Recomendaes da Cmara Tcnica Nacional de Medicina Baseada em Evidncias do

Sistema Unimed

Uso de antifngicos

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I Elaborao Final: 14/06/2006

II Autores: Dra. Clia Maria da Silva**, Dra. Llia Maria de Almeida Carvalho**,
Dr. Lucas Barbosa da Silva**, Bibliotecria Mariza Cristina Torres Talim**, Dra.
Silvana Mrcia Bruschi Kelles*, Dr Alexandre Pagnoncelli, Dr Carlos Augusto
Cardim de Oliveira*, Dra Claudia Regina de O. Cantanheda*, Dra Izabel Cristina
Alves Mendona*, Dr Jurimar Alonso*, Dr Luiz Henrique P. Furlan*, Dra Silvana M
Bruschi Kelles*.

Declarao de iseno de conflito de Interesses

Os membros da Cmara Nacional de Medicina Baseada em Evidncias
declaram que no mantm nenhum vnculo empregatcio, comercial ou
empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indstria
farmacutica ou de insumos para rea mdica. Todos os membros da Cmara
Nacional de Medicina Baseada em Evidncias trabalham para o Sistema
Unimed.

III Previso de Reviso: ___ / ___ / _____

IV Tema: Utilizao de antifngicos

V Especialidade Envolvida: Infectologia, pediatria, medicina intensiva.

VI Questo Clnica: Critrios de indicao de antifngicos.

VII Enfoque: Tratamento

VIII Metodologia:

* Membro da CTNMBE
** Membro da Cmara Estadual de MBE

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Diferentemente de outras recomendaes publicadas pela CTNMBE, esta

publicao, tambm baseada nas melhores evidncias encontradas, tem carter
ainda mais objetivo e procura orientar o leitor quando s drogas, doses e vias de
administrao para o emprego dos antifngicos nas vrias especialidades mdicas.

Fonte de dados: Bireme ( Lilacs, Medline e Biblioteca Cochrane) PubMed.

Palavras-chaves: candidase/ candidiasis, caspofungin, antimicticos/

antifungal agents, echinocandinas; amphotericin B, Lipossomal
amphotericin B, Aspergillus, aspergilosis, voriconazole, fluconazole,
imunosupresion.

Desenhos dos estudos buscados: Metanlises, revises sistemticas;

ensaios clnicos controlados e randomizados.

Perodo pesquisado: 1995 a 2006.

Populao includa e excluda: adultos e neonatos portadores de infeco

por Candida e Aspergillus.

O grau de recomendao tem como objetivos dar transparncia s

informaes, estimular a busca de evidncia cientfica de maior fora e auxiliar a
avaliao crtica do leitor, o responsvel na tomada de deciso junto ao paciente.

Nvel de Evidncia Cientfica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for

XX
Evidence-based Medicine - ltima atualizao maio de 2001

Grau de Nvel de Tratamento/

Diagnstico
Recomendao Evidncia Preveno Etiologia

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Reviso Sistemtica (com

Reviso Sistemtica (com homogeneidade) homogeneidade)
1A de Ensaios Clnicos Controlados e de Estudos Diagnsticos nvel 1 Critrio
Randomizados Diagnstico de estudos nvel 1B, em
diferentes centros clnicos
A
Coorte validada, com bom padro de
Ensaio Clnico Controlado e Randomizado
1B referncia Critrio Diagnstico testado
com Intervalo de Confiana Estreito
em um nico centro clnico

Resultados Teraputicos do tipo tudo ou Sensibilidade e Especificidade

1C
nada prximas de 100%
Reviso Sistemtica (com
Reviso Sistemtica (com homogeneidade)
2A homogeneidade)
de Estudos de Coorte
de estudos diagnsticos de nvel > 2

Coorte Exploratria com bom padro de

Referncia Critrio Diagnstico
Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clnico
2B derivado ou validado em amostras
Randomizado de Menor Qualidade)
fragmentadas
ou banco de dados
B Observao de Resultados Teraputicos
2C (outcomes research)
Estudo Ecolgico
Reviso Sistemtica (com
Reviso Sistemtica (com homogeneidade)
3A homogeneidade)
de Estudos Caso-Controle
de estudos diagnsticos de nvel > 3B

