Guía A Seguir de Validación de Limpieza

Validao de Limpeza de Equipamentos Farmacuticos
Ins Cristina Seia de Andrade
2012
.
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Validao de Limpeza de Equipamentos Farmacuticos
Ins Cristina Seia de Andrade
Trabalho de relatrio de estgio para obteno do

Grau de Mestre em Gesto da Qualidade e Segurana Alimentar
Realizado em parceria com o setor de Garantia da Qualidade da Indstria Farmacutica

Laboratrios Atral do Grupo AtralCipan, sob a orientao do Doutor Paulo Alexandre
Marques Nunes e co-orientao do Engenheiro Ricardo Jorge Milheiro Dias Tavares Grilo
2012
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.
Validao de Limpeza de Equipamentos Farmacuticos 2012
Copyright por Ins Cristina Seia de Andrade, ESTM e IPL
A Escola Superior de Turismo e Tecnologia do Mar e o Instituto Politcnico de Leiria tm o

direito, perptuo e sem limites geogrficos, de arquivar e publicar esta dissertao de
relatrio de estgio atravs de exemplares impressos reproduzidos em papel ou de forma
digital, ou por qualquer outro meio conhecido ou que venha a ser inventado, e de a divulgar
atravs de repositrios cientficos e de admitir a sua cpia e distribuio com objetivos
educacionais ou de investigao, no comerciais, desde que seja dado crdito ao autor e
editor.
III
IV
Agradecimentos
Muito alegremente e de sorriso na face, tal como a Dra. Ana Margarida Cepeda, entro pelo
seu gabinete dizendo que guardo todos os momentos que me disponibilizou parte do seu
tempo para me instruir do modo mais espontneo e cativante e fazia-o mesmo sabendo
que as horas que lhe restavam para o seu trabalho, deveriam de ser transformados em dias.
Cruzando-me no corredor com o Eng. Ricardo Grilo, informo-o que correu tudo da melhor
forma esperada e por mim ansiada, devendo-lhe todos minutos sagrados e roubados e
nunca sabendo se algum dia os poderei retribuir. Mais tarde, bato a porta do seu gabinete e
atravs de uma fresta entreaberta, garanto-lhe que todas as suas crticas foram ouvidas e
cravadas na mente.
Entre sons de Rock Alternativo e Death Metal tento chegar perto da minha colega de
gabinete e grande amiga, Tnia Fernandes e acelerando o meu passo pelos corredores,
mostro-lhe o que aprendi com ela e o quo necessrias foram as suas sugestes ao meu
crescimento. No dia seguinte, repito!
A todos os restantes os membros dos vrios setores, nomeadamente Dra. Helena Nunes,
Eng. Fernando Ferreira, Dra. Slvia Rosa, Dra. Cristina Maarico, Dra. Teresa Malta, Dra.
Marina Fonseca, Dr. Antnio Marques da Costa, Dr. Jos Manuel Martins, Eng. Ins
Raposeiro, Eng. Marco Sequeira, Dra. Dora Pereira, Eng. Fernanda Pontes, Dra. Sofia
Ferreira, Dra, Iva Buinheira, Dra. Cristina Oliveira, Eng. Srgio Rodrigues, Carla Paulino,
Maria da Luz, D. Ldia e D. Manuela, o meu grande agradecimento pelo apoio que
disponibilizaram para concluso do meu trabalho.
Ao Doutor Paulo Nunes, fica um agradecimento especial pelo seu acompanhamento e

preocupao durante toda a minha estadia na AtralCipan, quer na orientao da escrita,
organizao do trabalho e assim como em todos os sentidos burocrticos. Igualmente, deixo
um carinho muito especial Eduarda Amaro por me ter auxiliado naesta fase final.
V
equipa da hora de almoo da Dilofar, especialmente ao Joel Pratas, Marco Paiva e Joo
Madeira deixo uma gargalhada em prol de todos os momentos de libertao da mente, risos
e brincadeiras que me proporcionaram.
Aos meus grandes amigos Paulo Martinho, Tnia Flix, Carlos Paredes, Dora Esteves,
Dominique Martinho, Paula Vicente, Filipa Pinto e Andreia Mendes fao uma grande
headbanging por toda a amizade que me tm dado sempre acompanhada de boa
msica.
De modo menos cientfico, mas to ou mais importante quero-me dirigir minha famlia:
Mam, Rui e Pap mas no sei de que forma, nem to pouco como. A finalizao da
minha tese seria nica e exclusivamente impossvel sem o apoio que eles me deram durante
todo o processo. No me refiro aos somente ao apoio moral, amizade e amor que todas as
famlias daro partida, mas pela garantia de suporte de meios materiais e financeiros que
permitiram a minha deslocao diria empresa para realizao dos trabalhos em horrio
laboral.
Por fim deixo expressa uma eterna devoo de amor ao meu namorado, amigo e
companheiro de sempre, Tiago Castro, que adiou muitos dos seus confortos e ambies
para garantir que nada me faltava durante este ano... e se fosse possvel, dava sempre mais.
Sempre o mesmo e nico, abraou e alentou a minha pessoa nas horas de maior aperto,
garantindo que estaria sempre aqui atravs de uma s palavra.
A todos vs: Verbalmente, no queria utilizar a palavra Obrigado! visto usar-se para
agradecer qualquer coisa, de qualquer dimenso e intensidade sentindo-me mesmo
ridcula a utiliza-la para agradecer algo com valor incalculvel. Assim, deixo-vos algo que
no sei verbalizar ou pronunciar, mas que na verdade sei que sentiro da forma que eu
quero que vos atinja!
Dedicado memria de todos aqueles que nos deixaram recentemente
VI
Resumo
A limpeza de equipamentos e instalaes um processo que tem assumido um papel de

extrema importncia na produo farmacutica, tornando-se imprescindvel a sua validao
para garantir qualidade de fabricados. Em colaborao com a empresa farmacutica Atral,
do grupo AtralCipan, foram realizadas nas suas instalaes trabalhos de validao e
revalidao de limpeza em diversos equipamentos. O processo teve incio com a seleo do
equipamento e produto a analisar, sendo os Piores-Casos, determinados atravs de uma
anlise de risco. Selecionaram-se os pontos crticos a amostrar, definiram-se os limites
analticos para os testes a realizar e recolheram-se as amostras aps a limpeza de trs lotes,
para a validao, e um para a revalidao. A cada amostragem foram realizados os testes
de inspeo visual, determinao de resduos de agente de limpeza, atividade microbiana e
determinao de resduos de substncia ativa. Os equipamentos analisados para validao
foram o misturador em bin, cmara de pesagem e mquina de revestimento, e para
revalidao a compactadora, blisteradora, mquina de comprimir e misturador bicnico.
Obtiveram-se desvios ao limite analtico numa das anlises microbianas da validao da
cmara de pesagem e da revalidao do misturador bicnico em que os resultados se
revelaram incontveis e inconclusivos, respetivamente. Aps a realizao de uma
investigao e novas amostragens a estes equipamentos, concluiu-se com sucesso a
validao e revalidao de limpeza em todos os equipamentos farmacuticos analisados,
destacando resultados analticos muitos abaixo dos limites analticos estipulados para cada
teste. O trabalho desenvolvido ajudou ao setor da Garanta da Qualidade a atingir metas
previstas para o ano de 2012, fornecendo dados importantes para o desenvolvimento da
empresa, gesto de processos de produo e melhoria contnua da qualidade.
Palavras-Chave: Validao, Revalidao, Limpeza, Equipamentos, Produto, Pior-Caso
VII
VIII
Abstract
The equipment and facilities cleansing is a process that has been taken an extremely
important role in the pharmaceutical production process, becoming indispensable its
validation to ensure fabrication quality. In collaboration with the pharmaceutical Atral, from
AtralCipan Group, cleaning validation and revalidation processes were performed in some
equipment. The process began with the selection of the equipment and the product to be
analyzed, denominated by Worst-Cases and determined through a risk analysis. We selected
the critical points to sample, we defined all analytical limits to perform the specific tests and
we collected samples after the cleansing of three lots for validation and one for revalidation.
In each sampling series we performed a visual inspection; we determined the cleansing agent
residues, the microbiological activity and the active substance residues. Thus, for validation
purpose we analyzed the bin mixer, the weighing chamber and the coating machine, and for
revalidation we analyzed the compacter machine, the blister machine, the compressing
machine and the biconical mixer. We obtained some analytical limit deviations in the
microbiological analysis for the validation of the weighing chamber and for the revalidation of
the biconical mixer, in which the results have been proved inconclusive and countless,
respectively. After investigating and new sampling to these equipments, we could
successfully conclude the validation and revalidation of all analyzed pharmaceutical
equipments, highlighting the fact that the analytical results were way below the stipulated
analytical limits of all tests performed. The development of this work helped the assurance
quality sector to achieve several aims proposed for 2012, providing important data to the
enterprise development, management of the production process and for the continuous
quality improvement.
Key-Words: Validation, Revalidation, Cleansing, Equipments, Product, Worst-Case
IX
X
ndice de Matrias
1. Introduo...1
1.1. A Qualidade1
1.1.1. A Atral.....1
1.1.2. Qualidade na Industria Farmacutica...2
1.1.3. Gesto da Qualidade Farmacutica na Europa..3
1.1.4. Boas Prticas de Fabrico e Garantia da Qualidade4
1.2. Limpeza de Equipamentos de Produo Farmacutica.6
1.2.1. Contaminao dos Equipamentos.7
1.3. Processo e Estratgia de Limpeza.9
1.4. Validao de Limpeza11
1.4.1. Plano Mestre de Validao...12
1.4.2. Anlise de Risco para Determinao dos Piores-Casos..13
1.4.2.1. Agrupamento de Equipamentos..13
1.4.2.2. Seleo do Equipamento Pior-Caso13
1.4.2.3. Seleo do Produto Pior-Caso A..14
1.4.2.4. Seleo do Produto Pior-Caso B..14
1.4.3. Protocolo de Validao de Limpeza15
1.4.4. Testes de Validao..15
1.4.4.1. Inspeo Visual..16
1.4.4.2. Resduos de Agentes de Limpeza .16
1.4.4.3. Atividade Microbiana.17
1.4.4.4. Resduos de Substncia Ativa.18
1.4.5. Aspetos Gerais da Validao de Limpeza,,,,.21
1.5. Consideraes Iniciais do Trabalho Realizado.22
2. Anlise Pr-Amostragem...25
2.1. Anlise de risco para determinao dos Piores-Casos25
2.1.1. Parmetros e ndices de Risco Estabelecidos..25
2.1.2. Determinao dos Equipamentos Pior-Caso e Produtos Pior-Caso A e B..27
2.2. Breve descrio dos equipamentos a validar e respetivas instrues tcnicas de
limpeza...31
2.3. Determinao de Pontos Crticos de Amostragem...34
XI
2.4. Determinao de Limites Analticos no Pr-estabelecidos40
2.4.1. Superfcie de Contacto do Equipamento com o Produto.41
2.4.2. Clculo do Limite Analtico44
2.5. Elaborao do Protocolo/Relatrio..45
2.6. Lotes a Amostrar.46
2.7. Consideraes Gerais47
3. Procedimento...49
3.1. Teste Especfico de Validao de Limpeza N1 - Inspeo Visual49
3.2. Teste Especfico de Validao de Limpeza N2 - Determinao de Resduos de
Agente de Limpeza..50
3.3. Teste Especfico de Validao de Limpeza N3 - Determinao da Atividade
Microbiana.51
3.4. Teste Especfico de Validao de Limpeza N4 - Determinao de Resduos de
Substncia Ativa...53
3.4.1. Tcnicas laboratoriais..55
3.4.1.1. Anlise de Amoxicilina Triidratada na Validao de Limpeza do Misturador
em Bin55
3.4.1.2. Anlise de Idebenona na Validao de Limpeza da Cmara de Pesagem e
Mquina de Revestimento e na Revalidao da Compactadora, Blisteradora, Mquina de
Comprimir e Misturador Bicnico..56
3.4.2. Clculo do teor de substncia ativa na amostra.57
4. Datas de Utilizao, Limpeza e Amostragem.59
5. Resultados63
5.1. Resultados do Teste Especfico de Validao de Limpeza N1 - Inspeo Visual.63
5.2. Resultados do Teste Especfico de Validao de Limpeza N2 - Determinao de
Resduos de Agente de Limpeza...64
5.3. Resultados do Teste Especfico de Validao de Limpeza N3 - Determinao da
Atividade Microbiana ..66
5.4. Resultados do Teste Especfico de Validao de Limpeza N4 - Determinao de
Resduos de Substncia Ativa...69
6. Interpretao dos Resultados.. 73
7. Concluso.79
8. Bibliografia80
XII
9. Anexos..83
Anexo 1- Anlise de Risco dos Produtos do Misturador em Bin..83
Anexo 2- Anlise de Risco dos Produtos da Cmara de Pesagem.85
Anexo 3- Anlise de Risco dos Produtos da Mquina de revestimento.87
Anexo 4- Anlise dos Resultados Cromatogrficos da Amostragem do Misturador em Bin...88
Anexo 5- Anlise dos Resultados Cromatogrficos da Amostragem da Cmara de
Pesagem91
Anexo 6- Anlise dos Resultados Cromatogrficos da Amostragem da Mquina de
Revestimento93
Anexo 7- Anlise dos Resultados Cromatogrficos da Amostragem da Blisteradora, Mquina
de Comprimir, Misturador Bicnico e Compactadora.96
XIII
XIV
ndice de Figuras
Figura 2.1- Misturador em bin do FSO2-UP31

Figura 2.2- Cmara de pesagem do FSO1,,,..32
Figura 2.3- Mquina de revestimento de comprimidos do FSO1.33
Figura 2.4- A1 Superfcie superior interior, junto entrada superior (misturador em bin)35
Figura 2.5- A2 Superfcie interior lateral, junto da vlvula de sada (misturador em
bin)..36
Figura 2.6- A3 Parte interna da vlvula de sada, na zona que contacta com a parte interior
(misturador em bin).........36
Figura 2.7- A4 Canto diagonal interior (perspetiva exterior, misturador em bin)...36
Figura 2.8- A4 Canto diagonal interior (perspetiva interior, misturador em bin).36
Figura 2.9- A1 Prato da balana no cho (cmara de pesagem) ....37
Figura 2.10- A2 Grelha de exausto (cmara de pesagem).37
Figura 2.11- A3 Lamelas (cmara de pesagem).37
Figura 2.12- A4 Tomada (cmara de pesagem)..37
Figura 2.13- A5 Extremidade da grelha de exausto (cmara de pesagem).38
Figura 2.14- A1 Rede, junto s soldaduras (mquina de revestimento).38
Figura 2.15- A2 Zona superior e inferior da p (mquina de revestimento)38
Figura 2.16- A3 Base da p (mquina de revestimento)39
Figura 2.17- A4 Zona interior da porta (mquina de revestimento)..39
Figura 2.18- Vista lateral do misturador em bin..41
Figura 2.19- Canto inferior traseiro do lado esquerdo (cmara de pesagem)...42
Figura 2.20- Prato da balana de cho (cmara de pesagem)42
Figura 2.21-Tomada (cmara de pesagem)42
Figura 2.22- Tambor interior (mquina de revestimento)43
Figura 2.23- Seis ps (mquina de revestimento)..43
XV
Figura 3.1- Zaragatoa Aptaca, Sterile51
Figura 3.2- Placas de contato da Biomrieux..51
Figura 3.3- Zaragatoas Texwipe- Large Alpha Swab Tx714A.53
Figura 3.4- Esquema do esfregao em zig-zag54
Figura 6.1- Grfico representativo do nmero de dias de Pior Condio de Limpeza e
Validade de Limpeza dos equipamentos em validao de limpeza..74
Figura 6.2- Grfico representativo da concentrao de TOC (ppm) dos brancos e amostras
das vrias amostragens realizadas nos equipamentos em validao e revalidao de
limpeza...75
Figura 6.3- Grfico representativo do nmero de colnias microbianas (UFCs/Placa) das
vrias amostragens realizadas nos equipamentos em validao e revalidao de limpeza..77
Figura 6.4- Grfico representativo da concentrao de substncia ativa (amoxicilina
triidratada e idebenona) (g/mL) das vrias amostragens realizadas nos equipamentos em
validao e revalidao de limpeza..78
Figura 9.1- Exemplo de cromatograma da soluo padro: Terceira injeo, da primeira
amostragem, da soluo padro de amoxicilina triidratada (P3).88
Figura 9.2- Cromatograma da soluo amostra com maior rea de pico: Segunda
amostragem do ponto um (A1)..88
Figura 9.3- Cromatograma da soluo amostra com menor rea de pico: Terceira
amostragem do ponto trs (A3).89
Figura 9.4- Exemplo de cromatograma da soluo padro: Quinta injeo, da primeira
amostragem, da soluo padro de idebenona (P5).90
Figura 9.5- Cromatograma da soluo amostra com maior e nica rea de pico: Primeira
amostragem, da soluo padro de idebenona (P5).93
Figura 9.7- Cromatograma da soluo amostra com maior rea de pico: Primeira
Figura 9.8- Cromatograma da soluo amostra com menor rea de pico: Segunda
Figura 9.9- Exemplo de cromatograma da soluo padro: Quinta injeo, da amostragem
do misturador bicnico, da soluo padro de idebenona (P5)...96
XVI
Figura 9.10- Cromatograma da soluo amostra com maior rea de pico: Ponto dois (A2) da
amostragem do misturador bicnico.96
Figura 9.11- Cromatograma da soluo amostra com menor rea de pico: Ponto dois (A2) da
amostragem da mquina de comprimir96
XVII
XVIII
ndice de Tabelas
Tabela 2.1- ndices de risco para a especificidade do equipamento...25

Tabela 2.2- ndices de risco para o grau de utilizao do equipamento.25
Tabela 2.3- ndices de risco para a quantidade de produtos produzidos por equipamento (n
lotes/ano)...25
Tabela 2.4- ndices de risco de concentrao de substncia ativa no produto.26
Tabela 2.5- ndices de risco de solubilidade do produto26
Tabela 2.6- ndices de risco de frequncia de produo do produto..26
Tabela 2.7- ndices de risco de toxicidade do produto..26
Tabela 2.8- ndices de risco de dificuldade de remoo do produto...26
Tabela 2.9- Determinao do equipamento Pior-Caso para os misturadores em bin..27
Tabela 2.10- Resumo da anlise de risco dos misturadores em bin...28
Tabela 2.11- Identificao das cmaras de pesagem28
Tabela 2.12- Determinao dos equipamentos Pior-Caso para o grupo das cmaras de
pesagem....28
Tabela 2.13- Resumo da anlise de risco das cmaras de pesagem.29
Tabela 2.14- Determinao do equipamento Pior-Caso para as mquinas de revestimento de
comprimidos..29
Tabela 2.15- Resumo da anlise de risco das mquinas de revestimento30
Tabela 2.16- Identificao e descrio dos pontos crticos da amostragem para a
determinao da atividade microbiana e resduos de substncia ativa do misturador em
bin35
determinao da atividade microbiana e resduos de substncia ativa da cmara de
pesagem37
determinao da atividade microbiana e resduos de substncia ativa da mquina de
revestimento..38
Tabela 2.19- Identificao dos pontos crticos da amostragem para a determinao da
atividade microbiana e resduos de substncia ativa da blisteradora, mquina de comprimir,
misturador bicnico e compactador..39
XIX
Tabela 2.20- Identificao dos pontos crticos da amostragem para a determinao dos
resduos de agentes de limpeza da mquina de comprimir, misturador bicnico e
compactadora40
Tabela 2.21- Determinao da SCEP do misturador em bin41
Tabela 2.22- Determinao da SCEP da cmara de pesagem42
Tabela 2.23- Determinao da SCEP da mquina de revestimento...43
Tabela 2.24- Valores da SCEP j determinados, para a monitorizao da blisteradora,
mquina de comprimir, misturador bicnico e compactadora..43
Tabela 2.25- Dados para o clculo do LRA (frmula A1.1) do misturador em bin, cmara de
pesagem e mquina de revestimento...44
Tabela 2.26- Dados para o clculo do LRS (frmula A2) do misturado em bin, cmara de
pesagem e mquina de revestimento...45
Tabela 2.27- Dados para o clculo do limite analtico (frmula A3) do o misturado em bin,
cmara de pesagem e mquina de revestimento...45
Tabela 2.28- Valores de limite analtico j determinados para a monitorizao da
blisteradora, mquina de comprimir, misturador bicnico e compactadora...45
Tabela 4.1- Datas da utilizao, limpeza e amostragem do misturador em bin59
Tabela 4.2- Datas da utilizao, limpeza e amostragem da cmara de pesagem59
Tabela 4.3- Datas da utilizao, limpeza e amostragem da mquina de revestimento...60
Tabela 4.4- Datas da utilizao, limpeza e amostragem da blisteradora, mquina de
comprimir e misturador bicnico ...60
Tabela 4.5- Datas da utilizao, limpeza e amostragem do misturador bicnico e
compactadora60
Tabela 5.1- Resultados da inspeo visual de todos os equipamentos validados e
monitorizados63
Tabela 5.2- Resultados da anlise de TOC das amostras do misturador em bin, para
determinao de resduos de agentes de limpeza.64
Tabela 5.3- Resultados da anlise de TOC das amostras da cmara de pesagem, para
Tabela 5.4- Resultados da anlise de TOC das amostras da mquina de revestimento, para
XX
Tabela 5.5 Resultados da anlise de TOC das amostras da mquina de comprimir,
misturador bicnico e compactadora param determinao de resduos de agentes de
limpeza...65
Tabela 5.6- Resultados da contagem de UFCs/placa das amostras do misturador em bin,
para determinao da atividade microbiana66
Tabela 5.7- Resultados da contagem de UFCs/placa das amostras da cmara de pesagem,
para determinao da atividade microbiana66
Tabela 5.8- Resultados da contagem de UFCs/placa das amostras da mquina de
revestimento, para determinao da atividade microbiana...67
Tabela 5.9- Resultados da contagem de UFCs/placa das amostras da blisteradora, mquina
de comprimir, misturador bicnico e compactadora param determinao da atividade
microbiana.67
Tabela 5.10- Sntese dos desvios ao limite analtico anlise de atividade microbiana....68
Tabela 5.11- Resultados do teor de amoxicilina triidratada das amostras do misturador em
bin, calculados atravs da frmula A4..69
Tabela 5.12- Resultados do teor de idebenona das amostras da cmara de pesagem,
calculados atravs da frmula A4..69
Tabela 5.13- Resultados do teor de idebenona das amostras da mquina de revestimento,
calculados atravs da frmula A4..70
Tabela 5.14- Resultados do teor de idebenona das amostras da blisteradora, mquina de
comprimir, misturador bicnico e compactadora, calculados atravs da frmula A4...70
Tabela 9.1- Determinao do produto Pior-Caso A, produzido nos ltimos dois anos no
misturador em bin do FSO2-UP.83
Tabela 9.2- Determinao do produto Pior-Caso A, pesado nos ltimos cinco anos nas
cmaras de pesagem 1A e 1B do setor FSO185
Tabela 9.3- Determinao do Produto Pior-Caso A, revestido nos ltimos dois anos na
mquina de revestimento de comprimidos..87
Tabela 9.4- Resultados da cromatografia em HPLC das amostras do misturador em bin, para
determinao de resduos de amoxicilina triidratada.89
Tabela 9.5- Dados para o clculo do teor de amoxicilina triidratada nas amostras do
misturador em bin.90
Tabela 9.6- Resultados da cromatografia em HPLC das amostras da cmara de pesagem,
para determinao de resduos de idebenona91
XXI
Tabela 9.7- Dados para o clculo do teor de idebenona nas amostras da cmara de
pesagem92
Tabela 9.8- Resultados da cromatografia em HPLC das amostras da mquina de
revestimento, para determinao de resduos de idebenona...94
Tabela 9.9- Dados para o clculo do teor de idebenona nas amostras da mquina de
revestimento..95
Tabela 9.10- Resultados da cromatografia em HPLC das amostras da blisteradora, mquina
de comprimir, misturador bicnico e compactadora, para determinao de resduos de
idebenona..97
Tabela 9.11- Dados para o clculo do teor de idebenona nas amostras da blisteradora,
mquina de comprimir, misturador bicnico e compactadora..98
XXII
Lista de Siglas
Aa- rea do Pico Correspondente Substncia Ativa no Cromatograma da Soluo Amostra

