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Estrategias teraputicas para el Trastorno


Obsesivo-Compulsivo refractario al tratamiento
Alexis Mussa
Mdico Especialista en Psiquiatra
JTP de Farmacologa, Facultad de Medicina, UBA
E-mail: amussa@intramed.net

Introduccin siones y compulsiones a lo largo del tiempo, aunque en


El Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC) es un cua- muy raras ocasiones presentan nicas obsesiones y/o
dro crnico, de curso fluctuante y a menudo incapaci- compulsiones. Las agrupaciones sintomticas son relati-
tante, con una prevalencia a lo largo de la vida del 1% vamente estables en el tiempo, aunque el contenido de
al 3% (12, 27, 107, 127). Las caractersticas esenciales las obsesiones puede variar (94).
del TOC identificadas en el DSM-IV-TR (5) son obsesio- De acuerdo a la gua de consenso de expertos para el
nes y compulsiones recurrentes suficientemente severas tratamiento de TOC y las guas ms recientes, los inhibi-
como para interferir en la vida psicolgica y cotidiana dores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) y la
de la persona o causar malestar marcado o compromiso terapia cognitivo-conductual (TCC), en la formas de expo-
significativo. Las obsesiones son pensamientos, imge- sicin y prevencin de respuesta y/o reestructuracin cog-
nes, ideas o impulsos de carcter persistente y perturba- nitiva, constituyen los tratamientos de primera lnea en el
dor, que el individuo considera intrusivos. Las compul- TOC (9, 11, 19, 77, 93). Aunque todos los inhibidores de
siones son actos mentales o comportamientos recurren- la recaptacin de serotonina (IRS) -ISRS y clomipramina-
tes que aparecen habitualmente en respuesta a las obse- parecen ser igualmente efectivos, cada paciente puede res-
siones, con el propsito de neutralizar la ansiedad. La ponder de manera diferente a cada agente. Las razones de
mayora de los pacientes experimentan mltiples obse- esta respuesta especfica a cada paciente no se conocen,

Resumen
El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) constituye una enfermedad crnica incapacitante con profundas implicancias para el
funcionamiento social. Todas las esferas vitales de los pacientes que padecen este trastorno se ven afectadas. El tratamiento
con inhibidores de la recaptacin de serotonina es efectivo en el 40% a 60% de los pacientes con TOC, transformando a un
importante porcentaje de pacientes en no respondedores al tratamiento. Adems, entre aquellos pacientes que responden, a
menudo no se observa una remisin completa, la cual debera constituir el objetivo de todo tratamiento del TOC. Se describe
como pacientes con TOC refractarios al tratamiento a aquellos que han recibido tratamientos adecuados de primera lnea sin
lograrse una respuesta satisfactoria. Se revisan en este artculo diferentes estrategias teraputicas, convencionales y alternati-
vas, para el abordaje de este grupo de pacientes.cie.

Palabras clave: Trastorno obsesivo-compulsivo - Respuesta - Remisin - Resistencia al tratamiento - Tratamiento refractario -
Farmacoterapia - Terapias alternativas.

THERAPEUTIC STRATEGIES FOR OBSESSIVE-COMPULSIVE DISORDER REFRACTORY TO TREATMENT


Summary
Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a chronic disabling disease with profound implications for social functioning. OCD
affects all spheres of functioning of patients who suffer the disorder. Treatment with serotonin reuptake inhibitors is effective
in 40% to 60% of patients with OCD, but a large percentage of patients are non responsive to treatment. Those patients who
do respond often do not fully remit, which should be the standard goal of treatment in OCD. Treatment refractory patients
with OCD are those who undergo adequate trials of first-line therapies without a satisfactory response. Conventional treat-
ment and alternative treatment options for this population are reviewed
Key words: Obsessive-compulsive disorder - Response - Remission - Treatment resistance - Treatment refractory - Drug the-
rapy - Alternative therapies

