E ducaci n m dica continua
La inmunoterapia en el melanoma maligno: revisin
Immunotherapy in malignant melanoma: A review
Valeria Lyzzete Daz Molina1, Amelia Peniche Castellanos2, Leonel Fierro Arias3, Rosa Mara Ponce Olivera4
1 Dermatloga. Residente del Curso de Posgrado de Alta Especialidad en Medicina: Dermato-oncologa y Ciruga Dermatolgica del Hospital General de Mxico.
2 Jefa de la Unidad de Dermato-oncologa y Ciruga Dermatolgica, Hospital General de Mxico.
3 Mdico adscrito al Servicio de Dermatologa, Hospital General de Mxico.
4 Jefa del Servicio de Dermatologa, Hospital General de Mxico.
Resumen
La ciruga temprana y oportuna es el nico mtodo con efec-
tividad clnica demostrada en el tratamiento del melanoma
maligno. No obstante, cuando llega a estadios avanzados, es al-
tamente resistente al tratamiento convencional, presenta bajas
tasas de respuesta, y un mnimo impacto en la supervivencia.
Pese al desarrollo de modernas tcnicas de ciruga, quimiote-
rapia y radioterapia, frecuentemente sobreviven algunas clulas
malignas y se diseminan, haciendo necesario el desarrollo de
nuevos tratamientos complementarios. Uno de stos es la ma-
nipulacin del sistema inmune para combatir tumores, denomi-
nado inmunoterapia. En los ltimos aos se han desarrollado di-
versos tratamientos de inmunoterapia para tratar el melanoma
maligno y los resultados obtenidos son variables. En el presente
artculo se describen, caracterizando cada una de las tcnicas,
as como sus ventajas y desventajas.
P alabras clave : melanoma maligno, inmunoterapia, sistema inmu-
ne, vacunas.
Introduccin
La ciruga temprana es el nico mtodo con efectividad
clnica demostrada en el tratamiento del melanoma ma-
ligno.1 La nica manera de curarlo es por medio de su
deteccin precoz y un tratamiento quirrgico oportuno,
ya que una vez que llega a estadios avanzados, es alta-
mente resistente al tratamiento convencional de radio y
quimioterapia,2 con bajas tasas de respuesta y un mnimo
impacto en la supervivencia.3
Pese al desarrollo de las tcnicas modernas de ciruga,
quimioterapia y radioterapia, frecuentemente sobreviven
CORRESPONDENCIA Valeria Lyzzete Daz Molina n valeria_diaz@msn.com
Servicio de Dermatologa, Hospital General de Mxico, Dr. Balmis 148, Col. Doctores, Delegacin Cuauhtmoc,
CP 06720, Mxico DF. Tel/Fax 2789-2000 ext. 1055.
Volumen 10 / Nmero 2 n abril-junio 2012
DermatologaCMQ2012;10(2):123-138
Abstract
The early and timely surgical treatment is the only method with
proven clinical effectiveness in the treatment of malignant me-
lanoma. However, once the malignant melanoma reaches ad-
vanced stages, it is highly resistant to conventional therapy and
has low response rates and minimal impact on survival. Despite
the development of modern techniques of surgery, chemothe-
rapy and radiotherapy, malignant cells often survive and spread,
requiring the development of new adjuvant therapies. One of
these methods is the manipulation of the immune system to
combat tumors, which is called immunotherapy. In recent years
several treatments of immunotherapy have been developed in
order to treat malignant melanoma and their results are varia-
ble. In this article we describe each one of them, characterizing
each of the techniques, their advantages and disadvantages.
K eywords : Malignant melanoma, immunotherapy, immune system,
vaccines.
algunas clulas malignas a estas terapias y se diseminan
en el organismo, haciendo necesario el desarrollo de nue-
vos tratamientos complementarios a los actuales.2,4 Uno
de estos mtodos es la manipulacin del sistema inmune
para combatir tumores, lo que se denomina inmunotera-
pia del cncer.2
Los objetivos fundamentales que persigue la inmuno-
terapia como tratamiento ante el cncer son: superar los
mecanismos de escape tumoral, eliminando la inmunosu-
presin producida por los factores derivados del tumor;1,5
restaurar la funcin de estas clulas y los linfocitos T;1
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estimular la inmunidad especfica que deber destruir las
clulas tumorales; y aumentar la inmunogenicidad de los
antgenos tumor asociados.5
En los ltimos aos, se han desarrollado diferentes
clasificaciones de inmunoterapia en el tratamiento del
cncer,1 dividindola de manera tradicional en inmuno-
terapia pasiva y en inmunoterapia activa (cuadro 1).
La inmunoterapia contra el cncer se basa en el princi-
pio de que el sistema inmune del paciente es capaz de ge-
nerar una respuesta inmune contra las clulas tumorales.
Los primeros antecedentes de reportes de inmunoterapia
en cncer datan de la dcada de 1890, cuando William Co-
ley administr por primera vez una vacuna (inyeccin de
bacterias vivas) para el tratamiento de pacientes con cn-
cer. Luego, con la llegada de la radioterapia y la quimiote-
rapia, el enfoque del tratamiento del cncer se alej de las
terapias inmunolgicas. Sin embargo, esto cambi en la
dcada de 1960, cuando el inters en la vacunacin contra
los tumores tuvo un renacimiento gracias a los avances en
la biologa molecular y en la inmunologa celular.6
Particularmente al respecto, los intentos iniciales de
la inmunoterapia para tratar el melanoma se basaron en
vacunas de clulas tumorales y en la administracin sis-
tmica de citocinas inmunoestimulantes.7 A partir de la
dcada de 1980-89, cuando se lograron aislar los linfoci-
tos T citotxicos (CTL, por sus siglas en ingls) con activi-
dad antitumoral en sangre perifrica, ganglios linfticos y
tejido tumoral de pacientes con melanoma, se ha produ-
cido un creciente inters por utilizar el sistema inmune
como herramienta para tratar el cncer,2 con un notable
incremento en el nmero de estudios sobre inmunotera-
pia en melanoma.1
Cuadro 1. Clasificacin de la inmunoterapia para el tratamiento
del cncer
Inmunoterapia pasiva
Inespecfica:
Transferencia de clulas mononucleares activadas con
citocinas (clulas LAK)
Especfica:
Anticuerpos monoclonales
Transferencia de linfocitos infiltrantes de tumor (TIL)
Inmunoterapia activa
Inespecfica:
Induccin de respuesta inmune de manera inespecfica
(BCG, INF, IL-2)
Especfica:
Induccin de respuesta inmune contra uno o ms antge-
nos tumor especficos (vacunas)
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El cncer y sistema inmune
La teora de la inmunovigilancia plantea que constante-
mente se estn generando clulas tumorales en cierto n-
mero, pero que la mayora son eliminadas gracias al reco-
nocimiento especfico del sistema inmune.8 Dicha teora
postula que el sistema inmune es capaz de detectar clulas
neoplsicas, reconociendo sus caractersticas particulares,
y eliminarlas, previniendo as la progresin del cncer.
Sin embargo, este proceso no siempre es absolutamente
eficaz. Se han identificado tres etapas propuestas para
explicar la aparicin de los tumores y su relacin con el
sistema inmune,8 mismas que se describen a continuacin
(figura 1).
Fase de eliminacin: el sistema inmune es capaz de des-
truir las clulas neoplsicas, bsicamente mediante
efectores de la inmunidad innata.
Fase de equilibrio: se inducen efectores especficos que
reconocen y destruyen el tumor, pero tambin se ge-
nera una seleccin de las clulas tumorales, generando
variantes neoplsicas mutadas. Esta fase es la ms larga
y puede prolongarse incluso a lo largo de aos.
Fase de escape: las variantes del tumor que sobreviven se
vuelven resistentes al reconocimiento y/o a la elimina-
cin por los efectores inmunes, y el tumor progresa.
As, el sistema inmune humano puede, tericamente,
identificar las clulas malignas, mediante el reconoci-
miento de los antgenos peptdicos presentes sobre la
superficie celular, por molculas de clase I del HLA. De
hecho, muchos pacientes con cncer generan linfocitos
citotxicos en respuesta a los antgenos especficos del
tumor. Con todo, la mayora de los pacientes no logra la
destruccin tumoral, ya que la respuesta de las clulas T
tiende a ser dbil,9 y las clulas neoplsicas emplean me-
Eliminacin:
El sistema inmune es capaz de destruir clulas neoplsicas
bsicamente mediante efectores de inmunidad innata.
Equilibrio:
Se inducen efectores especficos que reconocen y destruyen el tumor pero
tambin se genera una seleccin sobre las clulas tumorales generando
variantes neoplsicas mutadas.
Esta fase es la ms larga y puede prolongarse incluso por aos.
Escape:
Las variantes del tumor que sobreviven se vuelven resistentes
al reconocimiento y/o la eliminacin por los efectos inmunes y
el tumor progresa.
Figura 1. Etapas propuestas de progresin tumoral e inmunidad.
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Cuadro 2. Relacin entre el melanoma y el sistema inmune

canismos de escape para evitar la destruccin por las c-
lulas T.2,8,9 Estas estrategias de escape van, desde la inhibi- 1. Elevada incidencia de melanoma en pacientes con inmunidad
cin de la presentacin antignica, hasta la produccin de celular deficiente.
sustancias inmunosupresoras como el TGF- y la IL-10.2 2. Presencia del fenmeno de regresin en las lesiones primarias.