ADI- Acceptable Daily Intake
AIM - Autorizao de Introduo no Mercado
Ap- rea Mdia dos Picos Correspondentes Substncia Ativa da Soluo Padro
ASA- rea de Superfcie de Amostragem
ASL- rea de Superfcie de Lavagem
BPF- Boas Prticas de Fabrico
CQ - Controlo de Qualidade
DFA- Diluente Fluido A de Peptona
EMEA - European Medicines Agency
F- Fator de Converso
FDA- Food and Drug Administration
FLP - Setor das Frmulas Lquidas e Pastosas Gerais
FR- Fator de Recuperao
FS- Fator de Segurana
FSO1 - Setor das Frmulas Slidas e Orais Gerais
FSO2-UP - Setor das Frmulas Slidas e Orais- Unidade Penicilinica
FSO3-UC - Setor das Frmulas Slidas e Orais- Unidade Cefalosporinica
GMP - Good Manufacturing Practice
GQ - Garantia da Qualidade
HPLC- High Pressure Liquid Chromatography
INFARMED - Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sade, I. P
INJ2-UP - Setor dos Injetveis- Unidade Penicilinica
INJ3-UC - Setor dos injetveis- Unidade Cefalosporinica
ITL- Instruo Tcnica de Limpeza
LA- Limite Analtico
LD50- Letal Dosis in 50% of a Population
LRA- Limite de Resduo Aceitvel
LRS- Limite Residual de Superfcie
MDd- Mxima Dose Diria
mDd- Mnima Dose Diria
XXIII
NOEL- No Observable Effect Level
P- Atividade do Padro Expressa na Substncia Ativa
Pm- Peso Mnimo Normal do Corpo Humano Adulto
PMV- Plano Mestre de Validaes
SA- Substncia Ativa
SCEP- Superfcie de Contato do Equipamento com o Produto
T- Teor da Substncia Ativa
TL- Tamanho do Lote
TOC- Total Organic Carbon
Tp- Toma de Ensaio do Padro
TSA- Tryptic Soy Agar
UFCs/Placa- Unidades Formadoras de Colnias por Placa
VL- Volume de Lavagem
Vp- Volume Total da Diluio do Padro
VS- Volume de Solvente
XXIV
Introduo
1. Introduo
1.1. A Qualidade
Nos dias de hoje existe um intenso movimento em busca da qualidade. As organizaes tm

de produzir produtos de qualidade, no mais como uma estratgia de diferenciao no
mercado, mas como uma condio de preexistncia. constante engano pensar que a
preocupao com a qualidade dos produtos oferecidos aos clientes algo recente. Por volta
de 2150 a.C., o cdigo de Hamurabi j demonstrava uma preocupao com a durabilidade e
funcionalidade das habitaes produzidas na poca, de tal forma que, se um construtor
negociasse um imvel que no fosse slido o suficiente para atender sua finalidade e
desabasse, o construtor seria imolado. [1] J os Romanos criaram tcnicas de pesquisa
altamente sofisticadas para a poca e aplicavam-nas principalmente na diviso e
mapeamento territorial para controlar as terras incorporadas ao imprio, desenvolvendo
padres de qualidade, mtodos de medio e ferramentas especficas para execuo dos
servios. Podem-se citar, tambm, os avanados procedimentos adotados pela Frana
durante o reinado de Lus XIV, que detalhava critrios para escolha de fornecedores e
instrues para superviso do processo de fabricao de embarcaes. [2]
Pelo exposto, percetvel que foi percorrido um longo caminho para que as teorias e
prticas da gesto da qualidade chegassem at ao ponto em que se encontram.
1.1.1. A Atral
No final da dcada de 50, os mercados tentam-se erguer num mundo desolado e de clima
ps guerra. Com a concorrncia farmacutica nula, emergem novas oportunidades de
ingressar no mercado e neste panorama que um estudante de medicina, Sebastio Alves,
tem o seu primeiro emprego na modesta farmcia A. Travassos, Lda. num bairro de
Alcntara. Uma eminente falncia da farmcia em 1947 leva ascenso de Sebastio Alves
Direo Comercial, tornando-se determinante ao brotar da sua viso profissional:
Laboratrios Atral, Lda. No percurso evolutivo desta revolucionria e nova empresa,
conclui-se no incio dos anos 60 a construo dos complexos fabris da Atral, onde seriam
produzidas diversas especialidades farmacuticas e da Cipan, que teria como principal
objetivo a produo de antibiticos. Passados dois anos, a FDA deu a sua aprovao para a
introduo dos produtos da Cipan no mercado Americano e at 2006 executaram-se
1
Introduo
mltiplos projetos de transferncia de tecnologia para diversas partes do mundo. [3]

Atualmente, a AtralCipan composta pelas empresas Atral, Cipan, Mediqumica e Vida e
pertencem ao grupo Beirafina SGPS.
A Atral dedica-se produo de especialidades farmacuticas h mais de seis dcadas,

fabricando os mais variados produtos (vitaminas, antibacterianos, e alguns mais especficos
para tratamento de patologias do do sistemas nervoso, respiratrio, cardiovascular,
digestivo, msculo-esqueltico e sanguneo). As instalaes so compostas por dois
edifcios: o Edifcio 25, dedicado somente produo de penicilinas e o Edifcio 10,
destinado s cefalosporinas e aos restantes produtos, estando a unidade cefalosporinica
separada fisicamente da restante produo no edifcio. O Edifcio 10 tem quatro setores de
produo e o Edifcio 25 tem dois:
Frmulas Lquidas e Pastosas Gerais (FLP) - Produo de xaropes, supositrios,
pomadas, cremes, solues nasais e capilares (Ed. 10)
Frmulas Slidas e Orais Gerais (FSO1) Produo de comprimidos e cpsulas (Ed.
10)
Injetvel 2 (INJ2-UP) Produo estril de frascos/ampolas injetveis penicilinicos
(Ed. 25)
Injetvel 3 (INJ3-UC) Produo estril de frascos/ampolas injetveis
cefalosporinicos (Ed. 10)
Frmulas Slidas e Orais Cefalosporinicas (FSO3-UC) Produo de comprimidos e
ps cefalosporinicos (Ed. 10)
Frmulas Slidas e Orais Penicilinicas (FSO2-UP) Produo de comprimidos e ps
penicilinicos (Ed. 25)
1.1.2. Qualidade na Industria Farmacutica

Todas as empresas farmacuticas preocupam-se em fabricar produtos farmacuticos que
sirvam os propsitos para os quais foram elaborados. A indstria farmacutica tem vindo a
enfrentar vrios desafios na segurana e no controlo dos diversos processos, devido ao
cumprimento dos regulamentos exigidos pela entidade reguladora farmacutica qual esto
sujeitos e implementao de boas prticas de fabrico. [1] As indstrias farmacuticas
necessitam de uma soluo que as ajude a cumprir as normas e registos na manuteno,
controlo, reparao, inspeo ou outros processos que afetem a qualidade ou segurana do
2
Introduo
produto. A qualidade do medicamento no da exclusiva responsabilidade do setor

industrial farmacutico. Esto includos como parceiros nesta misso, os fornecedores e
todos os segmentos envolvidos at ao consumidor final, sendo que a falta de qualidade
acarreta custos tais como reclamaes, perda de clientes e fiabilidade, reposies de
produtos que devem de ser efetuados sem custo para o cliente, possveis aes judiciais,
assim como outras situaes de consequncias penosas para a empresa. [4]
A produo de medicamentos obriga a uma verificao to profunda como rigorosa, visto
que os aspetos morais e legais relacionam-se intimamente a estes produtos. Na realidade,
qualquer erro cometido no decurso do fabrico pode traduzir-se em risco para o paciente,
incluindo eventualmente, a morte. Sendo assim, o controlo farmacutico deve garantir a
conformidade do medicamento com as suas respetivas especificaes, bem como a
inocuidade e eficcia equiparadas aos lotes padro. [4] Apesar das vastas exigncias
estarem presentes nas mentalidades dos tcnicos e legisladores, s nas ltimas dcadas,
que foi possvel avanar de forma clara e decisiva no controlo de qualidade das formas
farmacuticas.
1.1.3. Gesto da Qualidade Farmacutica na Europa

A indstria farmacutica na Unio Europeia mantm altos padres de Gesto da Qualidade
no desenvolvimento, produo e controlo de produtos medicinais. Um sistema de
Autorizaes de Introduo no Mercado (AIM) assegura que todos os medicamentos sejam
avaliados por uma autoridade competente que garante uma harmonizao entre os
requisitos de segurana, qualidade e eficcia. Tambm garante que todos os produtos
autorizados no mercado Europeu sejam produzidos onde as suas atividades so
regularmente inspecionadas por autoridades competentes, usando os princpios da gesto
de risco da qualidade. [5] As autorizaes de produo so necessrias para todos os
fabricantes de produtos farmacuticos Europeus, sendo a sua venda efetuada fora ou dentro
da Unio Europeia.
A EMEA - European Medicines Agency um corpo descentralizado da Unio Europeia, em
que a sua principal responsabilidade incide na proteo e promoo da sade pblica e
animal, atravs da avaliao e superviso de medicamentos para uso humano e veterinrio
na Europa. [6]
Em Portugal, o organismo central com jurisdio sobre todo o territrio nacional o
INFARMED - Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sade, I. P. que tem por
3
Introduo
misso regular e supervisionar os sectores dos medicamentos, dispositivos mdicos e

produtos cosmticos e de higiene corporal, segundo os mais elevados padres de proteo
da sade pblica, e garantir o acesso dos profissionais da sade e dos cidados a produtos
de qualidade, eficazes e seguros. [7]
1.1.4. Boas Prticas de Fabrico e Garantia da Qualidade

Para garantir que a qualidade est presente em todo o processo de fabrico, recorre-se
anlise das vrias regulamentaes nas Boas Prticas de Fabrico, denominadas por BPF ou
mais vulgarmente utilizado do Ingls, GMP (Good Manufacturing Practice). Estas indicaes
regulamentares visam assegurar a produo de um produto farmacutico de uma forma
segura, com a qualidade e eficcia reveladas por padres de referncia. [1] Com isto em
mente, todos os documentos das GMPs, podem ser vistos como sendo os princpios
aplicveis a todo o processo de fabrico que devem fazer parte dos processos de
qualificao, validao, verificao e controlo.
De acordo com a EMEA, a Garantia da Qualidade (GQ) um conceito bastante abrangente
que cobre todas as matrias, que de um modo individual ou coletivo influenciam a qualidade
de um produto. Ser a soma total das medidas organizadas que far que o objetivo de
assegurar que todos os produtos farmacuticos tenham a qualidade esperada e exigida seja
atingido. Assegura assim um processo produtivo controlado, um quadro de pessoal treinado
e consciente dos objetivos da organizao e a existncia de um sistema de informaes
eficiente. Tambm garante uma adoo de procedimentos de assistncia tcnica que
minimizam impactos negativos para a imagem da empresa, advindo de eventuais problemas
ocorridos com o produto durante a sua utilizao. [6] De igual modo, consegue-se uma
busca incessante da melhoria em todos os processos que compem a empresa, para
garantir um produto com um nvel de qualidade que atenda, e se possvel, supere as
espectativas do cliente.
As GMPs so uma parte integrante da GQ que asseguram que os produtos so

consistentemente produzidos e controlados a uma qualidade padro e apropriada ao seu uso
especificado pelo prprio produto ou pela AIM. Dizem respeito produo, ao seu controlo
de qualidade e aos seus requisitos bsicos que asseguram que todo o processo de fabrico
claramente definido, revisto sistematicamente luz da experincia, mostrando que capaz
4
Introduo
de produzir, com consistncia, produtos medicinais com a qualidade de acordo com as

especificaes. A GQ tambm garante que [9]:
Os passos crticos de produo e mudanas significantes ao processo so
devidamente avaliadas e validadas;
Todas as condies so fornecidas para aplicao das GMPs, tais como funcionrios
devidamente qualificados e treinados, espaos adequados, equipamentos e servios
apropriados, instrues, matrias, contentores, etiquetas e procedimentos aprovados;
adequados tipos de armazenagem e transporte;
As instrues e procedimentos esto descritos num documento interno oficializado de
linguagem clara e adequada a quem as l;
As monitorizaes e os seus registos em escrita manual ou automtica pelos prprios
instrumentos demonstrem que todos os passos do processo se encontram dentro de
todos o tipo de limites definidos;
A manuteno de todos os registos se apresente com um histrico legvel e
acessvel;
Exista um sistema que permita pesquisar qualquer lote de produto que tenha sido
vendido ou fornecido;
A anlise de todas as reclamaes seja feita, examinando todas as suas causas e
levando a cabo um investigao para prevenir uma nova ocorrncia do problema.
O sistema da GQ incorpora as GMPs assim como outros fatores fora da extenso desta
legislao. Apropriado produo de produtos medicinais, deve assegurar que [9]:
Estes so desenhados e desenvolvidos de modo a que tenham em conta as
orientaes das GMPs;
A produo e controlo das operaes so claramente especificadas e com base nas
GMPs; as responsabilidades de gesto esto bem definidas;
As alteraes e arranjos so totalmente ajustados ao fabrico, fornecimento e uso dos
materiais de embalagem apropriados;
Todos os controlos necessrios em produtos intermedirios assim como outros
controlos e validaes levadas a cabo durante o processo so aplicados;
O produto final corretamente processado e verificado, de acordo com os
procedimentos definidos;
5
Introduo
Os produtos medicinais no so vendidos ou fornecidos antes de dada a sua

certificao por um funcionrio qualificado, garantindo que cada lote foi produzido e
controlado de acordo com os requisitos da AIM assim como outros regulamentos
relevantes para a fabricao, controlo e expedio de medicamentos;
Modificaes satisfatrias existam para assegurar que os medicamentos so
armazenados, distribudos e posteriormente manipulados de maneira a que a
qualidade se mantenha at ao final de prazo e validade;
Existem procedimentos para as prprias inspees ou auditorias de qualidade, onde
regularmente avaliada a eficcia e a aplicabilidade do sistema da GQ.
O Controlo da Qualidade (CQ) um departamento responsvel por efetuar as amostragens

da matria-prima, produto intermdio e acabado, realiza as respetivas anlises e analisa os
seus resultados de acordo com as especificaes de cada produto. Em conjunto com a
organizao compila documentao e procedimentos aprovados que asseguram a
necessidade e relevncia dos ensaios que so atualmente feitos. Desta forma assegura-se
que os materiais/produtos no saem para uso e venda at que a sua qualidade seja provada
satisfatria. [10]
1.2. Limpeza de Equipamentos de Produo Farmacutica
Cada vez mais a limpeza dos equipamentos tem assumido um papel de relevo nos
processos de produo, tornando a sua validao um passo necessrio e imprescindvel.
[11] Os processos de limpeza usados em operaes farmacuticas atingiram um nfase
crescente nas ltimas dcadas, tanto pelas entidades reguladoras assim como pelas
indstrias em si, em que as atuais regulamentaes das GMPs reconhecem que a limpeza
um ponto fulcral para assegurar a qualidade de um produto farmacutico. Em termos gerais,
os documentos regulamentares que acabam por focar mais especificamente a temtica da
limpeza e higienizao de equipamentos farmacuticos so os captulos 1 e 5, da Parte 1,
Volume 4 e o Anexo 15 das Guidelines to Good Manufacturing Practice for Medicinal
Products for Human and Veterinary Use, da Legislao da Comisso Europeia. [9]
Nesta altura torna-se crtico haver processos de limpeza eficientes e consistentes assim
como processos de fabrico validados. Muitos desenvolvimentos tm causado vrios
6
Introduo
impactos nos processos de limpeza nomeadamente o desenvolvimento de uma nova

gerao de medicamentos. Estes, assim como alguns j existentes, tendem a ser sempre
mais potentes e devido a uma srie de trgicas contaminaes que ocorreram tiveram como
consequncia a leso da vida a vrios consumidores. [4] Sabe-se tambm que parte dos
indivduos so sensveis a vrias substncias, sendo estes normalmente descritos como
alergnios. Alguns estudos provam que cada vez mais a populao tem tendncia a
desenvolver novas e maiores intolerncias a certos produtos. [12]
Virtualmente, todos os aspetos de produo envolvem sempre qualquer tipo de limpeza,
desde as primeiras etapas de formao das Substncias Ativas (SA) at ao embalamento
final da frmula farmacutica. [13]
Uma das vantagens de um equipamento de fabrico de produtos farmacuticos que poder

ser utilizado na produo de mais de um produto. Assim inadequados procedimentos de
limpeza podero resultar num produto adulterado devido a contaminaes cruzadas,
podendo levar s mais trgicas consequncia no consumidor. [11] Se o equipamento
relativamente simples e as suas partes so facilmente acessveis para inspeo, a
adequao do procedimento de limpeza geralmente determinado pela inspeo visual.
Mas logo que os procedimentos do equipamento, assim como a sua operao se tornam
mais complexos, no h dvida que a inspeo visual se torna imprescindvel e nunca
suficiente, constituindo apenas uma pequena parte do processo de verificao. [13]
1.2.1. Contaminao dos Equipamentos

A contaminao de um produto ou material por um outro poder por vezes permanecer
indetetvel porque as especificaes finais do produto no exigem a anlise para testar a
presena do composto em questo. Mesmo que o teste pudesse ser feito, os contaminantes
poderiam no estar distribudos uniformemente, assim, a no ser que o produto fosse todo
analisado, o contaminante permaneceria indetetvel. [11].
Tendo por base a premissa de querer minimizar ao mximo a contaminao dos produtos
produzidos, a melhor abordagem ser em comear pela descrio de como os produtos
ficam contaminados com uma breve descrio dos potenciais contaminantes. Numa breve
referncia pode-se abordar a adulterao como a condio em que o produto contm algum
tipo de material que no seria suposto encontrar-se presente, no estando listado na
7
Introduo
formulao do produto como um ingrediente. Deste modo, far-se- uma descrio dos
contaminantes considerados. [8]
Contaminantes Fsicos:
Em adio aos excipientes e SAs j esperados pelas operaes realizadas regularmente em
processos de indstrias farmacuticas, muito outros materiais inesperados podero
contaminar os produtos produzidos. Neste incluem-se partes de outros excipientes e SAs
que no entram na formulao, filamentos de escovas/pincis, fibras de panos de limpeza,
pequenos pedaos de borracha de luvas ou papel ou mesmo de metal. Mesmo
argumentando que estes materiais so inertes, eles podero causar problemas, dependendo
da qualidade e da natureza tanto do produto como do contaminante.
Resduos de Agentes de Limpeza:

Algumas operaes farmacuticas podero ter a necessidade do uso agentes txicos para
limpeza de alguns resduos de difcil remoo, podendo assim representar um grupo de
contaminantes a ter em conta. Na maioria das operaes farmacuticas so usados agentes
de limpeza com um baixo grau de toxicidade, criando assim a necessidade de usar
detergentes o menos txicos possveis mas com a capacidade de eliminar os contaminantes
de forma equiparvel atuao de um agente de limpeza mais potente (os mais txicos).
Seguindo esta base, todos os agentes higienizantes de solventes orgnicos passveis de
venda e com o objetivo de limpeza em indstrias farmacuticas tero de passar por
validaes rigorosas, destacando o fim ao qual se destinam.
Atividade Microbiana:
Outro potencial tipo de contaminao aquele que resulta da contaminao microbiolgica.
Esta forma de contaminao particularmente insidiosa e poder-se- desenvolver a
qualquer momento, mesmo que a limpeza que se tenha demonstrado efetiva e eficaz. O
maior fator de contribuio a armazenagem do equipamento em condies de humidade
no controlada. Desta forma proporcionado um ambiente bastante propicio ao crescimento
microbiano, tornando-se imprescindvel identificar e controlar todas as condies de
produo pela monitorizao dos nveis indicadores microbiolgicos.
8
Introduo
Resduos de Substncias Ativas:

Um dos perigos reais existentes nos produtos farmacuticos a contaminao cruzada de
SAs. Se esta situao ocorre, o produto fica a conter vrias substncias ativas em vez de
uma s e dependendo dos efeitos mdicos, o contaminante poder interferir na ao da SA
prpria do medicamento podendo aumentar (efeito sinergtico) ou bloquear (efeito
antagonista) o seu poder; pode exercer um efeito totalmente diferente no medicamento em
causa, podendo nem estar totalmente estudado sobre os seus efeitos numa determinada
condio de doena ou s por si poder causar alergias aos seus consumidores por estarem
a ingerir algo que partida pensam no se encontrar no medicamento que esto a consumir.
Como exemplo, pode-se referir as pessoas que so alrgicas penicilina.
1.3. Processo e Estratgia de Limpeza
Consoante o nmero de operaes levadas a cabo numa dada instalao ou num

equipamento para produzir um produto, mais complicado se tornar o processo da sua
limpeza, pois o potencial de contaminao aumenta proporcionalmente. Tendo por base o
referido, o principal objetivo minimizar ao mximo o risco de contaminao, havendo a
precauo de produzir determinados produtos farmacuticos numa s instalao,
resguardada das restantes. Este princpio encontra-se salvaguardado pela regulamentao
em vigor, ditando que substncias de elevado efeito alergnico como as penicilinas e as
cefalosporinas tm de ser produzidas em instalaes dedicadas. [8] Seguidamente, os
processos de produo mais conservativos sero aqueles que tm de se encontrar em reas
ou instalaes, em que a sua organizao ser formada de acordo com a separao de
salas para grupos especficos de produtos. Nestes casos, as reas estipuladas seriam
especificamente para a produo de uma famlia de produtos, mas em que cada um destes
grupos pode ser produzido em qualquer equipamento existente nesta rea.
Outro fator que ajuda a definir a estratgia a tomar no processo de limpeza o
reconhecimento do tipo de situao de limpeza com os quais somos confrontados, tem em
conta o que ser produzido em seguida, no mesmo equipamento. [12] de extrema
importncia analisar o processo de validao de limpeza no seu conjunto, de modo a
determinar o que poder ser contaminado e, consequentemente, prever o elemento de risco.
9
Introduo
O processo de limpeza de um equipamento ajustado de acordo com os seguintes fatores