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no existiendo predictores clnicos o demogrficos sufi- en la Y-BOCS luego del tratamiento, reservando el tr-
cientemente precisos que puedan emplearse a la hora de mino recuperacin para aquellas personas con un TOC
seleccionar un frmaco (35, 71). episdico (Y-BOCS 7), mientras que Ballenger (10)
Ms all de los importantes avances conseguidos luego agreg un requisito temporal, al proponer que la remi-
de la introduccin de los ISRS en la prctica clnica, entre sin sea considerada tal si existe un perodo no menor
el 40% y el 60% de los pacientes no responden adecuada- a 3 meses con mnimos sntomas de TOC (Y-BOCS 8).
mente al tratamiento inicial (40, 55, 117). Ms aun, el 30% Como regla general, la respuesta podra ser considerada
de los pacientes con TOC no responden a ms de un tra- con una clasificacin de mejorado o muy mejorado en
tamiento (93) y muchos de las personas con tratamientos la CGI y una reduccin mayor al 35% en la Y-BOCS (111).
exitosos continan experimentando sntomas significati- La disminucin del 20% al 25% en la Y-BOCS, utilizada en
vos del trastorno que afectan su funcionamiento general y muchos ensayos farmacolgicos, probablemente no per-
su calidad de vida (18, 72, 82). A partir de ello, es evidente mita una evaluacin adecuada de los efectos de la medica-
que existe la necesidad de hallar tratamientos ms efecti- cin estudiada. Aunque este punto de corte eliminara los
vos para aquellas personas con TOC que no responden a falsos negativos (no se perderan verdaderos respondedo-
los ISRS o lo hacen solamente de manera parcial. res), la tasa de falsos positivos sera alta (muchos pacientes
seran considerados respondedores, cuando en realidad no
Criterios de Respuesta y de Remisin mejoraran significativamente). Por otra parte, teniendo en
cuenta el efecto placebo, este punto de corte tampoco
Pocos pacientes con TOC experimentan alguna vez podra discriminar los efectos inespecficos del tratamien-
la resolucin completa de sus sntomas. En nuestra to (138). Por el contrario, una reduccin del 50% o ms en
prctica clnica, la efectividad del tratamiento a menu- la Y-BOCS, como se requiere en algunos ensayos de TCC
do es considerada cuando se observa una disminucin (26, 133), presentara el problema opuesto: un alto por-
sintomtica tolerable para el paciente y en la cual pueda centaje de los actualmente considerados respondedores
funcionar adecuadamente. seran desestimados en la evaluacin de la eficacia de una
Considerando la mayora de los estudios en TOC, el determinada intervencin.
instrumento de evaluacin ms ampliamente aceptado El objetivo teraputico para la mayora de los tras-
es la Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) tornos de ansiedad, dentro de los cuales se encuentra
(49, 50). En los ensayos clnicos, una reduccin del 25% actualmente clasificado el TOC, se ha ido trasladando
al 35% en la Y-BOCS sumada a una puntuacin de desde una simple remisin sintomtica a la remisin
mejorado o muy mejorado en la Escala de completa. El objetivo en el tratamiento de aquellos
Impresin Clnica Global (CGI) se considera una res- pacientes con TOC debera ir en esa direccin (66). Una
puesta adecuada a un tratamiento dado (110, 138). Esta reduccin del 40% al 50% en la Y-BOCS resultara apro-
modesta reduccin en la Y-BOCS no se logra en aproxi- piada a los efectos de predecir un compromiso sintom-
madamente la mitad de los pacientes. Ms aun, algunos tico leve luego del tratamiento (138).
de los pacientes que responden no experimentan una
remisin completa de sus sntomas (51). TOC resistente y TOC refractario
Existe controversia al intentar establecer el concepto
de remisin, ya que no existen criterios estandarizados Los trminos resistente al tratamiento y refractario
en el TOC (134). Frank (45) conceptualiza a la remisin al tratamiento son utilizados habitualmente en forma
en psiquiatra como un breve perodo de tiempo en el indistinta. Con las actuales opciones de tratamiento, se
cual un paciente no cumple con los criterios sindrmi- considera que el fracaso de dos ensayos teraputicos con
cos para el trastorno y no tiene ms que sntomas mni- ISRS convierte a un TOC en resistente. El trmino refrac-
mos. En la sexta Conferencia Internacional de Trastorno tario denota un mayor grado de resistencia, incluyendo
Obsesivo-Compulsivo, Eric Hollander propuso que la otro ensayo con ISRS o clomipramina, estrategias de
remisin en el tratamiento del TOC debiera ser consi- potenciacin y terapia conductual y/o cognitiva. Se deba-
derada con una puntuacin en la Y-BOCS 16, ya que te el punto de corte, no existiendo consenso absoluto
un paciente con este grado de severidad no ingresara a acerca del alcance de dicho trmino (67, 90, 111).
un ensayo clnico, o con una puntuacin en la Y-BOCS Antes de diagnosticar TOC resistente o refractario al
8, ya que en este caso la sintomatologa del paciente tratamiento, deben confirmarse la veracidad del diag-
no sera lo suficientemente severa como para cumplir nstico, la presencia de condiciones comrbidas y la
con los criterios de TOC. Pallanti (110) propuso que la realizacin de un tratamiento de manera completa y
remisin sea definida por una puntuacin menor a 16 adecuada (Tabla 1) (139).

Tabla 1. Factores a considerar antes de considerar a un TOC refractario al tratamiento.

Tiene el paciente realmente TOC?


Existen diagnosticos comrbidos presentes?
Se han ensayado tratamientos antiobsesivos en forma adecuada?

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Mientras que existe evidencia de eficacia para varios Existe una proporcin considerable de sujetos que
modos diferentes de tratamiento para las personas con no experimentan mejora luego de 3 a 4 meses de trata-
TOC resistente o refractario al tratamiento, no existe miento con las dosis adecuadas, pero que pueden trans-
actualmente un claro consenso acerca de cul es la mejor formarse en respondedores luego de meses adicionales
forma de tratar a los pacientes una vez que los ISRS y la de tratamiento continuo (31); esto sugiere que la pri-
terapia cognitivo-conductual han sido ineficaces. mera estrategia disponible en caso de respuesta inade-
Tres estrategias somticas o biolgicas han sido ensa- cuada podra ser slo esperar a que el tratamiento gene-
yadas a los efectos de aumentar la eficacia de los trata- re una respuesta. Esta estrategia, por supuesto, deber
mientos: estar reservada para los pacientes que han mostrado al
1. Monoterapia con agentes farmacolgicamente dis- menos una respuesta parcial durante las primeras 12
tintos o con diferentes esquemas teraputicos, inclu- semanas de tratamiento; en estos pacientes puede
yendo tratamientos novedosos o en investigacin. tomar varios meses alcanzar una respuesta total.
2. Potenciacin con un frmaco de diferente clase. Las estrategias de potenciacin deben ser especial-
3. Terapias ms invasivas, que incluyen psicociruga abla- mente consideradas en caso de respuesta parcial, mien-
tiva, estimulacin cerebral profunda, terapia electro- tras que la estrategia de cambio a otro compuesto en caso
convulsiva y estimulacin magntica transcraneana de ausencia o mnima respuesta. En la tabla 2 se descri-
repetitiva. ben las estrategias generales para el TOC refractario (51).

