Agen Antifungal Topikal untuk Dermatitis Seboroik :

Review Sistematik dan Meta-Analisis

Waraphorn Apasrawirote MD*, Montree Udompataikul MD*, Suthee Rattanamongkolgul

MD**
* Skin Center, Faculty of Medicine, Srinakharinwirot University Bangkok, Thailand
** Department of Preventive and Social Medicine, Faculty of Medicine, Srinakharinwirot
University, Bangkok, Thailand

Tujuan : Untuk menilai efektifitas agen antifungal topikal untuk terapi dermatitis seboroik.
Material dan Metode : Review sistematik dan meta-analisis dari hasil pencarian semua
randomized vehicle-controlled trials yang relevan mengenai agen antifungal topikal untuk
terapi dermatitis seboroik. Kualitas penelitian yang didapat diukur dengan kriteria dari
Cochrane Collaboration, diikuti oleh ekstraksi data. Dua peninjau secara independen menilai
artikel penelitian tersebut. Ketika ada perbedaan pendapat antara dua peninjau, konsensus
akan dibuat oleh peninjau ketiga. analisis statistik Pooled Relative Risk (PRR) digunakan
untuk menentukan efikasi terapi.
Hasil : Seribu sembilan puluh lima studi telah ditinjau, dan sembilan studi yang disertakan.
Empat studi mempelajari efektifitas ketokonazol, dua metronidazol, dua ciclopirox, dan satu
bifonazole. Ketokonazol lebih efektif daripada vehicle [PRR 5.78 (95 % CI, 2,17-15,40) ],
begitu pula dengan metronidazole [PRR 1.83 (95 % CI: 1,05-3,17)] ciclopirox [PRR 3.00 (95
% CI, 1,86-4,84)], dan bifonazole [PRR 1.86 (95 % CI : 0,96-3,59)].
Kesimpulan: meta-analisis dalam penelitian ini menunjukkan bahwa agen antifungal topikal
yang menunjukkan bukti efektifitas moderat untuk terapi dermatitis seboroik adalah
ketokonazol dan ciclopirox. Keduanya dapat digunakan sebagai terapi alternatif untuk
dermatitis seboroik.

Terjemahan Jurnal
Mutiara Natasha Fauzia
 Dermatitis seboroik adalah dermatosis inflamasi yang umum ditemukan. Prevalensi
penyakit ini adalah 3-5% dari populasi dengan laki-laki yang mendominasi sedikit lebih
banyak, dan terdapat dua puncak usia, bayi dan dewasa. Temuan klinis meliputi patch
eritematosa dengan skuama berwarna putih hingga kuning yang berminyak. Sebagian besar
pasien datang dengan tingkat keparahan yang ringan. Terdapat peningkatan prevalensi pada
pasien dengan gangguan neurologis seperti penyakit Parkinson dan immunocompromised
seperti HIV. Etiologi penyakit ini masih belum diketahui. Namun terdapat dua faktor utama
yaitu, seboroik (1) dan Malassezia furfur (2).
Peran Malassezia furfur dalam patogenesis penyakit ini masih kontroversial. Satu
studi menunjukkan bahwa kolonisasi ragi Malassezia furfur ditemukan lebih banyak pada
kulit dengan lesi dibandingkan pada kulit normal(3). Sedangkan studi yang lainnya tidak
(4)
menunjukan hal tersebut . Namun, ada konflik bukti tentang kuantisasi mikrobiologi dari
organisme ini. Hal ini mungkin memainkan peran penting dalam lesi inflamasi dermatitis
seboroik. Oleh karena itu, agen antifungal topikal umum digunakan sebagai pengobatan
konvensional. Tidak pernah ada kesimpulan statistik tentang efikasi agen ini. Oleh karena itu,
review sistematis dan metaanalisis dilakukan untuk menilai efikasi agen anti jamur topikal
dibandingkan dengan vehicle untuk terapi dermatitis seboroik pada penelitian kali ini.