[8]:
Tipo de equipamento (material e desenho);
Tipo de excipientes na formulao;
Solubilidade de SAs em gua ou noutros solventes;
Pontos Crticos do ponto de vista de limpeza do equipamento;
Forma farmacutica produzida;
Agentes de limpeza disponveis, eficazes, seguros (de baixa toxicidade), de
caractersticas qumicas adequadas, alguma capacidade de desinfeo, econmicos,
passveis de ser quantitativos e com composio constante;
Tempo necessrio nas vrias etapas do processo de limpeza;
Temperaturas necessrias nas vrias etapas do processo de limpeza;
Processo de secagem;
Mecnicos de limpeza (manual ou automtico com diferentes tipos de ao:
solubilizao, emulso, frico, disperso, hidrlise, oxidao);
Segurana dos operadores e equipamento;
Recomendaes dos fabricantes do equipamento;
Condies de produo;
Qualidade da gua ou outros solventes;
Nvel de sujidade existente e grau de limpeza pretendida;
Fatores ambientais e de recursos existentes;
Utilizao de materiais e equipamentos auxiliares;
Os processos de limpeza elaborados no devero ter passos variveis, mesmo sob

condies manuais, devendo ser totalmente padronizadas e especificadas ao detalhe. Uma
instruo de limpeza, associada formao adequadas dos operadores que a realizam,
resulta num resultado plenamente satisfatrio de validao da limpeza, abarcando mais um
passo para atingir os nveis de qualidade de excelncia requeridos. [11] As instrues devem
encontrar-se redigidas na forma dos documentos oficiais e codificados pelas empresas, em
locais acessveis para consulta de todos os operadores integrantes da operao,
10
Introduo
especificando todos os passos, tempos, quantidades, concentraes, equipamentos e

situaes especficas s quais a instruo se adequa.
1.4. Validao de Limpeza
Vrias abordagens de validao encontram-se descritos em inmeros artigos, considerando

a complexidade dos processos e dos equipamentos que neles intervm, servindo como
excelentes recursos para as mais variadas empresas. Em termos legais, documentos
regulamentares dedicados validao de limpeza em equipamentos farmacuticos
encontram-se nos captulos 5, da Parte 1, Volume 4 e o Anexo 15 e 20 das Guidelines to
Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, da
Legislao da Comisso Europeia. [14]
Um procedimento de limpeza validado definido como um procedimento onde a eficcia foi

comprovada por um sistema documental, assegurando com um elevado grau de certeza,
que o processo de limpeza de um equipamento garante um nvel mnimo aceitvel de
contaminao pr-determinado, seja este fsico, qumico ou microbiolgico.
A documentao da validao dever incluir evidncias de adequao dos materiais usados,
do desempenho e da performance dos equipamentos usados no processo, a eficcia dos
processos e da competncia de todos os funcionrios intervenientes. Um bom protocolo de
validao determina como que estas evidncias sero obtidas e documentadas. [11] Ser
o meio de confirmao da reprodutibilidade e eficincia dos procedimentos tomados do final
de cada lote fabricado num dado equipamento. Este programa de validao desenhado de
modo a conseguir demonstrar que os atributos de qualidade existentes nas instalaes,
utilitrios e processos asseguram que esto plenamente funcionais e esto conformes com
as regulamentaes em vigor.
Para validar um procedimento de limpeza para um equipamento, so essenciais cinco

elementos [8]:
Um procedimento de limpeza especfico para aplicao de cada pea de um
equipamento, utilizado para produzir um determinado produto;
Um procedimento que determine o nvel de limpeza desejado;
11
Introduo
Um mtodo de ensaio com uma sensibilidade adequada para o teste de determinao de

nveis de SAs residuais;
Um limite residual realstico e detetvel para cada equipamento;
Um protocolo, revisto e aprovado por pessoas devidamente formadas em reas
cientficas e tecnolgicas.
Um elemento crucial dos processos de validao o documento onde se encontrem escritas

detalhadamente as instrues tcnicas de limpeza para cada pea, contendo suficiente
informao para que cada operador possa reproduzir cada ato de limpeza. Estes
procedimentos devero ser verificados numa fase anterior, para assegurar que os passos
esto a ser feitos de modo coerente e na correta sequncia e para que possam ser ento,
documentados. Os procedimentos devero indicar quais os materiais de limpeza a serem
utilizados, como devero ser preparados e diludos, em que propores, temperaturas e
tempos de preparao e atuao, assim como todo o tipo de informaes mencionadas pelo
fabricante. [11] Cada procedimento de limpeza dever ser especfico para cada
equipamento, indicando em que situaes devero de ser utilizados, tais como mudanas de
lotes, mudanas de produtos, existncia de tempos de espera em produes,
armazenamento dos equipamentos e alternncia entre passos de fabricao e de limpeza.
1.4.1. Plano Mestre de Validao

Quando o desenvolvimento do produto se encontra finalizado, o equipamento selecionado,
os mtodos analticos foram validados e o relatrio da atividade foi emitido, necessrio
considerar a validao do processo da produo. aconselhvel desenvolver um Plano
Mestre de Validaes (PMV), de natureza generalizada ou especfica. Este documento
determina quem, o qu, como e quando as validaes devem ser feitas. Um documento
generalizado opta por determinar linhas de orientao gerais para a validao, remetendo
para planos de validao adjacentes, elaborados de acordo com os produtos que so
produzidos num dado equipamento e numa rea especfica. No existem linhas regulatrias
sobre a abordagem e elaborao dos PMV, porm desde que bem organizados e
estruturados, podem antes conduzir a bons resultados. [12] A existncia do PMV uma
garantia que assegura que os processos sero validados da maneira mais eficiente e
comprovada. Podem e devem ser revistos sempre que alguma alterao o justifique, tais
12
Introduo
como introduo de novos produtos na cadeia de fabrico, novos equipamentos, agentes de

limpeza entre outros.
Os elementos encontrados num PMV iro depender do objetivo, estratgia de abordagem,
limpezas das reas analisadas, anlise de risco para seleo de equipamentos e produtos
para a validao de limpeza, mtodos analticos validados, abordagem de limites crticos,
calendarizao de atividades, reviso e aprovao do processo, qualificao de
equipamentos, validao de sistemas informticos de controlo automtico de lavagens,
formao de pessoal de produo e laboratrios e possveis documentos relacionados.
1.4.2. Anlise de Risco para Determinao dos Piores-Casos
1.4.2.1. Agrupamento de Equipamentos:

Uma das estratgias que poder ser adotada o agrupamento de equipamentos tendo por
base a mesma Instruo Tcnica de Limpeza (ITL) ou semelhante (uso do mesmo
detergente de limpeza e/ou operaes idnticas). Estes agrupamentos estabelecidos so
igualmente baseados em alguns outros parmetros equivalentes entre os equipamentos, tais
como as suas funes, produo dos mesmos produtos (o mais comum), geometrias,
conformao de componentes, modo de funcionamento assim como os seus materiais de
construo.
Dado que a validao de todos os equipamento em utilizao seria um processo muito

moroso e de elevados custos, dever-se- selecionar com base numa avaliao de risco, um
equipamento representativo de cada grupo, constituindo assim um Centro de Validao ou
Equipamento Pior-Caso. Poder ainda haver um nico equipamento, representante dele
prprio, por simplesmente ter caractersticas nicas e que neste caso seria validado
separadamente visto no haver outro equipamento que o possa representar. [13]
Neste sentido, determina-se assim o Pior-Caso para cada grupo de equipamentos e
consequentemente, o mesmo foi feito para o grupo de produtos produzidos nesse mesmo
equipamento, tendo por base uma ferramenta de anlise de risco.
1.4.2.2. Seleo do Equipamento Pior-Caso:

A avaliao do Equipamento Pior-Caso teve por base a frequncia de produo, em que o
mais utilizado e com maior variedade de produtos o escolhido em relao a outro que s
13
Introduo
usado esporadicamente. Tambm poder-se- ter em conta outros fatores tais como a
conformao das vrias partes e peas constituintes e o tipo de materiais de construo. Em
cada grupo, o equipamento que ir ser considerado como Pior-Caso ser aquele que revelar
ter caractersticas de geometria e design que mais dificultam uma limpeza eficaz, podendo
ser especificado como exemplo os materiais de construo com maior atrito, protuberncias
e depresses nas superfcies, junes de tubagens e encaixes, cantos pouco arredondados,
zonas de difcil acesso e outros fatores que dificultem qualquer ao de remoo da
sujidade. [15] Desta forma, se o equipamento considerado como Pior-Caso for devidamente
validado na limpeza, quaisquer outros que se encontrem no mesmo grupo, estaro validados
por defeito visto a sua limpeza ser mais fcil e com menos complicaes do que o
equipamento utilizado.
1.4.2.3. Seleo do Produto Pior-Caso A:

Atendendo ao facto de que os equipamentos de produo farmacutica tm muitas vezes a
faculdade de ser utilizados para a produo de vrios produtos, cabe aos tcnicos
determinarem um novo Pior-Caso (nesta situao Pior-Caso A) de entre todos os produtos
em contacto com o equipamento. Ter-se- de ter em conta que a SA de cada produto, s
dever existir para o qual foi destinado a ser produzido e no em outro que possua uma SA
diferente. Assim, atravs da anlise dos vrios produtos fabricados num mesmo
equipamento, tendo sido este determinado como o Pior-Caso de um conjunto de
equipamentos, avaliam-se os seguintes fatores [8]:
Solubilidade das (SAs) em gua (g soluto / 100mL gua);
Forma galnica (lquido, slido, pastoso, caractersticas dos excipientes);
Concentrao das substncias ativas na formulao;
Dificuldade de remoo e aderncia (histrico e experincia de operadores);
Frequncia de produo;
Condies de produo (tipos de agitao, temperaturas);
Caracteres organolticos e toxicidade dos produtos.
Atravs da comparao e interao destes fatores mencionados, seleciona-se o produto que

deve ser submetido ao estudo por apresentar mais dificuldades sua remoo.
14
Introduo
1.4.2.4. Seleo do Produto Pior-Caso B:

Para fins de clculos de concentrao do Limite Analtico no teste de determinao de
resduos para a substncia ativa, avalia-se, pela anlise do tamanho dos lotes produzidos,
qual o lote produzido de menor dimenso. [8] Deste modo, temos em conta o produto que
predispe uma maior probabilidade de contaminao por parte do Produto Pior-Caso A e
consequentemente uma maior manifestao de danos para a sade caso fosse consumido
contaminado.
1.4.2. Protocolo de Validao de Limpeza

Os protocolos de validao de limpeza devem ser aprovados e executados de acordo com
as instrues tcnicas de limpeza usadas nos processos. Dever comear por especificar
qual o objetivo a que o protocolo se prope, definindo um resumo geral dos dados
necessrios a saber, tais como nomes de equipamentos, localizao, o que est a ser alvo
de validao e quaisquer outras informaes que sejam relevantes e indispensveis para a
execuo de uma validao com sucesso [12].
A seco da amostragem e das metodologias devem incluir detalhadamente as tcnicas de

amostragem assim como todos os procedimentos analticos a serem usados na anlise de
amostras. Deve ser especificado em quais laboratrios estas anlises sero efetuadas assim
como todas as precaues adicionais que devem ser tomadas de modo a no colocar o
processo de validao em causa. [11] Os vrios mtodos utilizados para validao da
limpeza possuem vrios nveis relativos de fiabilidade da limpeza assim como critrios de
aceitao pr-definidos.
1.4.3. Testes de Validao:

Os ensaios/testes realizados para determinao do grau de limpeza de um dado
equipamento tero de ser realizados aps ter sido efetuada uma limpeza de mudana de
produto (depois da produo do designado produto Pior-Caso A) e normalmente tm por
base uma inspeo visual, determinao de resduos de agentes de limpeza, atividade
microbiana e determinao de teor de resduos de SAs. Estas anlises sero abordadas
mais detalhadamente em seguida.
15
Introduo
Antes da realizao dos testes, deve haver seleo dos pontos crticos para amostragem.
Para os trs ltimos testes serem realizados, o tcnico dever de fazer antecipadamente
uma inspeo detalhada ao equipamento, em que atravs de uma anlise visual cuidada do
design e com base em entrevistas aos operadores, determina quais os Pontos Crticos a
amostrar. Estes sero aqueles que mostram uma maior probabilidade de acumulao de
sujidade assim como uma acessibilidade mais complicada para sua limpeza e devero de
ser indicados atravs de esquemas ou fotografias assinaladas por forma a no deixar
quaisquer dvidas aonde amostrar.
1.4.3.1. Inspeo Visual:

Uma anlise direta do equipamento, por observao das vrias partes do equipamento que
contactam diretamente com o produto, da sua localizao e identificao de possveis falhas
de processo numa fase inicial, determina o avano no processo da validao. Trata-se de
um mtodo de deteo imediato e de baixo custo. Por norma, esta ser sempre a primeira
avaliao a ser feita, sendo que o processo de validao s prosseguir caso no sejam
encontradas quaisquer partculas de algum tipo de sujidade nos equipamentos analisados.
[16] Os resduos num equipamento podem ser visveis com uma sensibilidade de cerca de 4
g/cm2, [13] podendo ser melhorada com a utilizao de lanterna ou em casos de resduos
fortemente coloridos. um procedimento de natureza qualitativa e subjetiva, dependendo do
inspetor e do item observado.
Os restantes testes a serem efetuados aps a inspeo visual, sero realizados por
amostragens prprias a cada teste (amostragem direta ou indireta), sendo que por cada
equipamento, o tipo de amostragem poder ser modificado e adequado devido aos
diferentes tipos de design, componentes e matrias de construo inerentes a cada um. Os
pontos de amostragem microbiolgica, de resduos de agentes de limpeza e de SA, no
devero ser os mesmos, assegurando que os pontos crticos a analisar no sofreram ainda
nenhum contacto superficial com qualquer tipo de material ou soluo aps a produo.
1.4.3.2. Resduos de Agentes de Limpeza:

A determinao de resduos de agentes de limpeza assegura que durante ou aps a limpeza
de uma superfcie existem contaminantes de origem detergente ou outro agente de limpeza.
O valor poder ser determinado por pesquisa de Total Organic Carbon (TOC), em que a
16
Introduo
quantidade total de carbono num composto orgnico frequentemente usado como um

indicador da qualidade da gua ou da limpeza de equipamentos de produo farmacutica.
A tcnica baseia-se na determinao da quantidade carbono por acidificao da amostra sob
atmosfera de azoto ou hlio, em que removido o carbono inorgnico, deixando somente as
fontes orgnicas para determinao. [17] Como citado em literatura, tido em conta por
defeito, um limite aceitvel de 10ppm, mas sempre que necessrio poder-se- utilizar o
Limite Analtico (LA) proveniente dos clculos apresentados para as SAs. [19] A
amostragem, como a prpria tcnica indica, deve corresponder a uma toma de gua com
baixo teor de carbono orgnico, que tenha entrado em contacto com as superfcies a
amostrar por forma a ser analisada.
1.4.3.3. Atividade Microbiana:

A determinao da contaminao microbiolgica vai permitir avaliar qual a atividade da flora
microbiana remanescente aps a limpeza do equipamento assim como o nvel da sua
proliferao e contaminao externa passado um perodo tempo. Dever-se- ter sempre em
conta as condies normais de armazenamento e repouso do equipamento, ambiente
circundante ou mesmo possveis atividades que possam ser realizadas ao redor e que de
alguma maneira influenciem e faam exceder limites pr-definidos para este parmetro.
Estas situaes podem ser salvaguardadas pela determinao da validade da limpeza em
que se garante que passado um perodo de tempo o equipamento se encontra
aproximadamente com a mesma carga microbiana, no excedendo os limites estipulados,
aquando a avaliao microbiolgica feita logo aps a sua limpeza.
A amostragem poder ser direta, atravs da utilizao de placas de contacto contendo um

meio de cultivo em agar prprio para desenvolvimento, com um dimetro especfico pr-
definido relacionado com as classes das reas limpas em que determina, por exemplo, que
para placas de contacto de 55mm de dimetro recomendado um limite de <1UFC/placa
(Unidades Formadoras de Colnia por Placa) para a classe A, <5 UFC/placa para a classe B,
<25 UFC/placa para a classe C e <50 UFC/placa para a classe D (classificao de salas
limpas de acordo com a EN ISO 14644-1). [18] Caso as superfcies em anlise no permitam
o contacto das placas, poder-se- optar por uma abordagem de amostragem indireta,
recorrendo ao uso de solues prprias ou zaragatoas para a amostragem microbiolgicas,
como uma soluo salina a 0,9%, soluo de Ringer ou mesmo soluo de tampo fosfato
17
Introduo
pH5,0 e usar tcnicas clssicas de microbiologia como o espalhamento, incorporao ou

filtrao por membranas em placas de Petri com um meio de cultivo microbiolgico em agar
para crescimento total de microrganismos. Em caso de necessidade, as colnias
desenvolvidas podero ser repicadas com o objetivo de serem identificadas pelos meios
necessrios. Um dos critrios a ausncia de microrganismos patognicos como a
Salmonella spp, sendo que as colnias devero de ser identificadas para localizar as suas
origens e eliminar potenciais fontes. [18]
1.4.3.4. Resduos de Substncia Ativa:

A determinao de resduos de SA um dos pontos cruciais na validao de limpeza
farmacutica, pois reside numa potencial contaminao de uma SA de um medicamento em
outro diferente. A sua existncia poder comprometer totalmente o efeito esperado do
frmaco contaminado, levando possibilidade de comprometer a sade do paciente. [16]
A amostragem poder ser feita por zaragatoas ou por solventes de lavagem. A amostragem
por zaragatoa aconselhada quando existem pontos crticos do equipamento de difcil
amostragem, embora a recolha de amostras nos stios onde no h alcance da extenso da
zaragatoa em linha com o brao ou com outro utensilio indicado para o propsito. Em
alternativa poder-se- optar por varrer uma determinada superfcie/rea com um volume de
vrios tipos de solventes, previamente calculado, sendo estes tambm utilizados na
recuperao da substncia a analisar nas tcnicas de esfregao; todos eles podero ser
utilizados desde que de acordo com a metodologia e reas de amostragem j anteriormente
analisadas em validao do mtodo analtico.
A sua anlise poder ser efetuada utilizando tcnicas de deteo, separao e quantificao
de substncias. Uma das mais utilizadas a Cromatografia Liquida de Alta Presso (HPLC-
High Pressure Liquid Chromatography) em que atravs da anlise comparativa de solues
padro das substncias a pesquisar com as solues amostra, pode-se- concluir sobre a
existncia de substncias ativas nas superfcies amostradas.
nesta fase que se tem em conta a conjugao do Pior-Caso de Produto A com o Produto
B, anteriormente determinados, analisando o potencial resduo do Produto A deixado num
determinado equipamento, que possa contaminar o prximo Produto B, produzido nesse
18
Introduo
mesmo equipamento. Torna-se assim necessrio determinar os limites e critrios de

aceitao da SA que poder estar presente aps uma limpeza, podendo ser calculado
atravs de matrizes especficas. Se se verificar que o limite de quantificao do mtodo
superior ao critrio de aceitao calculado, dever-se- ponderar um mtodo mais sensvel;
caso no seja possvel, a hiptese de se utilizar um equipamento dedicado para o fabrico do
produto em causa dever de ser ponderada.
A. Clculo do Limite Analtico da SA
No existem limites regulamentares e oficialmente fixados de resduo de SAs, sendo

usualmente tidos por base os trabalhos desenvolvidos mais citados na literatura [19]. A
determinao do Limite Analtico efetuado atravs de clculos apresentados a seguir.
A1. Limite de Resduo Aceitvel (LRA):

O clculo do Limite de Resduo Aceitvel estabelece qual a quantidade mxima da SA do
Produto A que se pode encontrar residualmente num Produto B, sendo que a sua
determinao poder ser baseada na dose ou toxicidade da SA. Quando as SAs envolvidas
so de uso bem conhecido e caracterizado em termos clnicos, o LRA dever de ser
calculado tendo em conta dados teraputicos, nomeadamente na posologia que indicar
qual a Mnima Dose Diria (mDd) da SA do Produto A e a Mxima Dose Diria (MDd) do
Produto B. [12] Estes valores devem ser expressos na mesma unidade, em mg ou g e, L ou
mL para formas slidas ou lquidas, respetivamente. Tambm ter ser aplicado um Fator de
Segurana (FS), dependendo da forma farmacutica em questo, sendo que para formas
tpicas, orais, injetveis ou oftlmicas se adotam valores de 0,01, 0,001, 0,0001. A frmula a
ser aplicada a seguinte [16]:
FS mDd de A
1 =
MDd de B
Quando as substncias em estudo no possuem informao disponvel sobre as suas
dosagens, (p.e. medicamentos em investigao), o LRA dever de ser analisado sob o ponto
de vista do Consumo Aceitvel Dirio (ADI- Acceptable Daily Intake) expresso em mg/dia ou
g/dia, que representa o efeito txico da substncia no corpo. Esta anlise poder ser feita
atravs de dois pontos de vista: com auxlio da Dose Letal em 50% de animais numa
populao (LD50- Letal Dosis in 50% e expresso em mg/Kg ou g/Kg), ou com Nvel de
19
Introduo
Efeito no Observado (NOEL- No Observable Effect Level), expresso nas mesmas

unidades). [16]
Na abordagem, a determinao do ADI efetuado atravs da equao A1.1, onde

necessrio converter a toxicidade para a natureza Humana atravs de um Fator de
Converso (F) entre espcies j anteriormente estudado e o Peso mnimo normal
aproximado do corpo humano adulto (Pm, utilizando-se 50 ou 60Kg). Ser assim
determinado pela seguinte frmula [16]:
1.1 = 50
De acordo com a segunda abordagem (A1.2), o ADI ser determinado pelo peso de um
adulto mas agora com o auxlio do Fator de Segurana (FS), que ir depender da via de
administrao, e a sua frmula a seguinte [16]:
1.2 =
Aps o clculo do ADI, determina-se o valor de LRA [14]:

1.3 =

Se o valor de LRA obtido for superior a 10 g/g, dever de ser utilizado o valor de 10 g/g
para prosseguir com os clculos. [16]
A2. Limite Residual de Superfcie (LRS):

O prximo passo ser a determinao do Limite Residual de Superfcie, visto que o que est
em estudo a limpeza de um equipamento. Ser indispensvel a avaliao da rea de
Superfcie de Contato do Equipamento com o Produto (SCEP, expresso em mm2 ou cm2)
assim como o Tamanho do Lote (TL, em g ou Kg) do Produto B. Chega-se ento frmula
[16]:

2 =

A3. Limite Analtico (LA):

Finalmente chega-se ao clculo do Limite Analtico, que ir definir quais os limites que em
termos analticos vo ser quantificados. Para clculo do LA, recorre-se ento a uma rea de
Superfcie de Amostragem (ASA e expressa em mm2 ou cm2), ao Volume de Solvente (VS,
em mL) utilizado na extrao da substncia da zaragatoa e o Fator de Recuperao (FR)
estudado.
20
Introduo
A amostragem por solvente de lavagem idntico ao descrito anteriormente, mas tendo

como diferena a utilizao de um solvente como meio de recolha da substncia a amostrar,
que passa por uma determinada rea de modo a arrasta-la. A sua metodologia poder ser
efetuada de diversos modos, desde que devidamente validada mtodo analtico.
Assim, para o seu clculo apenas mudam as designaes, em que ASA passa para rea de
Superfcie de Lavagem (ASL), e o VS fica em Volume de Lavagem (VL) [16].