Tabla 2. Estrategias para TOC refractario

Cambiar a otro ISRS o clomipramina


Combinar ISRS con otro frmaco (Potenciacin)
Combinar ISRS con terapia conductual o cognitiva
Tratamientos farmacolgicos nuevos o experimentales
Abordajes no farmacolgicos

La Terapia Cognitivo-Conductual (TCC) ha probado inadecuada adherencia al tratamiento, el nivel de acos-


ser muy efectiva en el tratamiento de diferentes trastor- tumbramiento de los familiares a los sntomas obsesivo-
nos de ansiedad, entre ellos el TOC, al punto que la compulsivos; y la incapacidad de tolerar una psicotera-
Gua ms reciente de tratamiento de este trastorno la pia adecuada o un esquema teraputico con las dosis
coloca como una de las estrategias de primera eleccin mximas recomendadas (77, 143).
(77). La revisin y discusin de su eficacia e indicacio-
nes exceden los alcances de este artculo. Monoterapia con diferentes
esquemas teraputicos
Predictores de mala respuesta al tratamiento Dosis ms altas de las recomendadas: antes de
Se han identificado varios predictores clnicos rela- considerar a un paciente con TOC como resistente o
cionados con una respuesta pobre o nula: refractario al tratamiento, es de utilidad precisar si se
1. Comienzo temprano (1, 42). han utilizado las estrategias teraputicas en dosis ade-
2. Curso continuo y duracin prolongada de la cuadas (mayores a las empleadas en depresin y/o
enfermedad (2, 123). ansiedad) y por el tiempo necesario (12 semanas
3. Pobre insight (122). como mnimo). Ensayos clnicos muestran que algu-
4. Obsesiones sexuales y compulsiones de lavado nos pacientes, por ejemplo aquellos que han tenido
(132). escasa respuesta a tratamientos previos y que toleran
5. Signos neurolgicos leves (65). bien la medicacin, pueden beneficiarse con el
6. Comorbilidad con tics crnicos (100). empleo de dosis mayores a las habitualmente acepta-
7. Depresin (132). das como mximas (54, 60, 136). Ms aun, pacientes
8. Trastornos de personalidad esquizotpico, border- que no han respondido a dosis efectivas luego de 10-
line, evitativo y obsesivo-compulsivo (22, 95). 12 semanas pueden responder a dosis ms altas. En
un ensayo doble ciego (105) se observaron mayores
Sin embargo, estas variables no predicen consistente- mejoras sintomticas en las escalas Y-BOCS y CGI-I
mente ausencia de respuesta en todos los estudios. Por en un grupo de pacientes no respondedores a sertra-
ejemplo, en un estudio la presencia de depresin se asoci lina luego de 16 semanas, a los que se les aument la
a falta de respuesta (132), mientras que no en otro (141). dosis de sertralina a 250-400 mg/da durante otras 12
Asimismo, cuando el tratamiento resulta insatisfac- semanas, en comparacin con aquellos que conti-
torio, el psiquiatra debe considerar la posible contribu- nuaron con la misma dosis del frmaco.
cin de varios factores: problemas en la alianza terapu-
tica; interferencia de condiciones comrbidas como el Clomipramina intravenosa: algunos estudios
trastorno de pnico, depresin mayor, abuso de sustan- han demostrado la eficacia de la clomipramina intra-
cias o alcohol, o trastorno de la personalidad severo; venosa en el TOC refractario. Con esta forma de

