Actualizacin en

Actualizacin en Psicofarmacologa 2016

Psicofarmacologa 2016
Compilacin del XXIV Curso intensivo interactivo
de actualizacin en Psicofarmacologa Clnica

Roberto Bronstein
Fernando Gonzlez
Marcelo Marmer
Myriam Monczor
Emilia Surez
Fernando E. Taragano

FundoPsi
Fundacin de Docencia
e Investigacin Psicofarmacolgica
 Actualizacin en
Psicofarmacologa 2016
DERECHOS RESERVADOS FUNDOPSI, 2016

Queda prohibida cualquier forma de reproduccin, transmisin o archivos en sistemas recupe

rables del presente ejemplar, ya sea para uso privado o pblico, por medios mecnicos, elec
trnicos, electrostticos, magnticos o cualquier otro, de manera total o parcial, con finalidad
de lucro o sin ella.

Compiladora: Dra. Patricia Frieder

Diseo y diagramacin: DG. Elena Abugauch
Correccin: Rodolfo Loiacono

IMPRESO EN LA ARGENTINA

Se imprimieron 3.000 ejemplares en el mes de julio de 2016

en Alfa Beta S.A., Rivera 5164, Buenos Aires, Argentina.

Advertencia: la medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos

conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han
esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con
lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos, y
cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la
preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o com
pleta, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha
informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de ma
nera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamen
to, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido
cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es
de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso frecuente. Tambin deber
consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.
COMPILACIN DEL XXIV CURSO INTENSIVO-INTERACTIVO
DE ACTUALIZACIN EN PSICOFARMACOLOGA CLNICA

PASEO LA PLAZA, BUENOS AIRES, 2015

NDICE

1.  Lo traumtico y la comorbilidad 11
Dr. Marcelo Marmer
2. Trauma: de la amnesia disociativa al deterioro cognitivo 21
Dr. Roberto Bronstein
3.  Cuestiones de la prctica psiquitrica: casos clnicos interactivos 31
Dra. Patricia Frieder
Dra. Myriam Monczor
4. Factores de riesgo modificables y la prevencin de la evolucin
de la enfermedad de Alzheimer hacia la demencia 71
Dra. Mara Vernica Guelar
Prof. Dr. Fernando E. Taragano
5. Uso de los antipsicticos atpicos en el trastorno bipolar 81
Dra. Emilia Surez
6.  Depresin y cognicin 95
Dr. Fernando Gonzlez
 7

CUERPO DOCENTE

ROBERTO BRONSTEIN
Mdico psiquiatra graduado en la UBA (1983). Fue docente de Salud Mental (UBA)
y coordinador del equipo de urgencias del Servicio de Psicopatologa del Hospital
Israelita. Es miembro del Captulo de Psiquiatra Biolgica (APSA), del American
Psychiatric Association (APA) y del Proyecto SUMA. Es docente de FundoPsi.

PATRICIA DIANA FRIEDER

Mdica psiquiatra graduada en la Universidad de Buenos Aires con Diploma de
Honor en 1977. Fue docente adscripta de Salud Mental en la UBA y mdica en
los Servicios de Psicopatologa de los hospitales Italiano, Israelita y Clnicas. Es
miembro del Captulo de Gerontopsiquiatra de APSA y del Captulo de Psiquia-
tra Biolgica de APSA. Es presidente y docente de FundoPsi.

FERNANDO GONZLEZ
Mdico especialista en psiquiatra y psicologa mdica graduado en la UBA (1983).
Fue residente en el Servicio de Psicopatologa del Hospital Italiano de Buenos
Aires. Es Director Mdico del Equipo de Psiconeurobiologa; docente invitado a
cargo del Mdulo de Psiquiatra del Curso Superior de Medicina. Interna de la
Universidad Catlica Argentina (UCA). Es miembro fundador de la Asociacin
Argentina de Trastornos de Ansiedad, de la Asociacin Latinoamericana de Es-
trs Traumtico Internacional, de la American Psychiatric Association (APA) y de
la World Federation of Biological Psychiatry. Es docente de FundoPsi.