3 = =

O valor de LA dever de ser apropriado situao de limpeza (prtico), determinado por
alguma tcnica analtica (verificvel) e possvel de cumprir (alcanvel).
1.4.4. Aspetos Gerais da Validao de Limpeza

A validao s estar completa, assim que tiverem sido efetuados todos os testes a pelo
menos 3 lotes aps a introduo de uma nova SA e que em nenhum deles se tenha obtido
um resultado que tenha ultrapassado as especificaes e limites analticos determinados.
[13]
Sempre que possvel, as amostras recolhidas para cada um dos testes a realizar, devero de
ser analisadas no mesmo dia. Um dos lotes dever ser amostrado com uma diferena de
dois dias no mnimo entre a limpeza e a amostragem, pois s desta maneira se conseguir
determinar a validade de limpeza. Deve-se tambm criar uma situao de pior condio de
limpeza em que o equipamento deve s ser limpo aps 24 horas depois da produo. Para
casos excecionais, e sempre que se justificar, as amostragens podero ser feitas
separadamente, para cada um dos testes, desde que a sua alterao no afete os
resultados. [15]
A inspeo visual ter de ser realizada antes de todos os tipos de amostragens, e a

determinao de resduos de SA ter de ser obrigatoriamente aps a produo do Produto
Pior-Caso A determinado, pois a existncia da SA deste produto determina inevitavelmente a
viabilidade dos resultados dos obtidos. A determinao da atividade microbiolgica bem
como a anlise de resduos de agentes de limpeza podero ser determinados depois de uma
limpeza de mudana de produto e aps a produo de outro produto que no o Pior-Caso
21
Introduo
A, visto que a inexistncia de resduos de SA no ir interferir com os resultados final destas

anlises.
Os protocolos e relatrios devem conter um cdigo interno de empresa, a verso, data e

referncia a verses anteriores. A verificao, avaliao e aprovao do protocolo e relatrio
devem ser feitos e devidamente assinados pelos responsveis que integram os setores
intervenientes no processo de validao.
1.5. Consideraes Iniciais do Trabalho Realizado
Todas as linhas gerais de orientao e procedimentos realizados tiveram por base o Plano
Mestre de Validao de Limpeza 2010-2014 dos laboratrios Atral, assim como todos os
protocolos utilizados oficialmente em laboratrio e relatrios de validao de mtodos de
quantificao das substncias ativas analisadas nas amostras da validao de limpeza de
equipamentos. Desta forma assegurou-se a vinculao poltica de validaes de limpeza e
mtodos instaurados pela empresa, tal como a toda a legislao em vigor obrigatria para as
condies de fabrico farmacutico regulados pela EMEA e o INFARMED.
Foram propostos trabalhos de validaes de limpeza para os grupos dos misturadores em

bin, cmaras de pesagem, mquinas de revestimento de comprimidos, agitadores em hlice
e granuladores a hmido. Tambm foi proposta a revalidao de equipamentos
anteriormente j validados, nomeadamente a uma blisteradora, um misturador bicnico, uma
mquina de comprimir e uma compactadora.
Para a validao dos equipamentos foi realizada inicialmente uma anlise pr-amostragem
em que foram estudados todos os grupos de equipamentos de produo. Desenvolveu-se
uma anlise de risco para determinao dos equipamentos e seus produtos a validar, tendo
sido estes considerados como os Piores-Casos. Estabeleceram-se os pontos crticos a
amostrar de cada equipamento e quais os limites analticos para cada teste especfico de
validao. Os testes realizados foram a inspeo visual, anlise de resduos de agentes de
limpeza, contaminao microbiolgica e anlise de resduos de substncia ativa.
22
Introduo
Na revalidao de equipamentos, no se realizou esta anlise pr-amostragem visto j ter

sido feita aquando a sua validao de limpeza. Desta forma indicaram-se os dados
necessrios e j existentes da anlise feita pelo setor GQ da Atral. A avaliao do ponto de
situao da validao de limpeza destes equipamentos foi realizada com uma s
amostragem (se suficiente) para cada equipamento, seguindo os protocolos j existentes.
Foram elaborados protocolos para todos os equipamentos propostos validao de limpeza,

mas s sero apresentadas as anlises de pr-amostragem dos equipamentos em que a sua
validao de limpeza foi realizada na ntegra. O mesmo se aplica aos equipamentos
propostos revalidao de limpeza em que foram integrados nesta anlise apenas com a
indicao dos dados que se teve em conta para a realizao das amostragens e testes.
Para validao de limpeza, a anlise pr-amostragem foi realizada para os grupos de:
Misturadores em bin
Cmaras de pesagem
Mquinas de revestimento de comprimidos
Para revalidao de limpeza, so apresentados os resultados da anlise pr-

amostragem das validaes j realizadas dos equipamentos:
Compactadora
Blisteradora
Mquina de comprimir
Misturador bicnico
23
Introduo
24
Anlise Pr-Amostragem
2. Anlise Pr-Amostragem
2.1. Anlise de risco para determinao dos Piores-Casos
A anlise de risco consistiu na multiplicao de ndices de risco associados a diversos

parmetros que levara determinao dos Piores-Casos dos equipamentos e produtos A.
Por razes de sigilo empresarial, no sero apresentadas as tabelas com as informaes
dos produtos fabricados que tiveram por base a avaliao de risco realizada, marcas dos
equipamentos em anlise ou outros dados intrnsecos produo. Sero apenas indicadas
as informaes indispensveis ao trabalho.
2.1.1. Parmetros e ndices de Risco Estabelecidos
Equipamento Pior-Caso:
Tabela 2.1- ndices de risco para a especificidade do equipamento

Especificidade do equipamento ndice de risco
Sem contacto com substncias ativas 1
Equivalente a outros em funo e ITL 2
Novo 3
nico 4
Tabela 2.2- ndices de risco para o grau de utilizao do equipamento

Grau de utilizao (a) ndice de risco
Nenhum/inativo 1
Baixa (30%) 2
Mdia (31%-70%) 3
Alta (>71%) 4
Legenda:
(a) 100% corresponde a oito horas dirias, cinco dias por semana, 52 semanas num ano.
Tabela 2.3- ndices de risco para a quantidade de produtos diferentes produzidos por
equipamento
Quantidade de produtos produzidos ndice de risco
Nenhum/inativo 1
Baixa (3) 2
Mdia (4-8) 3
Alta (>8) 4
25
Produto Pior-Caso A
Tabela 2.4- ndices de risco de concentrao de substncia ativa no produto

Concentrao de SA ndice de risco
Sem substncia ativa 1
Concentrao baixo( 30%) 2
Concentrao mdia (31%-70%) 3
Concentrao alta (>71%) 4
Tabela 2.5- ndices de risco de solubilidade em gua da SA do produto

Solubilidade ndice de risco
Muito solvel (>100g/L) 1
Solvel (10g/L-100g/L) 2
Pouco solvel (1g/L-10g/L) 3
Insolvel/ muito pouco solvel (<1g/L) 4
Tabela 2.6- ndices de risco de frequncia de produo do produto (n de lotes/ano)

Frequncia de produo ndice de risco
Sem produo 1
Frequncia baixa (<3 lotes) 2
Frequncia mdia (3-15) 3
Frequncia alta (>15) 4
Tabela 2.7- ndices de risco de toxicidade do produto

Toxicidade ndice de risco
Sem toxicidade 1
Baixa (>5000mg/Kg) 2
Mdia (5000mg/Kg-600gm/Kg) 3
Alta (<600mg/kg) 4
Tabela 2.8- ndices de risco de dificuldade de remoo do produto

Dificuldade de remoo ndice de risco
Sem dificuldade 1
Fcil de remover 2
Dificuldade mdia 3
Difcil de remover 4
26
Produto Pior-Caso B
Ser designado o produto como Pior-Caso B, aquele que apresentar a menor dimenso de
lote, em Kg.
2.1.2. Determinao dos Equipamentos Pior-Caso e Produtos Pior-Caso A e B
Misturadores em Bin
De momento, s existe um nico misturador em bin e est situado no setor FSO2-UP. Este
equipamento possui uma ITL que no aplicada a mais nenhum equipamento, sendo a sua
conformao e design de carter nico.
Tabela 2.9- Determinao do equipamento Pior-Caso para os misturadores em bin

Quantidade de
Especificidade Grau de
Parmetro produtos ndice de risco
do equipamento produtividade
produzidos
Misturador em bin
4 4 4 64
do FSO2-UP
Equipamento a Validar: Misturador em bin do FSO2-UP (ndice de Risco: 64)
Justificao: Dado ser o nico equipamento com as caractersticas especficas de um
misturador em bin, com ITL e design destintos dos restantes equipamentos, a sua validao
obrigatria.
Determinao do produto Pior-Caso A, produzido nos ltimos dois anos no misturador em

bin do FSO2-UP (Anexo 1):
-Produto a validar (Produto Pior-Caso A): Cipamox 500mg ou Cipamox 1g e Betamox Plus
1g (ndice de Risco: 288)
O produto a validar o Cipamox 500mg, que apesar de apresentar o mesmo nvel de risco
que Cipamox 1g e Betamox Plus 1g, o que apresenta a maior concentrao de amoxicilina
triidratada. No entanto, como a produo de Cipamox 1g e Betamox Plus 1g tambm feita
com maior frequncia, podero ser utilizados como Pior-Casos para validao do misturador
em bin do FSO2-UP, pois a principal SA a mesma.
-Produto Pior-Caso B considerado: O lote com menores dimenses corresponde ao

Penamox Vet 25 + 6,25mg/mL 30 mL, com 24000g.
27
Tabela 2.10- Resumo da anlise de risco dos misturadores em bin

Equipamento a validar Pior-Caso
A B
Misturador em bin do FSO2- Cipamox 500mg, ou
UP Penamox Vet 25 +
Cipamox 1g e Betamox Plus
6,25mg/mL 30 mL
1g.
Cmaras de Pesagem
Tabela 2.11- Identificao das cmaras de pesagem

Setor Identificao da cmara de pesagem
FLP A
FSO1 1A
FSO1 1B
FSO2-UP 2A
FSO2-UP 2B
FSO3 IA
Todas as cmaras de pesagem apresentam disposies idnticas dos seus elementos

constituintes (cmara de fluxo laminar vertical, balana de mesa, registador de mesa,
balana de prato assente no cho) e so higienizadas de acordo com a mesma ITL.
Tabela 2.12- Determinao dos equipamentos Pior-Caso para o grupo das cmaras de
pesagem
Quantidade de
produzidos
A 2 3 3 18
1A 2 4 4 32
1B 2 4 4 32
2A 2 4 3 24
2B 2 4 3 24
IA 2 3 3 18
rea a Validar: Cmara de pesagem 1A e 1B do FSO1 (ndice de Risco: 32)
Justificao: Devero ser validadas as cmaras de pesagem do FSO1 pois nestas que se
verifica uma pesagem de maior diversidade de produtos e um maior tempo de utilizao.
Dado que a ITL aplicada igual s duas, a validao poder ser feita em qualquer uma,
conforme a disponibilidade da produo.
28
Determinao do produto Pior-Caso A, pesado nos ltimos cinco anos nas cmaras de
pesagem 1A e 1B do setor FSO1 (Anexo 2):
-Produto a Validar (Produto Pior-Caso A): Amizal 45mg (ndice de Risco: 256)
Apesar do Amizal 45mg no ser o produto com maior concentrao de substncia ativa,
um dos mais produzidos, possui uma baixa solubilidade e descrito pelos operadores como
o mais complicado de remover.

Penamox vet 50 + 12,5mg, com 15000g. Apesar deste lote no ser pesado nas cmaras de
pesagem do setor FSO1, o menor lote produzido entre todas as cmaras de pesagem,
sendo que ser considerado para efeito de clculos.
Tabela 2.13- Resumo da anlise de risco das cmaras de pesagem

Cmara de Pesagem do A B
FSO1 Amizal 45mg Penamox vet 50 + 12,5mg
Mquinas de Revestimento de Comprimidos

No setor FSO1 s existe uma mquina de revestimento de comprimidos, e est a ser
utilizada relativamente h pouco tempo. A sua ITL s aplicada s suas funes e no
existe nenhuma outra mquina idntica a esta.
Tabela 2.14- Determinao do equipamento Pior-Caso para as mquinas de revestimento de

comprimidos
Quantidade de
produzidos
Mquina de
Revestimento de
4 4 3 48
comprimidos do
FSO1
Equipamento a Validar: Mquina de revestimento (MR) de comprimidos do FSO1 (ndice de
Risco: 48)
Justificao: Dado ser equipamento nico automtico de revestimento de comprimidos,
com utilizao recente e ITL destinta dos restantes equipamentos, ter de ser validado
obrigatoriamente.
29
Determinao do Produto Pior-Caso A, revestido nos ltimos dois anos na mquina de

revestimento de comprimidos (Anexo 3):
-Produto a Validar (Produto Pior-Caso A): Amizal 45mg (ndice de Risco: 256)
Apesar do Amizal 45mg no ser o produto com maior concentrao de substncia ativa,
um dos mais produzidos. Possui uma baixa solubilidade e descrito pelos operadores como
o mais complicado de remover aquando a aplicao da ITL.

Stacer 150mg, com 32000g.
Tabela 2.15- Resumo da anlise de risco das mquinas de revestimento

Mquina de revestimento do A B
FSO1 Amizal 45mg Stacer 150mg
30
2.2. Breve descrio dos equipamentos a validar e respetivas instrues tcnicas

de limpeza
Misturador em bin do FSO2-UP

O misturador em bin encontra-se no setor FSO2-UP e est acoplado a uma coluna elevatria
que possui um brao giratrio e permite a rotao do misturador. Os ps so transportados
de vrios recipientes, pelo transportador de ps a vcuo e do entrada no misturador pela
abertura superior. Aps a adio de todos os produtos, o misturador devidamente fechado
e d-se incio sua mistura, sendo que a coluna de elevao, eleva o misturador a uma
altura mnima necessria para segurana da sua rotao.
Figura 2.1- Misturador em bin do FSO2-UP
A instruo tcnica de limpeza que correspondente mudana de produto baseia-se

inicialmente em enxaguar o misturador com gua quente; enche-se cerca de 1/5 da
capacidade com cerca de 100L de gua quente e 330mL de detergente neutro, contendo na
sua composio 5 a 15% de tensioativos aninicos, 5% de tensioativos no inicos, agentes
acondicionadores e excipientes. Roda-se o misturador durante 15 minutos a 15rpm e leva-se
para a sala de lavagem. Na zona de escoamento de gua, limpa-se o exterior do misturador
com um pano e abre-se lentamente vlvula de descarga para escoar a soluo de lavagem;
retira-se a tampa superior e enxagua-se com gua quente por forma a eliminar todo o
detergente. Desmonta-se a vlvula de descarga, lavando-a parte e limpando-se de seguida
o exterior do misturador do mesmo modo. Faz-se uma ltima passagem com gua
31
purificada, e deixa-se todos os componentes a secar na zona da secagem com insuflao de

ar quente filtrado. [23]
Cmaras de pesagem 1A e 1B do FSO1

A zona a validar so as cmaras de pesagem 1A e 1B localizadas no setor FSO1 e tm
como principal funo a pesagem das substncias ativas e excipientes necessrios
produo dos lotes dos produtos farmacuticos. Esta zona composta por uma balana
analtica de bancada, balana de prato de pesagem assente no cho (para pesagem de
grande volumes), um registador de dados, uma bancada de apoio, tomadas, fluxo laminar,
grelha de extrao de ar e lamelas para resguardo da zona.
Figura 2.2- Cmara de pesagem do FSO1
A instruo tcnica de limpeza correspondente mudana de produto inicia-se aspirando a

sala e a cmara de pesagem. Prepara-se na sala de lavagem uma soluo de detergente
neutro, contendo na sua composio 5 a 15% de tensioativos aninicos, 5% de tensioativos
no inicos, agentes acondicionadores e excipientes, diluindo 20ml de detergente em 20L de
gua quente. Com um pano adequado embebido na soluo detergente e um utensilio
prprio e extensvel, passa-se o teto da cmara de pesagem e sala, lavando-o de seguida
32
com gua quente. O mesmo procedimento aplicado s paredes, lamelas, pratos das
balanas e bancada de apoio. Desmonta-se a grelha, levando-se para a sala de lavagem e
lava-se com o mesmo detergente preparado e no final, passam-se todas as superfcies por
gua. A balana dever ser limpa com um pano adequado embebido em gua quente. No
final lava-se o cho com a soluo detergente sendo que se necessrio, dever-se- de
preparar uma nova soluo diluindo 20mL de detergente e 200mL de lixivia em 20L de gua
quente. Retira-se o detergente do cho com gua quente e no final, passam-se todas as
superfcies com gua purificada. [23]
Mquina de revestimento de comprimidos do FSO1

A mquina de revestimento de comprimidos est localizada no setor FSO1 e tem como
objetivo revestir comprimidos atravs de um sistema de pulverizao de alta presso. Os
comprimidos so colocados num tambor rotativo fechado hermeticamente funcionando com
presso negativa, enquanto a aplicao da soluo de revestimento aplicada atravs de
pistolas pulverizadoras. Os comprimidos so secos atravs da deslocao de ar quente que
atravessa o prprio tambor.
Figura 2.3- Mquina de revestimento de comprimidos do FSO1
33
A instruo tcnica de limpeza correspondente mudana de produto inicia-se com a

abertura da torneira de esgoto situada na lateral direita da mquina, seguindo-se da abertura
da torneira de gua, situada na parte de trs da mquina. Retira-se a tampa da lateral direita
da mquina e remove-se a tampa do ralo. Liga-se o comando geral, o aquecimento e a
movimentao da bacia e interrompe-se o processo apenas quando a gua da lavagem
estiver limpa. Fecha-se a torneira de gua, torneira de esgoto e ralo. Com o aquecimento e a
movimentao da bacia ainda ligados, liga-se a insuflao e a exausto para promover a
secagem da bacia. Efetua-se uma pr-secagem com um pano limpo e quando a bacia
estiver seca, desliga-se a mquina. [23]
Revalidao de equipamentos
Os equipamentos j validados e propostos a uma revalidao encontram-se todos no setor
FSO1, sendo estes a blisteradora, que acondiciona comprimidos, drageias ou cpsulas; um
misturador bicnico que tem por funo a mistura dos vrios componentes da formulao de
cada produto; a mquina de comprimir que comprime os ps da mistura do produto na forma
de comprimidos e a compactadora promove a compactao dos ps para reduo do seu
volume (granulao a seco).
As instrues tcnicas de limpeza destes equipamentos de um modo geral so baseadas

inicialmente numa remoo da maior parte dos ps por aspirao ou passagem de gua pelo
equipamento e suas partes j desmontadas. De seguida so lavados com uma soluo
detergente ou s por gua quente e no final, o detergente em excesso removido com gua
quente e passa-se por gua desmineralizada ou lcool a 96%. [23]
2.3. Determinao de Pontos Crticos de Amostragem
Os equipamentos considerados como Pior-Caso foram analisados in loco aps uma limpeza
de mudana de produto e desmontagem dos seus componentes (sempre que necessrio).
Esta anlise detalhada, e em cooperao com os testemunhos dos funcionrios, permitiu
avaliar quais os pontos crticos para a amostragem da anlise de resduos de agentes de
limpeza, contaminao microbiolgica a resduos de substncia ativa.
34
Para a amostragem da determinao atividade microbiana e resduos de substncia ativa

teve-se por base a seleo de pequenas reas que possibilitam uma maior acumulao de
sujidades, levando a uma limpeza mais difcil. Estas reas destacadas pela existncia de
redes, soldaduras, ranhuras, materiais de construo de maior atrito tais como plsticos,
borracha ou txteis, cantos pouco arredondados, depresses ou protuberncias isoladas e
reas de difcil acesso.
Dado que a recolha das amostras para a anlise de resduos de agentes de limpeza feita
por recolha de uma poro de gua desmineralizada de baixo teor de TOC que esteve em
contacto com uma certa zona do equipamento, a seleo do local a amostrar poder ter uma
abordagem relativamente diferente. Neste sentido foram selecionadas zonas onde a gua
pudesse escorrer pelo equipamento, sendo recolhida num certo ponto. Na impossibilidade
deste modo de recolha, poder-se-iam escolher pequenas peas, que desmontadas, seriam
mergulhadas na gua a amostrar e em recipiente prprio.
As zonas selecionadas dos diferentes equipamentos foram devidamente fotografados e
descriminadas nas tabelas 2.16, 2.17 e 2.18.

determinao da atividade microbiana e resduos de substncia ativa do misturador em bin.
Pontos de amostragem para determinao de:
Descrio dos pontos
Atividade Microbiana Resduos de SA
crticos (Ax)
(assinalado a vermelho) (assinalado em azul)
Figura 2.4- A1 Superfcie

superior interior, junto
entrada superior
Perspetiva exterior
35
Figura 2.5- A2 Superfcie

interior lateral, junto da
vlvula de sada
Perspetiva interior
Figura 2.6- A3 Parte

interna da vlvula de sada,
na zona que contacta com
a parte interior
Perspetiva interior
Residuos de Agentes de Limpeza (assinalado a branco)
Figura 2.7- A4 Canto
diagonal interior (perspetiva
exterior)
Figura 2.8- A4 Canto

diagonal interior (perspetiva
interior)
Perspetiva exterior Perspetiva interior
36

determinao da atividade microbiana e resduos de substncia ativa da cmara de
pesagem.