La falta de eficacia del sistema inmune para eliminar
3. Presencia de infiltrado de clulas T en las lesiones primarias, el
los tumores in vivo sugiere que existe una inmunodefi-
cual es menor en las lesiones metastsicas.
ciencia generalizada en los pacientes con cncer, o bien
4. Existencia de linfocitos T citotxicos melanoma-especfico
que el tumor ejerce alguna modulacin sobre los efectores
circulantes.
inmunes en el microambiente tumoral.8
5. Reproduccin de fenmenos de regresin despus del
tratamiento con citocinas como IL-2.
El melanoma y el sistema inmune
A lo largo del tiempo se han observado diversas relacio- 6. El paciente con melanoma puede desarrollar respuesta inmune
nes entre el melanoma y el sistema inmune (cuadro 2). para mltiples antgenos asociados a melanoma.
De stas, podemos destacar: la elevada incidencia de me-
lanoma en pacientes con inmunidad celular deficiente;
la presencia del fenmeno de regresin en las lesiones otros tejidos y tumores. Se ha demostrado que la Melan
primarias; la presencia de un infiltrado de clulas T en A/MART-1 es indispensable para la funcin de la gp100,
las lesiones primarias, el cual es menor en las lesiones jugando as un papel esencial en la regulacin de la pig-
metastsicas; y la existencia de linfocitos T citotxicos mentacin.8
melanoma-especfico circulantes.1,7 Entre los antgenos de diferenciacin melanoctica tam-
bin se encontraron las protenas tirosinasas, DOPAcromo
Antgenos asociados al melanoma tautomerasa y Trp 1 y 2, involucradas principalmente en la
A partir de la dcada de 1990, se identificaron diversos formacin de la melanina a partir de la tirosina.8
antgenos asociados al melanoma, reconocidos por los Otro grupo lo constituyen los llamados antgenos on-
linfocitos T citotxicos (CTL); y sus eptopos peptdicos co-fetales, cuya expresin suele estar restringida a clulas
han sido caracterizados mediante mtodos genticos y tumorales o bien a clulas de la lnea germinal.8 Estos an-
bioqumicos (cuadro 3). tgenos derivan de productos gnicos activamente trans-
El grupo de antgenos que se detecta con mayor fre-
cuencia en los pacientes que padecen de melanoma est Cuadro 3. Antgenos asociados a melanoma
formado por los antgenos de diferenciacin, tambin de-
nominados antgenos asociados al tipo de tejido. A esta ca- ANTGENO DESCRIPCIN
tegora pertenecen los antgenos melanosomales MART-1/ MART-1/Melan A Protena transmembrana. Se encuentra en
Melan A, gp100, y las tirosinasas. Los genes que codifican altas concentraciones en melanosomas
estos antgenos no solamente se expresan en los mela- tempranos. Es indispensable para la
nomas, sino tambin en los melanocitos normales y en funcin de gp100.
el epitelio pigmentario de la retina. Por lo tanto, se los gp100 Protena expresada en la membrana del
puede considerar como auto-antgenos. Los linfocitos T melanosoma.
citotxicos especficos contra este tipo de antgenos se Tirosinasas Involucradas principalmente en la formacin
pueden aislar de los ganglios linfticos, de los linfocitos de melanina a partir de la tirosina.
infiltrantes de tumor (TIL, por sus siglas en ingls), y de MC1R Ligando natural de la hormona melanoes-
los linfocitos de sangre perifrica (PBL, por sus siglas en timulante a (MSH-a).
ingls) de pacientes con melanoma.2 MAGE Familia de antgenos onco-fetales
La gp100 es una protena expresada en la membrana BAGE
Familia de antgenos onco-fetales.
del melanosoma, cuya expresin se correlaciona con el
GAGE Familia de antgenos onco-fetales.
contenido celular de la melanina y suele ser reconocida
por los linfocitos T citotxicos. La Melan A/MART-1 es
8 NY-ESO-1 Uno de los antgenos onco-fetales ms
una protena transmembrana que se encuentra en altas inmunognicos; est expresado en
20-40% de los melanomas.
concentraciones en los melanosomas tempranos. Se ex-
presa en la piel, en la retina y en la mayora de los me- Protenas codificadas Mltiples
lanocitos y melanomas en cultivo, pero est ausente en por genes mutados

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critos en varios tipos de tumores, pero no as en clulas
normales, y estn relacionados con las etapas primarias del
desarrollo embrionario.2 Dentro de los antgenos onco-
fetales estn las protenas llamadas MAGE, BAGE, y GAGE.8
Dentro de este grupo destaca la familia de genes MAGE,
constituida por antgenos tumor-especficos.2 El antgeno
NY-ESO-1 se aisl a partir de una biopsia de un carcinoma
de clulas escamosas de esfago, y result ser uno de los
antgenos onco-fetales ms inmunognicos; est expresa- pueden perder la expresin de Fas, desarrollando resis-
do en 20-40% de los melanomas.8
Otro grupo de antgenos est constituido por protenas
codificadas por genes mutados, como el derivado de la
mutacin de la ciclina 4, dependiente de la cinasa.2
Tambin otro antgeno asociado al melanoma es el
receptor de melanocortina 1 (MC1R), expresado en mela-
nomas y melanocitos. El MC1R es el ligando natural de
la hormona peptdica melanocito-estimulante-, involu-
crada en la proliferacin, diferenciacin, pigmentacin,
y potencial metastsico de los melanomas.2 A partir de la
clonacin de esta molcula, hemos identificado tres pp-
tidos nonamricos derivados de MC1R que pueden gene-
rar CTL-pptido especficos a partir de sangre perifrica
de donantes normales HLA-A2+.2 Al respecto, cabe sea-
lar que los principales antgenos asociados al melanoma,
expresados en la superficie celular asociados a HLA, estn
involucrados con la regulacin de la proliferacin celular,
diferenciacin, control de la pigmentacin, y la calidad
de la melanina.8
Existen evidencias de que un paciente con melanoma
puede desarrollar respuesta inmune para mltiples ant-
genos asociados al melanoma. Esta variedad de antgenos
asociados al melanoma ha sido intensamente explotada
para la elaboracin de distintas estrategias inmunotera-
puticas, con el fin de lograr una inmunizacin eficaz del
paciente, en el perodo libre de enfermedad, induciendo
una respuesta humoral y celular especfica, de magnitud
suficiente para neutralizar el crecimiento y la disemina-
cin del melanoma.8
Estrategias de escape inmunolgico del melanoma
Como se ha podido observar, los melanomas son las
neoplasias ms inmunognicas conocidas y, por lo tan-
to, constituyen un buen modelo para las terapias de base
inmunolgica.6 Sin embargo, la respuesta inmune suele
fallar en la prevencin del desarrollo del melanoma.1 El
melanoma es un tumor que evade el sistema inmune de
manera eficaz, diseminndose principalmente por la va
linftica, con una gran capacidad de metstasis.8
La progresin del melanoma se ve influenciada por
dos factores fundamentales: las caractersticas propias del
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melanoma (clnicas, histolgicas, y de topografa), y la
respuesta inmune que el husped desarrolle ante su pre-
sencia.1 A este respecto, podemos enunciar que las clulas
tumorales pueden producir diferentes factores solubles
capaces de inhibir la respuesta inmune.8,10 Las clulas del
melanoma expresan altos niveles de FasL (Fas-ligando),
mismas que podran inducir apoptosis en las clulas T
infiltrantes o circulantes. A su vez, las clulas tumorales
tencia a la apoptosis inducida por el FasL expresado en
las clulas efectoras del sistema inmune.8,10 Se ha demos-
trado que el melanoma inhibe la maduracin de las c-
lulas presentadoras de antgeno, la completa activacin de
las clulas T, y regula negativamente la respuesta inmune
antitumoral.11 La capacidad de activar los CTL especficos
contra melanoma, in vitro o in vivo, requiere de una pre-
sentacin antignica mediante las clulas presentadoras
de antgenos. Entre stas se incluyen los macrfagos, los
linfocitos B, y las clulas dendrticas.2 Particularmente,
las clulas dendrticas juegan un papel fundamental en la
generacin de una respuesta antitumoral mediada por los
linfocitos T.2,12 Esto se debe a que poseen la capacidad de
capturar antgenos tumorales y presentarlos asociados a
las molculas del Complejo Mayor de Histocompatibi-
lidad (MHC, por sus siglas en ingls). Adems, expresan
gran cantidad de molculas coestimuladoras, mismas que
proveen seales cruciales que garantizan la efectividad de
la respuesta mediada por los linfocitos T.2 En los pacientes
con melanoma, la densidad y la distribucin de las clulas
dendrticas, as como el estado de activacin de los lin-
focitos T en el tejido tumoral, estn relacionados con el
grosor del tumor, las metstasis y la supervivencia del pa-