MARCELO MARMER
Mdico psiquiatra graduado en la Universidad de Buenos Aires (1981). Fue do-
cente de salud mental en la UBA y coordinador del Equipo de Psicofarmaco-
loga en el Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es docente en la
Escuela de Psicoterapia para Graduados y miembro del Captulo de Psiquiatra
Biolgica de APSA. Mdico de planta del Poder Judicial de la Nacin y docente
en la Escuela Judicial de la Asociacin de Magistrados. Es docente de FundoPsi.
8

MYRIAM MONCZOR
Mdica psiquiatra. Es docente en la Carrera de Gerontologa y Geriatra de la Sociedad
Argentina de Gerontologa y Geriatra; docente de la carrera de Psico-gerontologa de
la Universidad Maimnides; coordinadora del Area de Adultos Mayores del Proyec-
to Suma; miembro del Captulo de Gerontopsiquiatra de APSA y vicepresidente del
Captulo de Psiquiatra Biolgica de APSA. Es Coautora del libro Psicofrmacos en
Geriatra. Es vicepresidente y docente de FundoPsi.

EMILIA SUREZ
Mdica psiquiatra graduada en la UBA (1970), docente de Salud Mental (UBA)
y coordinadora del Equipo de Psicofarmacologa del Servicio de Psicopatolo-
ga del Hospital Israelita. Miembro adherente de APdeBA (1998) con funciones
docentes (psicofarmacologa y psicosis). Miembro de APSA (2000) y de IPA (In-
ternational Psychoanalytical Association) desde 2002. Egresada del Master en
Neuropsicofarmacologa (2006), Universidad Favaloro. Es tesorera y docente de
Fundopsi.

FERNANDO TARAGANO
Se recibi de mdico en 1981, es Profesor Titular de Psiquiatra en el CEMIC,
Diplomado en Educacin Mdica por la UN de Tucumn, Investigador Indepen-
diente del CONICET, Doctor en Salud Mental por la UN de Buenos Aires y Pre-
miado por la Honorable Academia Nacional de Medicina.
 |9

INTRODUCCIN

Esta actualizacin en Psicofarmacologa, se basa en el XXIV Curso Intensi-

vo-Interactivo de Actualizacin en Psicofarmacologa Clnica, que se llev
a cabo en el Paseo La Plaza, Buenos Aires, en el ao 2015. Es una resea
escrita y grfica de las exposiciones cientficas que en forma de presenta-
ciones interactivas, realizan desde hace 24 aos, los docentes de la Funda-
cin de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica (www.fundopsi.com.
ar), con otros destacadas profesionales invitados.
En primer lugar, el Dr. Marcelo Marmer se refiri al trauma, al abuso in-
fantil y sus consecuencias en la edad adulta, con mayor probabilidad de
desarrollar TEPT y depresin. Tambin se refiri a un cuadro que aparece
en jvenes entre 14 y 29 aos, la Psicosis atenuada o UHR, que es importante
detectar y tratar precozmente. El Dr. Roberto Bronstein plante la contro-
versia en relacin a las alteraciones de las memorias y los dficits cogniti-
vos en el trauma y el TEPT que son mltiples y diferentes, y la importancia
de considerar estos sntomas a la hora de disear un tratamiento. Tambin
se discuti la relacin entre demencia y TEPT.
La Dra. Patricia Frieder y la Dra. Myriam Monczor presentaron casos cl-
nicos. La Dra. Patricia Frieder present una paciente de tercera edad con
depresin resistente al tratamiento. Se describi la eficacia de las nuevas
estrategias dopaminrgicas (modafinilo, armodafinilo, metilfenidato y lis-
dexanfetamina). Tambin se present una actualizacin en el tratamiento
de la fibromialgia y el sndrome de piernas inquietas.
La Dra. Myriam Monczor present una paciente de tercera edad, con tras-
torno bipolar y discuti las distintas estrategias psicofarmacolgicas, los
dficits cognitivos y las comorbilidades mdicas en los adultos mayores.
El Dr. Fernando Taragano se refiri a la Enfermedad de Alzheimer y la im-
portancia de su deteccin precoz y prevencin. El control de los factores de
riesgo vascular cumple un papel protagnico en la prevencin de las enfer-
medades cognitivas y su tratamiento permitir disminuir sustancialmente
10

la incidencia futura de demencia. Resalt la importancia de continuar in-

vestigando los distintos factores de riesgo modificables de la enfermedad,
para poder desarrollar otras estrategias de prevencin y as lograr un enve-
jecimiento saludable.
La Dra. Emilia Surez se refiri al rol de los antipsicticos atpicos en el
trastorno bipolar, ya que son frmacos de amplio espectro con propieda-
des que no se limitan a su eficacia en la esquizofrenia, sino que son adems
frmacos antimanacos, que mejoran la conducta agresiva, los trastornos
del comportamiento y sntomas psicticos asociados, tanto en la depresin
bipolar como en la unipolar. Algunos parecen tener efecto antidepresivo y
son eficaces como estabilizadores del humor.
El Dr. Fernando Gonzlez se refiri a la relacin entre depresin y cogni-
cin y la importancia de la deteccin y tratamiento de los dficits cognitivos
para lograr la recuperacin funcional de los pacientes.
 Captulo 1 | 11

c1.