Material dan Metode

Kriteria strategi pencarian dan seleksi
Para penulis mencari studi dari Pubmed MEDLINE, The Cochrane Central Register
of Controlled Trials (The Cochrane Library) antara tahun 1996 dan 2008 (5) dan memeriksa
setiap referensi dari semua studi yang relevan. Selanjutnya penulis menghubungi penulis dan
produsen yang terkait untuk informasi lebih lanjut. Penelitian yang dilibatkan adalah
Randomized vehicle Controlled Trials (RCT) yang mengevaluasi efektivitas antifungal
topikal untuk semua lesi dermatitis seborrheic, dengan pengecualian dari keterlibatan kulit
kepala. Terapi yang efektif didefinisikan sebagai perbaikan klinis > 75%. Tidak ada batasan
mengenai bahasa publikasi.

Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas

Dua peninjau secara bebas menerapkan kriteria inklusi untuk mengidentifikasi dan
mengambil data. Ketika ketidaksetujuan dari data terjadi antara dua peninjau, sebuah
kesepakatan telah dibuat oleh peninjau ketiga. Para penulis menggunakan metodologi
kualitatif dari RCT dari Cochrane Reviewer 'Handbook untuk menilai studi. Komponen
Terjemahan Jurnal
Mutiara Natasha Fauzia
kriteria adalah generasi urutan, penyembunyian alokasi, membutakan peserta dan peneliti,
data hasil yang tidak lengkap, hasil pelaporan selektif dan sumber bias. Studi yang jelas
dilaporkan dari generasi urutan, alokasi penyembunyian dan membutakan peserta dan peneliti
sangat dipertimbangkan.

Sintesis Statistik dan Analisis

Data yang diekstraksi dimasukkan ke dalam software Cochrane RevMan (versi 5.0).
Uji corong telah dilakukan untuk menilai bias. Perbandingan dalam aspek efikasi agen
antifungal terhadap vehicle telah dilakukan dan menunjukkan risiko relatif. Setelah itu, model
fixed effect dan metode Mantel-Haenzel digunakan untuk menggabungkan risiko relatif dari
masing-masing studi dikumpulkan ke dalam risiko relatif dengan interval kepercayaan 95%.
Heterogenitas tersebut dinilai menggunakan statistik I2 (I2 <30% menunjukkan heterogenitas
rendah, sementara I2> 75% berarti heterogenitas tinggi), 2 (Q-statistik, p <0,1 menunjukkan
heterogenitas yang tinggi) dan grafik. Jika heterogenitas antara studi ditemukan, penyebab
akan diidentifikasi dan penelitian tersebut akan dikeluarkan. Kemudian, hasil penelitian
sisanya digabungkan dengan model fixed effect. Kualitas penelitian ini digunakan sebagai
analisis untuk sensitivitas variabel. Untuk beberapa perbandingan kelompok,
membandingkan pasangan dengan kesamaan terdekat dalam data dasar akan dipilih. Untuk
studi yang terdiri dari dua fase, hanya hasil akhir dari tahap pertama yang diekstraksi. Jika
lesi kulit kepala yang dilaporkan dengan lesi kulit lain, penelitian yang akan disertakan. Di
sisi lain, penelitian yang secara terpisah melaporkan lesi kulit kepala akan dikeluarkan.
Apalagi jika hasilnya disajikan dalam persentase, mereka akan dikonversi menjadi jumlah
pasien.

Identifikasi RCT yang relevan (n = 154)

eksklusi RCT dengan criteria inklusi (n=122)
pengambilan RCT untuk evaluasi lebih lanjut (n=32)
eksklusi RCT
RCT yang sesuai dimasukkan dalam meta analisis (n=14)
RCT dikeluarkan dari meta analisis karena hasil yang tidak jelas (n =5)
RCT yang masuk dalam meta analisis (n=9)
Gambar 1. Skema identifikasi dari percobaan

Hasil
Terjemahan Jurnal
Mutiara Natasha Fauzia
 Dari 1.095 artikel, 154 adalah RCT berpotensi relevan diskrining untuk pengambilan.
Akhirnya, sembilan studi yang disertakan. Gambar. 1 menunjukkan tahapan proses meta-
analisis dengan menggunakan pernyataan QUOROM.
Empat jenis zat antijamur termasuk ketoconazole, metronidazol, cicloporox, dan
bifonazole digunakan dengan formulasi yang berbeda; krim, gel, dan sabun. Para penulis
hanya mengevaluasi masing-masing bahan aktif tanpa memberikan hal-hal lain ke
formulasinya. Jumlah studi di setiap perbandingan dijelaskan dalam Tabel 1.
Tabel 1. Jumlah penelitian tiap obat
Obat Jumlah penelitian
Ketokonazo versus vehicle 4
Metronidazole versus vehicle 2
Ciclopirox versus vehicle 2
Bifonazole versus vehicle 1
Total 9