ciente. Por lo tanto, adquieren valor para el pronstico.10
Las clulas del melanoma tambin son capaces de evadir
la respuesta antitumoral especfica, disminuyendo la ex-
presin de molculas del MHC de clase I y II; favoreciendo
la apoptosis de los linfocitos T de infiltracin mediante la
expresin de molculas apoptticas, como B7-H1 y Fas-L,
y de molculas inhibitorias, como B7-H3 y B7-H4; y, final-
mente, aumentando la secrecin de citocinas inhibitorias,
como el factor transformador de crecimiento beta (TGF-),
lo cual limita la activacin de las clulas T.10
Igualmente, se ha propuesto que una de las causas del
escape tumoral podra ser que las clulas tumorales cre-
cen con mayor rapidez que el tiempo que requiere el sis-
tema inmune para activar sus mecanismos.8
Aunado a lo que hasta aqu se ha expuesto, el mela-
noma metastsico tambin secreta grandes cantidades de
IL-10. Esta citocina polariza las clulas T hacia los Th2;
regula la expresin de las molculas CD1 sobre las c-
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lulas dendrticas, interfiriendo con su capacidad de pre-
sentacin de antgenos; e induce la secrecin dominante
de IL-4 e IL-13, que favorecen el crecimiento de las clulas
tumorales.10
Las galectinas son una familia de protenas extrema-
damente conservadas a lo largo de la evolucin. Tienen
afinidad por los azcares -galactsidos, que se unen a
los glico-conjugados en la superficie celular y en la ma-
triz extracelular. Estas protenas son capaces de disparar
seales de muerte, proliferacin y diferenciacin. Se ha
demostrado que las Gal-1 y Gal-3 seran molculas expre-
sadas por las clulas tumorales para contrarrestar la fun-
cin efectora antitumoral del sistema inmune. Adems, la
Gal-1, producida por las clulas del melanoma, es capaz
de disparar seales en las clulas dendrticas. Esto resulta
en una funcin tolerognica de las mismas, mediada por
IL-27 e IL-10, impidiendo el desarrollo de una respuesta
inmune protectora en el modelo del melanoma murino.8
Dado que el reconocimiento de los antgenos se basa
fundamentalmente en la presentacin antignica, la pr-
dida de HLA I en la superficie de las clulas tumorales
produce una presentacin antignica deficiente que re-
sulta en el escape de la destruccin por CTL.8
Varios factores expresados directamente en la mem-
brana de las clulas tumorales pueden inhibir la funcin
de las clulas T. La expresin de la protena PD-L1/B7-H1
se limita al linaje del macrfago y se cree que es uno de
los mecanismos implicados en el mantenimiento de la to-
lerancia a los auto-antgenos. Las clulas del melanoma
pueden expresar PD-L1/B7-H1. Por consiguiente, pueden
inducir la apoptosis de las clulas T especficas contra los
antgenos tumorales.8
Aunado a lo anterior, existen fuertes evidencias de que
el melanoma genera un perfil de citocinas que ejercen
una potente accin inmuno-inhibitoria en el nivel local.
As, la generacin de un microambiente localmente in-
munosupresor representa un paso crtico en la progresin
del melanoma. Entre las citocinas inmunosupresoras se-
cretadas por el melanoma estnlas siguentes: TGF-, IL-6,
IL-8, IL-10, y la enzima inmunosupresora indolamina
dioxigenasa (IDO).8 La presencia de enzimas metablicas,
como la indolamina dioxigenasa y la xido ntrico induci-
ble sintetasa, contribuyen a la evasin inmunitaria por sus
efectos sobre la funcin de las clulas T.10
As, resulta claro que el melanoma no slo evita el re-
conocimiento por el sistema inmune, sino que altera ac-
tivamente las funciones del sistema inmune en el nivel
local. Esta inmunosupresin incluye la modulacin de las
clulas dendrticas del microambiente tumoral, influyen-
do en su maduracin y otorgndoles un perfil tolerogni-
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inmunoterapia en el melanoma maligno
co.8 Las clulas dendrticas inmaduras estn distribuidas
dentro de los nidos celulares del melanoma y en el estro-
ma circundante. En cambio, las clulas dendrticas que
expresan marcadores de maduracin estn confinadas a
las reas ubicadas alrededor del tumor.10
Los vasos sanguneos relacionados con el tumor no ex-
presan receptores de tipo E-selectina (CD62E), P-selectina
(CD62P), ni la molcula de adhesin intercelular-1 (Inter-
Cellular Adhesion Molecule 1 o ICAM-1). Esto compro-
mete el reclutamiento de clulas T efectoras en el sitio
del tumor.10 Se ha reportado que el microambiente in-
munosupresor tambin lo genera el tumor primario en
los ganglios linfticos regionales, tanto positivos como
negativos a metstasis. Esta hiptesis sugiere que las c-
lulas dendrticas tolerizadas en el tumor primario migran
a los ganglios, donde secretan IDO y TGF-1, creando un
microambiente inmunoprivilegiado que pre-condicio-
na a los ganglios para la subsecuente diseminacin del
melanoma.8,13
La inmunoterapia en el melanoma
La inmunoterapia en el melanoma ha sido desarrollada
para pacientes en el estadio IV con metstasis a distancia, y
en los estadios II a III como adyuvante en el tratamiento de
la micrometstasis.12 En el cuadro 4 se presenta un resumen
de las principales tcnicas de inmunoterapia, as como sus
variantes en el tratamiento del melanoma maligno.
La inmunoterapia tiene una larga historia de xitos sor-
prendentes, pero limitados en los pacientes con melanoma.
Hasta 2008, la interleucina-2 y el interfern-alfa2b eran los
nicos agentes de inmunoterapia para el melanoma auto-
rizados por la Food and Drug Administration (FDA) en
Estados Unidos.11 En marzo de 2011, sin embargo, se apro-
b el ipilimumab como una estrategia inmunoteraputica
ms contra el melanoma en el estadio clnico IV.
Para el melanoma se han estudiado prcticamente todos
los agentes inmunoteraputicos conocidos. En la actuali-
dad, existen reas de investigacin activa en los siguientes
campos: la transferencia de clulas pre-estimuladas in vitro
con antgenos tumorales y citocinas; los anticuerpos mo-
noclonales; las citocinas recombinantes (solas o en combi-
nacin con otros agentes); las hormonas tmicas; la terapia
gnica; y las vacunas.1
El imiquimod
El imiquimod es una imidazoquinolona que muestra ac-
tividad inmunomoduladora.4 Cabe sealar que la FDA no
lo aprob para el tratamiento tpico del melanoma. Sin
embargo, existen diversos reportes de estudios clnicos so-
bre tratamiento tpico con imiquimod en pacientes con
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Dermatologa Cosmtica, Mdica y Quirrgica
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Cuadro 4. Principales tcnicas de inmunoterapia y sus variantes

casos de pacientes con melanoma lentigo maligno.4 Si-
en el tratamiento del melanoma maligno
genza y colaboradores,15 por ejemplo, apoyan la utilidad
TIPO DE
de este tratamiento en casos seleccionados de metstasis
INMUNOTERAPIA VARIANTES cutneas de melanoma, por lo menos con fines paliativos.
Inmunoterapia tpica Imiquimod
Esto se debe, por un lado, a que el tratamiento de las me-
tstasis cutneas del melanoma suele plantear un desafo
Hormonas tmicas Timosina I
teraputico, ya que las posibilidades de obtener una re-
Inmunoterapia Transferencia de clulas T pre-estimuladas misin completa y duradera del melanoma diseminado
adoptiva in vitro con antgenos tumorales y citocinas
son todava escasas. Por otro lado, a veces se descarta el
Linfocitos infiltrantes de tumor (TIL)
tratamiento sistmico por la edad avanzada del paciente,
Terapia gnica Manipulacin de genes efectores de la o por las comorbilidades que conllevaran a una toxicidad
inmunidad celular
superior al beneficio esperado,15 o bien porque el paciente
Terapia gnica intratumoral
rechace otras opciones de tratamiento.
Transduccin de TCR Linfocitos T antitumorales con TCR El imiquimod tambin se ha contemplado en casos de
modificados genticamente
recidiva de lentigo maligno posterior a la extirpacin qui-
Vacunas Vacunas antitumorales especficas rrgica, cuando hay mrgenes histolgicos positivos.16
Vacunas de lisados celulares autlogas Nosotros consideramos, sin embargo, que este tipo de
o heterlogas
tratamiento se debe tomar con mucha reserva, debido a
Vacunas de clulas tumorales enteras
tres razones de fondo: el tratamiento no ha sido aprobado
Vacunas peptdicas
Vacunas de ADN y ARN recombinantes
para su uso tpico, como se especifica ms arriba; ni-
Vacunas de clulas dendrticas camente se dispone de reportes de casos que apoyan su
Vacunas MAGE-3 utilidad; y, finalmente, en la literatura revisada no se ha-
Citocinas Interfern (INF-)
llaron grandes series que respalden su uso.