Lo traumtico y la comorbilidad
Dr. Marcelo Marmer

Definimos lo traumtico como aquellos sucesos que en breves instantes,

aportan a la vida psquica, un enorme incremento de energa. (S. Freud,
Conferencias Introductorias al Psicoanlisis). El efecto traumtico no es el
producto directo del estmulo externo, sino la relacin entre el impacto re-
cibido y la capacidad de ligar el influjo de energa por parte del psiquismo.
Segn la incidencia temporal, la comorbilidad de lo traumtico (que no es
lo mismo que hablar de Trastorno de estrs postraumtico), puede ser si-
multnea es decir en el mismo momento o vital cuando ocurre en el mismo
sujeto a lo largo de la vida. A su vez puede ser como evento de la vida adulta
o en la infancia, reciente o no.
No contamos con estadstica de la comorbilidad de eventos traumticos y
sus consecuencias, que no siempre son el Trastorno de estrs postraumti-
co. Podemos afirmar que an sin llegar a desarrollar este cuadro, los efectos
del trauma pueden ser graves.
Cuando el evento traumtico tiene lugar en la infancia las consecuencias
pueden ser de mayor severidad. Al igual que en el adulto, el trauma puede
12 | Captulo 1

ocurrir por situaciones sociales o por catstrofes naturales, pero tambin

por abuso psicolgico, emocional, fsico o sexual y negligencia emocional
antes de los 18 aos.
La exposicin persistente a un trauma en la niez se asocia con anomalas
estructurales y funcionales en corteza prefrontal, amgdala e hipocampo y
puede alterar el desarrollo de las estructuras subcorticales, causando una
predisposicin a una mayor desregulacin emocional cuando el individuo
se enfrenta a situaciones estresantes. Adems est relacionado con mayo-
res probabilidades de desarrollar otros trastornos. (Cuadro 1) .

CUADRO 1. TRAUMA

El trauma en la infancia est relacionado con mayores probabilidades de desarrollar:

Trastorno de estrs post-traumtico.

Psicosis, UHR (sntomas psicticos atenuados), Trastorno de la personalidad, Adiccin, Trastorno
de ansiedad y Depresin.

(Frans et al., 2005), (Stewart, 1996), (Swett et al, 1990; Figueroa et al, 1997; Teicher y Sansn, 2013).

El TEPT tiene una prevalencia de 2% a 12% a lo largo de la vida. A su vez el

80 % de los pacientes con TEPT tendr otro diagnstico. (Cuadro 2)

CUADRO 2. TEPT COMORBILIDAD

El 80 % de los pacientes con TEPT tendr otro diagnstico

Alto ndice de riesgo de suicidio
Depresin mayor: 48 %
Fobias 48 %
Abuso de sustancias: 34,5%
Distimia: 22 %
TAG: 16%
Pnico: 7%
Trastorno de la personalidad, eje II DSM IV: 50%