Sebagian besar studi yang ditemukan adalah ketoconazole (4 studi, 54%), diikuti oleh
metronidazole (2 studi, 23%), ciclopirox (2 studi, 15%), dan bifonazole (8%). Uji corong
menunjukkan bahwa ada beberapa tingkat dari distribusi yang asimetris pada penelitian.
Karakteristik studi yang termasuk dijelaskan pada Tabel 2. Perbandingan double-blind
paralleled group dilakukan pada semua sembilan studi, tapi tidak ada studi menunjukkan
perbandingan pasien di dalamnya. Lamanya penelitian berkisar antara satu minggu sampai
lima bulan, namun kebanyakan dari mereka antara tiga dan delapan minggu. Jumlah peserta
bervariasi 20-847 orang dengan rata-rata 40 sampai 60 orang.
Semua penelitian ini diaplikasikan pada pasien dewasa dan dewasa muda (berkisar
dari usia 15-78 tahun). Semua lesi berlokasi di wajah dan badan dengan atau tanpa
keterlibatan kulit kepala. Penulis menghubungi empat penulis serta pemilik pabrik utnuk
mencari informasi lebih lanjut. Namun, tidak ada dari mereka yang menanggapi permintaan
tersebut.
Lima dari Sembilan studi (55,56%) dilaporkan dengan kualitas sangat buruk, dua
(22,22%) dengan kualitas yang buruk, dan dua (22,22%) dengan kualitas tinggi. Penelitian
Elewski B dilakukan pada berbagai perbandingan, foam ketoconazole 2%, vehicle foam, krim
ketokonazole 2%, dan vehicle krim. Penulis membagi studi ini menjadi dua grup pembanding
untuk analisis, foam ketoconazole 2% dibandingkan vehicle foam dan krim ketoconazole 2%
dibandingkan vehicle krim.

Terjemahan Jurnal
Mutiara Natasha Fauzia
Efektifitas masing-masing agen dideskripsikan seperti di bawah ini.

Ketokonazole dan vehicle(7-9)

Keempat studi yang termasuk (1.218 pasien) dengan risiko relatif keseluruhan sebesar
1,50 (95% CI: 1,32-171) tetapi hasilnya menunjukan perbedaan yang bermakna (I 2 74% 2 =
11,35, dF = 3, p = 0,010). Dengan begitu, penulis tidak mengikut sertakan dua penelitian
(keduanya dari penelitian Elewski B 2007) yang setelah dievaluai memiliki respon terapi
yang berbeda dari lainnya (skor IGA atau salah satu terapi berhasil). Sehingga, heterogenitas
dihilangkan. Risiko relatif yang dimbil dari kedua studi dengan 56 pasien sebesar 5,78 (95%
CI : 2,17-15,40)

Metronidazole dan vehicle (10,11)

Dua penelitian dilakukan (131 pasien). Risiko relatifnya sebesar 1,83 (95% CI : 1,05-
3.17) dan menunjukan heterogenitas yang signifikan (I2 81%, 2 = 5,28; df = 1, p = 0,02). Hal
ini mungkin muncul karena formulasi metronidazole yang digunakan dalam penelitian Koca
R menggunakan gel metronidazole 0,75% sementara Siadat A menggunakan gel
metronidazole 1%. Maka, efikasinya harus dipikirkan terpisah.

Tabel 2. Karakterisik semua penelitian

Studi Jumlah pasien, Intervensi Tingkat Kualitas
durasi fase aktif (fase Respon
perawatan),
randomisasi
(keluar), area,
keparahan
Antifungal dibandingkan pembawa
Elewski 847, 4 minggu Ketokonazole 2% 239/427 Sangat
BE 2007 (7) foam vs foam (56%) vs buruk
pembawa 176/420
(42%)
Elewski 315, 4 minggu Ketokonazole 2% 117/210 Sangat
BE 2007 (7) krim vs krim (56%) vs. buruk
pembawa 32/105
(31%)

Terjemahan Jurnal
Mutiara Natasha Fauzia
 Green CA 20 (1), 4 minggu, Ketokonazole 2% 5/10 (50%) Buruk
1987 (8) wajah ( kulit kepala, krim (2% sampo) vs 0/9 (0%)
dada, punggung), 37, vs placebo
1 bulan, 8 area*
Skinner 37, 1 bulan, 8 area* Kekonazole 2% 18/20 (90%) Sangat
RB 1985 (9) krim vs pembawa vs 3/17 buruk
(17,6%)
Koca R 84 (6), 8 minggu, Metronidazole 18/48 Sangat
2003 (10) wajah, ringan-sedang 0,75% gel vs (37,5%) vs. buruk
pembawa 10/30 (33%)
Siadat A 56 (3), 8 minggu, Metronidazole 1% 12/26 (46%) Sangat
2006 (11) wajah gel vs placebo vs 2/27 buruk
(7,4%)
Unholzer, 189 (90), 29 hari, Ciclopiroxolamine 24/92 (25%) Tinggi
A. 2002 (12) wajah, sedang berat 1% krim vs vs 8.97
pembawa (8,2%)
Dupuy P. 129, 28 hari (28 hari), Ciclopiroxolamine 25/57 (44%) Tinggi
200 (13) wajah, ringan-sedang 1% krim vs vs 11/72
pembawa (15%)
Zienicke 100 (8), 4 minggu (2 Bifonazole 1% 16/37 (43%) buruk
H. 1993(14) minggu), wajah krim vs pembawa vs 10/43
(23%)

Ciclopirox dan vehicle

Dua penelitian telah dimasukkan (318 pasien). Akumulasi risiko relatif dari kedua
studi tersebut adalah 3,00 (95% CI: 1,86-4,84)

Bifonazol dan vehicle

Hanya satu studi yang disertakan (92 pasien) yang mana jumlah pasien yang responsif
adalah sebanyak 16/37(43%) pada kelompok bifonazol dan 10/43 (23%) di Kelompok
vehicle. Risiko relatif adalah sebesar 1,86 (95% CI: 0,96-3,59).

Pembahasan
Lebih dari setengah dari studi yang dibahas di artikel ini dilaporkan dengan kualitas

Terjemahan Jurnal
Mutiara Natasha Fauzia
yang sangat buruk. Studi tersebut menggunakan metodologi yang sangat bervariasi seperti
musim, frekuensi aplikasi, penilaian derajat keparahan, dan pengukuran hasil. Hasil
keseluruhan dari meta-analisis menunjukkan bahwa semua kelompok agen anti-fungi topikal
lebih efektif daripada kelompok pelarut. Ketokonazol adalah agen anti-fungi topikal utama
yang dipilih untuk dipelajari. Ini memberikan bukti yang kuat akan efikasinya dan hasil yang
lebih efektif daripada pelarut. Ciclopirox menunjukkan bukti cukup kuat akan efikasinya.
Metronidazol dan bifonazol menunjukkan bukti yang lemah dari efikasi mereka. Temuan
efektif dari meta-analisis ini mendukung peran Malassezia furfur(2) sebagai faktor patologis
mayor.
Agen anti-fungi bekerja secara langsung terhadap sel ragi. Ketokonazol memiliki
bukti penelitian yang lebih unggul akan efikasinya dibanding anti-fungi lain. Hal ini mungkin
karena diperkuat oleh produsen atau preferensi dokter. Beberapa agen anti-fungi seperti
ketokonazol memiliki efek anti-inflamasi(15). Sebagai bukti, ketokonazol menunjukkan
efikasi yang lebih daripada agen anti-fungi lainnya. preferensi pemilihan agen terapeutik
tergantung pada bukti medis, pengalaman dokter, dan kepuasan pasien. Keterbatasan dari
penelitian ini adalah kriteria untuk tingkat kualitas klasifikasi yang didasarkan pada bias
metodologis. Dalam studi untuk kedepannya, obat topikal harus lebih banyak dimasukkan.
Selain itu, aspek-aspek lain juga harus dipertimbangkan, misalnya, cost-effectiveness,
kepuasan pasien, atau pengobatan alternatif.
Kesimpulannya, meta-analisis terhadap studi yang dibahas di atas menunjukkan
bahwa agen anti-fungi topikal yang memberikan bukti yang kuat dan moderat akan efikasinya
untuk pengobatan dermatitis seboroik adalah ketokonazol dan ciclopirox. Kedua obat tersebut
dapat digunakan sebagai pengobatan alternatif untuk dermatitis seboroik. Namun, beberapa
faktor etiologi yang tidak diketahui pada penyakit ini mungkin berefek pada tingkat respon
yang memuaskan pada terapi dengan menggunakan agen anti-fungi topikal.

Daftar Pustaka

Valia RG. Etiopathogenesis of seborrheic dermatitis. Indian J Dermatol Venereol Leprol

2006; 72: 253-5

Faergemann J, Jones JC, Hettler O, Loria Y. Pityrosporum ovale (Malassezia furfur) as the
causative agent of Seborrhoeic dermatitis: new treatment options. Br J Dermatol
1996; 134 (Suppl 46): 12-5.

Terjemahan Jurnal
Mutiara Natasha Fauzia
McGinley KJ, Leyden JJ, Marples RR, Kligman AM. Quantitative microbiology of the scalp
in non-dandruff, dandruff, and seborrheic dermatitis. J Invest Dermatol 1975; 64:
401-5.

Crespo V, Ojeda A, Vera A, Crespo A, Sanchez FIsolation of Malassezia spp. in pityriasis

versicolor and dermatitis seborrhoeica [abstract]. J Eur Acad Dermatol Vener
1998; 11(Suppl 2): S151.

Higgins JPT, Altman DG. Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins JPT, Green
S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Version 5.0.1
[updated September 2008; cited 2008 Sep 30]. Available from: www.cochrane-
handbook.org.

Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improving the quality of
reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM
statement. Quality of Reporting of Meta-analyses. Lancet 1999; 354: 1896-900.

Elewski BE, Abramovits W, Kempers S, Schlessinger J, Rosen T, Gupta AK, et al. A novel
foam formulation of ketoconazole 2% for the treatment of seborrheic dermatitis
on multiple body regions. J Drugs Dermatol 2007; 6: 1001-8.

Green CA, Farr PM, Shuster S. Treatment of seborrhoeic dermatitis with ketoconazole: II.
Response of seborrhoeic dermatitis of the face, scalp and trunk to topical
ketoconazole. Br J Dermatol 1987; 116: 217-21.

Skinner RB Jr, Noah PW, Taylor RM, Zanolli MD, West S, Guin JD, et al. Double-blind
treatment of seborrheic dermatitis with 2% ketoconazole cream. J Am Acad
Dermatol 1985; 12(5 Pt 1): 852-6.

Koca R, Altinyazar HC, Esturk E. Is topical metronidazole effective in seborrheic dermatitis?

A double-blind study. Int J Dermatol 2003; 42: 632-5.

Siadat AH, Iraji F, Shahmoradi Z, Enshaieh S, Taheri A. The efficacy of 1% metronidazole

gel in facial seborrheic dermatitis: a double blind study. Indian J Dermatol
Venereol Leprol 2006; 72: 266-9.

Unholzer A, Varigos G, Nicholls D, Schinzel S, Nietsch KH, Ulbricht H, et al.

Terjemahan Jurnal
Mutiara Natasha Fauzia
 Ciclopiroxolamine cream for treating seborrheic dermatitis: a doubleblind parallel
group comparison. Infection 2002; 30: 373-6.

Dupuy P, Maurette C, Amoric JC, Chosidow O. Randomized, placebo-controlled, double-

blind study on clinical efficacy of ciclopiroxolamine 1% cream in facial
seborrhoeic dermatitis. Br J Dermatol 2001; 144: 1033-7.

Zienicke H, Korting HC, Braun-Falco O, Effendy I, Hagedorn M, Kuchmeister B, et al.

Comparative efficacy and safety of bifonazole 1% cream and the corresponding
base preparation in the treatment of seborrhoeic dermatitis. Mycoses 1993; 36:
325-31.

Ford GP, Farr PM, Ive FA, Shuster S. The response of seborrhoeic dermatitis to ketoconazole.
Br J Dermatol 1984; 111: 603-7.

Terjemahan Jurnal
Mutiara Natasha Fauzia