Descrio dos pontos
crticos (Ax)
Figura 2.9- A1 Prato da

balana no cho
Figura 2.10- A2 Grelha

de exausto
Figura 2.11- A3 Lamelas
Figura 2.12- A4 Tomada
37
Resduos de Agentes de Limpeza (assinalado a branco)

Figura 2.13- A5
Extremidade da grelha de
exausto

determinao da atividade microbiana e resduos de substncia ativa da mquina de
revestimento.
Descrio dos pontos
crticos (Ax)
Figura 2.14- A1 Rede,

junto s soldaduras
Figura 2.15- A2 Zona

superior e inferior da p
38
Figura 2.16- A3 Base da

p
Resduos de Agentes de Limpeza (assinalado a branco)
Figura 2.17- A4 Zona

interior da porta
Nas tabelas 2.19 e 2.20 encontram-se identificados todos os pontos crticos determinados
anteriormente, para os equipamentos propostos a revalidao.
Tabela 2.19- Identificao dos pontos crticos da amostragem para a determinao da

atividade microbiana e resduos de substncia ativa da blisteradora, mquina de comprimir,
misturador bicnico e compactador. [20]
Equipamento Pontos crticos
1 Parede da barrica
2 Placa perfurada
3 Calhas estreitas em curva
Blisteradora
4 Escova de plstico
5 Vlvula da tampa da barrica
6 Pea de adaptao da escova
1 Sistema de alimentao de aranhas (a)
Mquina de comprimir 2 Prato da mquina
3 Depsito de carregamento
39
4 Rampa de sada dos comprimidos

5 Entrada e sada do despoeirador
6 1 andar do despoeirador
7 ltimo andar (14) do despoeirador
1 Rebordo interno da abertura larga
2 Borracha amovvel da tampa
3 Bisel a meio do equipamento
Misturador bicnico 4 Ponto central entre os biseis
5 Base do impulsionador de mistura
6 Vlvula tipo borboleta
7 - Parede de encaixe da vlvula
1 Depsito inicial, pea inferior
2 - Rolos
3 Pea de proteo dos sem-fins
Compactadora
4 - Senfim
5 Rolo do granulador
6 Rede fina do granulador
Legenda:
(a) Formato de pea semelhante a uma aranha
Tabela 2.20- Identificao dos pontos crticos da amostragem para a determinao dos
resduos de agentes de limpeza da mquina de comprimir, misturador bicnico e
compactadora. [20]
Equipamento (a) Pontos crticos/ Peas a amostrar
3 Aranhas
Mquina de 1 Calha
comprimir 2 Matrizes
2 Punes
Misturador bicnico ltima gua de lavagem do misturador, com gua desmineralizada
3 Semfins
2 Rolos
Compactadora
Rede fina
Rede grossa
Legenda:
(a) A blisteradora no foi amostrada para a determinao de resduos de agentes de limpeza, pois
este equipamento no lavado com detergente.
2.4. Determinao de Limites Analticos no Pr-estabelecidos
O valor do limite analtico para a determinao de resduos de substncia ativa no se

encontra pr-estabelecido em nenhuma das GMPs ou documentos regulamentares das
autoridades competentes para a indstria farmacutica. Esta situao exigiu que este limite
fosse determinado, tendo por base a anlise feita anteriormente do Pior-Caso A e B dos
40
produtos. Foi tambm necessrio o clculo da superfcie de contacto do equipamento com o

produto, sendo estes apresentados de seguida.
2.4.1. Superfcie de Contacto do Equipamento com o Produto
Com o auxlio de uma rgua, mediu-se toda a rea de SCEP do equipamento a validar.
Devido a uma certa complexidade na conformao/construo dos equipamentos e seus
componentes e na impossibilidade de uma medio exata, algumas das reas calculadas
foram aproximadas rea real. Cada um dos componentes medidos foi devidamente
associado sua rea correspondente atravs das imagens recolhidas e descriminadas. Os
clculos de cada SCEP foram utilizados para determinao do limite analtico de resduos de
substncia ativa e encontram-se descriminados nas tabelas 2.21, 2.22 e 2.23.
Tabela 2.21- Determinao da SCEP do misturador em bin.

Zona rea (cm2) [21] Foto
2
A(cm ) = A(Quadrado, Superfcie com
tampa) + A(Cilindro, Altura do cano da
tampa)
Superfcie
(assinalado a A(cm2) = (Lado x Lado) + (2 x Raio x
branco) Altura)
A = (100 x 100) + (2 x 20 x 9)
11131cm2
A(cm2) = 4 x A(Retngulo, Lateral
Laterais Superior)
superiores
(assinalado a A(cm2) = 4 x (Lado x Lado)
vermelho)
A = 4 x (25 x 100) 10000cm2
A(cm2) = 4 x A(Trapzio, Lateral Inferior)
Figura 2.18- Vista lateral do
Laterais misturador em bin
2
Inferiores A(cm ) = 4 x ((Base Maior + Base Menor)
(assinalado a / 2) x Altura)
azul)
A = 4 x [(100 + 20) / 2] x 75 18000cm2
A(cm2) = A(Circulo, Vlvula) + A(Cilindro,
Vlvula de Altura do cano de sada)
sada
(assinalado a A(cm2) = ( x Raio2) + (2 x Raio x
preto) Altura)
41
A = ( x 12,52) + (2 x 12,5 x 15)

1669cm2
SCEP(cm2) = A(Superfcie) + A(Laterais superiores) + A(Laterais inferiores) + A(Vlvula de
sada)
SCEP = 11131 + 10000 + 18000 + 1669 = 40800cm2
Tabela 2.22- Determinao da SCEP da cmara de pesagem.

A(cm2) = A (Retngulo, Parede) + A

(Retngulo, Lamelas) + A (Retngulo,
Figura 2.19- Cho)
Canto inferior
traseiro do A(cm2) = (Lado1 x Lado1) + (Lado2 x
lado esquerdo Lado2) + (Lado3 x Lado3)
A = (140 x 90) + (60 x 70) + (90 x 70)

23100cm2
A(cm2) = 2 A(Retngulo, Lateral Menor) +

2 A(Retngulo, Lateral Maior) +
Figura 2.20- A(Retngulo, Superior)
Prato da
balana de A(cm2) = 2 x (Lado1 x Lado1) + 2 x
cho (Lado2 x Lado2) + (Lado3 x Lado3)
A = 2 x (40 x 6,5) + 2 x (50 x 6,5) + (40 x

50) 3170cm2
A(cm2) A (Cilindro, Lateral) + A (Circulo,

Base)
Figura 2.21-
Tomada A(cm2) = ( 2 x x Raio x Altura) + ( x
Raio2)
A = (2 x x 3 x 11,5) + ( x 32) 245cm2
42
SCEP(cm2) = A(Canto inferior traseiro do lado esquerdo) + A(Prato da balana de cho) +

A(Tomada)
SCEP= 23100 + 3170 + 245 = 26515cm2
Tabela 2.23- Determinao da SCEP da mquina de revestimento.

A(cm2) = (2 x A(Circulo)) + A (Cilindro)

Figura 2.22-
A(cm2) = (2 x ( x Raio2)) + (2 x Raio x
Tambor
Altura)
interior
A = (2 x ( x 552)) + (2 x 55 x 90)
50108cm2
A(cm2) =6 x [A(Elipse, Superior da P) +

A(Elipse, Inferior da P)]
Figura 2.23- A(cm2) = 6 x [( x Semieixo Maior1 x

Seis Ps Semieixo Menor1) + ( x Semieixo Maior1
x Semieixo Menor1)]
A = 6 x [( x 22,5 x 12,5) + ( x 22,5 x

12,5)] 7952,2cm2
SCEP(cm2) = A(Tambor interior) + A(Seis Ps)
SCEP = 50108 + 7952,2 = 58060,2cm2
Na tabela 2.24 encontram-se indicados o SCEPs, os equipamentos propostos a revalidao.
Tabela 2.24- Valores da SCEP j determinados, para a revalidao da blisteradora, mquina

de comprimir, misturador bicnico e compactadora.[20]
Equipamento SCEP (cm2)
Blisteradora 29980cm2
Mquina de comprimir 32210,5cm2
Misturador bicnico 31274,5cm2
Compactadora 20240,3cm2
43
2.4.2. Clculo do Limite Analtico
Para determinao do Limite Analtico (LA), procedeu-se primeiro ao clculo do Limite de

Resduo Aceitvel (LRA) recorrendo aos valores de Mnima Dose Diria (mDd) do Pior-Caso
A (mg/dia), Mxima Dose Diria (MDd) do Pior-Caso B (mg/dia) e Fator de Segurana (FS)
da forma galnica do Pior-Caso A em para formas orais de 0,001. Para os devidos clculos
utilizou-se a frmula A1.1 e os dados utilizados so apresentados na tabela 2.25.
FS mDd de A mgdia
1.1 g/g = 10
MDd de B mgdia
Tabela 2.25- Dados para o clculo do LRA (frmula A1.1) do misturador em bin, cmara de
pesagem e mquina de revestimento.
Pior-Caso mDd de A MDd de B
Equipamento FS LRA (g/g)
AeB (mgSA/dia) (mg/dia)
Cipamox
500mg e
Misturador em Penamox 2000
0,001 3000 667
bin Vet 25 + (SA-amoxicilina)
6,25mg/mL
30 mL
Amizal
45mg e
Cmara de 90
Penamox 0,001 3000 30
pesagem (SA-idebenona)
Vet 50 +
12,5mg/mL
Amizal
Mquina de 45mg e 90
0,001 660 136
revestimento Stacer (SA-idebenona)
150mg
Visto que todos os valores clculados apresentam-se superiores a 10g/g, utiliza-se por
defeito o valor de LRA de 10g/g para os restantes clculos.
Aps a determinao de LRA, procedeu-se ao clculo de Limite Residual de Superfcie

(LRS), recorrendo aos dados de LRA, Tamanho de Lote (TL) (g) e Superfcie de Contacto
com o Produto SCEP (cm2) calculado anteriormente. Para os devidos clculos utilizou-se a
frmula A2 e os dados utilizados so apresentados na tabela 2.26.
!
"
2 & =
#$% !
44
Tabela 2.26- Dados para o clculo do LRS (frmula A2) do misturado em bin, cmara de
pesagem e mquina de revestimento.
Equipamento LRA(g/g) TL(g) SCEP(cm2) LRS(g/cm2)
Misturador em bin 10 24000 40800 5,9
Cmara de pesagem 10 15000 26515 5,7
Mquina de revestimento 10 32000 58060 5,5
Finalmente calculou-se o limite analtico, utilizando o valor de LRS, rea de Superfcie de

Amostragem (ASA) (100cm2), Volume de Solvente (VS) (mL) e Fator de Recuperao (FR),
que de acordo com os relatrios de validao de mtodo analtico para a amoxicilina
triidratada de 0,308 e para a idebenona de 0,919). [22] Para os devidos clculos utilizou-
se a frmula A3 e os dados utilizados so apresentados na tabela 2.27.
! !
(
3 & =
)
Tabela 2.27- Dados para o clculo do limite analtico (frmula A3) do misturado em bin,
cmara de pesagem e mquina de revestimento.
Equipamento LRS(g/cm2) ASA(cm2) FR VS(mL) LA(g/mL)
Misturador em bin 5,9 100 0,308 50 3,6
Cmara de pesagem 5,7 100 0,919 50 10,5
Mquina de revestimento 5,5 100 0,919 50 10,1
Tabela 2.28- Valores de limite analtico j determinados para a revalidao da blisteradora,

mquina de comprimir, misturador bicnico e compactadora. [20]
Equipamento LA (g/mL)
Blisteradora 14,5
Mquina de comprimir 40,5
Misturador bicnico 18,8
Compactadora 36,3
Aps a determinao do limite analtico, os valores dos resultados analticos do teor de

amoxicilina triidratada e idebenona obtidos nas amostras tero de ser inferiores ao limite
analtico.
45
2.5. Elaborao do Protocolo/Relatrio
Aps a recolha dos dados necessrios, todos os protocolos de validao e de revalidao de

limpeza foram redigidos oficialmente sob a forma de um documento interno denominado
Protocolo / Relatrio de (Revalidao) Validao de Limpeza, devidamente codificado,
datado e com historial de verses. A sua elaborao foi posteriormente verificada e aprovada
por elementos da equipa do sector da GQ, responsveis de setor, direo tcnica e fabril. A
sua aprovao assegurou o prosseguimento para a execuo prtica da metodologia do
processo de validao de limpeza, descrito nestes documentos.
2.6. Lotes a Amostrar
Os testes especficos para a validao de limpeza foram realizados em amostras recolhidas

aps uma limpeza de mudana de produto em trs lotes do produto Pior-Caso A produzido
no equipamento considerado Pior-Caso.
Semanalmente e sempre que possvel, foram analisados os planos de produo dos setores
com equipamentos a validar e elaborados pelos seus responsveis do setor FLP, FSO1 e
FSO2-UP. Assim verificou-se quando que o produto farmacutico considerado com Pior-
Caso A seria fabricado no equipamento a validar.
Esta anlise dava a indicao de quando que iria ser realizada uma limpeza de mudana
de produto que simboliza a transio da produo do medicamento Pior-Caso A para outro
produto que no esteja em alvo de estudo.
Dado que normalmente no produzido um s lote de cada vez de um determinado

medicamento, avaliaram-se os detalhes da produo, se seria vivel realizar uma simulao
de limpeza de mudana de produto entre lotes seguidos do mesmo produto, em vez de
realizarem apenas limpezas de mudana de lote. Desta forma, haveria amostragens mais
frequentes com vista a uma rpida aquisio de resultados para finalizao de relatrios de
validao.
Sempre que esta situao no era possvel, a amostragem s poderia ser realizada aquando
o final da sequncia de produo dos lotes do medicamento Pior-Caso A. Quando a ITL se
46
baseava num procedimento igual, tanto para a mudana de lote como para a mudana de
produto, o equipamento poderia ser amostrado sempre que fosse lavado.
Com base nas premissas anteriores, num dos trs lotes, o equipamento deveria s ser limpo
aps 24 horas a sua produo e ento amostrado (por forma a criar uma pior condio de
limpeza). Outra das trs amostragens obrigatrias teria de ser recolhida com um nmero
mximo de dias possveis aps a limpeza (nmero de horas superior ao mximo de tempo
de espera entre limpeza e amostragem conseguido das outras amostragens), determinando
assim a validade da limpeza pela avaliao da atividade microbiana.
Quando necessrio e devidamente justificado, foram realizadas amostragens para a

avaliao da atividade microbiana e pesquisa de resduos de agentes de limpeza aps uma
limpeza de mudana de produto seguida da produo de um produto que no o Pior-Caso
A designado. Esta situao torna-se possvel visto a inexistncia de substncia ativa no
interferir com estes resultados finais. Ressalta-se que o facto de poder haver pontos crticos
de amostragem que possam entrar em conflito de localizao, a reavaliao de validades de
limpeza ou outros outras falhas decorrentes do processo, pode exigir a recorrncia
situao explicada.
2.7. Consideraes Gerais
Caso algum dos ensaios feitos na validao de limpeza apresentasse resultados analticos
acima dos critrios de aceitao estabelecidos, a validao relativamente ao parmetro e
lote analisado, seria tida como sem efeito e ter-se-ia de proceder validao de um novo
lote para a respetiva anlise. Este tipo de situaes poderia gerar uma investigao
criteriosa que visaria a determinao da origem dos desvios para resoluo e preveno de
situaes semelhantes.
Os operadores da produo e higienizadores que integravam a execuo da ITL do

equipamento eram devidamente informados da recolha das amostras caso houvesse
necessidade de prvia exposio de certos componentes (desmontagem com auxlio de
ferramentas de manuteno) ou mesmo caso existissem outras informaes relevantes para
o processo. Para fins de organizao dos processos laboratoriais do CQ, os responsveis
47
pelas reas laboratoriais onde iriam ser realizadas as anlises foram avisados
antecipadamente da necessidade de disponibilizao dos equipamentos necessrios
anlise das amostras recolhidas por forma a no interferir com os ensaios de rotina da
empresa.
As amostragens e ensaios laboratoriais foram acompanhados por um elemento da GQ/CQ

sempre que o exigisse. O setor da GQ foi responsvel pela atuao, superviso e aprovao
dos ensaios, os responsveis de setores de produo encontram-se responsveis pela
correta execuo do procedimento de limpeza e o setor de manuteno garantia a correta
interveno nos equipamentos antes da validao de limpeza.
Os mtodos analticos usados para anlise da SA (pesquisa de amoxicilina e idebenona)

foram previamente validados para confirmar que se adequam corretamente s
determinaes pretendidas. Deste modo foram avaliados os seguintes parmetros:
- Seletividade face a excipientes, detergentes, solventes e zaragatoas;
- Recuperao a partir de superfcies de ao inoxidvel (placas) atravs de zaragatoas;
- Linearidade de gamas (amoxicilina de 4,8 a 58,1g/mL e idebenona de 10,1 a 40,5g/mL);
- Determinao do limite de quantificao;
- Preciso do sistema e repetibilidade;
- Exatido;
- Estabilidade das solues analticas;
- Estabilidade das SAs no equipamento.
48
Procedimento
3. Procedimento
Para prosseguir com a validao de limpeza do misturador em bin, cmara de

pesagem e mquina de revestimento e revalidao da compactadora, blisteradora,
mquina de comprimir e misturador bicnico, realizaram-se os seguintes testes em
vrias sries de amostragens:
Teste Especfico de Validao de Limpeza N1 - Inspeo Visual
Teste Especfico de Validao de Limpeza N2 Determinao de Resduos de
Agente de Limpeza
Teste Especfico de Validao de Limpeza N3 Atividade Microbiana
Teste Especfico de Validao de Limpeza N4 Determinao de Resduos de
Substncia Ativa
3.1. Teste Especfico de Validao de Limpeza N1 - Inspeo Visual
Material utilizado
Para anlise das zonas mais escuras e de difcil acesso foi utilizada uma lanterna.
Amostragem
Este teste foi sempre realizado em primeiro lugar e s se iniciou a inspeo visual quando se
verificou a secagem total do equipamento. Observou-se primeiro se a rea de trabalho se
encontrava limpa, organizada e arrumada e se o equipamento apresentava todos os
componentes desmontados, devidamente lavados e secos.
Verificou-se a ausncia de resduos de p, manchas, restos de gordura, humidade, dedadas,

escoriaes mecnicas, fibras, borrachas, tecidos ou outros materiais, tendo por especial
ateno aos stios de maior probabilidade de acumulao como soldaduras, rebordos e
sulcos e materiais de maior atrito como redes, borrachas, plsticos e txteis.
Limite analtico
O critrio de aceitao para a inspeo visual visa a ausncia de todos os aspetos acima
mencionados.
49
Procedimento
A existncia de apenas um dos aspetos mencionados no procedimento torna o teste no

conforme, impedindo a continuidade do processo de validao de limpeza. Teria de ser
iniciado novo processo de limpeza para uma nova avaliao
3.2. Teste Especfico de Validao de Limpeza N2 - Determinao de Resduos

de Agente de Limpeza
Material utilizado
Para anlise da quantificao de resduos de agente de limpeza utilizou-se o equipamento
de anlise de TOC da empresa Cipan, mscara, e luvas de latex, um recipiente de recolha
de gua de amostragem devidamente higienizado, dois frascos de 250mL devidamente
limpos para recolha do branco e da amostra, aproximadamente 2L de gua desmineralizada,
proveniente do sistema filtrador Gradient A10 Millipores, Millipak 20 - 0,22m; coluna
QGard1 (validade de calibrao: Novembro de 2012), com 10ppb de teor de carbono
orgnico total.
Amostragem
Colocou-se a mscara e luvas para realizao do procedimento, usando sempre gua
corrente proveniente do recipiente de recolha e nunca mergulhando os frascos das amostras
no recipiente de recolha. Verteu-se um pouco de gua desmineralizada no recipiente de
recolha de forma a lavar todo o seu interior, descartando a gua no final e voltou-se a
colocar gua desmineralizada no recipiente de recolha.
Encheu-se o frasco destinado ao branco, 3 vezes consecutivas com a gua do recipiente de

recolha, descartando as guas e recolhendo a quarta gua. Encheu-se novamente o
recipiente de recolha com gua desmineralizada caso fosse necessrio, assegurando que o
seu volume seria suficiente para colocar as peas a amostrar no seu interior por forma a
ficarem totalmente submersas. Caso no fosse possvel a amostragem por peas
desmontadas, vertia-se a gua sobre a rea selecionada para contacto com a superfcie,
recolhendo-se por fim no recipiente de recolha.
O frasco destinado amostra foi cheio 3 vezes consecutivas com a gua que esteve em
contacto com as peas ou com a superfcie, descartando-a. Recolheu-se a quarta gua para
50
Procedimento
o frasco destinado amostra. Rotulou-se devidamente cada frasco e acondicionaram-se em

sacos de plstico adequados para envio ao laboratrio.
As amostras foram enviadas para o CQ da Cipan, para anlise no equipamento de TOC.
Limite Analtico
De acordo com os trabalhos realizados e regularmente utilizados como base para validaes
de limpeza, para a determinao dos resduos de agente de limpeza o resultado analtico da
anlise de TOC ter de ser inferior a 10g/mL.
Se o resultado analtico se revelar superior ao limite analtico estabelecido ou se o valor do

branco fosse superior que o da amostra, verificava-se a no conformidade do teste, sendo
necessria uma nova amostragem. Dado que a determinao de resduos de agentes de
limpeza no depende da existncia da substncia ativa, a reavaliao deste parmetro
poderia ser realizado aps a produo de um produto que no fosse o Pior-Caso A
determinado, mas desde que amostrado aps uma limpeza de mudana de produto.
3.3. Teste Especfico de Validao de Limpeza N3 - Determinao da Atividade