Brady K. 2000, Silvia Bentolila 2003

 Captulo 1 | 13

TRAUMA Y DEPRESIN

TEORA INFLAMATORIA

Depresin y Trauma es una asociacin de importancia, por la teora infla-

matoria de la Depresin y por la comorbilidad. En este sentido, hay una aso-
ciacin entre la exposicin a la guerra y conductas de riesgo, como agresin,
intentos de suicidio, y abuso de sustancias.
El trauma en la infancia acta como un estresor crnico que inducira una
activacin persistente del eje Hipotlamo-Hipfiso-Adrenal con una des-sen-
sibilizacin del receptor de glucocorticoides (GR), elevado nivel de cortisol
circulante, y aumento del factor liberador de corticotrofina central (CRF).
Como consecuencia habra una activacin del sistema inflamatorio y de
las citoquinas.
En conclusin podemos afirmar que el antecedente de trauma en la in-
fancia puede desempear un papel importante en la aparicin de cambios
en los niveles de citoquinas y en la aparicin de depresin.
Estos resultados son similares a hallazgos de incremento de niveles peri-
fricos de protena C reactiva (CRP), marcador de inflamacin, en personas
con depresin mayor y antecedentes de maltrato infantil.
Es importante la relacin entre la depresin y la asociacin entre exposi-
cin a la guerra y conductas de riesgo. Esta observacin clnica es de impor-
tancia para la prevencin en poblaciones expuestas, especialmente nios
y adolescentes para su seguimiento y eventual tratamiento en los casos de
presentacin de sntomas depresivos.

TRAUMA EN LA INFANCIA. RELACIN CON PATOLOGAS SEVERAS

COMO TRASTORNO DE LA PERSONALIDAD Y PSICOSIS

COMORBILIDAD TEPT TLP:

Para ambos cuadros el trauma en la infancia es un factor de riesgo. En la

poblacin con Trastorno Lmite de la personalidad, el porcentaje de Tras-
torno de estrs postraumtico aumenta a 30-70 %. Una explicacin posible
es que los sujetos con antecedente de trauma en la infancia tienen alta pro-
babilidad de involucrarse en la adultez, en conductas de riesgo relacionadas
con recuerdos traumticos (Teora psicoanaltica de la repeticin), lo que
favorece la aparicin de TEPT, con un aumento de tres veces la incidencia
14 | Captulo 1

del TEPT a lo largo de la vida, en relacin con sujetos con otros trastornos
de la personalidad (27 vs 8 %). La comorbilidad de TEPT con TLP da lugar a
mayor gravedad de la psicopatologa y mayor deterioro psicosocial que en
individuos con TLP sin comorbilidad.
No est determinado si TEPT en la infancia (considerando la diferencia
entre Trauma y Estrs post traumtico) sera un factor de riesgo para el
TLP en la edad adulta. El riesgo de desarrollar sntomas postraumticos
despus de haber participado en una guerra fue modulada por la presen-
cia de rasgos de TLP pre mrbidos. A su vez la severidad de estos sntomas
postraumticos aumentara la gravedad de los sntomas del cuadro de per-
sonalidad lmite, despus de la guerra.
En ambas patologas, se observa un volumen ms pequeo del hipocampo
y de la amgdala en comparacin con los sujetos sin trastornos psiquitricos.
El abuso sexual es el evento traumtico ms prevalente entre eventos
traumticos en la infancia en individuos con TLP. No es mayor la prevalen-
cia de otras experiencias traumticas en la infancia. Estos individuos tien-
den a sufrir abuso sexual en la edad adulta probablemente como resultado
de un estilo de vida desajustado caracterizado por una actividad sexual im-
pulsiva e insegura, entre otras conductas de riesgo, en consonancia con lo
que hemos sealado como repeticin.

SNDROME DE PSICOSIS ATENUADA O UHR

COMORBILIDAD DE TRAUMA Y PSICOSIS

Este sindrome describe un grupo de criterios, combinado con factores de

riesgo (edad del individuo e historia familiar) y sntomas clnicos, para ado-
lescentes y adultos jvenes entre 14 y 29 aos. (Cuadros 3,4,5 y 6)

CUADRO 3. ESTRATEGIA ULTRA ALTO RIESGO (UHR). FACTORES DE RIESGO DE ESTADO Y

RASGO (GRD)

Tener un trastorno de la personalidad esquizotpica o un familiar en primer grado con trastorno

psictico
Disminucin significativa en estado mental o en la funcionalidad durante al menos un mes y no
ms de cinco aos. esto se mide por la disminucin mayor de 30% en la escala GAF
La disminucin de la funcionalidad ocurre en el ltimo ao
 Captulo 1 | 15

CUADRO 4. ESTRATEGIA ULTRA ALTO RIESGO (UHR). SNTOMAS PSICTICOS ATENUADOS

(APS)

PRESENCIA AL MENOS DE UNO E LOS SIGUIENTES SNTOMAS

Ideas de referencia
Creencias extraas o pensamientos mgicos
Trastornos perceptuales
Ideas paranoides
Lenguaje extrao
Comportamiento bizarro
Apariencia extraa
Frecuencia de los sntomas varias veces por semana
Presencia durante el ltimo ao
Duracin: presente al menos por una semana y no ms de cinco aos

CUADRO 5. CLNICA DE ALTO RIESGO

Alto riesgo clnico negativo Alto riesgo clnico positivo Sntomas psicticos
(CRH-): (CRH+): similares a la esquizofrenia:
Adolescentes con sntomas Adolescentes con sntomas aquellos pacientes con
negativos atenuados: psicticos positivos atenuados sntomas psicticos pero que
aislamiento social, no alcanzan los criterios para
abulia y deterioro en el esquizofrenia.
funcionamiento acadmico.