Interleucina 2 (IL-2)
Otras: Interleucina 15 (IL-15) e Interleucina Las hormonas tmicas
21 (IL-21) Los ensayos clnicos con hormonas y factores tmicos en
Anticuerpos Anticuerpos agonistas OX44 cncer, inmunodeficiencias y enfermedades autoinmunes
monoclonales Anti-CD137 (4-1BB) han revelado su efecto inmunomodulador. Estos factores
Anticuerpos monoclonales Anti-integrina- no solo potencian la accin de las citocinas y quimiote-
y Anti-integrina-5b1 raputicos, sino que reducen la toxicidad hematolgica
Anticuerpos monoclonales Anti-ganglisido asociada a estos tratamientos. La Timosina I es una de
Anticuerpos monoclonales Anti-CTLA4 las hormonas tmicas que ms se han empleado en los
Tremelimumab ensayos clnicos en pacientes con melanoma. Esta hor-
Ipilimumab mona, combinada con INF, an se encuentra en ensayos
Tcnicas combinadas Bioquimioinmunoterapia clnicos fase III en los Estados Unidos, y en la fase I en
Inmunoconjugados Europa.1
Ciruga + inmunoterapia
La transferencia de clulas pre-estimuladas in vitro
con antgenos tumorales y citocinas
melanoma cutneo primario (melanoma in situ y mela- (inmunoterapia adoptiva)
noma-lentigo maligno) y melanoma metastsico,4 cuyos La inmunoterapia adoptiva de clulas transferidas se ba-
resultados son variables. sa en la activacin ex vivo y en la expansin de linfocitos
El mecanismo de accin del imiquimod como inmu- reactivos al tumor, tomados del propio tumor, y su rein-
nomodulador tpico no se conoce por completo. Sin em- fusin al paciente.7,12 Existen diferentes tipos de clulas
bargo, se infiere que es capaz de estimular la respuesta inmunes que pueden ser consideradas para su uso en este
inmune innata, a travs de receptores tipo toll-7 (TLR-7),4 tipo de inmunoterapia, pero los linfocitos infiltrantes de
induciendo la liberacin de mltiples citocinas, incluidas tumor (TIL) han sido el foco de la mayora de las investi-
la INF-, la TNF-, y la IL-12.14 Los regmenes de tra- gaciones clnicas.1 Los TIL son clulas T que tienen activi-
tamiento son variables en los estudios publicados.4 Exis- dad antitumoral especfica.12 Su eficacia en el melanoma
ten incluso reportes de respuesta completa en 67% de los todava se est investigando. Algunos estudios clnicos

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recientes muestran una induccin exitosa de lisis del tu-
mor en pacientes con estadio IV de melanoma, pero no
se ha demostrado un aumento en la sobrevida de los pa-
cientes.1 La deplecin de linfocitos endgenos mediante
tcnicas de irradiacin o de quimioterapia, previas a la
administracin de la reinfusin de clulas transferidas, es
una tcnica combinada mediante la cual se ha llegado a
incrementar los beneficios de la inmunoterapia adoptiva
sola, lo cual permite que los linfocitos reinfundidos re-
poblen el sistema inmune del husped. Con este mtodo
se han logrado tasas de respuesta de 50-70% en pacientes
seleccionados.7
La terapia gnica
La respuesta antitumoral del sistema inmune del husped
puede ser mejorada mediante la introduccin de genes
en los efectores de la inmunidad celular o en las clulas
tumorales. Existen diversos ensayos clnicos en pacien-
tes con melanoma metastsico, los cuales, en su mayora,
usan genes de citocinas. Sin embargo, estos estudios son
muy heterogneos en cuanto a su metodologa, y se ha
observado una respuesta de remisin completa solo en 8%
de los pacientes.1
Adems, la modalidad que combina estrategias de va-
cunacin con transferencia gentica intratumoral se ha
explorado durante ms de 15 aos, y su eficacia est an
por establecerse.12 En un estudio en fase II con inyeccin
intratumoral de OncoVEXGM-CSF (herpes simple oncol-
tico-GM-CSF) en pacientes en estadio IIIC y IV, se observ
que los tumores inyectados habitualmente respondieron,
a menudo con respuesta local completa a dos meses de
tratamiento. La fase III de este estudio est en planea-
cin.12 Allovectin-7 es otra estrategia de vacunacin con
entrega de genes intratumorales. Se trata de un complejo
plsmido/lpidos que contiene secuencias de ADN que
codifican HLA-B7 y 2-microglobulina que, en conjunto,
forman una MHC clase I.12
La terapia gnica intratumoral puede ser una promete-
dora para pacientes con melanoma metastsico.12
La transduccin de TCR
La conversin de los linfocitos de sangre perifrica
normal en linfocitos antitumorales, mediante la trans-
duccin de los genes de codificacin de receptores de
las clulas T (TCR) contra las clulas tumorales, es otra
alternativa de inmunoterapia que todava se halla en fase
experimental.12
Esta tcnica constituye una modalidad de inmunotera-
pia adoptiva de transferencia celular, empleando linfoci-
tos modificados genticamente.
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inmunoterapia en el melanoma maligno
Las vacunas antitumorales
A diferencia de las vacunas contra enfermedades infeccio-
sas, que se administran profilcticamente, las vacunas an-
titumorales son generalmente administradas despus de la
aparicin de la enfermedad. Por consiguiente, se conside-
ran vacunas teraputicas y son administradas como terapia
adyuvante de los mtodos convencionales. Ambos tipos
de vacunas utilizan clulas completas atenuadas, paredes
celulares o antgenos especficos para estimular al sistema
inmune del paciente a luchar contra la enfermedad.1,5
Uno de los principales problemas a los que se enfren-
ta la terapia con vacunas en el tratamiento del cncer es
que las clulas tumorales ya han sido expuestas al sistema
inmunolgico y han provocado un cierto grado de tole-
rancia en el husped. Por consiguiente, a dichas clulas
tumorales se las considera como inmungenos pobres.6
El objetivo de la terapia con vacunas ha sido aumentar el
reconocimiento inmune de las clulas tumorales, hacien-
do que las clulas tumorales sean ms extraas para el
sistema inmunolgico del paciente, o mejorando la res-
puesta del husped contra las clulas tumorales mediante
una mayor activacin linfocitaria. Los antgenos pueden
ser expuestos a clulas presentadoras de antgenos me-
diante mtodos diversos, tales como la entrega exgena
de antgenos (vacunas de clulas enteras y protenas), la
transduccin directa (vacunas recombinantes virales y
bacterianas), y la carga directa de fragmentos de pptidos
en clulas presentadoras de antgenos.6
Las vacunas antitumorales pueden clasificarse en: va-
cunas celulares de lisados de clulas (autlogas o heter-
logas), o de clulas completas y atenuadas (autlogas o
heterlogas); vacunas de clulas dendrticas cargadas con
antgenos tumorales; vacunas de antgenos purificados, o
parcialmente purificados asociados a tumor; vacunas de
anticuerpos antiidiotipos; y vacunas que usan protenas
de choque trmico.5
Cabe hacer mencin de que, aunado a las vacunas anti-
tumorales especficas, tambin se encuentran las vacunas
que funcionan como inmunoestimulantes no especficos
para el melanoma. stas han sido probadas en numero-
sos estudios internacionales, con resultados variables en
cuanto a su papel en la inmunoterapia contra el melano-
ma maligno. Tal es el caso de los numerosos estudios que
se han desarrollado empleando la vacuna de Bacilo de
Callmete-Gurin (BCG), tanto de manera sistmica como
intralesional.17 La vacuna de BCG ha sido considerada un
inmunoestimulante no especifico poderoso.18 Algunos
estudios clnicos, pioneros en la aplicacin de la vacuna
de BCG en la inmunoterapia contra el melanoma malig-
no, tuvieron gran auge a partir de la dcada de 1960,17,18
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y muchos de ellos fueron la base para el desarrollo de
nuevas tcnicas de vacunas antitumorales especficas en
el caso del melanoma maligno. Sin embargo, actualmen-
te, la mayora de las veces la vacuna de BCG se utiliza en
la inmunoterapia contra el melanoma como adyuvante
para incrementar el poder inmunognico, ya sea de otras
vacunas antitumorales especficas, o en combinacin con
otras teraputicas.6
Entre las vacunas antitumorales especificas que cuen-