Microbiana
Material utilizado
Para a realizao desta anlise utilizou-se mscara, luvas de latex, um pano limpo, fita-cola,
lcool etlico a 70%, zaragatoas estreis da Aptaca, Sterile (figura 3.1) embebidas em
soluo tampo fosfato pH=5., placas de contacto descartveis de 55mm de dimetro
contendo meio de cultivo TSA (Tryptic Soy Agar) da Biomrieux - Count Tact 3P Irradiated
Agar (figura 3.2),
Figura 3.1- Zaragatoa Aptaca, Sterile Figura 3.2- Placas de contato da Biomrieux
51
Procedimento
Para os ensaios laboratoriais que visavam a filtrao do meio de suspenso das zaragatoas
foi necessria ainda a preparao de placas de petri reutilizveis contendo meio de cultivo
TSA, soluo de lavagem DFA, filtros Millipore de 0,22m, copos e rampas de filtrao e
cmara de fluxo laminar.
As placas de contacto/filtrao foram incubadas em duas estufas temperatura de 20 a 25C

e de 30 a 35C.
Amostragem
Com a mscara e luvas devidamente colocadas, abriu-se cada placa de contato, colocando-
se em contacto com a superfcie durante aproximadamente 5 segundos e fechando logo que
possvel com a respetiva tampa.
Para pontos de amostragem em que a superfcie no era lisa e plana o suficiente para a
aplicao de placas de contacto, amostrou-se com as zaragatoas estreis embebidas em
soluo tampo fosfato. Retirou-se a zaragatoa de dentro do invlucro que mantinha o
algodo embebido no meio de suspenso e encostou-se nas superfcies a amostrar fazendo
presso e assegurando que a extremidade da zaragatoa entrava em contato com as zonas
pretendidas, por uma rea de cerca 25cm2.
Procedeu-se do mesmo modo para os restantes pontos a amostrar e identificaram-se as

placas e invlucro de zaragatoas, agrupando-as com fita-cola. No final da amostragem, cada
local amostrado foi devidamente higienizado com lcool a 70% e limpo com um pano
esterilizado.
As amostras recolhidas em zaragatoas, foram filtradas em rampas de filtrao com filtros

Millipore de 0,22m, em cmaras de fluxo laminar. Aps a passagem da soluo de tampo
fosfato (contida no invlucro da zaragatoa - soluo amostra) pelo filtro, realizaram-se trs
lavagens do filtro, cada uma com 100mL de soluo de DFA (Solvente de Fludo A de
peptona) No final, retirou-se o filtro do copo de filtrao e colocou-se sobre meio TSA (Tryptic
Soy Agar) j gelificado em placa de petri de vidro.
52
Procedimento
Colocaram-se as placas a incubar durante sete dias na estufa de 20 a 25C sendo que no
final destes dias, transferiram-se para a estufa de 30 a 35C pelo mesmo intervalo de tempo.
Limite analtico
Para cumprir com a classe D das GMPs [18], as contagens por placa/filtro tero de
apresentar uma contagem inferior a 50 UFCs/placa.
Sempre que a contagem de UFCs/placa exceder os 50 UFC ou se apresentar

incontvel/indefinida, ter de ser feita uma avaliao e investigao sobre a possvel causa,
podendo existir uma nova amostragem. Mais uma vez, e dado que a determinao da
atividade microbiana no depende da existncia da substncia ativa, a reavaliao deste
parmetro poderia ser realizado aps a produo de um produto que no fosse o Pior-Caso
A determinado, mas desde que amostrado aps uma limpeza de mudana de produto.
3.4. Teste Especfico de Validao de Limpeza N4 - Determinao de Resduos

de Substncia Ativa
Material utilizado
Para a determinao de resduos de substncia ativa utilizaram-se zaragatoas da Texwipe-
Large Alpha Swab Tx714A (figura 3.3), metanol (reagente P.A.), micropipeta e respetivas
pontas, janela de silicone malevel de 100cm2 (10cm x 10cm) limpa e desinfetada, luvas
descartveis e frascos de vidro escuros de 180mL com tampa de rosca.
Figura 3.3- Zaragatoas Texwipe- Large Alpha Swab Tx714A
53
Procedimento
Na tcnica laboratorial foi utilizada uma balana analtica da Mettler Toledo AG204, d=0,1
(validade de calibrao: Novembro 2012), gua desmineralizada pelo sistema Gradient A10
Millipores, Millipak 20 - 0,22m de coluna QGard1 (validade de calibrao: Novembro de
2012) e com 10ppb teor de carbono orgnico total, banhos de ultra-sons Branson 5210,
amoxicilina triidratada padro Oman Chemicals, idebenona padro Chimica Industriale,
metanol para HPLC HiperSolv Chromanorm for HPLC, VWR BDH Prolabo, acetonitrilo
para HPLC HiperSolv Chromanorm for HPLC, VWR BDH Prolabo, hidrxido de potssio
Panreac PA, fosfato de potssio monobsico Panreac PA, medidor de pH Metrohm 744
(validade de calibrao: Novembro de 2012) e sistemas cromatogrficos de anlise HPLC
com detetor de UV Merck Hitachi, Lachrom e Agilent 1100 Series.
Amostragem
Com as luvas colocadas, adicionaram-se 400L de metanol a uma zaragatoa (cerca de
200L em cada face). Na rea considerada como ponto crtico, pressionou-se firmemente a
zaragatoa contra a superfcie de forma a assegurar-se o contacto contnuo nos 100 cm2
delimitados pela janela de silicone.
Esfregou-se horizontalmente com uma das faces da zaragatoa, cerca de 10 movimentos em

zig-zag e de seguida esfregou-se verticalmente, com a outra face da zaragatoa, efetuando
os mesmo movimentos (ver figura 3.4).
Caso o local de amostragem no permitisse assentar a janela de silicone (zonas com muita
curvatura ou disformes) a amostragem era efetuada numa rea correspondente, da mesma
maneira. As zaragatoas foram colocadas num frasco escuro de 180mL de capacidade, e as
amostras foram enviadas para anlise.
Figura 3.4- Esquema do esfregao em zig-zag
54
Procedimento
3.4.1. Tcnicas laboratoriais
3.4.1.1. Anlise de Amoxicilina Triidratada na Validao de Limpeza do

Misturador em Bin
Preparao das solues analticas para anlise de amoxicilina triidratada

Preparou-se inicialmente uma soluo de hidrxido de potssio a 45% (m/v), em que foram
pesados 45g de hidrxido de potssio e posteriormente dissolvidos num balo volumtrico
de 100mL.
Para a soluo de tampo pH 5,0, pesaram-se 13,6g de fosfato de potssio monobsico

(dihidrogenofosfato de potssio) para um balo volumtrico de 2L; adicionaram-se 1600mL
de gua ao soluto e dissolveu-se. Acertou-se a pH = 5,0 0,1 com a soluo de hidrxido de
potssio a 45% (m/v) e completou-se com gua.
Preparou-se a soluo padro pesando cerca de 28,7mg de padro de amoxicilina

trihidratada (corresponde a cerca de 25mg de amoxicilina triidratada) para balo volumtrico
de 25mL. Adicionaram-se 20mL de soluo tampo pH = 5,0, agitou-se at completa
dissoluo e completou-se o volume com o mesmo solvente. Diluram-se 5mL desta soluo
para balo volumtrico de 100mL com tampo pH = 5,0. Desta soluo diluram-se
novamente 2mL para um balo de 20mL, com soluo tampo pH 5,0.
Como ltimo passo, adicionaram-se 50mL de soluo tampo pH = 5,0 aos frascos rolhados
de 180mL que continham as zaragatoas provenientes das amostragens e colocaram-se em
agitao no ultra-sons durante 45min. No final deste tempo, arrefeceram-se temperatura
ambiente em banho de gua.
Preparou-se a fase mvel de mistura de acetonitrilo e tampo pH = 5,0 (40:960).
A soluo padro e todas a amostras foram colocadas em vials prprios do sistema

cromatogrfico de HPLC a ser utilizado e organizadas devidamente no prato do injetor
automtico.
55
Procedimento
Condies para a anlise cromatogrfica de amoxicilina triidratada

Utilizou-se uma coluna de slica ocatdecilsililada, de marca Lichrospher enchimento do tipo
C18, dimetro de partculas de 5m, 250 x 4mm (comprimento x dimetro interno da coluna)
temperatura ambiente e definiu-se um caudal de 1,0mL/min para uma corrida de 9 minutos.
Injetaram-se 20L de cada soluo, seis vezes a soluo padro e uma vez cada uma das
amostras sequencialmente, e o sinal foi detetado com um comprimento de onda a 230nm.
Limite analtico
O limite analtico determinado na anlise pr-amostragem para o misturador em bin de
3,6g/mL.
3.4.1.2. Anlise de Idebenona na Validao de Limpeza da Cmara de

Pesagem e Mquina de Revestimento e na Revalidao da Compactadora, Blisteradora,
Mquina de Comprimir e Misturador Bicnico
Preparao das solues analticas para anlise de idebedona

Para preparao da soluo de padro, pesaram-se 10mg de padro de idebedona para o
balo volumtrico de 20mL e adicionaram-se 10mL de metanol. Agitou-se at completa
dissoluo e completou-se o volume com o mesmo solvente. Por fim diluram-se 2mL desta
soluo para o balo volumtrico de 100mL com fase mvel.
As amostras foram preparadas adicionando-se 50mL de fase mvel a cada frasco de 180mL
rolhados contendo as zaragatoas das amostragens e colocaram-se em agitao no ultra-
sons durante 45 minutos No final deste tempo deixou-se arrefecer temperatura ambiente.
Preparou-se uma mistura de metanol e gua (900:350) para fase mvel e diluio das
amostras.
A soluo padro e todas a amostras foram colocadas em viais prprios do sistema

cromatogrfico de HPLC a ser utilizado e organizadas devidamente no prato do injetor
automtico.
56
Procedimento
Condies para a anlise cromatogrfica de Idebenona

Utilizou-se uma coluna de slica ocatdecilsililada, de marca Spherisorb, enchimento do tipo
ODS2, dimetro de partculas de 5m, 250 x 4,6mm (comprimento e dimetro interno da
coluna) temperatura ambiente definiu-se um caudal de 1,5mL/min para uma corrida de 15
minutos. Injetaram-se 20L de cada, soluo seis vezes a soluo padro e uma vez cada
uma das amostras sequencialmente, e o sinal foi detetado com um comprimento de onda a
280nm.
Limite analtico
Os limites analticos determinados na anlise pr-amostragem para os diferentes
equipamentos so de 10,5g/mL para a cmara de pesagem e de 10,1g/mL para a
mquina de revestimento. Na revalidao de limpeza, os limites analticos determinados so
de 18,8g/mL para o misturador bicnico; 14,5g/mL para a blisteradora; 36,3g/mL para a
compactadora e 40,5g/mL para a mquina de comprimir.
3.4.2. Clculo do teor de substncia ativa na amostra
Para clculo do teor (T) de substncia ativa na amostra aps os resultados da anlise
cromatogrfica HPLC, recorreu-se aos valores de Toma de ensaio do Padro (Tp) (mg),
atividade do Padro expressa na substncia ativa (P) (86,5%amoxicilina triidratada x 0,01 = 0,865;
99,3%idebenona x 0,01 = 0,993), rea do pico correspondente substncia ativa no
cromatograma da soluo Amostra (Aa), Volume total de diluio do Padro (Vp)
(amoxicilina triidratada = 5000mL; idebedona = 1000mL) e rea mdia dos picos
correspondentes substncia ativa da soluo Padro (Ap), sendo a frmula de clculo a
seguinte:
"+ % , 1000
4 " & =
)+ +
Os valores do teor da substncia ativa calculados tero de ser inferiores aos limites
analticos determinados para cada equipamento.
57
Procedimento
58
Datas de Utilizao, Limpeza e Amostragem
4. Datas de Utilizao, Limpeza e Amostragem
Atravs da anlise da programao da produo, foram identificadas as datas de

produo e limpeza, assim como as da realizao das vrias amostragens. Estas datas
encontram-se nas tabelas 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 e 4.5.
Misturador em Bin
Tabela 4.1- Datas da utilizao, limpeza e amostragem do misturador em bin

N da amostragem 1 2 3 4
Cipamox
Produto (a) Betamox 1g Betamox 1g Cipamox 1g
500mg
Lote A001 A004 A009 A002
Data da mistura 12/01/2012 26/01/2012 01/03/2012 05/03/2012
Misturador utilizado (d) A B B C
Limpeza 13/01/2012 27/01/2012 01/03/2012 06/03/2012
Amostragem
Inspeo visual 16/01/2012 30/01/2012 05/03/2012 12/03/2012

Agentes de limpeza 16/01/2012 30/01/2012 05/03/2012 12/03/2012
Atividade microbiana 16/01/2012 30/01/2012 05/03/2012 12/03/2012
Substncia ativa 16/01/2012 30/01/2012 05/03/2012 12/03/2012
Legenda:
(a) Apesar de ser o Cipamox 500mg o produto Pior-Caso A, utilizou-se para validao o Betamox
1g e Cipamox 1g dado possurem caractersticas muito semelhantes s do Cipamox 500mg e
serem produzidos mais vezes
(b) Visto existirem 3 misturadores em bin iguais, as amostragens foram efetuadas em todos eles
Cmara de Pesagem
Tabela 4.2- Datas da utilizao, limpeza e amostragem da cmara de pesagem

N da
1 2 3 4 (a) 5 (a)
amostragem
Amizal Amizal Amizal Alprazolam Alprazolam
Produto
45mg 45mg 45mg 1mg 1mg
Lote A004 A005 A006 A001 A001
Data da pesagem 31/01/2012 01/02/2012 02/02/2012 07/03/2012 07/03/2012
Limpeza 31/01/2012 01/02/2012 02/02/2012 08/03/2012 08/03/2012
Inspeo
01/02/2012 01/02/2012 07/02/2012 08/03/2012 12/03/2012
visual
Amostragem
Agentes de - -
01/02/2012 01/02/2012 07/02/2012
limpeza
Atividade
01/02/2012 01/02/2012 07/02/2012 08/03/2012 12/03/2012
microbiana
Substncia - -
01/02/2012 01/02/2012 07/02/2012
ativa
59
Legenda:
(a) Foi necessria a realizao de amostragens nestes lotes para determinao da validade da
limpeza e sua confirmao
Mquina de Revestimento
Tabela 4.3- Datas da utilizao, limpeza e amostragem da mquina de revestimento

N da amostragem 1 2 3
Produto Amizal 45mg Amizal 45mg Amizal 45mg
Lote A013 A014 A015
Data do revestimento 07/05/2012 09/05/2012 16/05/2012
Limpeza 07/05/2012 09/05/2012 16/05/2012
Amostragem
Inspeo visual 09/05/2012 09/05/2012 21/05/2012

Agentes de limpeza 09/05/2012 09/05/2012 21/05/2012
Atividade microbiana 09/05/2012 09/05/2012 21/05/2012
Substncia ativa 09/05/2012 09/05/2012 21/05/2012
Revalidao
Tabela 4.4- Datas da utilizao, limpeza e amostragem da blisteradora, mquina de

comprimir e misturador bicnico
Mquina de Misturador
Equipamento Blisteradora
comprimir bicnico
Lote A011 A010 A017
Data da utilizao 09/04/2012 11/04/2012 18/05/2012
Limpeza 09/04/2012 11/04/2012 22/05/2012
Inspeo visual 09/04/2012 12/04/2012 23/05/2012
Amostragem
Agentes de limpeza - (a) 12/04/2012 23/05/2012

Substncia ativa 09/04/2012 12/04/2012 23/05/2012
Legenda:
(a) Neste equipamento no realizada a amostragem para a determinao de resduos de
agentes de limpeza visto no ser lavado com detergentes e/ou desinfetantes.
Tabela 4.5- Datas da utilizao, limpeza e amostragem do misturador bicnico e

compactadora
Misturador Misturador
Equipamento Compactadora
bicnico (a) bicnico (b)
Produto Capritin 25mg Biloban 40mg Amizal 45mg
Lote A001 A023 A017
Data da utilizao 30/05/2012 24/07/2012 18/05/2012
Limpeza 30/05/2012 26/07/2012 24/05/2012
60
Amostragem Inspeo visual 31/05/2012 30/07/2010 28/05/2012

Agentes de limpeza - - 28/05/2012
Substncia ativa - - 28/05/2012
Legenda:
(a) Foi necessria uma amostragem neste lote visto os resultados de todos os pontos crtico, na
determinao da atividade microbiana serem inconclusivos
(b) Foi necessria uma nova amostragem neste lote visto o resultado de um dos pontos crticos,
na determinao da atividade microbiana ser inconclusivos
61
62
Resultados
5. Resultados
Aps a realizao das vrias sries de amostragem necessrias a cada teste especfico,
obtiveram-se os dados necessrios validao. Estes resultados encontram-se nas
tabelas 5.1 (inspeo visual), 5.2, 5.3, 5.4, 5.5 (determinao de resduos de limpeza),
5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 5.10 (determinao da atividade microbiana e seus desvios ao limite
analtico) e 5.11, 5.12, 5.13, 5.14 (determinao de resduos de substncia ativa).
5.1. Resultados do Teste Especfico de Validao de Limpeza N1 - Inspeo

Visual
Tabela 5.1- Resultados da inspeo visual de todos os equipamentos validados e

monitorizados
Validao Revalidao
Equipa- Misturador em Cmara de Mq. de (a) (b) (c) (c) (c) (d)
mento bin pesagem revestim.
N da
amostra- 1 2 3 4 1 2 3 4 5 1 2 3 nica
gem
Alprazolan 1mg (e)
Alprazolan 1mg (e)
Boliban 40mg (f)

Cipamox 500mg
Capritin25mg (f)
Amizal 45mg
Amizal 45mg
Amizal 45mg
Amizal 45mg
Amizal 45mg
Amizal 45mg
Amizal 45mg
Amizal 45mg
Amizal 45mg
Amizal 45mg
Betamox 1g
Betamox 1g
Cipamox 1g
Produto
A001
A004
A009
A002
A004
A005
A006
A001
A001
A013
A014
A015
A011
A010
A017
A001
A023
Lote A017
A rea de
trabalho
est C C C C C C C C C C C C C C C C C C
limpa e
arrumada
Os
compo-
nentes
Parmetros
esto C C C C C C C C C C C C C C C C C C
desmon-
tados e
secos
Ausncia
de
resduos
C C C C C C C C C C C C C C C C C C
de p
Ausncia
de C C C C C C C C C C C C C C C C C C
manchas
63
Resultados
Ausncia
de
odores
Ausncia
de
escoria-
es C C C C C C C C C C C C C C C C C C
mecni-
cas
Ausncia
de fibras,
borracha C C C C C C C C C C C C C C C C C C
ou
tecidos
Ausncia
de
dedadas
ou restos
de
gordura
Ausncia
de
hmida-
de
Legenda:
(a) Blisteradora
(b) Mquina de comprimir
(c) Misturador bicnico
(d) Compactadora
(e) Foi necessria a inspeo visual a estes dois lotes para re-avaliao da validade de limpeza.
(f) Foi necessria a inspeo visual a estes dois lotes por resultados inconclusivos da determinao
da atividade microbiana.
C-Conforme
5.2. Resultados do Teste Especfico de Validao de Limpeza N2 -

Determinao de Resduos de Agentes de Limpeza
Misturador em Bin
Tabela 5.2- Resultados da anlise de TOC das amostras do misturador em bin, para
determinao de resduos de agentes de limpeza.
Cipamox
Produto Betamox 1g Betamox 1g Cipamox 1g
500mg
Lote A001 A004 A009 A002
Resultado
Branco 0,123 0,155 0,192 0,185

(ppm)
Amostra 3,980 0,590 0,863 2,144
64
Resultados
Cmara de pesagem
Tabela 5.3- Resultados da anlise de TOC das amostras da cmara de pesagem, para
determinao de resduos de agentes de limpeza.
Lote A004 A005 A006
Resultado
Branco 0,095 0,099 0,159

(ppm)
Amostra 0,381 0,104 0,349
Tabela 5.4- Resultados da anlise de TOC das amostras da mquina de revestimento,

para determinao de resduos de agentes de limpeza.
Lote A013 A014 A015
Resultado
Branco (a) 0,100 0,220

(ppm)
Amostra 1,329 0,476 0,514

Legenda:
(a) Dado a uma falha que ocorreu no equipamento de anlise de TOC da Cipan, aquando a leitura
do branco, no se obteve resultado
Revalidao de Limpeza:
Tabela 5.5 Resultados da anlise de TOC das amostras da mquina de comprimir,

misturador bicnico e compactadora param determinao de resduos de agentes de
limpeza.
Equipamento (a) Mq. comprimir Misturador bicnico Compactadora
Lote A010 A017 A017
Resultado
Branco 0,118 0,190 0,088

(ppm)
Amostra 0,191 0,497 3,400

Legenda:
(a) A blisteradora no foi amostrada para a determinao de resduos de agentes de limpeza dado
este equipamento no ser lavado com detergente.
65
Resultados
5.3. Resultados do Teste Especfico de Validao de Limpeza N3 -

Determinao da Atividade Microbiana
Misturador em Bin
Tabela 5.6- Resultados da contagem de UFCs/placa das amostras do misturador em bin,

para determinao da atividade microbiana.
Cipamox
Produto Betamox 1g Betamox 1g Cipamox 1g
500mg
Lote A001 A004 A009 A002
1 Superfcie
(UFCs/placa)
28 2 0 0
interior superior
Resultado
2 Superfcie
3 0 0 0
interior lateral
3 Parte interna
5 10 1 1
da vlvula de sada
Cmara de Pesagem
Tabela 5.7- Resultados da contagem de UFCs/placa das amostras da cmara de

pesagem, para determinao da atividade microbiana.
N da amostragem 1 2 3 4 (c) 5 (d)
Amizal Amizal Amizal Alprazolam Alprazolam
Produto
45mg 45mg 45mg 1mg 1mg
Lote A004 A005 A006 A001 A001
1 Prato da
(UFCs/placa)
33 1 NC (a) 2 6
Resultado
balana no cho
2 Grelha 0 0 26 0 1
3 Lamelas 2 1 9 2 0
4 Tomada 1 2 NC (b) 1 1
Legenda:
(a) Resultado acima do limite analtico (incontvel 50UFCs/Placa)
(b) Resultado acima do limite analtico (54 50UFCs/Placa)
(c) Amostragem realizada para determinao de nova validade de limpeza
(d) Amostragem realizada para confirmao da nova validao de limpeza
NC No conforme (ocorrncia de desvio ao desvio analtico)
66
Resultados
Tabela 5.8- Resultados da contagem de UFCs/placa das amostras da mquina de

revestimento, para determinao da atividade microbiana.
Lote A013 A014 A015
(UFCs/placa)
1 Rede 8 7 4
Resultado
2 Interior da P 0 4 1
3 Base do P 0 16 9
Revalidao de Limpeza.
Tabela 5.9- Resultados da contagem de UFCs/placa das amostras da blisteradora,

mquina de comprimir, misturador bicnico e compactadora para determinao da
atividade microbiana.
Resultado
Equipamento Produto Lote Ponto crtico
(UFCs/Placa)
1 Parede da barrica 1
2 Placa perfurada 13
3 Calhas estreitas em curva 12
Amizal
Blisteradora 4 Escova de plstico 3
45mg A017
5 Vlvula da tampa da
12
barrica
6 Pea de adaptao da
0
escova
1 Sistema de alimentao de 0
2 Prato da mquina 0
3 Depsito de carregamento 1
Amizal 4 Rampa de sada dos
Mquina de 0
45mg A010 comprimidos
comprimir
5 Entrada e sada do
0
despoeirador
6 1 andar 0
7 ltimo andar (14) 0
1 Rebordo interno da
(a)(b) 3
abertura larga
Amizal
2 Borracha amovvel da
45mg / (a) 0
A017 / tampa
Misturador Capritin
A001 (a)/ 3 Bisel a meio do
bicnico 25mg(a)/ (a) 0
A023 (b) equipamento
Biloban
40mg(b) 4 Ponto central entre os
biseis (a) 4
67
Resultados
5 Base do impulsionador de
(a) 6
mistura
6 Vlvula tipo borboleta (a) 0
7 - Parede de encaixe da
(a) 13
vlvula
1 Depsito inicial, pea
31
inferior
2 - Rolos 0
Amizal
3 Pea de proteo dos
Compactadora 45mg A017 0
sem-fins
4 - Senfim 0
5 Rolo do granulador 4
6 Rede fina do granulador 1
Legenda:
(a) Realizou-se uma nova amostragem devido a todos os pontos apresentarem um resultado
inconclusivo, provenientes da amostragem de Amizal 45mg, Lote A017
(b) Realizou-se uma nova amostragem somente no ponto crtico 1, por apresentar resultado
inconclusivo, proveniente da amostragem de Capritin 25mg, Lote A001
Desvios ao Limite Analtico (50 UFCs/Placa) na Determinao de Atividade