La Prevalencia de Trauma en la infancia en poblacin con UHR es de

86,8%, en poblacin con diagnstico de esquizofrenia es del 85 %, y en vo-
luntarios sanos 42,7 a 60 %. Es plausible que el polimorfismo del gen BDNF
- Val66Met pueda desempear un papel moderador en la asociacin entre
trauma en la niez y la psicosis. Los pacientes UHR presentan las puntua-
ciones ms altas de trauma en la infancia en relacin a voluntarios sanos.
El 10-20% de la poblacin UHR puede hacer una transicin a un trastorno
psictico, en general durante el primer ao, despus del reconocimiento de
los sntomas. La tasa de ideacin suicida llega al 42%, est en relacin a la
presencia de sintomatologa negativa y peor funcionamiento global.
16 | Captulo 1

CUADRO 6. CUNTOS PACIENTES DESARROLLARON PSICOSIS?

25

20 22,95%

18,3%
15

10

0
Primer ao Tercer ao

El trauma en la infancia no est relacionado con un mayor riesgo de desa-

rrollar un trastorno psictico per se, pero puede provocar una vulnerabilidad
en general a presentar experiencias psicticas subclnicas angustiantes, lo que
subyace a diferentes trastornos psiquitricos en la edad adulta temprana.
El 10-20% de la poblacin UHR hace una transicin a un trastorno psic-
tico, pero el trauma infantil no es especfico para el desarrollo de un tras-
torno psictico.
Como ya dijimos, la exposicin persistente a experiencias traumticas,
como la intimidacin y el abuso, puede afectar el sistema de regulacin del
estrs: el eje hipotalmico-pituitario-adrenal (HPA). El sistema de regula-
cin de la tensin se vuelve hiperactivo, causando un aumento en los nive-
les de cortisol y de las respuestas al estrs y al miedo ante desencadenantes
ambientales normales. El exceso de activacin del eje HPA determina un
aumento de la actividad de la dopamina subcortical cerebral. El aumento de
la actividad de la dopamina est asociado con el desarrollo de los sntomas
psicticos clnicos.
La exposicin persistente a un trauma en la niez se asocia con anoma-
las estructurales y funcionales en corteza prefrontal, amgdala e hipocam-
po. Han sido reportados en poblacin UHR: disminucin de volumen del
hipocampo y aumento de volumen de la hipfisis. No hay consenso para el
tratamiento de esta poblacin, existen estudios con antipsicticos atpicos
y antidepresivos de tipo IRSS como monoterapia o combinacin.
 Captulo 1 | 17

Coincidimos con la mayora de los autores que recomiendan el abordaje

familiar, psicoterapia y psicoeducacin.

TEPT. FISIOPATOLOGA

La fisiopatologa subyacente al TEPT se asocia a la desregulacin de ml-

tiples sistemas neuroqumicos, aquellos regulados por la noradrenalina, el
eje hipotlamo-hipofisario-adrenal (HPA), y los sistemas opioides endgenos.
El TEPT se asocia con la liberacin de hormonas de respuesta al estrs,
como cortisol, vasopresina, oxitocina y opioides endgenos.
En pacientes con TEPT se desarrollaran en SNC, receptores adrenrgicos
regulados negativamente en respuesta al aumento de las concentraciones
circulantes de noradrenalina.
Los sistemas serotoninrgicos son importantes en la modulacin de la
respuesta a la activacin (arousal). La investigacin animal sugiere que la
baja expresin de la transmisin serotoninrgica se relaciona con una ca-
pacidad reducida para modular la activacin. El sistema 5HT, receptor 5-HT
1B, est involucrado en la regulacin del estrs y la ansiedad.

En TEPT el mecanismo serotoninrgico actuara:

1. A travs del aumento de la disponibilidad de 5HT en amgdala y regio-
nes corticales
2. Por regulacin de la liberacin de Dopamina en el estriado ventral.