Seleo no consecutiva de casos, ou

3B Estudo Caso-Controle padro de referncia aplicado de forma
pouco consistente
Relato de Casos (incluindo Coorte ou Estudo caso-controle; ou padro de
C 4
Caso-Controle de menor qualidade) referncia pobre ou no independente
Opinio desprovida de avaliao crtica ou baseada em matrias bsicas (estudo
D 5
fisiolgico ou estudo com animais)

IX Principais estudos encontrados:

a) Neonatos:
Nos neonatos, 95% das infeces so provocadas por Candida. O
antifngico de escolha o fluconazol. No respondendo ao fluconazol, anfotericina
B. Somente em vigncia de insuficincia renal anfotericina B lipossomal. No
esto recomendados Caspofungina ou Voriconazol (os estudos no incluem
pacientes nessa faixa etria) (1)

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b) Preveno de infeco antifngica em pacientes criticamente

enfermos, no neutropnicos (2):
1- Fluconazol (infuso ou via oral) ou cetoconazol
2- Anfotericina B

c) Tratamento de candidase disseminada:

Paciente instvel hemodinamicamente ou neutropnicos

sim no

Usar polienos, equinocandinas Provavelmente causada por C

ou voriconazol glabrata ou C krusei

sim no

Usar polienos, equinocandinas Fluconazol (400

ou voriconazol mg ev durante 3 a Melhora clnica
5 dias)

sim no

Fluconazol (400 Manter tratamento

mg/dia oral) endovenoso e
investigar foco e
espcie de Candida.
Anfotericina B
1mg/kg/dia
Ou caspofungina ou
voriconazol

Ref: Clin Infec Dis, 2006 (3)

Outras medidas importantes:

- Retirada de cateteres
- No havendo melhora clnica com o uso do fluconazol, at identificar patgeno
anfotericina B, caspofungina ou voriconazol.

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Tratamento emprico da candidase:

Candida glabrata
Candida albicans

Fluconazol Outros
Fluconazol Outros

Resposta Resposta
Resposta Resposta

M Boa
Boa M Boa M
M Boa

Considerar Mudar para

Manter Considerar Mudar para Manter
teste de Fluconazol
Fluconazol teste de Fluconazol Fluconazol
suscetibilidade
suscetibilidade
Caspofungina
ou alta dose de
anfotericina B

Candida Krusei

Fluconazol Outros

Mudar para Resposta

Caspofungina ou
alta dose de
anfotericina B.
Voriconazol uma Boa M
alternativa

Considerar teste de
Continuar
suscetibilidade
Caspofungina ou alta dose
de anfotericina B

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Ref: Clin Infec Dis, 2006 (3)

d) Preveno de infeco antifngica em pacientes neutropnicos

(transplantados) (4): A profilaxia com antifngicos no mostrou reduo
significativa em mortalidade. A profilaxia com itraconazol ou anfotericina B
lipossomal mostrou resultados similares. Em transplantados de fgado, o uso
profiltico com fluconazol reduziu a infeco invasiva (RR 0,28 CI95% 0,13 a 0,57),
com NNT 14, mas no alterou a mortalidade. A mortalidade atribuda a candidase
invasiva nesse grupo de pacientes atinge 70% e quando o patgeno o
Aspergillus a mortalidade chega a 100% apesar de qualquer terapia antifngica.
No h estudos avaliando a profilaxia com caspofungina ou voriconazol nesse
grupo.

e) Preveno de infeco fngica em pacientes neutropnicos (pacientes

oncolgicos): A nica profilaxia que apresentou evidncia na reduo da
mortalidade em pacientes com cncer e neutropenia foi a anfotericina B
intravenosa(5). A anfotericina B lipossomal foi significativamente mais eficaz que o
voriconazol na terapia emprica em pacientes oncolgicos com neutropenia febril e
entre as duas, deve ser o tratamento de escolha. Para tratamento da aspergilose
nesses pacientes, no existem ensaios de boa qualidade que comparem a eficcia
do voriconazol com anfotericina B (6).
A avaliao da anfotericina B foi prejudicada em muitos ensaios clnicos pelo
desenho do estudo ou sua anlise. Uma vez que a anfotericina intravenosa o
nico agente antifngico para o qual existe evidncia sugerindo um efeito sobre a
mortalidade e pelo fato de ser consideravelmente mais barata, deve ser a droga
de escolha para pacientes oncolgicos neutropnicos, tanto como profilaxia
quanto na vigncia de febre persistente.(7)