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administracin se logran inmediatos niveles plasm- aumento de peso. Existe tambin un ensayo que
ticos mayores al evitar el metabolismo producto del encontr una respuesta ms rpida a citalopram al
primer paso heptico. En un ensayo controlado en 54 agregar mirtazapina (112). El nmero de responde-
pacientes no respondedores a clomipramina oral (44), dores fue mayor en el grupo de citalopram ms mir-
la administracin intravenosa demostr superioridad tazapina (versus citalopram ms placebo) en la cuar-
con respecto al placebo. En otro ensayo doble ciego ta semana de tratamiento, mientras que no existie-
(81), la administracin de pulsos de clomipramina fue ron diferencias en ambos grupos en la tasa de res-
ms rpidamente efectiva que idnticas dosis en puesta en las semanas 8 y 12 de tratamiento.
forma oral. Sin embargo, en un estudio ms reciente,
que incluy un nmero mayor de pacientes, no se Clonazepam: este frmaco, a diferencia de otras
observaron los mismos resultados (75). benzodiazepinas, regula en forma ascendente los
Existe un estudio abierto en pacientes refractarios a receptores 5-HT1 y 5-HT2, ejerciendo un efecto sero-
ISRS, relativamente reciente, a los que se les admin- tonrgico (104). Por ello, se ha investigado su efica-
sitr citalopram en forma intravenosa (113). Los cia como monoterapia y como potenciador en el tra-
resultados fueron alentadores, debiendo ser replica- tamiento del TOC, observndose resultados positi-
dos en estudios controlados. De todos modos, no vos en algunos reportes de casos (59, 61). Sin embar-
disponemos en nuestro pas de esta presentacin far- go, resultados no del todo favorables fueron obser-
macutica. vados en un estudio controlado contra clomiprami-
na, clonidina y difenhidramina (58), donde los
Venlafaxina: una estrategia posible en caso de pacientes tratados con clonazepam mejoraron slo
ausencia de respuesta a inhibidores de la recaptacin durante las primeras 3 semanas mientras que los tra-
de serotonina es el cambio a esta droga, inhibidora tados con clomipramina continuaron mejorando a
de la recaptacin de serotonina y noradrenalina. lo largo de las 6 semanas del estudio; la clonidina no
Existen varios reportes favorables en estudios abier- mostr eficacia. Tampoco demostr eficacia alguna
tos evaluando su efecto antiobsesivo (6, 56, 121). Sin al agregarse a sertralina en pacientes con TOC resis-
embargo, los resultados en estudios controlados han tente (28).
sido dispares: no encontrndose diferencia con pla-
cebo (145), aunque con bajas dosis y corta duracin Inositol: con la administracin de este precursor de
de tratamiento; en dosis de 300 mg/da resultando segundos mensajeros (18 g/da durante 6 semanas)
igualmente eficaz que 60 mg/da de paroxetina (37); en pacientes con TOC, se observ disminucin en la
resultando menos eficaz que paroxetina, cruzando escala Y-BOCS en un estudio doble ciego (46). Sin
los pacientes no respondedores a la otra droga (38); embargo, un segundo estudio (129) no mostr los
y, en el nico estudio que la compara directamente mismos resultados al agregarse en este caso a ISRS en
con clomipramina, encontrndola en dosis de 225- pacientes refractarios al tratamiento.
350 mg/da tan eficaz como la clomipramina en el
tratamiento agudo del TOC, pero con menos efectos Antiandrgenos: varias lneas de investigacin
adversos (34). Finalmente, en un ensayo de diseo han sugerido que las hormonas esteroideas gonada-
abierto, utilizndose dosis altas (hasta 450 mg/da), les pueden desempear un rol en la aparicin y exa-
mostr beneficio en individuos con TOC, incluyen- cerbacin del TOC (63). Mientras que un grupo de
do pacientes que no haban respondido previamen- trabajo report que el acetato de ciproterona mejor
te a ensayos con ISRS (62). Si bien, la venlafaxina ha los sntomas TOC (21), otro grupo utilizando fluta-
resultado eficaz en el tratamiento del TOC, son mida (4), un antagonista del receptor andrognico,
necesarios ms estudios en pacientes resistentes al no pudo replicar estos hallazgos en un ensayo abier-
tratamiento y en pacientes con ansiedad o depresin to.
comrbida.
Mirtazapina: el cambio a esta droga, un antagonis- Trazodona: algunos reportes de casos (87, 120)
ta del receptor alfa2 noradrenrgico presinptico que describieron la eficacia de este frmaco antidepresi-
aumenta la actividad noradrenrgica y serotonrgica, vo para el TOC, pero un estudio controlado fue ter-
ha resultado efectivo en un estudio abierto con 10 minado prematuramente debido a que los investiga-
pacientes TOC (79). En un estudio posterior (76), el dores no alcanzaron a registrar ninguna clase de res-
mismo grupo de trabajo encontr a la mirtazapina puesta positiva (115).
eficaz (53% de respuesta) para pacientes con TOC
que no haban recibido tratamiento con IRS o que no Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO):
haban respondido a slo un ensayo con IRS adecua- la evidencia para el uso de estos agentes en TOC no
do. No obstante, el bajo tamao de la muestra (30 es muy slida. En un ensayo controlado con place-
pacientes, de los cuales 15 no haban respondido a bo de 10 semanas de duracin (70), comparando
un ensayo con IRS) no permite extraer conclusiones fenelzina (60 mg/da) versus fluoxetina, los pacien-
ms importantes en trminos de eficacia. Ms de un tes que recibieron fenelzina no evolucionaron
tercio de los pacientes experiment un significativo mejor que aquellos con placebo. Como excepcin,

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se observ una respuesta favorable en aquellos Estrategias de potenciacin