Los tratamientos psicofarmacolgicos del TEPT se orientan a los estados

comrbidos como depresin, insomnio, abuso de sustancias y dolor, y a los
sntomas centrales del TEPT. La mejor respuesta se observa en: ansiedad,
irritabilidad, impulsividad.
Las molculas de primera eleccin son los IRSS (Sertralina 50-200 mg y
Paroxetina 20 -50 mg) ambos aprobados por la FDA. Se utilizan tambin los
antidepresivos tricclicos teniendo en cuenta, de todos modos, el riesgo de
sobredosis, si hay ideacin suicida. Tambin han demostrado eficacia Ven-
lafaxina y Mirtazapina.
Ambas tienen efecto en sntomas como reexperimentacin, evitacin/
bloqueo emocional e hipervigilancia y en la depresin comrbida. Las dosis
son flexibles. Se observa remisin sintomtica en 50,9 % de los casos , du-
rante 24 semanas:, no para la hipervigilancia.
El consenso de expertos y los estudios observacionales sugieren conside-
18 | Captulo 1

rar un ensayo con antidepresivos durante al menos 12 semanas de duracin

en dosis adecuadas, antes de cambiar el rgimen teraputico y considerar
un tratamiento antidepresivo de mantenimiento a largo plazo. Los agonis-
tas alfa adrenrgicos como clonidina, los antagonistas alfa1 adrenrgicos
prazosin y los antagonistas beta adrenrgicos como propanolol, pueden ser
tiles en las alteraciones del sueo en casos de TEPT. Tambin: Zopiclona,
Trazodone y antipsicticos atpicos .

El uso de antipsicticos est indicado en:

Comorbilidad con trastorno lmite de la personalidad.

Rasgos de personalidad como ira e impulsividad.
Sntomas psicticos como ideacin paranoide, sntomas intrusivos
como flashbacks y pesadillas y en casos de hipervigilancia.

La calidad de la evidencia disponible es probablemente mejor para rispe-

ridona . Tambin hay estudios positivos con olanzapina y quetiapina.
En veteranos de guerra y en mujeres con antecedente de abuso o maltrato
en la infancia a los que se diagnostic Estrs extremo con impulsividad y
desregulacin afectiva, se asoci con xito teraputico Carbamacepina 600-
800 mg, Sertralina 50 o Paroxetina 20 mg. y Clonazepam 2-6 mg.
Un ensayo reciente demostr la eficacia de la naltrexona (una antagonista
del receptor opioide) en la reduccin de los sntomas de TEPT y el alcohol.
En un estudio doble ciego con 41 pacientes, una sola dosis de ketamina in-
travenosa dio como resultado la rpida reduccin de sntomas del trastor-
no de estrs postraumtico crnico (Feder A. et al. JAMAPsychiatry. 2014; 71
[ 6 ] : 681-688). El midazolam fue elegido como el placebo activo debido a que
sus parmetros farmacocinticos y efectos de comportamiento no especfi-
cos son similares a los de la ketamina .
Las puntuaciones de severidad de los sntomas de TEPT, 24 horas despus
de la infusin, mejoraron significativamente con ketamina en comparacin
con midazolam.
Los cambios neuroanatmicos que se observan en TEPT involucran he-
misferio izquierdo, amgdala, nsula, hipocampo y rea de Broca.
 Captulo 1 | 19