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f) Preveno de candidase oral em pacientes com cncer (8): Esto indicadas

drogas inteiramente absorvveis pelo trato gastro-intestinal como fluconazol,
cetoconazol e itraconazol.

g) Tratamento da aspergilose invasiva (6): A Anfotericina B mostrou mesma

eficcia que o voriconazol no tratamento de pacientes neutropnicos com
aspergilose invasiva e essa deve ser a terapia de escolha. Para pacientes que no
responderam anfotericina B, o voriconazol uma terapia de escolha. No houve
diferena estatisticamente significativa entre o tratamento inicial com voriconazol
ou aps falha teraputica com a anfotericina.

h) Tratamento de candidase urinria. A candidria assintomtica no tem

indicao de tratamento, raramente est associada a doena invasiva. As
indicaes para tratamento so: pacientes neutropnicos, neonatos de baixo peso,
transplantados renais ou aqueles imunossuprimidos que sero submetidos a
instrumentao urolgica. necessria a associao do controle de outros fatores
de risco como retirada de cateteres, suspenso de antibiticos e controle de
diabetes. As indicaes so fluconazol EV ou oral, deoxicolato de anfotericina B
ou flucitosina (menos disponvel). As formulaes lipdicas de anfotericina devem
ser evitadas.(9)

i) Tratamento da leishmaniose visceral. Atualmente, duas apresentaes de

anfotericina B so disponibilizadas pelo Ministrio da Sade: o deoxicolato de
anfotericina B e a anfotericina B lipossomal, com eficcias comparveis, sendo
que esta ltima apresenta menor toxicidade. A anfotericina B lipossomal apresenta
custo elevado, o que pode dificultar o seu uso em sade pblica. Por isso,
recomenda-se que sua utilizao seja restrita aos pacientes que tenham
apresentado falha teraputica ou toxicidade ao deoxicolato de anfotericina B,
transplantados renais ou pacientes com insuficincia renal, sendo esta definida
por taxa de filtrao glomerular (TFG) < 60mL/min/1,73m2 e por alteraes renais
histopatolgicas, laboratoriais ou de imagem. A TFG o melhor ndice para avaliar

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a funo renal e pode ser estimada pelo clearance de creatinina usando-se a

equao de Cockcroft-Gault para adultos e a equao de Schwartz para crianas
(HOGG et al., 2003):
Clearance de creatinina (homens) = [(140-peso em kg) X idade em anos]: (72 X
creatinina srica);
Clearance de creatinina (mulheres) = {[(140-peso em kg) X idade em anos]: (72
X creatinina srica)} X 0,85;
Clearance de creatinina (crianas) = 0.55 X altura (cm): creatinina (mg/dl). (10)

Biodisponibilidade da formulao oral:

Fluconazol aproximadamente 98%
Voriconazol aproximadamente 96% (quando administrado uma hora antes ou
duas horas aps as refeies).
Itraconazol imprevisvel.

Nefrotoxicidade:
Um dos aspectos mais relevantes associados profilaxia ou tratamento do
paciente com infeco fngica invasiva a nefrotoxicidade das drogas
empregadas. A droga considerada mais nefrotxica a anfotericina B. Em
pacientes transplantados, o uso concomitante de ciclosporina, que tambm
nefrotxica, potencializa esse efeito indesejado da anfotericina B (deoxicolato).
Entretanto, em estudos em que os pacientes utilizaram concomitantemente essas
drogas, nenhum paciente necessitou de hemodilise.(11) H um trabalho com um
pequeno nmero de pacientes que demonstra que a nefrotoxicidade do
deoxicolato de anfotericina B pode ser minimizado pela administrao em infuso
contnua em 24h (12). A anfotericina B lipossomal, apontada como opo em caso
de pacientes com contra-indicao para anfotericina B deoxicolato, devido a sinais
de nefrotoxicidade, tambm no est isenta de efeitos nefrotxicos. Com ambas
as drogas, os sinais de nefrotoxicidade so reversveis aps a suspenso da
droga. Alteraes renais que indicam suspenso da anfotericina B deoxicolato,
segundo vrios critrios descritos na literatura (13):

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- duplicao da dosagem da creatinina basal, ou

- mudana de mais de 1,04mg/dl, ou
- duplicao da dosagem de creatinina basal e/ou mudana na creatinina maior
que 1,04 mg/dl ou
- elevao da creatinina acima de 2,60 mg/dl.