individuos con obsesiones de simetra. Un estudio Existen numerosas estrategias de potenciacin des-
controlado previo (68), que compar clomiprami- criptas en los ltimos 15-20 aos. Algunas de ellas
na y clorgilina, un inhibidor reversible MAO-A, poseen mayor importancia clnica dada la metodolo-
tampoco encontr beneficio con la administracin ga empleada en la investigacin. Por ello en primer
del IMAO. Slo en un pequeo estudio controlado, lugar sern descriptas las sustancias que han arrojado
que compar fenelzina (75 mg/da) con clomipra- resultados positivos en ensayos doble ciego controla-
mina (140) se sugiere que la fenelzina puede ser dos. La utilizacin de placebo en los estudios sobre el
efectiva. tratamiento del TOC fue cobrando mayor relevancia
en los ltimos aos, debido a que se ha ido observan-
Ondansetrn: los antagonistas del receptor 5-HT3 do una mayor respuesta a placebo en TOC (8%-25%)
han mostrado accin como ansiolticos en algunos (41, 134).
modelos animales de ansiedad; en particular, aque-
llos que involucran algn elemento de valoracin de Antipsicticos
riesgo. Dado que las compulsiones en el TOC son
frecuentemente gatilladas por una anormal percep- Una revisin sistemtica demostr que la potencia-
cin del riesgo, un estudio piloto fue realizado a los cin con antipsicticos es una intervencin teraputica
efectos de determinar si este antagonista del receptor efectiva para aquellos pacientes que no respondieron
5-HT3 poda tener eficacia en el tratamiento del TOC luego de 12 semanas de tratamiento a dosis mximas con
(57). Los resultados sugirieron que bajas dosis de al menos un agente ISRS. El NNT para la potenciacin
ondansetrn (3 mg/da) podran constituir una con antipsicticos es 4,5 (IC 95%: 3.2-7.7) cuando la res-
alternativa como monoterapia en algunos pacientes puesta al tratamiento se defini como la disminucin del
con TOC. 35% en la Y-BOCS. En aproximadamente la tercera parte
de los pacientes con TOC refractarios a tratamiento se
Antipsicticos: pocos estudios han examinado la observ respuesta al potenciar con antipsicticos (15).
eficacia de los antipsicticos como monoterapia para
el TOC, no avalando este uso la evidencia disponible.
1. Haloperidol: agregado a fluvoxamina, en pacien-
Entre ella, se destaca un ensayo abierto, de 10 sema-
tes con TOC refractario, result mejor que el agrega-
nas de duracin, examinando la eficacia de clozapina
do de placebo (98). Este efecto se observ especial-
(300-600 mg/da) en pacientes que no haban res-
mente en pacientes con tic comrbido.
pondido a ISRS (96). De los 10 pacientes tratados de
esta forma, ninguno mostr beneficio con el trata- 2. Risperidona: agregada a distintos ISRS disminuye
miento. Ms recientemente, se examin la eficacia la severidad del TOC y los sntomas de depresin y
del aripiprazol en 8 pacientes con TOC, durante 8 ansiedad. A diferencia del haloperidol, demostr
semanas (23). De los 5 pacientes que completaron el efectividad con y sin tic comrbido (43, 64, 85, 97).
estudio, 3 experimentaron mejora. El diseo abierto 3. Olanzapina: luego de varios ensayos abiertos (16,
y la pequea muestra impiden extraer conclusiones 29, 80, 92, 142) con resultados alentadores, en un
acerca de los beneficios de este frmaco. estudio controlado con placebo (17) se hall una sig-
Se han descripto en la literatura numerosos casos de nificativa reduccin en la Y-BOCS, en comparacin
exacerbacin de sintomatologa obsesivo-compulsi- con placebo, en pacientes refractarios a ISRS. Al igual
va o de presentacin de novo de sntomas de TOC en que la risperidona, la olanzapina aumenta la con-
pacientes tratados con antipsicticos atpicos (olan- centracin de serotonina en la corteza prefrontal.
zapina, risperidona, clozapina y quetiapina). La gran No obstante, en otro trabajo el agregado de olanza-
mayora de los reportes corresponden a pacientes pina luego de 8 semanas de fluoxetina no mostr
con diagnstico de esquizofrenia, trastorno esquizo- diferencias con el placebo (131).
afectivo o trastorno bipolar, no presentando ningu-
4. Quetiapina: si bien existen reportes de inefectivi-
no de los pacientes un diagnstico primario de TOC
dad en el TOC como potenciadora (20), en dos
(88, 89). En muchos de los casos se obtuvo mejora
ensayos controlados en pacientes con TOC refracta-
con el agregado de ISRS o con la disminucin o reti-
rio result mejor que placebo, al agregarse a un ISRS
ro del antipsictico, pareciendo tener influencia la
(8, 36).
duracin del tratamiento en la severidad de los sn-
tomas (32). 5. Otros antipsicticos atpicos: se ha informado
eficacia de la amisulpirida como potenciador de los
Considerando las estrategias que involucran el cam- ISRS, en dosis de 325 mg/da (102). Sin embargo, no
bio a otro agente, adems del cambio a otro IRS o a la existen disponibles estudios controlados doble-
preparacin intravenosa, quizs la ms recomendable ciego. Tambin, la eficacia del aripiprazol fue evalua-
sea el cambio a venlafaxina o a mirtazapina (con menos da en un estudio abierto de 8 semanas de duracin,
evidencia). con resultados positivos (23).