BIBLIOGRAFA

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Disorder: A Review lvaro Fras, Carol Palma. Psychopathology 2015;48:110
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3- DEPRESSIVE SYMPTOMS AND PSYCHOLOGICAL DISTRESS DURING THE FIRST FIVE
YEARS AFTER TRAUMATIC BRAIN INJURY: RELATIONSHIP WITH PSYCHOSOCIAL STRESSORS,
FATIGUE AND PAIN. Solrun Sigurdardottir. Rehabil Med 2013; 45: 808814
4-MECANISMOS NORADRENERGICOS Y SEROTONERGICOS EN LA NEUROBIOLOGIA DEL
DESORDEN DE ESTRESS POSTRAUMATICO Y LA RESILIENCIA. John H. Krystal, MD.
Alexander Neumeister. MD* PSIMONART 2(1) 49-71-2009
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6- Posttraumatic Stress Disorder in Adults: Impact, Comorbidity, Risk Factors, and Treatment.
Jitender Sareen, MD. Can Psychiatry 2014;59(9):460-467
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121129
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Alderman et al. RET, Revista de Toxicomanas. N. 58 - 2009
9- The phenomenological and conceptual interface between borderline personality
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10 Complex PTSD: a syndrome in survivors of prolonged and repeated trauma. Herman J. J
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11- Reduced amygdala and hippocampus size in trauma-exposed women with
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12-Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National
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13- War-related trauma exposure and multiple risk behaviors among school-going
adolescents in NorthernUganda: Them ediating role of depression symptoms James Okello et
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14- 2004. Noradrenergic mechanisms in the pathophysiology of post-traumatic stress
disorder: ODonnell,T.Hegadoren,K.M.,Coupland,N.C.,2004.Neuropsychobiology 50, 273283.
15- Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey: 1995. Kessler, R.C.,
Sonnega, A., Bromet, E., Hughes, M., Nelson, C.B., Arch. Gen. Psychiatry 52, 10481060.
16- Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Bentolila Silvia, 2004.
 Captulo 2 | 21

c2.

Trauma: de la amnesia disociativa

al deterioro cognitivo
Dr. Roberto Bronstein

Los eventos traumticos y el trastorno por estrs postraumtico resul-

tan fenmenos de alta prevalencia en la poblacin general. En los ltimos
aos han ido en aumento el nmero de publicaciones al respecto y se han
ido conociendo nuevos datos clnicos y neurobiolgicos. A la vez han sur-
gido nuevos interrogantes inherentes a dichos eventos. Algunas de estas
preguntas intentan una mejor comprensin de la clnica del trauma y sus
consecuencias.
Existe relacin entre las diferentes alteraciones de las memorias rela-
cionadas con el evento y los dficits cognitivos postraumticos?
Estas alteraciones cognitivas: son parte del sndrome? Son complica-
cin del mismo? Son consecuencia del evento en s mismo o del desarrollo
del trastorno postraumtico?
Dada su elevada prevalencia: no sern parte de la vulnerabilidad para
este desorden? Comparten vulnerabilidad o factores de riesgo? Qu im-
portancia pueden tener estos datos para el diseo de tratamientos farma-
colgicos y psicoteraputicos?
Existen muchos modos de respuesta frente a la ocurrencia de un evento
22 | Captulo 2

traumtico. Entre ellos, el distress peritraumtico y la disociacin peri-

traumtica. El primero incluye una serie de reacciones fisiolgicas en res-
puesta a la amenaza, a la evaluacin cognitiva adecuada y a la activacin
corporal que permiten una respuesta adaptativa a la situacin peligrosa al
modo de huida o lucha. Estas resultantes requieren que el sujeto se encuen-
tre emocionalmente conectado con lo que est ocurriendo. Otras veces, si la
respuesta es maladaptativa, puede desencadenar ataques de pnico u otras
que no resultan tiles a los efectos de la supervivencia o preservacin.

CUADRO 1. DISTRESS PERITRAUMTICO

Emocionalmente conectado con lo que est ocurriendo.

Respuesta fisiolgica resultante de la amenaza percibida, de la activacin corporal y de la
evaluacin cognitiva.
Lucha o huida (adaptativo).
Pnico (generalmente maladaptativa).

Modificado de Yeuda, APA, 2015.

Existe un inventario para evaluar la respuesta peritraumtica. Es el Pe-

ritraumatic Distress Inventory que evala en 13 tems distintos tipos de
sntomas como: la sensacin de no tener ayuda, la tristeza, la frustracin,
el enojo, el temor por la propia seguridad, la culpa, la vergenza por las pro-
pias reacciones, la sensacin de descontrol, la dificultad en el control de los
esfnteres, el sentirse horrorizado por lo que vio, las reacciones fsicas, el
temor a desmayarse y las ideas de muerte.
La disociacin peritraumtica es una respuesta que se caracteriza por
signos y sntomas como: desorientacin, mirar como si le pasara a otro, re-
accionar como estando fuera de la escena, ver las cosas en cmara lenta.
Este tipo de respuesta puede incluir amnesia parcial del evento, que des-
pus puede ser rellenado por el relato de otros, reaccin de congelamiento o
imposibilidad de reaccionar (freezing). Esto puede resultar de una respues-
ta neurobiolgica aguda frente al estrs traumtico.
La disociacin es considerada como la disrupcin de una o ms funciones
mentales. sta puede afectar la conciencia, la memoria y la identidad, pero
tambin el pensamiento, las emociones, el funcionamiento sensoriomotor
y la conducta.
 Captulo 2 | 23

CUADRO 2. DISOCIACIN PERITRAUMTICA

Desorientacin, mirar como si le pasara a otro, estar como fuera de la escena, cmara lenta.
Amnesia de algunos aspectos del evento, despus rellenado por otros o no.
Freezing.
Puede resultar de una deplecin del SNA y otros recursos biolgicos durante una respuesta
aguda.