tan con evaluacin en diversos ensayos clnicos con resul-
tados variables se encuentran las siguientes: Canvaxin,
Melacine, GMK, MVax, y la vacuna polivalente de ant-
genos parcialmente purificados de Bystryn.1,5 Desafortu-
nadamente, los datos comparativos sobre la relativa efec-
tividad de las diferentes vacunas de melanoma no estn
disponibles. Por lo tanto, es difcil determinar de modo
objetivo cul es la ms efectiva.5
En noviembre de 2000, la primera vacuna teraputica
contra el melanoma, Melacine, fue liberada para su uso
comercial. Esta vacuna consiste en dos lneas celulares li-
sadas de melanoma, en combinacin con un adyuvante
(lpido A) y la pared celular de micobacterias.6 Los en-
sayos realizados con la vacuna Melacine no mostraron
ningn beneficio para la poblacin total del estudio, pero
se observ actividad exitosa en pacientes con determina-
dos tipos de HLA (HLA-A2, HLA-A28, HLA-B44, HLA-B45
y HLA-C3; colectivamente llamados M5),12,19 con particu-
lar actividad en los pacientes que expresan HLA-A2 y
HLA-C3.19 Desafortunadamente, un estudio prospectivo
de esta vacuna en pacientes con los correspondientes ti-
pos de HLA nunca se ha realizado.12
La vacuna alognica Canvaxin, desarrollada a partir de
tres lneas celulares, ha sido evaluada en grandes ensayos
clnicos de fase III. En dichos estudios, result que hubo
una desventaja de supervivencia en pacientes que recibie-
ron Canvaxin. La supervivencia a cinco aos fue de 59%
para los que recibieron la vacuna, y 68% para pacientes
tratados con placebo. En el estudio de fase IV, la supervi-
vencia media fue de 32 meses para los pacientes tratados
con Canvaxin, y de 39 meses para los pacientes que reci-
bieron placebo, con las respectivas tasas de supervivencia
a cinco aos de 40% y 45%.12
Las vacunas de clulas tumorales enteras
Las vacunas de clulas tumorales enteras se utilizan como
fuente de antgenos. Las clulas tumorales autlogas se
derivan de los tumores, resecados de manera quirrgi-
ca, de los pacientes. Posteriormente, estos pacientes son
vacunados con sus propias clulas tumorales, irradiadas
o atenuadas para prevenir la proliferacin in vivo, y se
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reinyectan al paciente, con o sin inmunomoduladores
adyuvantes, como el BCG y el C. parvum.6 Una limitacin,
sin embargo, es que se tiene que obtener una muestra del
tumor de cada paciente. Para evitar este problema, las va-
cunas alognicas de clulas tumorales se pueden generar
de lneas estables de clulas cultivadas derivadas de los
tumores. De esta manera, resultan fcilmente aplicables
a un mayor nmero de pacientes. Otra desventaja impor-
tante es que las clulas tumorales, como tales, no suelen
ser inmunognicas, o bien son pobremente inmunogni-
cas, dado que ya que demostraron su potencial tumori-
gnico y metastsico escapando del sistema inmune del
husped.6
Berd y sus colaboradores demostraron que los pa-
cientes tratados con vacuna irradiada de tumor autlogo,
mezclado con BCG y dosis bajas de quimioterapia, tenan
tasas de respuesta de 11% a 13% de la enfermedad en esta-
dio IV, y supervivencia libre de enfermedad de 60% a los
30 meses en estadio III.6
Las vacunas peptdicas
Los eptopos antignicos, responsables de inducir una
respuesta antitumoral, consisten en pequeos fragmentos
peptdicos.6,12 Estos pptidos se procesan endgenamen-
te y se presentan a la clula T en asociacin con el com-
plejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los pptidos
antignicos se pueden producir sintticamente a partir
de aminocidos purificados, evitando as la necesidad
de obtener tejidos de los pacientes, como en el caso de
las vacunas de clulas tumorales enteras. La desventaja
es que, debido a que la vacuna se compone de un ant-
geno especfico o de un fragmento peptdico, es posible
que los tumores que sufren mutaciones escapen del sis-
tema inmune, o bien que ms de un antgeno tumoral en
particular pueda ser requerido para generar una respues-
ta antitumoral clnicamente eficaz. La vacuna a base de
pptidos tiene otra desventaja: la necesidad de seleccin
de los pacientes segn el tipo de HLA, ya que los ppti-
dos pueden unirse unicamente a cierta clase del MHC.6
Es mucho ms probable que las vacunas polivalentes, que
utilizan una mezcla de antgenos de melanoma, estimu-
len una respuesta antitumoral clnicamente efectiva, pues
al menos uno de los antgenos debe ser expresado por el
tumor del paciente y ser capaz de estimular una respues-
ta inmune. Al emplear ms de un antgeno se eliminan
los obstculos de la heterogeneidad antignica y del po-
limorfismo de HLA que pudieran impedir una respuesta
antitumoral exitosa.5
Este tipo de vacunas ha sido probada en numerosos
estudios a lo largo de ms de 15 aos y los rangos de res-
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puesta que se han obtenido son muy bajos.7 Adems, los
hallazgos iniciales en pequeos estudios no han podido
ser confirmados en estudios ms grandes.12
Las vacunas ADN y ARN
La inyeccin de cidos nuclicos ha demostrado induc-
cin en la activacin de las clulas presentadoras de ant-
genos.6 Se presume que, entre las ventajas que tiene el uso
de ADN plsmido desnudo como vacuna, se encuentran
la simplicidad y el relativamente bajo costo de su produc-
cin. Una ventaja adicional es la capacidad de las vacunas
de ADN para inducir la activacin de las clulas CD4+,
clulas CD8+ y clulas B para inducir tanto la inmunidad
celular como la humoral.4
Otras vacunas de ADN utilizan vectores virales como
transportadores del ADNc, que codifica el gen de inte-
rs. La ventaja del uso de los virus recombinantes porta-
dores del gen de codificacin de un antgeno es que los
virus pueden infectar a las clulas de manera eficiente.
Sin embargo, se sabe que varios de los vectores virales
usados pueden inducir respuesta antiviral por medio de
anticuerpos una vez que stos son reconocidos despus de
la aplicacin de las primeras vacunas. Esto limita severa-
mente la eficacia de este enfoque,4 debido a la baja inmu-
nogenicidad que producen.7 Varios estudios se han reali-
zado usando adenovirus para la codificacin de diversos
antgenos del melanoma, como gp100, MART-1, tirosina-
sas, o el gen del antgeno del melanoma, con respuesta
inmunolgica o clnica ocasionalmente observadas.4
Las vacunas de clulas dendrticas
Las clulas dendrticas cargadas adecuadamente con an-
tgenos asociados a tumor han inducido una respuesta in-
mune protectora y eficaz en la eliminacin de tumores en
modelos animales. Muchos estudios piloto de vacunacin
con clulas dendrticas se han realizado en melanoma,
debido a que esta neoplasia posee antgenos inmunolgi-
camente bien definidos.2 La primera publicacin de ensa-
yos clnicos sobre el uso de vacunas de clulas dendrticas
apareci en 1995.4 El objetivo de vacunar con clulas den-
drticas es inducir una respuesta inmunitaria Th1 y activar
los linfocitos T citotxicos para facilitar la eliminacin del
tumor. Las clulas dendrticas se generan a partir de mo-
nocitos autlogos extrados del husped; su maduracin
in vitro se induce utilizando factores como GM-CSF, IL-4,
TNF-, IL-6, y prostaglandina E2 e IL-1. Posteriormente,
estas clulas dendrticas son pulsadas con protenas, lisa-
dos de tumor, pptidos, cuerpos celulares apoptsicos o
necrticos, ARN mensajero, eptopos especficos (MART-1,
MAGE-1, 2 o 3, gp100), HLA-eptopos sintticos, o secuen-
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inmunoterapia en el melanoma maligno
cias de ADN o ARN en vectores virales, componentes mi-
crobianos como hemocianina, toxoide tetnico, antgeno
de superficie para hepatitis B o amastigotes de leishmania
y, finalmente, se administran al husped por diferentes
vas: intradrmica, intravenosa, subcutnea, intralinfti-
ca, e intraganglionar.10
Sobre el melanoma se han desarrollado aproximada-
mente 40 ensayos clnicos controlados de vacunas de c-
lulas dendrticas en pacientes con melanoma metastsico.