Microbiana:
Tabela 5.10- Sntese dos desvios ao limite analtico anlise de atividade microbiana:
Equipamento Produtos e lotes com ocorrncia de desvios
Amizal 45mg, Lote A006
Pontos crticos:
1- Prato da balana do cho 4- Tomada
Contagem: Contagem:
Cmara de
Incontvel> 50 UFCs/Placa 54 UFCs > 50 UFCs/Placa
pesagem
Foram contadas no mnimo 50 Foram contadas 54 UFCS
UFCs isoladas e distintas. As isoladas.
restantes encontravam-se
sobrepostas.
Amizal 45mg, Lote A017 Capritin 25mg, Lote A001
Pontos crticos: Pontos crticos:
1-7 (ver tabela 5.9) 1- Rebordo interno da abertura
Misturador Contagem: Inconclusiva
Bicnico No se conseguiu contar o nmero de UFCs/Placa visto haver uma
sobreposio de colnias em todo o rebordo do filtro, sob o agar.
Observaram-se pequenas colnias dispersas no interior do agar, por
baixo do aglomerado de colnias formado volta do filtro.
68
Resultados
5.4. Teste Especfico de Validao de Limpeza N4 - Determinao de

Resduos de Substncia Ativa
Misturador em Bin
Tendo em conta os resultados analticos obtidos pela anlise cromatogrfica em HPLC
(Anexo 4) e os dados necessrios para a quantificao de amoxicilina triidratada nas
amostras do misturador em bin, calcularam-se os respetivos teores, apresentados na
tabela 5.11.
Tabela 5.11- Resultados do teor de amoxicilina triidratada das amostras do misturador

em bin, calculados atravs da frmula A4
Produto Cipamox 500mg Betamox 1g Betamox 1g Cipamox 1g
Lote A001 A004 A009 A002
A1 Superfcie
0,0000 0,0654 0,0050 0,0060
interior superior
Resultado
(g/mL)
A2 Superfcie
0,0000 0,0187 0,0091 0,0082
interior lateral
A3 Parte interna
0,0000 0,0458 0,0045 0,0159
da vlvula de sada
Cmara de Pesagem

(Anexo 5) e os dados necessrios para a quantificao de idebenona nas amostras da
cmara de pesagem, calcularam-se os respetivos teores, apresentados na tabela 5.12.
Tabela 5.12- Resultados do teor de idebenona das amostras da cmara de pesagem,

calculados atravs da frmula A4
Lote A004 A005 A006
A1 Prato da balana no cho 0,4483 0,0000 0,0000
Resultado
(g/mL)
A2 Grelha 0,0000 0,0000 0,0000

A3 Lamelas 0,0000 0,0000 0,0000
A4 Tomada 0,0000 0,0000 0,0000
69
Resultados
(Anexo 6) e os dados necessrios para a quantificao de idebenona nas amostras da
mquina de revestimento, calcularam-se os respetivos teores, apresentados na tabela
5.13.
Tabela 5.13- Resultados do teor de idebenona das amostras da mquina de

revestimento, calculados atravs da frmula A4
Lote A013 A014 A015
A1 Rede 1,4852 0,0223 0,0000
Resultado
(g/mL)
A2 P 0,0000 0,0390 0,0000

A3 Base do P 0,0417 0,0264 0,0000
Revalidao de Limpeza

(Anexo 17) e os dados necessrios para a quantificao de idebenona nas amostras dos
equipamentos em revalidao, calcularam-se os respetivos teores, apresentados na
tabela 5.14.
Tabela 5.14- Resultados do teor de idebenona das amostras da blisteradora, mquina de

comprimir, misturador bicnico e compactadora, calculados atravs da frmula A4
Resultado
Equipamento Produto Lote Ponto crtico
(g/mL)
A1 Parede da barrica 0,0000
A2 Placa perfurada 0,0000
Amizal
A3 Calhas estreitas em curva 0,0000
Blisteradora 45mg A011
A4 Escova de plstico 0,0000
A5 Vlvula de silicone da barrica 0,0000
A6 Pea de adaptao da escova 0,0000
A1 Sistema alimentao de aranhas(a) 0,1530
A2 Prato da mquina 0,1347
Amizal A3 Depsito de carregamento 0,0000
Mquina de
45mg A010 A4 Rampa de sada dos comprimidos 0,0000
comprimir
A5 Entrada e sada do despoeirador 0,0000
A6 1 andar 0,0000
A7 ltimo andar (14) 0,0000
Misturador Amizal A017 A1 Rebordo interno da tampa amovvel 0,0000
bicnico 45mg A2 Borracha amovvel da tampa 6,8788
70
Resultados
A3 Bisel a meio do equipamento 0,0000

A4 Ponto central entre os bisis 0,0000
A5 Base do impulsionador de mistura 0,3159
A6 Vlvula tipo borboleta 0,0000
A7 - Parede de encaixe 0,0000
A1 Depsito inicial, pea inferior 0,0000
A2 - Rolos 0,2381
Amizal
Compacta- A3 Pea de proteco dos sem-fins 0,4560
45mg A017
dora A4 - Senfim 0,0000
A5 Rolo do granulador 0,0000
A6 Rede fina do granulador 0,0000
Legenda:
(a) Peas semelhantes a aranhas
71
Resultados
72
Interpretao dos Resultados
6. Interpretao dos Resultados
Misturador em Bin: Perante a anlise das datas de amostragem para validao de

limpeza do misturador em bin, conseguiu-se criar uma situao de pior condio de
limpeza (perodo de tempo mximo entre a utilizao do equipamento e a limpeza) com
apenas um dia de espera entre a utilizao do equipamento e a limpeza nos vrios
misturadores amostrados. O tempo mnimo entre a limpeza e as amostragens (validade
de limpeza) foi de trs dias e o mximo foi de seis dias. Para alm do Pior-Caso A
(Cipamox 500mg) determinado pela anlise de risco, foram utilizados mais dois produtos
para a validao do equipamento (Betamox 1g e Cipamox 1g) devido ao grande fluxo de
produo destes e pela existncia da mesma SA (amoxicilina triidratada). Desta forma
optou-se por realizar quatro amostragens para anlise.
Cmaras de Pesagem: Para a amostragem das cmaras de pesagem, verificou-se mais

uma vez a impossibilidade de deixar o equipamento por limpar mais de um dia, devendo-
se esta situao regularidade diria de produo neste espao. O tempo mximo
conseguido entre a limpeza da rea e a sua amostragem foi de cinco dias, e o mnimo foi
de menos de um dia.
Foram tambm realizadas duas amostragens extra para alm das trs mnimas
necessrias, para determinao da validade de limpeza (anlise microbiolgica). A
primeira destas amostragens extra foi realizada logo a seguir limpeza, para contagem
do nmero de UFCs/placa inicial, e a segunda foi realizada quatro dias depois para
confirmao dos resultados iniciais ou determinao da proliferao microbiolgica.
Mquina de Revestimento: Na validao da mquina de revestimento no se conseguiu

criar uma situao de pior condio de limpeza por mais de 24 horas, devido
utilizao diria contnua e regular deste equipamento em que a limpeza sempre
efetuada no seguimento da produo. O tempo mnimo entre a limpeza e a amostragem
do equipamento foi de menos de 24 horas e o mximo de cinco dias, no sendo
necessrias amostragens adicionais s trs mnimas para a validao. (Figura 6.1)
A figura 6.1 mostra o nmero mximo de dias conseguidos entre a utilizao e limpeza
dos equipamentos em validao (pior cenrio de limpeza), assim como entre a limpeza e
a amostragem (validade de limpeza).
73
N Mximo de dias entre a Utilizao, Limpeza Legenda:

6 e Amostragem Intervalo MB- Misturador
Mximo entre em Bin
6 CP- Cmara de
5 Utilizao e
5 4 Limpeza (Pior Pesagem
Condio de MR- Mquina de
N de Dias
4 Revestimento
Limpeza)
3
2
1
1 1
Intervalo
0 Mximo entre
0 Limpeza e
MB
CP Amostragem
Equipamentos MR (Validade de
Limpeza)
Figura 6.1- Grfico representativo do nmero de dias conseguidos para Pior Condio
de Limpeza e Validade de Limpeza dos equipamentos em validao de limpeza
Revalidao de Limpeza: Na revalidao de limpeza dos equipamentos (blisteradora,

compactadora, mquina de comprimir e misturador bicnico)
bicnic optou-se
se por no dar grande
nfase
nfase ao tempo de espera entre a produo, limpeza e amostragem dado j estarem
determinados e ser apenas necessria uma amostragem por equipamento.
equip Foram
necessrias duas amostragens adicionais no misturador bicnico devido a resultados
microbiolgicos, que revelaram uma contagem inconclusiva de UFCs/placa (Tabelas 5.9
e 5.10).
Inspeo Visual: A inspeo visual e sensorial realizada para todas

das as amostragens dos
equipamentos analisados mostraram-se
mostraram se conformes, pois a nvel visual e olfativo no foi
detetado nenhum tipo de sujidade ou odor. Todas as bancadas de apoio encontravam-se
encontravam
devidamente organizadas e arrumadas e os componentes a amostrar
amostrar encontravam-se
encontravam
devidamente desmontados e expostos. Todos os equipamentos encontravam-se
encontravam ntegros
e nas condies necessrias para prosseguir com todas as amostragens para a
validao. No total foram realizadas quatro inspees visuais a mais no mbito da anlise
microbiolgica (cmara de pesagem e misturador bicnico), para alm das mnimas
necessrias inerentes a cada equipamento.
Determinao
eterminao de Resduos de Agentes de Limpeza: Na anlise de carbono orgnico
total, obteve-se
se em todas as amostragens valores conformes (Tabelas
Tabelas 5.2 a 5.5) e
bastante inferiores ao
o limite analtico designado (10ppm). Como esperado, todos as
amostras em branco revelaram valores de TOC abaixo dos valores das amostras dos
locais analisados. De todos os equipamentos em validao,
validao, o valor mnimo da amostra
74
em branco foi de 0,095ppm (cmara de pesagem) e o mximo de 0,220ppm (mquina de

revestimento). No se obteve valor para a primeira amostra em branco da mquina de
revestimento, devido a uma falha do equipamento de TOC aquando
aquando a sua anlise, mas
tendo em conta o historial dos restantes brancos analisados concluiu-se
concluiu se que no haveria
necessidade de uma nova amostragem. Para os valores das amostras das reas
analisadas, o mnimo foi de 0,104ppm (cmara de pesagem) e o mximo foi de 3,980ppm
(misturador em bin). De um modo geral as amostras provenientes da cmara de
pesagem revelam o conjunto de valores de TOC mais baixos que os restantes
equipamentos.. Estes valores podem ser explicados pelo fato desta ser uma zona de
trabalho ampla,
a, com superfcies de linhas direitas e de fcil acesso, contrastando com
equipamentos de produo farmacutica. Por estas razes, existe uma maior facilidade
de remoo de todos os agentes de limpeza utilizados.
O conjunto de valores de TOC mais elevados so provenientes do misturador em bin

analisado e mais uma vez, esta situao deve-se
deve ao design do equipamento analisado.
Comparando com o outro equipamento em validao, o misturador em bin possui uma
lavagem manual ao contrrio da lavagem automtica utilizada na mquina de
revestimento. Esta situao pode gerar um decrscimo da eficcia e eficincia da limpeza
devido introduo do fator humano. O acesso dificultado ao interior do misturador,
aumenta igualmente
te a dificuldade de remoo dos agentes de limpeza utilizados. A figura
f
6.2 representa os valores de TOC por equipamento e respetivas amostragens.
amostragens
Concentrao de Carbono Orgnico Total Legenda:

10 MB- Misturador
em Bin
CP- Cmara de
8
Pesagem
MR- Mquina de
6
[TOC] (ppm)
Revestimento
3,980
MC- Mquina de
4
Branco Comprimir
MBC- Misturador
2 Amostra
3,400 Bicnico
0,381 1,329 LA C- Compactadora
0
(xA/AU)- x
Amostragem/
Amostragem
nica
LA- Limite
Equipamento e n de Amostragem Analtico
Figura 6.2- Grfico representativo da concentrao de TOC (ppm) dos brancos e
amostras das vrias amostragens realizadas nos equipamentos em validao e
revalidao de limpeza
75
Determinao da atividade Microbiana: Na determinao da atividade microbiana

verificou-se que para as validaes do misturador em bin (Tabela 5.6), da mquina de
revestimento (Tabela 5.8), e para as revalidaes da blisteradora, compactador e
mquina de comprimir (Tabela 5.9), os valores apresentaram-se conformes, todos abaixo
do limite analtico (50UFCs/placa). O mesmo j no se verificou com a cmara de
pesagem (Tabela 5.7) na amostragem que se destinava determinao da validade de
limpeza, dado que os valores dos pontos um e quatro ultrapassaram o valor do limite
analtico (Tabela 5.10- valores no conformes).
Estes resultados conduziram a uma investigao e aps a anlise dos registos de

limpeza desta zona, verificou-se que esta instruo tcnica de limpeza foi executada por
uma nova funcionria que assumia esta funo aproximadamente h um ms. Estando
esta situao registada, e sem excluir a possibilidade de ter havido uma contaminao e
proliferao microbiana devido ao ambiente nestes seis dias, tornou-se necessria a
realizao de mais duas amostragens; a primeira foi realizada logo aps a limpeza para
averiguar qual o nmero de UFCs/placa inicial e a segunda aps quatro dias para
confirmar a existncia de alguma contaminao ambiental, ou se realmente teria sido um
erro de execuo da ITL. Os resultados em ambas as amostragens mostraram-se abaixo
do limite analtico e sem significativo aumento de UFCs no decorrer dos quatro dias.
(Figura 6.3)
Com base nestes resultados, foram aplicadas as medidas corretivas previstas para esta
situao. Foi ministrada funcionria uma nova formao on job com acompanhamento
da execuo das ITL, por forma a evitar situaes semelhantes no futuro.
Igualmente observaram-se problemas nos valores microbiolgicos de todos os pontos

crticos de amostragem do misturador bicnico em revalidao, tendo sido necessria a
realizao de duas novas amostragens. Estes valores revelaram-se inconclusivos devido
a impossibilidade de contagem de colnias totalmente delimitadas e isoladas, sendo
assim tornou-se impossvel dizer se estes estariam acima do valor limite analtico. Numa
anlise pormenorizada dos filtros nas placas, observaram-se colnias contnuas
(sobrepostas) sobre o rebordo do filtro e sobre o agar na zona circundante deste. lupa
pde-se verificar crescimento microbiano no interior do agar, logo abaixo da zona circular
colonial formada e exposta ao ar. Com base nestes dados, poder-se- afirmar que existe
uma probabilidade deste microrganismo possuir motilidade, mas dado que a sua
identificao no foi realizada em laboratrio, no se pde confirmar esta hiptese. Existe
76
igualmente uma possibilidade destes resultados terem origem num erro humano aquando
a execuo analtica laboratorial. Aps a segunda amostragem, obtiveram-se colnias
isoladas, contveis e abaixo do valor limite analtico em todos os pontos excetuando o
ponto um.
Este ponto apresentava mais uma vez o mesmo tipo de colnias encontradas na primeira
amostragem, dificultando mais uma vez uma contagem fivel. Por esto razo, decidiu-se
fazer s uma terceira amostragem no ponto um, tendo apresentado no final um resultado
contvel e conforme no final. A figura 6.3 apresenta todos os valores do nmero de
colnias microbianas por placa de todas as sries e pontos de amostragem dos
equipamentos. Dos resultados conformes, registou-se um mximo de 33UFCs/placa na
primeira amostragem da cmara de pesagem.
N de Colnias Microbianas por Placa Legenda:
54 Inconclusivo MB- Misturador
Incontvel em Bin
50 CP- Cmara de
Pesagem
N de Colnias (UFC's/Placa)
P1
40 MR- Mquina de
P2 Revestimento
33
31 P3 MC- Mquina de
30 28 Comprimir
P4 MBC- Misturador
P5 Bicnico
20 16 C- Compactadora
13 P6 (xA/AU)- x
13
P7 Amostragem/
10
Amostragem
3 LA nica
1
0 Px- Ponto de
Amostragem
LA- Limite
Figura 6.3- Grfico representativo do nmero de colnias microbianas (UFCs/Placa) das
vrias amostragens realizadas nos equipamentos em validao e revalidao de limpeza
Atravs deste teste, apurou-se igualmente a validade de limpeza (correspondente a

intervalo mximo de dias entre a limpeza e a amostragem Figura 6.1) de seis dias para
o misturador em bin, de quatro dias para a cmara de pesagem e de cinco dias para a
mquina de revestimento.
Determinao de Resduos de Substncia Ativa: No teste da determinao da substncia

ativa pela anlise em HPLC, obtiveram-se resultados conformes (Tabelas 5.11, 5.12, 5.13
e 5.14), abaixo dos valores limites analticos calculados individualmente para cada
equipamento. Mais uma vez verificou-se que dos equipamentos em validao, a cmara
77
de pesagem foi a que revelou valores mais baixos de concentrao de substncia ativa,
sendo que em s um ponto que revelou a existncia de substncia ativa. Desta vez,
esta situao no se deve somente facilidade de limpeza explicada anteriormente mas
tambm porque o produto que contm a substncia ativa apenas contacta diretamente as
superfcies amostradas por contaminao proveniente das passagens entre recipientes.
O misturador em bin e a mquina de revestimento revelam os valores mais altos,
podendo ser explicados pela complexidade da sua forma (existncia de aberturas
estreitas ao interior do equipamento assim como de redes). Nos valores resultantes dos
equipamentos em revalidao (Tabela 5.14), observou-se que aproximadamente 75%
dos pontos analisados no revelaram vestgios de substncia ativa.
De todos os equipamentos, a mxima concentrao de substncia ativa obtida foi de

6,8788g/mL na borracha do misturador bicnico revelando que este poder ser um
ponto com necessidade de especial ateno. Este facto deve-se natureza do material
com que a borracha fabricada, sendo este poroso e com a contnua utilizao, tende a
tornar-se amarelada. Estes dois fatores permitem um maior aprisionamento das
partculas da idebenona nos poros da borracha e devido sua cor amarela, torna-se
ainda mais complicado verificar o estado da sua limpeza. A figura 6.4 apresenta os
valores de concentrao de substncia ativa (amoxicilina triidratada e idebenona) nos
vrios pontos analisados, por cada srie de amostragem e por equipamento.
Concentrao de Substncia Ativa (Amoxicilina Legenda:
MB- Misturador em
40
Triidratada e Idebenona) 40,5 Bin
Idebenona
36,3 CP- Cmara de
35 Idebenona Pesagem
N de Colnias (UFC's/Placa)
P1
MR- Mquina de
30 P2 Revestimento
25 P3 B- Blisteradora
MC- Mquina de
20 18,8 P4 Comprimir
Idebenona P5 MBC- Misturador
15 14,5 Bicnico
Idebenona P6
10,5 10,1 C- Compactadora
10 Idebenona Idebenona P7 (xA/AU)- x
6,879 Amostragem/
5 3,6 LA
Amostragem nica
Amoxicilina 1,485
0 Px- Ponto de
Amostragem
LA- Limite
Figura 6.4- Grfico representativo da concentrao de substncia ativa (amoxicilina
triidratada e idebenona) (g/mL) das vrias amostragens realizadas nos equipamentos
em validao e revalidao de limpeza
78
Concluso
7. Concluso
Neste processo de validao de limpeza efetuaram-se no mnimo trs sries de

amostragens para quatro testes, sendo estes inspeo visual, determinao de resduos
de agentes de limpeza, atividade microbiolgica e resduos de substncia ativa. Os trs
equipamentos a validar foram misturador em bin, cmara de pesagem e mquina de
revestimento e os quatro a revalidar foram a blisteradora, compactadora, mquina de
comprimir e misturador bicnico. Para esta ltima situao foi estipulado que seria feita
no mnimo uma srie de amostragens num lote produzido por cada equipamento.
No ocorreu qualquer imprevisto de grande severidade em todo o processo, sendo que

os existentes estiveram quase sempre relacionados com os planos de produo, onde
houveram mudanas sbitas de datas de amostragem por alterao no esperada e de
ltima hora da ordem do processo de fabrico.
De acordo com os resultados obtidos, podemos concluir que todos os equipamentos em

estudo (misturador em bin, cmara de pesagem e mquina de revestimento) foram
devidamente validados no que respeita aplicao das instrues tcnicas de limpeza
atualizadas e em utilizao.
De um modo geral, os resultados obtidos em todos os testes situam-se muito abaixo dos
valores dos limites de especificao analtica com exceo dos resultados
microbiolgicos referentes amostragem da validade de limpeza, mas que aps uma
averiguao, concluiu-se que a falha foi causada por erro humano.
Relativamente revalidao dos equipamentos (misturador bicnico, blisteradora,

compactadora e mquina de comprimir) conclui-se que as instrues tcnicas de limpeza
utilizadas nas validaes realizadas por elementos da equipa da garantia de qualidade,
ainda se encontram adequadas aos processos existentes. Esta situao sustentada
pelo facto dos resultados analticos dos testes realizados apresentarem-se inferiores aos
limites analticos estipulados. Porm at que se obtivessem estes resultados conformes,
registaram-se valores denominados inconclusivos, na determinao de atividade
microbiolgica do misturador bicnico. No se pde afirmar que estes resultados
ultrapassassem o limite analtico (50 UFCs/placa) pois a no conformidade residia na
impossibilidade da contagem de colnias isoladas e destintas. Admitiu-se a possibilidade
79
Concluso
de estarmos perante microrganismos mveis, mas como no foi feita a sua identificao
em laboratrio impossvel obter concluses.
A anlise dos dados permite afirmar que a limpeza efetuada de modo correto e eficaz
pelos funcionrios j experientes e que se encontram devidamente formados. Esta
situao, torna-se crucial que os novos funcionrios das equipas de limpeza sejam
acompanhados regularmente pelo elemento que lhes est designado a dar formao on
job, por forma a manter um servio de qualidade. O seu percurso inicial de
aprendizagem e formao necessita de regular superviso at que seja notrio um
desempenho pleno das suas funes. S desta forma podero ser evitadas situaes
que possam comprometer o servio de excelncia e qualidade na limpeza.
Ficou assim concluda a validao e revalidao de limpeza de todos os equipamentos

onde houve incio de processo de amostragem, garantindo que a possibilidade de
contaminao cruzada entre produtos seja a mais baixa possvel evitando ao mximo
possveis danos sade pblica. Por validar, ficaram os equipamentos para os quais
foram efetuados somente os protocolos de validao (agitador de hlice, reator de 2000L
e granulador a hmido), mas que por incompatibilidade com os planos de produo, no
puderam ser amostrados.
As validaes realizadas possibilitaram ao setor da Garantia da Qualidade da Atral atingir

vrias metas propostas para a ano de 2012 no mbito de todos os processos envolvidos
na limpeza de equipamentos e instalaes. Os resultados obtidos durante este processo
forneceram informaes cruciais para um melhor entendimento das caractersticas dos
equipamentos, determinando quais os aspetos aos quais se deve ter mais ateno. De
um modo geral, a concluso destes trabalhos contribuiu de um modo significativo para o
desenvolvimento da empresa, gesto de processos de produo e melhoria contnua da
qualidade.
As validaes e revalidaes de limpeza nos equipamentos de produo farmacutica da