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Ya fue mencionado que los antipsicticos no demos- tar potencialmente efectiva como resultado de la
traron ser efectivos utilizados en monoterapia en TOC, normalizacin inducida de una excesiva excitabili-
pudiendo inclusive aumentar los sntomas obsesivos en dad cortical en el TOC. Al igual que con todo fr-
algunos pacientes psicticos. Por el contrario, al emple- maco con resultados positivos en ensayos abiertos,
arse como estrategia de potenciacin, sumados a anti- deben realizarse estudios controlados para poder
depresivos serotonrgicos, ayudan a disminuir los sn- concluir ms certeramente acerca de la eficacia del
tomas obsesivos. El antagonismo de los receptores D2 gabapentn en el tratamiento del TOC.
sera el responsable del efecto antiobsesivo (64, 97). Recientemente se compar la eficacia de fluoxetina
En los diferentes trabajos al respecto, las dosis nece- sola y coadministrada con gabapentn en pacientes
sarias para lograr este efecto son menores a aquellas con TOC. No hubo diferencias en la mejora de CGI-
antipsicticas y, en general, el tiempo necesario para I y Y-BOCS entre los dos grupos, pero el grupo con el
conseguir disminuir la obsesividad es menor que para agregado de gabapentn mejor ms rpidamente
lograr el efecto antipsictico. La risperidona puede ser que con fluoxetina sola, sin un aumento significati-
empleada en dosis de 0,5-2 mg/da, considerando que vo en los eventos adversos (109).
aun dosis bajas (0,5 mg/da) han demostrado eficacia
en un estudio (43); la olanzapina debe ser administra- . Sumatriptn: se ha hipotetizado que el receptor 5-
da en dosis de aproximadamente 10 mg/da; y la que- HT1D se encuentra implicado en la patofisiologa del
tiapina en dosis de 200-300 mg/da. Sin embargo, en TOC (146). Por ello, se realiz un ensayo con 100
un metaanlisis reciente (135) se clasificaron los estu- mg/da de sumatriptn, un agonista 5-HT1D en un
dios en dos categoras: dosis bajas o dosis usuales/altas estudio doble ciego, controlado con placebo (78). La
de antipsicticos, considerando como punto de corte si hiptesis estudiada fue que con el sumatriptn,
alcanzaban adecuada ocupacin D2. Los autores halla- administrado con anterioridad al tratamiento -a los
ron que los estudios que emplearon dosis de antipsic- efectos de desensibilizar los receptores 5-HT1D-, se
ticos usuales/altas, considerados en un pool en forma lograra una respuesta ms rpida o una mayor pro-
conjunta, mostraron una significativa ventaja del babilidad de respuesta a un ISRS administrado sub-
antipsictico sobre el placebo, mientras que los estu- secuentemente. El grupo con sumatriptn no exhi-
dios que utilizaron dosis bajas no la hallaron. En la opi- bi una respuesta ms rpida ni mayor a un ensayo
nin de los autores, estos datos empricos apoyan la posterior con paroxetina.
hiptesis de una actividad dopaminrgica aumentada
en los pacientes TOC resistentes al tratamiento. . Litio y Buspirona: a los efectos de potenciar la
La potenciacin con antipsicticos debe ser mante- neurotransmisin serotonrgica, varios ensayos con-
nida para aquellos pacientes que han respondido a trolados han estudiado el agregado de litio o buspi-
ella, debido a que gran parte de las personas que los rona a ISRS y clomipramina. Todos los ensayos doble
discontinan (83%), sufren una recada dentro de los ciego, controlados con placebo han descartado la
2 meses (91). eficacia de ambas estrategias (52, 99, 101, 114, 116).
En uno de estos ensayos tambin se descart la efi-
. Pindolol: este frmaco beta-bloqueante, en una cacia de la hormona tiroidea como potenciadora de
dosis de 7,5 mg da dividida en 3 tomas, demostr ISRS en el TOC (116). Se concluye que tanto el litio
eficacia al agregarse a los ISRS (30). Su capacidad de como la buspirona no deben ser considerados como
antagonizar los receptores 5HT1A presinpticos estrategias tiles de potenciacin en los pacientes
aumenta la liberacin de serotonina. Analizando los con TOC resistente al tratamiento.
resultados, se concluye que dara un empujn
extra, en lugar de transformar a los pacientes no res- Drogas moduladoras del glutamato
pondedores en respondedores. Existen varias investigaciones que sugieren que
anormalidades en la neurotransmisin glutamatrgica
. Triptofano: se ha descripto eficacia con el agrega- en el circuito cortico-estriado-tlamo-cortical pueden
do de L-triptofano, el aminocido precursor de la contribuir en la patofisiologa del TOC (118). Las inves-
serotonina, a un rgimen de ISRS y pindolol en tigaciones incluyen estudios con modelos animales,
pacientes con TOC (14). La dosis recomendada es de genticos, tcnicas de neuroimgenes, anlisis del
2 a 10 g/da. No obstante, deben tomarse precaucio- lquido cefalorraqudeo y ensayos farmacolgicos (13).
nes al potenciar con triptofano debido a la asocia- Esta perspectiva es independiente de la hiptesis
cin de este compuesto con el sndrome de mialgia- monoaminrgica que subyace a los tratamientos esta-
eosinofilia. blecidos. Por ello, se ha intentado la utilizacin de fr-
macos moduladores del glutamato en sntomas TOC
. Gabapentn: la potenciacin de la fluoxetina en el resistentes al tratamiento.
tratamiento del TOC con la administracin de gaba-
pentn, un modulador del GABA, ha mostrado bene- Se ha estudiado la memantina, un antagonista del
ficios en un ensayo abierto (24). Esta droga tiene un receptor glutamatrgico N-metil-D-aspartato (NMDA),
perfil de efectos adversos favorable, pudiendo resul- en el tratamiento de un caso de TOC resistente al trata-