Sin embargo, la mayor dificultad que surge al analizar
estos estudios es que no son comparables. Esto se debe a
que los antgenos utilizados y la tcnica de cultivo de las
clulas no son los mismos en todos los estudios.10,12
Aun cuando se logre la activacin de las clulas T con
clulas dendrticas maduras y antgenos tumorales espe-
cficos, la respuesta suele ser transitoria, y rara vez produ-
ce regresin de las metstasis tumorales, o estabilizacin
del tumor.10,20
Las vacunas MAGE -3
Una serie de ensayos clnicos con antgenos codificados
por los genes de la familia MAGE, especialmente la MA-
GE-3, han reportado regresiones tumorales mediadas por
Linfocitos T citotxicos en pacientes con melanoma. Una
protena recombinante de fusin MAGE-A3, combinada
con diferentes adyuvantes (AS02B, o AS15), se ha evalua-
do en el ensayo EORTC 16032-18031 como tratamiento de
primera lnea para 68 pacientes con melanoma irresecable
estadio III o melanoma en estadio IV (M1a). Como resulta-
do se observ que la combinacin con AS15 ha dado ma-
yores ttulos de anticuerpos anti-MAGE-3, una induccin
de clulas T ms fuerte, y algunas respuestas clnicas de
larga duracin.12
Las citocinas
Las citocinas son protenas solubles, importantes en la
funcin reguladora de las clulas del sistema inmune. El
nmero de citocinas identificadas se sigue expandiendo,
pero las citocinas que se han usado clnicamente para el
tratamiento de pacientes con cncer incluyen IL-2, inter-
ferones (INF-, INF-, INF-), GM-CSF, y TNF.6
Las nicas citocinas que han demostrado eficacia te-
raputica en el tratamiento del melanoma han sido el
interfern alfa (INF-) y la interleucina 2 (IL-2).1 El in-
terfern-alfa2b (INF-2b) y la IL-2 han sido aprobados
en los Estados Unidos para el tratamiento adyuvante y
tratamiento del melanoma metastsico, respectivamente,
dado que producen un bajo pero reproducible beneficio
clnico.7 El xito de la terapia con citocinas, aunado a
una serie de nuevos enfoques, est generando un nuevo
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impulso en el terreno de la inmunoterapia del melano-
ma.11 Sin embargo, las citocinas se deben administrar
sistmicamente en grandes cantidades para que puedan
alcanzar las concentraciones adecuadas que le permitan
llevar a cabo su accin efectora. Estas dosis tan elevadas
producen efectos txicos y marcan los lmites de su utili-
zacin teraputica.1,7 Los principales efectos secundarios
de la terapia con INF e IL-2 son: mielosupresin (64% de
neutropenia febril y 48% de bacteriemia), nuseas, vmi-
tos, anorexia, retencin de lquidos, e hipotensin.1
En cuanto a la limitante del uso de grandes cantidades,
se ha podido solucionar mediante el uso de la ingeniera
gentica, gracias a la cual se dispone de la mayora de las
citocinas de forma recombinante. Esto ha facilitado en
gran medida su utilizacin teraputica por dos motivos
principales: su disponibilidad en forma pura, y la posi-
bilidad de fabricarla en cantidades ilimitadas.1 La com-
binacin de INF- e IL-2 no ha mostrado mejora en los
rangos de respuesta, ni en los de supervivencia.12
La interleucina 2
La IL-2 es una glicoprotena de 15 kDa, sintetizada y secre-
tada principalmente por linfocitos T cooperadores (Th),
como efecto de la activacin mediada por mitgenos, o
bien por la interaccin del complejo TCR/CD3 con el com-
plejo MHC, en la superficie de las clulas presentadoras de
antgeno. La respuesta de los linfocitos T a la activacin es
la induccin de la produccin de IL-2 y la expresin en la
membrana de su receptor, teniendo como consecuencia
la expansin clonal de los linfocitos T especficos para el
antgeno. La IL-2 puede actuar como un factor autocrino
o paracrino, estimulando la activacin de otras clulas del
sistema inmunolgico, como los linfocitos T CD8+, las c-
lulas NK, y los llamados linfocitos activados por citocinas
(LAK, por sus siglas en ingls). Otros subtipos celulares
influenciados por la IL-2 son los neutrfilos, los linfocitos
T gamma-delta, y los monocitos. Todos ellos han mostra-
do efectos como la activacin o el aumento de su sobrevi-
vencia cuando fueron expuestos a la IL-2.2
La IL-2 es la nica citocina aprobada para el trata-
miento del melanoma estadio IV. Su potencial curativo
la convierte en un componente esencial de las estrategias
inmunolgicas en el tratamiento del melanoma maligno
metastsico.12 La inmunoterapia con IL-2 se introdujo en
una serie de ensayos clnicos realizados en 1984, y la FDA
aprob altas dosis de IL-2 en 1998 para el tratamiento del
melanoma metastsico, debido a que produce respuestas
completas y sostenidas en una pequea proporcin de
los pacientes.3 La terapia con IL-2 a altas dosis ha logra-
do entre 15-20% de respuesta en melanoma metastsico,
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y es capaz de producir una remisin completa y de larga
duracin en 6% de los pacientes tratados, con una dura-
cin media de respuesta de nueve meses.1 Sin embargo,
el uso de altas dosis de IL-2 ha quedado confinado a un
subgrupo de pacientes, debido a su alta toxicidad y a la
necesidad de tratamiento en una unidad de control que
cuente con mdicos especialmente entrenados.3,12
El anlogo recombinante humano de la IL-2 (rhIL-2),
conocido como aldesleukin (Proleukin), ha demostrado
efectos promisorios como droga antineoplsica por su ca-
pacidad de inducir la activacin y la proliferacin de las
poblaciones celulares LAK y TIL. Aunque la utilizacin de
rhIL-2 ha resultado ser una de las estrategias ms efecti-
vas en el tratamiento del melanoma avanzado, la terapia
basada en la aplicacin intravenosa de dosis altas no re-
sulta apropiada para todos los pacientes. Su utilizacin
est restringida a pacientes mayores de edad con un buen
estado general.2 En la mayora de los pacientes, los efectos
colaterales aparecen solamente durante el tratamiento, y
se controlan en tres das luego de finalizado el mismo.
Por consiguiente, es recomendable que la aplicacin se
realice en un centro que cuente con la supervisin m-
dica adecuada. Los efectos adversos de la rhIL-2 estn
relacionados principalmente con el uso de altas dosis y
con la va de administracin intravenosa. La mayora de
los protocolos de administracin manejan dosis altas
de IL-2 (entre 600000 y 720000 UI/kg o 18 106 UI/m2)
y de administracin intravenosa.2,4 Se cuenta tambin con
la experiencia basada en estudios clnicos internaciona-
les, los cuales indican que las dosis bajas (2.4 106 UI/m2)
y la aplicacin subcutnea surten los mismos efectos be-
nficos en los pacientes, eliminando, casi en su totalidad,
los efectos adversos.2
El interfern
El INF- ha sido aprobado nicamente para el tratamien-
to adyuvante del melanoma en estadio III.6 Esto se debe
a que, en los ensayos aleatorizados en los que se aadi
INF- a la quimioterapia convencional, no se pudo de-
mostrar su superioridad sobre la quimioterapia sola. De
este modo, el INF- no ha sido aprobado para su aplica-
cin en el melanoma en etapa IV.12
El papel del INF-2b, como terapia adyuvante de pa-
cientes con melanoma localizado y alto riesgo de reca-
da, ha sido bien establecido en ensayos clnicos aleato-
rizados.6,12 Muchos artculos de revisin, meta-anlisis y
revisiones sistemticas muestran que con la excepcin de
dosis ultra-bajas de INF- de 1 milln de UI, el INF-
administrado a dosis fijas entre 3-10 millones de UI y a do-
sis altas (20 millones de UI/m2 de induccin y 10 millones
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de IU/m2 de mantenimiento), tiene un impacto positivo
en la supervivencia sin recada, pero solo como un efecto
marginal sobre la supervivencia global. Por lo tanto, las
altas dosis de INF fueron aprobadas en Estados Unidos y
en Europa para los estadios IIB y III; mientras que la dosis
bajas (3 millones de UI tres veces por semana va subcut-
nea) solo fueron aprobadas en Europa, y parecen ser ms
activas en la etapa II que en la etapa III.12
Ahora bien, en 2008, se inform que la terapia adyu-
vante a largo plazo (cinco aos) con INF-2b pegilado tie-
ne un efecto significativo y sostenido en la sobrevida libre
de recada en la etapa III.12
En los ensayos clnicos en fase I y II, el tratamiento del
melanoma metastsico con dosis altas de INF-2b ha pro-
ducido 6% de respuestas completas y 10% de respuestas
parciales. La duracin de las respuestas parciales fue de
cuatro meses aproximadamente; mientras que algunas res-
puestas completas se han mantenido durante cinco aos.1
La identificacin de los pacientes sensibles al INF-
es claramente la prioridad para lograr un uso ms selec-
tivo y mejorar el resultado. Por desgracia, en ausencia de
factores de prediccin, el uso selectivo del INF- todava
se tiene que desarrollar. Al respecto, actualmente solo se
sabe que en los ensayos EORTC 18952 y 18991 result que
la sensibilidad al INF- fue mayor entre los pacientes con
melanoma que presentaban lceras primarias.12
Las nuevas citocinas
Las IL-15 e IL-21 son las dos citocinas recientemente in-
troducidas a los estudios clnicos de tratamiento para me-
lanoma en estadios avanzados. Esto se debe a que tienen
una homologa de secuencia con la IL-2.12
La IL-15 estimula la proliferacin de IL-2, dependien-
te de lneas de las clulas T en presencia de anticuerpos
neutralizantes anti-IL-2. Tambin interviene en activida-
des similares a la IL-2, pero las diferencias en subunidades
alfa dan lugar a discrepancias en la inmunidad in vivo.12
La IL-21 se produce por la activacin de las clulas T
CD4 y las clulas NK. La activacin del receptor de la IL-21
lleva a mltiples efectos en las clulas T, incluidas la pro-
liferacin, diferenciacin y activacin de la produccin
de citocinas y quimiocinas. La IL-21 tiene efectos tanto
en las clulas T CD8 como en las CD4, y sinergiza con la
IL-15 en la induccin optima y sostenida en la respuesta
de las clulas T CD8 antgeno especficas. En contraste con
la IL-2, la IL-21 no mejora la proliferacin de las clulas T.
La IL-21, por lo tanto, puede promover la autoinmunidad
y la inmunidad antitumoral en pacientes con cncer. La
IL-21 est siendo investigada en la fase clnica I y II como
monofrmaco en pacientes con melanoma metastsico.12
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inmunoterapia en el melanoma maligno
La bioquimioterapia o quimioinmunoterapia
Se define como tal a la combinacin de quimioterapia con
agentes biolgicos. Numerosos estudios al respecto se han
desarrollado en la ltima dcada.3 Los esquemas comunes
de la bioquimioterapia combinan esquemas tradiciona-
les de quimioterapia con dosis altas de IL-2 intravenosa,
o bien dosis ms bajas de IL-2 combinada con INF sub-
cutneo.1
Aunque su utilidad todava es controvertida, muchos
centros en Estados Unidos, dedicados a tratar grandes
volmenes de pacientes con melanoma, basan el uso de
la bioquimioterapia en su experiencia y reportan altas
tasas de respuesta y un importante nmero de pacientes
libres de enfermedad a largo plazo, incluso en pacien-
tes con metstasis cerebrales.3 Recientemente, el grupo
del MD Anderson Cancer Center revis su experiencia
con 264 pacientes que recibieron bioquimioterapia. El
centro report una tasa de respuesta de 52%, y una tasa
de supervivencia a 10 aos de 15%.3 En cuanto al estudio
realizado por Minor y colaboradores,3 en 2009, se demos-
tr que los niveles sricos normales de la enzima Deshi-
drogenasa lctica (DHL), y la presencia de metstasis en
piel o ganglios linfticos, son los dos factores favorables
de mayor importancia en el pronstico de pacientes con
melanoma metastsico tratados con bioquimioterapia e
inmunoterapia de mantenimiento.