Atral iro continuar dado que algo exigido pelas entidades reguladoras da indstria
farmacutica e haver sempre modificaes internas ao processo de fabrico para
adequabilidade realidade e melhoria contnua da qualidade da prestao de servios
aos seus clientes.
80
Bibliografia
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82
Anexos
9. Anexos
Anexo 1- Anlise de Risco dos Produtos do Misturador em Bin
Tabela 9.1- Determinao do produto Pior-Caso A, produzido nos ltimos dois anos no
misturador em bin do FSO2-UP
ndice
ndice
Parmetros Frequncia
Concentrao Dificuldade de
/ Produtos Solubilidade de Toxicidade
de SA de remoo risco
produo
Penamox
vet 3 3 2 3 2 108
50+12,5mg
Penamox
Vet 25 +
6,25mg/mL
3 3 2 3 2 108
30 mL
Betamox
Plus 1g
4 3 4 3 2 288
Betamox
susp
125+31,25 3 3 3 3 2 162
mg/5mL
120mL
Betamox
vet
25+6,25mg
3 3 2 3 2 108
susp 30mL
Betamox
625mg
4 3 3 3 2 216
Betamox
Suspenso
400mg +
57,5mg/
4 3 3 3 2 216
5mL
100mL
Betamox
Suspenso
400mg +
57,5mg/
4 3 3 3 2 216
5mL
- 60mL
Betamox
Suspenso
250mg +
62,5mg/
3 3 3 3 2 162
5mL
- 60mL
Betamox
Suspenso
250mg +
62,5mg/
3 3 3 3 2 162
5ml -
100mL
83
Anexos
Betamox
Suspenso
250mg +
62,5mg/
3 3 3 3 2 162
5mL -
120mL
Cipamox
1g
4 3 4 3 2 288
Cipamox
500mg
4 3 4 3 2 288
Cipamox
Suspenso
500mg/
3 3 3 3 2 162
5mL
Cipamox
Saquetas 3 3 3 3 2 162
3g
Floxil
500mg
2 3 3 3 2 108
,
84
Anexos
Anexo 2- Anlise de Risco dos Produtos da Cmara de Pesagem
Tabela 9.2- Determinao do produto Pior-Caso A, pesado nos ltimos cinco anos nas
cmaras de pesagem 1A e 1B do setor FSO1
ndice
ndice
Parmetros/ Frequncia
Concentrao Dificuldade de
Produtos Solubilidade de Toxicidade
de SA de remoo risco
produo
Amizal 45mg 2 4 4 4 2 256
Atralidon
500mg
4 4 2 2 3 192
Biloban 40mg 2 4 4 3 2 192
Benflux 30mg 2 4 3 3 2 144
Bioquil 200mg 2 3 2 2 3 72
Bioquil 400mg 2 3 2 2 3 72
Capritin 25mg 2 3 2 3 2 72
Capritin 50mg 2 3 2 3 2 72
Cipancin
100mg
3 3 2 3 3 162
Ciplox 250mg 3 3 2 2 2 72
Ciplox 500mg 3 3 2 2 2 72
Ecapril 5mg 2 3 2 2 3 72
Ecapril 20mg 3 3 2 2 3 108
Ecamais 10mg
+ 12,5mg
2 3 2 2 3 72
Ecamais 20mg
+ 12,5mg
2 3 2 2 3 72
Gripetral
500mg
3 4 2 3 3 216
Moderlax 5mg 2 4 2 3 3 144
Pazolam 1mg 2 4 3 2 4 192
Pazolam
0,25mg
2 4 3 2 4 192
Pazolam 0,5mg 2 4 3 2 4 192
Finasterida
5mg
2 4 2 3 2 96
Stacer 300mg 3 2 3 2 3 108
Stimulex 2 4 3 3 2 144
Stimulex
saquetas 2 4 2 3 2 96
p/200ml
Stacer 150mg 3 2 3 2 3 108
Tenalgin 20mg 2 4 2 3 4 192
Tenil vet 50mg 2 4 2 3 3 144
Varimine 2 4 2 3 2 96
Varimine Stress 2 4 2 3 2 96
Varimine
saquetas 2 4 2 3 2 96
p/200ml
85
Anexos
Varimine Stress
saquetas Tutti- 2 4 2 3 2 96
frutti
Zinasen 10mg 2 4 2 3 3 144
Zurim 100mg 3 2 3 2 4 144
Zurim 300mg 3 2 3 2 4 144
Adipan Plurivite
100g
4 4 2 3 2 192
Varibiotico
saquetas 10g
2 4 2 3 2 96
Adipan
Varibiotico 4 4 2 3 2 192
100g
Ciplox 500mg 3 3 2 2 2 72
Sinvastatina
20mg
2 4 2 4 3 192
Cetirizina 10mg 2 4 2 4 3 192
Terbinafina 3 4 2 3 3 216
Mirtazapina
15mg
2 4 2 4 3 192
Azitromicina
500mg
4 4 2 2 3 192
Mirtazapina
30mg
2 4 2 4 3 192
86
Anexos
Anexo 3- Anlise de Risco dos Produtos da Mquina de revestimento
Tabela 9.3- Determinao do Produto Pior-Caso A, revestido nos ltimos dois anos na
mquina de revestimento de comprimidos
ndice
Parmetros / Frequncia ndice de
Produtos Concentrao Dificuldade risco
Solubilidade de Toxicidade
de SA de remoo
produo
Amizal 45mg 2 4 4 4 2 256
Stacer
150mg
3 2 3 2 3 108
Biloban
40mg
2 4 4 3 2 192
Azitromicina
500mg
4 4 2 2 3 192
Sinvastatina
20mg
2 4 2 4 3 192
Cetirizina
10mg
2 4 2 4 3 192
Mirtazapina
15mg
2 4 2 4 3 192
Mirtazapina
30mg
2 4 2 4 3 192
87
Anexos
Anexo 4- Anlise dos Resultados Cromatogrficos da Amostragem do Misturador em Bin
Figura 9.1- Exemplo de cromatograma da soluo padro: Terceira injeo, da primeira

amostragem, da soluo padro de amoxicilina triidratada (P3)
Figura 9.2- Cromatograma da soluo amostra com maior rea de pico: Segunda
amostragem do ponto um (A1)
88
Anexos
Figura 9.3- Cromatograma da soluo amostra com menor rea de pico: Terceira
amostragem do ponto trs (A3)
Tabela 9.4- Resultados da cromatografia em HPLC das amostras do misturador em bin,

para determinao de resduos de amoxicilina triidratada
N de Injeo
Tempo de
padro (Px) e rea do pico
Produto e lote N da amostragem reteno
de amostra "Aa"
(minutos)
(Ax)
P1 4,772 159,25740
P2 4,770 159,03062
P3 4,769 158,95398
Cipamox P4 4,767 158,60236
500mg - Lote 1 P5 4,772 158,87689
A001 P6 4,772 159,01547
A1 0,000 0,00000
A2 0,000 0,00000
A3 0,000 0,00000
P1 5,840 135137
P2 5,870 168458
Betamox 1g - P3 5,890 170000
2
Lote A004 P4 5,920 171960
P5 5,940 171850
P6 5,970 175061
89
Anexos
A1 6,010 2259
A2 6,010 645
A3 6,080 1581
P1 5,020 136164
P2 5,020 135840
P3 5,030 136059
P4 5,030 135250
Betamox 1g -
3 P5 5,030 136214
Lote A009
P6 5,030 135368
A1 5,130 138
A2 5,130 249
A3 5,130 124
P1 5,020 136164
P2 5,020 135840
P3 5,030 136059
P4 5,030 135250
Cipamox 1g -
4 P5 5,030 136214
Lote A002
P6 5,030 135368
A1 5,130 163
A2 5,090 225
A3 5,080 436
Tabela 9.5- Dados para o clculo do teor de amoxicilina triidratada nas amostras do
misturador em bin
Desvio
Volume
Desvio de
Mdia Toma Atividade total
Produto N da de padro
"Ap" "Tp(mg)" "P" diluio
e lote amostragem padro relativo
"Vp(mL)"
(%)
reas das solues padro Padro amoxicilina triidratada
Cipamox
500mg - 158,9
1 0,22 0,14
Lote 6
A001
Betamox
17146 2475,5
1g - Lote 2 1,44
5,80 2
A004 28,7 0,865 5000
Betamox
13581
1g - Lote 3 422,71 0,31
5,83
A009
Cipamox
13581
1g - Lote 4 422,71 0,31
5,83
A002
90
Anexos
Anexo 5- Anlise dos Resultados Cromatogrficos da Amostragem da Cmara de

Pesagem

amostragem, da soluo padro de idebenona (P5)
Figura 9.5- Cromatograma da soluo amostra com maior e nica rea de pico: Primeira
Tabela 9.6- Resultados da cromatografia em HPLC das amostras da cmara de

pesagem, para determinao de resduos de idebenona
N de injeo
Tempo de
padro (Px) e rea do pico
Produto e lote N da amostragem reteno
de amostra "Aa"
(minutos)
(Ax)
P1 9,538 360,06558
P2 9,546 358,95923
P3 9,561 358,71786
Amizal 45mg P4 9,562 358,85867
1
- Lote A004 P5 9,546 358,58655
P6 9,551 358,54135
A1 9,552 16,20484
A2 0,000 0,00000
91
Anexos
A3 0,000 0,00000
A4 0,000 0,00000
P1 9,538 360,06558
P2 9,546 358,95923
P3 9,561 358,71786
P4 9,562 358,85867
Amizal 45mg P5 9,546 358,58655
2
- Lote A005 P6 9,551 358,54135
A1 0,000 0,00000
A2 0,000 0,00000
A3 0,000 0,00000
A4 0,000 0,00000
P1 (a) (a)
P2 (a) (a)
P3 (a) (a)
P4 10,680 372,14471
Amizal 45mg P5 9,249 370,75211
3
- Lote A006 P6 9,251 371,06461
A1 0,000 0,00000
A2 0,000 0,00000
A3 0,000 0,00000
A4 0,000 0,00000
Legenda:
(a) Devido a uma instabilidade inicial do sistema cromatogrfico HPLC, estes valores no puderam
ser contabilizados para a realizao dos clculos.
Tabela 9.7- Dados para o clculo do teor de idebenona nas amostras da cmara de
pesagem
Desvio Volume
Desvio de total
Mdia Toma Atividade
Produto N da de padro diluio
"Ap" "Tp(mg)" "P"
e lote amostragem padro relativo padro
(%) "Vp(mL)"
reas das solues padro Padro idebenona
Amizal
45mg -
1 358,95 0,18 0,05
Lote
A004
Amizal
45mg -
2 358,95 0,18 0,05 10 0,993 1000
Lote
A005
Amizal
45mg -
3 371,32 0,73 0,20
Lote
A006
92
Anexos
Anexo 6- Anlise dos Resultados Cromatogrficos da Amostragem da Mquina de

Revestimento

amostragem, da soluo padro de idebenona (P5)
Figura 9.7- Cromatograma da soluo amostra com maior rea de pico: Primeira
93
Anexos
Figura 9.8- Cromatograma da soluo amostra com menor rea de pico: Segunda
Tabela 9.8- Resultados da cromatografia em HPLC das amostras da mquina de

revestimento, para determinao de resduos de idebenona
N de injeo
Tempo de
Produto e padro (Px) e
N da amostragem reteno rea do pico "Aa"
lote de amostra
(minutos)
(Ax)
P1 8,550 315152
P2 8,510 317039
P3 8,500 317985
P4 8,490 318201
Amizal 45mg
1 P5 8,440 317658
- Lote A013
P6 8,460 317027
A1 8,470 47440
A2 0,000 0
A3 8,450 1332
P1 8,550 315152
P2 8,510 317039
P3 8,500 317985
P4 8,490 318201
Amizal 45mg
2 P5 8,440 317658
- Lote A014
P6 8,460 317027
A1 8,500 713
A2 8,480 1247
A3 8,490 842
94
Anexos
P1 8,321 362,31552
P2 8,315 364,17648
P3 8,308 362,50339
P4 8,335 362,66266
Amizal 45mg
3 P5 8,309 361,88358
- Lote A015
P6 8,312 362,76025
A1 0,000 0,00000
A2 0,000 0,00000
A3 0,000 0,00000
Tabela 9.9- Dados para o clculo do teor de idebenona nas amostras da mquina de
revestimento
Desvio
Volume
Desvio de
Produto N da de padro
"Ap" "Tp(mg)" "P" diluio
e lote amostragem padro relativo
"Vp(mL)"
(%)
reas das solues padro Padro idebenona
Amizal
45mg -
1 317177,00 1102,27 0,35
Lote
A013
Amizal
45mg -
2 317177,00 1102,27 0,35 10 0,993 1000
Lote
A014
Amizal
45mg -
3 362,72 0,78 0,21
Lote
A015
95
Anexos
Anexo 7- Anlise dos Resultados Cromatogrficos da Amostragem da Blisteradora,

Mquina de Comprimir, Misturador Bicnico e Compactadora
Figura 9.9- Exemplo da cromatograma de soluo padro: Quinta injeo, da

amostragem do misturador bicnico, da soluo padro de idebenona (P5)
Figura 9.10- Cromatograma da soluo amostra com maior rea de pico: Ponto dois (A2)
da amostragem do misturador bicnico
Figura 9.11- Cromatograma da soluo amostra com menor rea de pico: Ponto dois (A2)
da amostragem da mquina de comprimir
96
Anexos
Tabela 9.10- Resultados da cromatografia em HPLC das amostras da blisteradora,

mquina de comprimir, misturador bicnico e compactadora, para determinao de
resduos de idebenona
N de
injeo Tempo de
Produto e N da rea do pico
Equipamento padro (Px) reteno
lote amostragem "Aa"
e de (minutos)
amostra (Ax)
P1 8,835 347,57077
P2 8,827 345,82880
P3 8,816 346,94507
P4 8,797 346,83481
P5 8,800 347,53815
Amizal P6 8,806 347,24100
Blisteradora 45mg - Lote
A011 A1 0,000 0,00000
A2 0,000 0,00000
A3 0,000 0,00000
A4 0,000 0,00000
A5 0,000 0,00000
A6 0,000 0,00000
P1 8,835 347,57077
P2 8,827 345,82880
P3 8,816 346,94507
P4 8,797 346,83481
P5 8,800 347,53815
Amizal nica P6 8,806 347,24100
Mquina de
45mg - Lote A1 8,768 5,34984
comprimir
A010 A2 8,788 4,70586
A3 0,000 0,00000
A4 0,000 0,00000
A5 0,000 0,00000
A6 0,000 0,00000
A7 0,000 0,00000
P1 8,526 350,77682
P2 8,554 351,62897
P3 8,554 351,64423
P4 8,562 351,38608
Amizal P5 8,556 350,42914
Misturador
45mg -
bicnico P6 8,580 351,19696
LoteA017
A1 0,000 0,00000
A2 8,586 243,27031
A3 0,000 0,00000
A4 0,000 0,00000
97
Anexos
A5 8,570 11,17285
A6 0,000 0,00000
A7 0,000 0,00000
P1 8,526 350,77682
P2 8,554 351,62897
P3 8,554 351,64423
P4 8,562 351,38608
P5 8,556 350,42914
Amizal P6 8,580 351,19696
Compactadora 45mg - Lote
A017 A1 0,000 0,00000
A2 8,647 8,42221
A3 8,649 16,12596
A4 0,000 0,00000
A5 0,000 0,00000
A6 0,000 0,00000
Tabela 9.11- Dados para o clculo do teor de idebenona nas amostras da blisteradora,
mquina de comprimir, misturador bicnico e compactadora
Desvio
Volume
Desvio de
Produto e de padro
Equipamento "Ap" "Tp(mg)" "P" diluio
lote padro relativo
"Vp(mL)"
(%)
reas das solues Padro Padro idebenona
Amizal
Blisteradora 45mg - Lote 346,99 0,64 0,19
A011
Amizal
Mquina de
45mg - Lote 346,99 0,64 0,19
comprimir
A010
10 0,993 1000
Amizal
Misturador
45mg 351,18 0,49 0,14
bicnico
Lote A017
Amizal
Compacta-
45mg - Lote 351,18 0,49 0,14
dora
A017
98

Guía A Seguir de Validación de Limpieza

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Validao de Limpeza de Equipamentos Farmacuticos

Ins Cristina Seia de Andrade

Ins Cristina Seia de Andrade

Trabalho de relatrio de estgio para obteno do

Realizado em parceria com o setor de Garantia da Qualidade da Indstria Farmacutica

Copyright por Ins Cristina Seia de Andrade, ESTM e IPL

A Escola Superior de Turismo e Tecnologia do Mar e o Instituto Politcnico de Leiria tm o

Ao Doutor Paulo Nunes, fica um agradecimento especial pelo seu acompanhamento e

Dedicado memria de todos aqueles que nos deixaram recentemente

A limpeza de equipamentos e instalaes um processo que tem assumido um papel de

Palavras-Chave: Validao, Revalidao, Limpeza, Equipamentos, Produto, Pior-Caso

Key-Words: Validation, Revalidation, Cleansing, Equipments, Product, Worst-Case

Figura 2.1- Misturador em bin do FSO2-UP31

Tabela 2.1- ndices de risco para a especificidade do equipamento...25

Aa- rea do Pico Correspondente Substncia Ativa no Cromatograma da Soluo Amostra

Nos dias de hoje existe um intenso movimento em busca da qualidade. As organizaes tm

mltiplos projetos de transferncia de tecnologia para diversas partes do mundo. [3]

A Atral dedica-se produo de especialidades farmacuticas h mais de seis dcadas,

1.1.2. Qualidade na Industria Farmacutica

produto. A qualidade do medicamento no da exclusiva responsabilidade do setor

1.1.3. Gesto da Qualidade Farmacutica na Europa

misso regular e supervisionar os sectores dos medicamentos, dispositivos mdicos e

1.1.4. Boas Prticas de Fabrico e Garantia da Qualidade

As GMPs so uma parte integrante da GQ que asseguram que os produtos so

de produzir, com consistncia, produtos medicinais com a qualidade de acordo com as

Os produtos medicinais no so vendidos ou fornecidos antes de dada a sua

O Controlo da Qualidade (CQ) um departamento responsvel por efetuar as amostragens

1.2. Limpeza de Equipamentos de Produo Farmacutica

impactos nos processos de limpeza nomeadamente o desenvolvimento de uma nova

Uma das vantagens de um equipamento de fabrico de produtos farmacuticos que poder

1.2.1. Contaminao dos Equipamentos

Resduos de Agentes de Limpeza:

Resduos de Substncias Ativas:

1.3. Processo e Estratgia de Limpeza

Consoante o nmero de operaes levadas a cabo numa dada instalao ou num

O processo de limpeza de um equipamento ajustado de acordo com os seguintes fatores

Os processos de limpeza elaborados no devero ter passos variveis, mesmo sob

especificando todos os passos, tempos, quantidades, concentraes, equipamentos e

1.4. Validao de Limpeza

Vrias abordagens de validao encontram-se descritos em inmeros artigos, considerando

Um procedimento de limpeza validado definido como um procedimento onde a eficcia foi

Para validar um procedimento de limpeza para um equipamento, so essenciais cinco

Um mtodo de ensaio com uma sensibilidade adequada para o teste de determinao de

Um elemento crucial dos processos de validao o documento onde se encontrem escritas

1.4.1. Plano Mestre de Validao

como introduo de novos produtos na cadeia de fabrico, novos equipamentos, agentes de

1.4.2. Anlise de Risco para Determinao dos Piores-Casos

1.4.2.1. Agrupamento de Equipamentos:

Dado que a validao de todos os equipamento em utilizao seria um processo muito

1.4.2.2. Seleo do Equipamento Pior-Caso:

1.4.2.3. Seleo do Produto Pior-Caso A:

Atravs da comparao e interao destes fatores mencionados, seleciona-se o produto que

1.4.2.4. Seleo do Produto Pior-Caso B:

1.4.2. Protocolo de Validao de Limpeza

A seco da amostragem e das metodologias devem incluir detalhadamente as tcnicas de

1.4.3. Testes de Validao:

1.4.3.1. Inspeo Visual:

1.4.3.2. Resduos de Agentes de Limpeza:

quantidade total de carbono num composto orgnico frequentemente usado como um

1.4.3.3. Atividade Microbiana:

A amostragem poder ser direta, atravs da utilizao de placas de contacto contendo um

pH5,0 e usar tcnicas clssicas de microbiologia como o espalhamento, incorporao ou

1.4.3.4. Resduos de Substncia Ativa: