5.

Qu es el horror autotxicus, quien lo propone, y cul es el significado para la

Inmunologa? (Pedro Quiroga Castaeda)

La autoinmunidad se ha convertido en un concepto bien conocido en nuestro mundo

moderno, aunque no fue ampliamente aceptado en la medicina tradicional hasta los aos
1950 y 1960. Muchos de nosotros tenemos una idea general de lo que el trmino significa
o podemos enumerar una serie de condiciones autoinmunes.

Paul Erlich, inmunlogo alemn

Enfermedades como la esclerosis mltiple (EM), el lupus eritmico sistmico (LES), la
diabetes tipo 1, la tiroiditis de Hashimoto, el sndrome de Sjogren, la artritis reumatoide
(AR), la enfermedad de Crohn y la enfermedad celaca son ahora ampliamente
reconocidos. Ms de 23,5 millones de estadounidenses tienen una enfermedad
autoinmune, y las enfermedades autoinmunes se han identificado en prcticamente todos
los sistemas de rganos.
Qu es la autoinmunidad? Literalmente significa "inmunidad contra uno mismo" o un
sistema inmune que ataca por error tejido sano. El inmunlogo alemn y Premio Nobel,
Paul Ehrlich (1845-1915), acu el trmino autotoxicus horror "el horror de la auto-
toxicidad" para describir la aversin del cuerpo a la auto-destruccin
inmunolgica. Nuestros cuerpos estn equipados con poderosas defensas contra
microorganismos invasores como virus y bacterias. Tenemos mecanismos de proteccin
que dirigen al sistema inmunolgico para distinguir entre "yo" y "no-yo", impidiendo que el
sistema inmunolgico ataque y destruya el tejido sano.
 Factores que pueden contribuir a la enfermedad autoinmune
Durante una reaccin autoinmune, este reconocimiento de "yo" se ve alterado, dando
lugar a una mayor respuesta inmune. Mientras que todos tenemos un pequeo grado de
autoinmunidad que ocurre dentro de nuestros cuerpos, las enfermedades autoinmunes
se desarrollan cuando la autoinmunidad benigna progresa a la autoinmunidad patgena.
La pregunta desconcertante de por qu nuestro sistema inmunolgico iniciara un ataque
a nuestros propios tejidos es un rea de investigacin en curso. La autoinmunidad se ha
atribuido a una serie de causas sospechosas incluyendo susceptibilidad gentica,
desencadenantes ambientales y desregulacin inmune. Si bien estas causas pueden
superponerse e interactuar, no hay en este momento ningn factor causal nico.

La autoinmunidad puede contribuir a una serie de sntomas

Los sntomas de la enfermedad autoinmune cera y disminucin, y los signos pueden
variar mucho de paciente, dificultando el diagnstico. Flare ups, o perodos de
empeoramiento de los sntomas, a menudo se intercalan con perodos de remisin o
pocos o ningn sntoma. Los sntomas iniciales de autoinmunidad incluyen: fatiga,
erupciones inexplicables, dolor abdominal, fiebre de bajo grado y malestar, entre
otros. Un indicador clsico de autoinmunidad es la inflamacin, que puede conducir a
enrojecimiento, calor, dolor o hinchazn del tejido afectado.
La autoinmunidad puede ser identificada por la presencia de autoanticuerpos que forman
parte de la reaccin inmune al "yo".

El horror autotoxicus en inmunologa clnica significa homeostasis, concepto que despus

de un siglo sigue vigente.

Autointoxicacion sin horror

El lupus eritematoso sistmico es uno de los mejores ejemplos en inmunologa clnica de

autointoxicacin sin horror; es claro que la falta de remocin de material apopttico y la
presencia de clonas autorreactivas pueden detonar la autoinmunidad; bajo esta ptica las
citocinas seran "la caja de resonancia" del evento primario y los autoanticuerpos un
epifenmeno. A un siglo del horror autotoxicus propuesto por Erlich, algunos escenarios
patognicos del lupus estn insuficientemente explorados y pese a los avances,
carecemos de herramientas teraputicas tolerognicas, que es a donde se orientan
muchos esfuerzos de investigacin.
5. Qu rol cumplen IFN- y TNF sobre los macrfagos?

Los factores activadores del macrfago (MAF) que incluan la interleucina-2 (IL-2) y el
interfern gamma (IFN-y). Esta ltima linfocina estimulaba la actividad tumoricida
inespecfica de los macrfagos(15,16), induca o incrementaba las reacciones citocidas
contra microorganismos intracelulares(17,18) y generaba un aumento en la expresin
de antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC II) en la
superficie celular. El descubrimiento de que las clulas T contribuan a la AM,
elaboraban citosinas, y la identificacin del IFN-como la citocina capaz de activar al
macrfago(22) contribuy al establecimiento posterior del concepto de que la calidad
e intensidad de la AM dependa de la naturaleza de las seales generadas por el
inductor y de la citocina moduladora

Sin embargo, se contaba con la evidencia de que otros factores como los interferones
tipo I(24) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF-)(25,26) podran ser considerados como
inductores de este estado, pues podan estimular tambin a los macrfagos para
controlar el crecimiento bacteriano y presentar funciones tumoricidas.

Rol que cumplen IFN- : inmunidad celular (activacin de macrfagos), control de

patgenos intracelulares, inhibe la va del th2, aumenta la produccin de IL-12,inhibe
la producion de IL-4. Rol que cumple FNT : Funcin de inhibir la replicacin viral en las
clulas , hacindolas ms susceptibles a la muerte por linfocitos T citotxicos ,
Aumentan la expresin de molculas de clase I MHC , activan las clulas NK, induce la
sntesis de IL-1 y IL-6
Actan en la defensa del anfitrin contra diferentes tipos de microorganismos patgenos
infecciosos y participan en diferentes tipos de lesin tisular en las enfermedades inmunitarias.

Citosinas Reacciones Defensa del Funcin en las

caractersticas Inmunitarias anfitrin enfermedades
Enfermedades
Activacin del
IFN Microbios autoinmunes; dao
TH1 macrfago:
IL 2 intracelulares tisular asociado a
produccin de IgG
infecciones crnicas
Activacin del
eosinfilo y del
IL 4 mastocito;
Parsitos Enfermedades
TH2 IL 5 produccin de IgE;
helmnticos alrgicas
IL 13 activacin
alternativa del
macrfago

En respuesta a la estimulacin antignica, los linfocitos Th1 producen interleucina (IL)2 e

interfern (IFN-) y estimulan la inmunidad mediada por las clulas.

Los linfocitos Th1 expresan cantidades altas de los receptores para quimiocinas CXCR3 y CCR5,
que se unen a quimiocinas elaboradas en los tejidos durante las respuestas inmunitarias
innatas. Por lo tanto, los linfocitos Th1 tienden a abundar en los lugares de infeccin donde los
microorganismos infecciosos desencadenan fuertes reacciones inmunitarias innatas; estos
microorganismos comprenden muchas bacterias y virus.

Los linfocitos Th1 tambin expresan cantidades altas de ligandos para la selectina E y la
selectina P, que ayudan en la migracin de estas clulas a los lugares de fuerte inflamacin
(donde las selectinas se expresan en el endotelio).

El subgrupo Th1 lo inducen los microbios que ingieren los fagocitos y a los que activan, y es la
principal poblacin efectora de linfocitos T en la defensa del anfitrin mediada por los
fagocitos, la reaccin centra de la inmunidad celular.

La diferenciacin Th1 est dirigida sobre todo por las citosinas IL 12 e IFN- y tienen lugar en
respuesta a los microbios que activan a las clulas dendrticas, las macrfagos y los linfocitos
NK.

El IFN y la IL 12 estimulan la diferenciacin Th1 al activar los factores de transcripcin T

bet, STAT1 Y STAT4.T bet se induce en los linfocitos T CD4+ vrgenes en respuestas al
antgeno y el IFN . El IFN tambin activa el factor de transcripcin STAT1, que a su vez
estimula la expresin de T bet, T bet promueve entonces la produccin de IFN por
medio de una combinacin de activacin directa de la transcripcin del gen IFN y la
induccin de la reestructuracin de la cromatina de la regin promotora de IFN . La
capacidad del IFN de estimular la expresin de T bet y la capacidad de T bet de
incrementar la transcripcin de IFN determinan un asa de amplificacin positiva que dirige
la diferenciacin de los linfocitos T hacia el fenotipo Th1. La IL 12 contribuye al compromiso
Th1 mediante la unin a receptores situados en los linfocitos T CD4+ estimulados por el
antgeno y la activacin del factor de transcripcin STAT4, que potencia ms la produccin IFN
.

La principal funcin de los linfocitos Th1 es activar a los macrfagos para que ingieran y
destruyan a los microbios.

Los linfocitos Th2 segregan IL-4, IL-5 e IL-10, favorecen la inmunidad humoral, e inducen la
produccin de anticuerpos.

Los linfocitos Th2 expresan los receptores para quimiocinas CCR3, CCR4 Y CCR8, que se
reconocen quimiocinas que se expresan mucho en los lugares de infeccin helmntica. O las
reacciones alrgicas en particular en los tejidos mucosos., y por ellos los linfocitos Th2 tienden
a migrar a otros tejidos.

El subgrupo Th2 es el mediador de la defensa independiente del fagocito, en la que eosinfilos

y mastocidos desempean funciones centrales. Estas reacciones son importantes para
erradicar las infecciones por helmintos y quizs para eliminar a otros microbios en los tejidos
mucosos.

La IL 4 estimula el desarrollo 2 al activar el factor de transcripcin STAT6 que, junto acon las
seales del TCR induce la expresin de GATA 3. GATA 3 es un factor de transcripcin que
acta como regular maestrao de la diferenciacin Th2 al potenciar la expresin de los genes
Th2 de las citosinas IL 4, IL 5 e IL 13, que se localizan en el mismo locus gentico.

La IL 4 es la citosina caracterstica del subgrupo Th2 y funciona como una citosina inductora y
efectora de estas clulas.

Los linfocitos Th2 estimulan las reacciones mediadas por la IgE, los mastocitos y los eosinfilos
que sirven para erradicar las infecciones por helmintos.

BIBLIOGRAFIA

Clulas dendrticas: unos macrfagos altamente especializados, ngel L. Corb

Lpez,Centro de Investigaciones Biolgicas, CSIC