Las desventajas del uso de la bioquimioterapia pue-
den hacerla impracticable en varios centros por diversos
motivos. Por una parte, requiere la hospitalizacin del pa-
ciente durante largos periodos en unidades de cuidados
intensivos, su toxicidad es elevada, y su costo tambin.1
Por otra parte, aunque la bioquimioterapia produce, li-
geramente, una mayor tasa de respuesta y rangos medios
de supervivencia libre de progresin de la enfermedad,
en comparacin con la quimioterapia sola, esto no se aso-
cia con una mejor supervivencia global, ni con respuestas
duraderas.12,22,23 Teniendo en cuenta la toxicidad y la com-
plejidad adicionales, este rgimen no se puede recomen-
dar como una primera lnea de tratamiento para pacientes
con melanoma maligno metastsico,22,23 y es un mtodo
que, en gran medida, ha sido abandonado.12,22,23
Los anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos juegan un papel importante en la res-
tauracin de la inmunocompetencia, debido a lo cual los
ttulos han sido correlacionados con el curso clnico de
los pacientes con melanoma. Los anticuerpos con poten-
cial antitumoral pueden unirse directamente a las clulas
tumorales, o bien a los antgenos circulantes derivados
de ellas. Tienen dos formas fundamentales de aplicacin:
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intralesional y sistmica. Actualmente, se combinan los
anticuerpos monoclonales, en dosis bajas, con quimio-
terapia o radioterapia, resultando potenciadores de estos
tratamientos.1
El anti- PD -1
Es un anticuerpo monoclonal que se ha desarrollado con-
tra el receptor PD-1R (programmed death-1), cuyo ligando
(PD-1L) se puede expresar directamente en las clulas del
melanoma. El PD-1R es parte de la familia de las molcu-
las B7: CD28, una familia de molculas co-estimuladoras
que regulan la activacin de las clulas T y la tolerancia
inmunolgica. Por lo tanto, el anti-PD-1R puede jugar un
papel importante al romper la tolerancia ante las clulas
neoplsicas.12
Los anticuerpos agonistas OX44 y anti-CD137 (4-1BB)
Los anticuerpos anti-OX44 y anti-CD137 (4-1BB) ejercen
una accin agonista sobre la activacin de las clulas T y
el anticuerpo anti-CD25 que sealiza a las clulas T regu-
ladoras que sobre-expresan constitucionalmente el CD25.
Se ha demostrado que las combinaciones de estos anti-
cuerpos pueden optimizar significativamente la respuesta
de las clulas T. Adems, el CD-137 (4-1BB) entrega una
seal de coestimulacin para mejorar la activacin de las
clulas T y su proliferacin.12 Estudios preclnicos en mo-
delos murinos, que han utilizado anti-CD137 (4-1BB) en
combinacin con inmunoterapia celular y anti-CD4, se
han observado efectos antineoplsicos que fueron toma-
dos en cuenta en investigaciones que se desarrollan ac-
tualmente en pacientes.7,12
Los anticuerpos monoclonales anti-integrina
El anticuerpo monoclonal humano dirigido contra la in-
tegrina- (CNTO 95) y el anticuerpo monoclonal quimri-
co Volociximab (M200), que reconocen a la integrina 51
(con efectos antiangiognicos) estn siendo actualmente
evaluados.12
Los anticuerpos monoclonales anti-ganglisido
(anti- GD )
Entre los anticuerpos anti-idiotpicos, que han demostra-
do potencialidad teraputica y han sido llevados a ensayo
clnico, se encuentran los anticuerpos contra los gan-
glisidos.1,5 stos constituyen una modalidad de inmuno-
terapia activa.1 La inyeccin intralesional de anticuerpos
monoclonales anti-ganglisidos en pacientes con mela-
noma cutneo produjo regresin de los tumores que pre-
sentaban alta expresin de los antgenos sin que se obser-
varan efectos secundarios.
DCMQ
Dermatologa Cosmtica, Mdica y Quirrgica
134
Entre los principales anticuerpos monoclonales anti-
ganglisidos destacan el BEC2 y el TriGem.1 El BEC2 es ca-
paz de inducir la produccin de anticuerpos anti-GD3 en
algunos pacientes, as como un aumento de la sobrevida y
del tiempo libre de recada.1,5 El TriGem es un anticuerpo
monoclonal anti-idiotipo que asemeja a la molcula GD2.
Los resultados obtenidos en un ensayo clnico fase II su-
gieren que este anticuerpo tiene actividad clnica y puede
generar una respuesta antitumoral importante.1
El KM871 es un anticuerpo monoclonal quimrico que
reconoce al ganglisido GD3 que est altamente expresa-
do en las clulas de los melanomas. Este anticuerpo se
encuentra actualmente en un ensayo clnico fase I con re-
sultados alentadores y poca toxicidad.1
El anti- CTLA4
CTLA4 fue descubierto en la dcada de 1980. El CTLA4
es miembro de una superfamilia de inmunoglobulinas
que acta como regulador negativo del sistema inmune
y juega un papel clave en la inhibicin de la inmunidad
antitumoral.25 La expresin del CTLA4 en las clulas T,
posterior a su activacin, conlleva a que el CTLA4 com-
pita por la unin a B7. Esto resulta en las inhibiciones de
la sealizacin del TCR, de los genes de transcripcin del
IL-2, y de la proliferacin de las clulas T, respectivamen-
te.12 El bloqueo del CTLA4 evita las seales inhibitorias
que regulan a la baja la activacin de las clulas T. Los
anticuerpos monoclonales que se unen al CTLA4 pueden
bloquear la interaccin entre ste y el B7. Dicho bloqueo
puede romper la tolerancia perifrica e inducir una res-
puesta antitumoral,12 ello mediante la estimulacin de las
vas de activacin intracelular encaminadas a iniciar la
activacin y proliferacin de clulas T, as como promo-
viendo la liberacin de IL-2.24 Dos anticuerpos IgG mo-
noclonales totalmente humanos anti-CTLA4 ipilimumab
(MDX-010) y tremelimumab (CP-675 206),7,12 han sido
probados solos y en combinacin en ensayos clnicos fa-
se II y III,12 desde 2001 y 2002, respectivamente.7 El patrn
y la duracin de la respuesta inmune asociada a estas nue-
vas modalidades difieren de los relacionados con citoci-
nas y agentes citotxicos.11
El tremelimumab
Es un anticuerpo monoclonal IgG2 anti-CTLA4 entera-
mente humano. Los estudios en fase clnica iniciales de
tremelimumab demostraron toxicidad aceptable y efica-
cia similar al ipilimumab, con regmenes de 10 mg/kg
mensuales y 15 mg/kg dosis trimestrales del anticuerpo
con una supervivencia media de 10.3 y 11 meses, respec-
tivamente.12 Sin embargo, los estudios en la fase III de-
Volumen 10 / Nmero 2 n abril-junio 2012
V aleria l y zzete da Z molina y cols .