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miento, demostrando su efecto teraputico (119). se observaron mejoras en las escalas de depresin y
Tambin existe un reporte de potenciacin de fluvoxa- ansiedad. Aunque limitado por el diseo abierto, el
mina con N-acetilcistena, un derivado aminoacdico nmero reducido de pacientes y la falta de un grupo
que atena la neurotransmisin glutamatrgica (84), control, este estudio preliminar apoya la hiptesis de la
con resultados positivos en una mujer resistente a dos disfuncin glutamatrgica como contribuyente en la
ensayos previos con fluoxetina y clomipramina. patofisiologa del TOC y que los agentes moduladores
del glutamato pueden ser eficaces en el tratamiento del
Un nmero pequeo de estudios han examinado TOC resistente.
la utilizacin a los agentes opioides como estrategias
de potenciacin. La morfina administrada una vez por Por ltimo, la D-cicloserina, un agonista parcial del
semana ha mostrado eficacia en el TOC resistente en receptor NMDA, fue examinada a los efectos de testear
un estudio simple doble ciego (74); previamente, la su eficacia en la potenciacin del tratamiento conduc-
administracin de tramadol, agonista opioide, haba tual del TOC. Los resultados arrojaron resultados
demostrado la disminucin de sntomas TOC en ensa- inconsistentes: mientras que en dos de los ensayos el
yos abiertos (48, 130). El mecanismo subyacente a agregado de D-cicloserina a pacientes bajo tratamiento
este efecto es desconocido, aunque se postula que los conductual no arroj diferencias en comparacin con
opioides pueden inhibir la liberacin de glutamato en el agregado de placebo (137) o slo lo hizo mnima-
la corteza al desinhibir las neuronas serotonrgicas. mente (83), en un reciente ensayo doble ciego contro-
lado con placebo (144), la potenciacin del tratamien-
Quizs el agente modulador del glutamato ms pro- to conductual con 100 mg de D-cicloserina aceler y
metedor para el tratamiento del TOC sea el riluzol, fr- aument los efectos de la terapia conductual del TOC.
maco utilizado para disminuir la progresin de la Una revisin de los 3 estudios muestra que los efectos
Esclerosis Lateral Amiotrfica. El riluzol es un potente potenciadores de la D-cicloserina son ms poderosos en
agente antiglutamatrgico que reduce este sistema de el comienzo del tratamiento, disminuyendo las dife-
neurotransmisin de varias formas, incluyendo la inhi- rencias entre esta sustancia y el placebo con el trans-
bicin de la liberacin de glutamato, la inactivacin de curso del tiempo.
los canales de sodio voltaje-dependientes en las neuro-
nas corticales y el bloqueo de la recaptacin de GABA Otros tratamientos somticos para
(69). En un estudio abierto se examin la eficacia el TOC refractario
potenciadora del riluzol en 13 pacientes TOC resisten- Diferentes intervenciones somticas o biolgicas
tes a los ISRS (25). La adicin de este frmaco en dosis han sido evaluadas para el tratamiento de los pacientes
de 100 mg/da mostr mejoras significativas en los ms severamente comprometidos por el trastorno y
pacientes tratados, en trminos de antiobsesividad: 7 refractarios a mltiples ensayos farmacolgicos. En la
de 13 pacientes (59%) mostraron una disminucin del tabla 3 se enumeran las diversas estrategias, describin-
35% o ms en la Y-BOCS al final del estudio. Asimismo, dose brevemente los resultados de cada una de ellas.

Tabla 3. Tratamientos no farmacolgicos para el TOC refractario


Terapia electroconvulsiva (ECT)
Estimulacin magntica transcraneana repetitiva (rTMS)
Estimulacin vagal (VNS)
Estimulacin cerebral profunda (DBS)
Otros procedimientos neuroquirrgicos:
Capsulotoma anterior (cuchillo gamma)
Cingulotoma
Tractotoma subcaudada
Leucotoma lmbica
Talamotoma/Palidotoma

. Terapia electroconvulsiva (ECT) . Estimulacin magntica transcraneana repe-


Esta tcnica, utilizada exitosamente en otros tras- titiva (rTMS)
tornos psiquitricos, ha mostrado escasos beneficios Debido a su buena tolerabilidad y al hecho de no ser
en el TOC. Existen reportes de utilidad en pacientes una tcnica invasiva, la rTMS se ha ensayado para el tra-
deprimidos con TOC, pero no parece tener mucho tamiento del TOC refractario. Aunque los estudios
efecto sobre los sntomas obsesivos. Probablemente abiertos preliminares arrojaron resultados prometedores
deba reservarse para el tratamiento sintomtico de (53, 126), los ensayos ms recientes, los cuales emplea-
pacientes TOC severamente deprimidos con ideacin ron estimulacin simulada como control, no han mos-
suicida (61). trado eficacia en los sntomas TOC (3, 125).

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. Estimulacin vagal (VNS) relacionados con el procedimiento quirrgico. Adems,