Interao com drogas:

1. Voriconazol
- Drogas que diminuem o efeito do voriconazol: rifampina, barbitricos de atuao
longa, carbamazepina.
- Drogas que tm efeito diminudo com o uso simultneo de voriconazol:
- Drogas contra-indicadas com o voriconazol: sirolimus, alcalides de ergot
- Drogas que devem ter a dose ajustada quando em uso concomitante com
voriconazol: tracolimus, ciclosporina e warfarin. (14)

X Recomendao final:

No existe evidncia de benefcio com utilizao de mais de um antifngico.

XI Bibliografia:

1. McGuire W, Clerihew L, Austin N. Prophylactic intravenous antifungal agents to prevent

mortality and morbidity in very low birth weight infants (Cochrane Review). In: The Cochrane
Library, Issue 1, 2006 ; http://cochrane.bireme.br/, acesso em 20/06/06.

2. Playford EG, Webster AC, Sorrell TC, Craig JC. Antifungal agents for preventing fungal
infections in non-neutropenic critically ill patients (Cochrane Review). The Cochrane Library
2006; http://cochrane.bireme.br/, acesso em 20/06/06.

3. Spellberg BJ, Filler SG, Edwards Jr JE. Current treatment strategies for disseminated
candidiasis. Clin Infec Dis. 2006; 42:244-51

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4. Playford EG, Webster AC, Sorell TC, Craig JC. Antifungal agents for preventing fungal
infections in solid organ transplant recipients (Cochrane Review) In: Cochrane Library 2006;
http://cochrane.bireme.br/ acesso em 20/06/06.

5. Gotzsche PC, Johansen HK. Routine versus selective antifungal administration for control of
fungal infections in patients with cancer (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3,
2001 http://cochrane.bireme.br/ acesso em 20/06/06.

6. Jorgensen KJ, Getzsche PC,Johansen HK. Voriconazole versus amphotericin B in cancer

patients with neutropenia. (Cochrane Review) The Cochrane Library 2006;
http://cochrane.bireme.br/, acesso em 20/06/06.

7. Johansen HK, Gtzsche PC. Amphotericin B versus fluconazole for controlling fungal
infections in neutropenic cancer patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1,
2006 ; http://cochrane.bireme.br/, acesso em 20/06/06.

8. Clarkson JE, Worthington HV, Eden OB. Intervenciones para el tratamiento de la candidiasis
oral em pacientes que reciben tratamiento para la cncer. (Cochrane Review). The Cochrane
Library 2006; http://cochrane.bireme.br/ acesso em 20/06/06.

9. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, Filler SG, Dismuskes WE, Walsh TJ. Guidelines for
treatement of candidiasis. Cl. Inf. Dis 2004; 38:161-189.

10. Ministrio da Sade, Secretaria de Vigilncia em Sade, Departamento de Vigilncia

Epidemiolgica. Leishmaniose visceral grave: normas e condutas. Braslia; 2006.Acesso em:
6 jun. 2006. Disponvel em: http://portalweb02.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/lv_grave.pdf.

11. Hirschel B, Garbino J. New drugs, old drugs dear drugs, cheap drugs. Swiss Med Wkly,
2002; 132:301-2.

12. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate

infused over 4 or 24 hours: randomized controlled trial. BMJ 2001. 322:579-84

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13. Luber AD, Maa M, Lam M, Guglielmo BJ. Risk factors for amphotericin B: induced
neprotoxicity. Jour Antimicr Chem 1999; 43, 267-271

14. Kauffman C A Fungal infections. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:35-40

15. Levels of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence-
Based Medicine. Disponvel em URL: http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/old_levels.html

Contatos com:
Cmara Tcnica Nacional de Medicina Baseada em Evidncias
Viviam Siqueira Goor
Fone: (11) 3265-9794
e-mail: viviam@cfd.unimed.com.br

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