mostraron falla en el beneficio de su uso frente a la qui-
mioterapia convencional. Debido a lo anterior, el uso del
frmaco se ha abandonado.25
El ipilimumab
El ipilimumab (MDX-010, Medarex, Bristol-Myers-Squibb)
es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente hu-
mano anti CTLA4 con actividad anti-melanoma.25 Se ha
observado que el ipilimumab es capaz de inducir res-
puestas de larga duracin.12 La actividad del ipilimumab
en pacientes con melanoma metastsico ha sido evaluada
sola, en combinacin con quimioterapia, o con vacunas, y
en regmenes de dosis diferentes. Un rgimen de induc-
cin que consiste en 10 mg/kg cada 3 semanas, durante
4 meses junto con un tratamiento de mantenimiento de
10 mg/kg de ipilimumab cada 12 semanas a partir de la
semana 24, se ha convertido en el programa ms eficaz,
y ha sido utilizado en la mayora de los ensayos clnicos
en las fases II y III.12 Este programa mostr tanto respues-
ta objetiva o enfermedad estable en 27% de los pacientes
con melanoma metastsico que desarrollaron enfermedad
progresiva. La mediana de sobrevida global fue de 10.2
meses.12,23 Los efectos adversos son dosis-dependiente25 y,
entre los ms comunes, se encuentran la colitis, la diarrea
y la dermatosis, mismas que respondieron a los esteroides
sistmicos en la mayora de los casos.12
El ipilimumab ofrece un rango de respuesta objetiva
baja (5-15%),7,25 en contraste con las dos terapias aproba-
das por la FDA para el tratamiento del melanoma metas-
tsico (altas dosis de IL-2 y dacarbazina), las cuales no se
ha demostrado que tengan impacto en la sobrevida global
de los pacientes. Aun as, el ipilimumab es actualmente el
primer agente teraputico que muestra prolongacin en la
supervivencia global7,25,26 (media de 10.1 meses) de pacien-
tes con melanoma metastsico.25 Ipilimumab ha demos-
trado utilidad en prolongar la supervivencia de pacientes
con melanoma maligno metastsico tanto previamente
tratados como en aquellos sin tratar.24 Por esta razn, fue
aprobado por la FDA, en marzo de 2011, como agente in-
munoteraputico en pacientes con melanoma maligno en
etapa IV.7,24 Este es un avance importante, ya que demues-
tra de manera objetiva la capacidad de la inmunoterapia
para modificar el curso natural del melanoma maligno en
las etapas avanzadas.7
Los inmunoconjugados
Se definen como los compuestos que resultan de la com-
binacin de toxinas de origen animal o vegetal, frmacos
antineoplsicos o istopos radioactivos asociados a an-
ticuerpos monoclonales, ya sea de manera directa, o en
Volumen 10 / Nmero 2 n abril-junio 2012
inmunoterapia en el melanoma maligno
forma de liposomas. Dichos compuestos tienen la parti-
cularidad de poder concentrar el agente citotxico selec-
tivamente sobre las clulas tumorales.1
La ciruga como estrategia adyuvante a la
inmunoterapia
La eliminacin de los tumores macroscpicos que solo
dejan los tumores microscpicos permite un reajuste
inmunitario, y proporciona un volumen mucho menor
del tumor a tratar por el husped previamente tolerizado.
Algunos estudios han reportado la supervivencia libre de
enfermedad, a largo plazo, de pacientes con melanoma en
etapa IV que fueron tratados con inmunoterapia, previa o
posteriormente, de la metastasectoma.4
Conclusiones
Hasta el momento no existe ninguna terapia adyuvante
capaz de evitar las recidivas, sobre todo en los pacientes
que presentan factores de mal pronstico. Tampoco existe
un tratamiento eficaz cuando el melanoma se encuentra
en etapas avanzadas.1
El hecho de que el melanoma se desarrolle en indi-
viduos inmunocompetentes, y que coexistan el tumor en
progresin con los efectores inmunes especficos, consti-
tuye una paradoja de la inmunologa tumoral.8 Por ello,
el xito de la inmunoterapia en pacientes con melanoma
metastsico sigue siendo un reto.27
Las limitaciones de la inmunoterapia para el melano-
ma se basan en mecanismos de evasin inmune de las c-
lulas tumorales que hacen que el husped sea tolerante
a los antgenos tumorales,11 a la heterogeneidad existente
entre clulas tumorales y a la inmunogenicidad de los an-
tgenos tumorales.8 Aun cuando muchos agentes inmu-
noteraputicos han mostrado su eficacia, todava existen
muchos aspectos por definir para lograr una estrategia
teraputica verdaderamente efectiva e inocua.1
La inmunoterapia para el melanoma es un campo cre-
ciente y dinmico, de tremenda complejidad. Los avances
en el entendimiento bsico del sistema inmune y la in-
teraccin husped-neoplasia podrn ayudar al desarrollo
de las inmunoterapias ms efectivas y con menores efec-
tos adversos.
Actualmente, se estn llevando a cabo ensayos clni-
cos adicionales para evaluar la eficacia clnica y la toxi-
cidad asociada de estas nuevas estrategias de tratamien-
to. Es necesario el desarrollo de inmunoterapias nuevas
que apunten hacia elementos crticos de la regulacin del
sistema inmune que puedan superar la tolerancia y pro-
mover una respuesta antitumoral ms eficaz. La terapia
con anticuerpos monoclonales anti CTLA4 constituye una
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Dermatologa Cosmtica, Mdica y Quirrgica
135
 Ed u c a c i n m d i c a c o n t i n u a
alternativa prometedora en el tratamiento del melanoma
en estadio IV.
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V aleria l y zzete da Z molina y cols . inmunoterapia en el melanoma maligno

La inmunoterapia en el melanoma maligno: revisin

Evaluacin

1. Mtodo y/o estrategia con efectividad clnica demostrada 5. Es ejemplo de la relacin existente entre el melanoma y el
para la curacin del melanoma maligno sistema inmune:
a)Radioterapia y terapia gnica. a)La elevada incidencia de melanoma en pacientes con
b)Inmunoterapia y quimioterapia. inmunidad celular deficiente.
c)Ciruga. b)La presencia del fenmeno de regresin en las lesiones
d)Quimioterapia. primarias.
e)Deteccin precoz y tratamiento quirrgico oportuno. c)La presencia de un infiltrado de clulas T en las lesiones
primarias.
2. El concepto de inmunoterapia del cncer se refiere, en sen- d)La existencia de linfocitos T citotxicos melanoma-es-
tido estricto, a la: pecfico circulantes.
a)Manipulacin del sistema inmune para combatir tumo- e)Todas las anteriores.
res.
b)Evaluacin de los antgenos tumorales. 6. Son antgenos asociados a melanoma, excepto:
c)Manipulacin de genes tumorales. a)MART1
d)Aplicacin intravenosa de anticuerpos que detectan tu- b)gp100
mores. c)CD-9
e)Manipulacin de hormonas que favorecen el crecimien- d)DOPAcromo tautomerasa
to tumoral. e)NY-ESO-1

3. Los objetivos fundamentales que persigue la inmunotera- 7. Entre las citocinas inmunosupresoras secretadas por el me-
pia del cncer son los siguientes, excepto: lanoma estn:
a)Superar los mecanismos de escape tumoral. a)L-6
b)Aumentar la inmunosupresin producida por factores b)IL-8
derivados del tumor. c)IL-10
c)Restaurar la funcin de los linfocitos T contra el tumor. d)A, B y C.
d)Estimular la inmunidad especfica que deber destruir e)A y C.
las clulas tumorales.
e)Aumentar la inmunogenicidad de los antgenos tumor 8. Frmacos aprobados por la FDA como parte de la inmuno-
asociados. terapia en melanoma maligno:
a)IL-2
4. La teora de la inmunovigilancia contra el cncer postula b)Ipilimumab
que: c)IL-15
a)El sistema inmune es capaz de detectar clulas neoplsi- d)A y B.
cas pero no de eliminarlas. e)A y C.
b)El sistema inmune es capaz de detectar clulas neoplsi-
cas y eliminarlas, previniendo la progresin del cncer. 9. Las vacunas antitumorales en el melanoma maligno son ad-
c)El sistema inmune es capaz de reconocer las clulas ministradas como:
neoplsicas y favorece su diseminacin. a)Terapia adyuvante de los mtodos convencionales.
d)A y C son correctas. b)Tratamiento absoluto.
e)Ninguna aseveracin es correcta. c)Tratamiento combinado solo con radioterapia.
d)Tratamiento curativo.
e)Ninguna de las anteriores.

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10. La inmunoterapia adoptiva de clulas transferidas se basa 13. Los anticuerpos monoclonales con potencial antitumoral
en: pueden unirse directamente a:
a)La administracin de clulas tumorales enteras al pa- a)Las clulas tumorales.
ciente. b)Los macrfagos que han fagocitado clulas neoplsicas.
b)La inmunoterapia adoptiva de clulas transferidas se c)Los antgenos tumorales circulantes.
basa en la activacin in vivo y la expansin de linfocitos d)A y C.
reactivos al tumor tomados del propio tumor. e)B y C.
c)La activacin ex vivo y la expansin de linfocitos reacti-
vos al tumor tomados del propio tumor y su reinfusin 14. Actualmente, es el primer y nico agente inmunoteraputi-
de nuevo al paciente. co que muestra prolongacin en la supervivencia global de
d)La administracin de lisados tumorales radiados pre- pacientes con melanoma metastsico:
viamente y su reinfusin al paciente. a)IL-2
e)La administracin subcutnea de anticuerpos monoclo- b)INF-a
nales como el rituximab. c)Ipilimumab
d)Tremelimumab
11. El objetivo, o los objetivos de la inmunoterapia con vacunas e)Rituximab
antitumorales ha sido:
a)Aumentar el reconocimiento inmune de las clulas tu- 15. El uso de inmunoconjugados es una variedad de inmunote-
morales. rapia que emplea anticuerpos monoclonales asociados a:
b)Mejorar la respuesta del husped contra las clulas tu- a)Toxinas de origen animal.
morales mediante una mayor activacin linfocitaria. b)Toxinas de origen vegetal.
c)Activar inmediatamente los linfocitos B a que produz- c)Frmacos antineoplsicos.
can anticuerpos. d)Istopos radioactivos.
d)A y C. e)Todos los anteriores.
e)A y B.

12. Las nicas citocinas que han demostrado eficacia teraputi-

ca en el tratamiento del melanoma han sido:
a)INF-a e IL-2
b)INF-g e IL-21
c)TNF e IL-2
d)IL-2 e IL-15
e)INF-b e IL-2

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