La VNS ha sido utilizada predominantemente en en muchas ocasiones, los eventos indeseables no se
depresin, siendo evaluada tambin en el tratamiento informan, las neurocirugas son hechas en pacientes no
del TOC. Las resultados han sido mixtos (61), por lo que refractarios y existe poco seguimiento evolutivo. Un an-
es necesario el desarrollo de mayor investigacin al res- lisis optimista de la eficacia de las tcnicas neuroquirr-
pecto para poder realizar conclusiones ms definitivas. gicas en esta patologa, la ubica en el 40%-60%, mientras
que, quizs uno ms realista muestra un 25%-30% de efi-
. Estimulacin cerebral profunda (DBS) cacia general en pacientes refractarios (77, 128).
La DBS crnica, una nueva tcnica quirrgica, est La disponibilidad de DBS reversible y ajustable ha
siendo actualmente utilizada con xito en el trata- llevado a una disminucin en el uso de procedimientos
miento de pacientes con enfermedad de Parkinson. La neuroquirrgicos ablativos. Sin embargo, estos procedi-
tcnica simula los efectos de una lesin por medio de mientos todava representan una alternativa potencial-
un electrodo implantado conectado a un marcapasos mente eficaz para unos pocos pacientes, cuidadosamen-
(108). La ventaja principal de la DBS sobre otras tcni- te seleccionados, con TOC muy severo (33).
cas neuroquirrgicas consiste en que no existe la nece-
sidad de realizar lesiones cerebrales destructivas, sien- Conclusiones
do el procedimiento completamente reversible. Ms
Las diferentes estrategias para lidiar con el TOC
aun, los efectos adversos causados por esta tcnica pue-
refractario, la potenciacin o el cambio de agente, no
den ser controlados reduciendo, alterando o detenien-
han sido nunca comparadas directamente. Por ello, de
do la estimulacin. Los estudios preliminares en TOC
acuerdo a los datos publicados no es posible concluir
resistente, estimulando el asta anterior de la cpsula
que una opcin teraputica es mejor que la otra. No obs-
interna (47, 106) o el ncleo caudado ventral (7), sugie-
tante, las estrategias que potencian el tratamiento pare-
ren beneficios en el tratamiento de esta condicin, con ceran ser las indicadas en primer lugar, especialmente
una seguridad mayor que otros procedimientos neuro- en aquellos pacientes con una favorable respuesta ini-
quirgicos. Al igual que otros procedimientos invasi- cial que no llega a transformarse en una completa res-
vos, los riesgos significativos (hemorragias, convulsio- puesta luego de un perodo razonable de tiempo. Por
nes e infecciones) tienen lugar durante la etapa de la otro lado, el cambio de medicacin implica la necesidad
implantacin. de esperar otras 12 semanas antes de poder realizar una
evaluacin adecuada de la respuesta. Esta opcin debe-
. Otros procedimientos neuroquirrgicos ra ser reservada para aquellos pacientes que no mues-
Todos los abordajes neuroquirrgicos descriptos en tran ninguna mejora en trminos de reduccin sinto-
la literatura: cingulotoma, capsulotoma (tambin reali- mtica luego de haberse realizado un ensayo teraputi-
zada por radiociruga y conocida como cuchillo co adecuado.
gamma), tractotoma subcaudada, leucotoma lmbica y En la Figura 1 se describe el algoritmo de tratamien-
talamotoma/palidotoma, interrumpen una o ms sec- to del TOC recomendado por la American Psychiatric
ciones del circuito cortico-estriado-tlamo-cortical, Association (77) en la Gua de Tratamiento de pacientes
implicado en la patofisiologa del TOC (39, 73, 103, con TOC, publicada en 2007.
124). De acuerdo a una revisin sistemtica que abarc Es posible hipotetizar que la falta de respuesta en los
36 estudios, la prevalencia de mejora global postopera- pacientes refractarios a ISRS refleja una heterogeneidad
toria luego de las diferentes tcnicas fue: cingulotoma neurobiolgica subyacente (107). Quizs las alteraciones
27%-57%, capsulotoma 56%-100%, tractotoma sub- en la neurotransmisin serotonrgica en estos pacientes
caudada 33%-67%, leucotoma lmbica 61%-69%, y sea diferente de aquellas en pacientes respondedores, o
talamotoma/palidotoma 62,5% (86). Los eventos sus sntomas TOC resulten de anormalidades en otros
adversos postoperatorios ms frecuentes incluyeron sistemas de neurotransmisores.
convulsiones transitorias, aumento de peso, fatiga, len- Finalmente, es importante sealar que, a pesar de las
titud mental, apata e irritabilidad. mltiples guas de tratamiento y recomendaciones de
La irreversibilidad de estos procedimientos genera expertos, las decisiones acerca del tratamiento de los
incertidumbre acerca de la aparicin potencial de even- pacientes con TOC que no responden adecuadamente
tos adversos a largo plazo, como cambios cognitivos y en seguirn recayendo en la evaluacin clnica que cada
la personalidad, adems de las complicaciones agudas psiquiatra haga de cada uno de sus pacientes.

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Tratamiento
de eleccin
TCC (EPR) ISRS ISRS + TCC (EPR)

La respuesta es adecuada luego de No


La respuesta es adecuada luego de 8-12 semanas de ISRS
13-20 sesiones semanales de TCC? o luego de 13-20 sesiones semanalaes de TCC o luego de
TCC diaria (lun-vie) durante 3 semanas?
Si
Si No

Para medicacin: continuar por 1-2 aos,


luego considerar descensogradual a lo largode varios meses o ms.
Para TCC: proveersesiones peridicas de refuerzodurante 3-6 meses luegodel tratamiento agudo.

Si
Estrategias para respuesta moderada
Potenciarcon un atipsictico de segunda generacin o con TCC
(EPR)si todava no fie utilizada.
Agregar terapia cognitiva a EPR*.

La respuesta Estrategias para respuesta leve o nula


es adecuada? Cambiar a un ISRS diferente (se puede realizar ms de un ensayo).
Cambiar a clomipramina.
Potenciar con un antipsictico de segunda generacin,
Cambiar a venlafaxina.
Cambiar a mirtazapina*.
No

Estrategias para respuesta moderada y para respuesta leve o nula


Potenciarcon con un diferente antisictico de segunda generacin.
Cambiar a un ISR diferente.
Potenciar con clomipramina.*
Potenciar con buspirona,* pindolol,* sulfato de morfina,* inositol,* o in atagonista glutamatrgico (por ej.,
riluzol)*

Estrategias slo para respuesta leve o nula


Cambiar a monoterapia con D-anfetamina.*
Cambiar a monterapia con tramadol.*
Cambiar a monoterapia con ondansetrn.*
Cambiar a un IMAO.*

Otras Estrategias
Luego de haber agotado las estrategias de primera y segunda lnea, otras opciones que pueden ser consideradas
son la estimulacin magntica trasncraneal,* la estimulacin cerebral profunda* y la neurociruga ablativa.

Figura 1. Algoritmo para el tratamiento del TOC (Modificado de ref 77.)


Nota: Respuesta moderada significa respuesta clnicamente significativa pero inadecuada.

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