Modificado de Yeuda, APA, 2015.

Entre los sntomas disociativos se encuentran: la amnesia, la desreali-

zacin, la despersonalizacin, la confusin y la alteracin de la identidad.
Entre los fenmenos disociativos existen sntomas positivos como por
ejemplo, las alucinaciones, y sntomas negativos como los fenmenos sen-
soriomotores. El PDEQ (Peritraumatic Dissociative Experiences Question-
naire) evala la aparicin de fenmenos disociativos peritraumticos como
los siguientes: sentirse por fuera del evento, encontrarse haciendo cosas
que no decidi, alteraciones de la sensacin del tiempo como ver en cmara
lenta, la sensacin de irrealidad o estar en un sueo, estar como espectador
de s mismo o como observando de afuera la escena, desconectado de las
sensaciones corporales, como si le pasaran cosas que le estaban pasando a
otros, sorprendido despus por cosas que no haba notado en el momento
del evento, confusin o dificultad para entender lo que pasaba, desorienta-
cin tmporo-espacial.
El trauma y la disociacin son fenmenos que suceden en el entrecruza-
miento de la neurobiologa y la psicologa, la psicofarmacologa y la psicote-
rapia. No existe un tratamiento farmacolgico especfico para los sntomas
disociativos.
La amnesia peritraumtica es un sntoma disociativo muy frecuente.
El gran distress peritraumtico puede promover sntomas disociativos.
Estos sntomas disociativos pueden ocurrir al superar un umbral de seve-
ridad en personas predispuestas (Fikretolgu, 2006). Es decir, que existen
personas con mayor tendencia a la disociacin que otras. Esto tambin
puede ser evaluado por otro cuestionario, como el de Bernstein y Put-
nam, el DES, que indaga sobre experiencias disociativas sobre la base de
28 preguntas. El paciente debe responder de 0 a 100% con qu frecuencia
le ocurren experiencias como las siguientes, donde 100 es siempre y 0 es
nunca:
24 | Captulo 2

Manejando o viajando repentinamente tomar conciencia que no re-

cuerda que pas durante parte o todo el viaje?
Escuchando hablar a alguien de pronto darse cuenta que no escuch
parte o nada de lo dicho?
Experiencia de encontrarse en algn lugar sin tener idea de cmo lleg?
Encontrarse vestido con ropas que no recuerda haberse puesto?
Encontrar cosas nuevas entre sus pertenencias y no recordar haberlas
comprado?

La tendencia a la disociacin es ms frecuente en sujetos que han experimen-

tado traumas infantiles. Las adversidades infantiles, en cualquiera de sus for-
mas, en general conforman traumas complejos donde se combinan abandono,
negligencia en el cuidado, violencia y hasta el abuso sexual. Estas situaciones
determinan cambios en el funcionamiento del ADN, es decir, la expresin g-
nica con el consecuente cambio en la sntesis proteica y hasta la estructura y
funcin cerebral. Ejemplo de esto es el tamao del hipocampo. Tambin existen
cambios en la expresin de protenas como FKBP5, la metilacin del NR3C1 que
participan de la regulacin y determinacin de la sensibilidad de los receptores
GC a glucocorticoides. Esta serie de eventos contribuyen a la aparicin de un
rasgo, una tendencia a la disociacin. Estos individuos son ms vulnerables que
otros a la aparicin de sntomas disociativos frente al evento traumtico o en el
desarrollo posterior del trastorno por estrs postraumtico.
Los sntomas disociativos podran estar relacionados con un alto nivel de
inhibicin ejercida por la corteza medial prefrontal sobre la amgdala. En
un estudio conducido por Lanius y su equipo (2010) se evalu la diferencia
clnica y neurobiolgica de pacientes con trastorno por estrs postraum-
tico, diferenciando a los sujetos que tenan predominio de sntomas intru-
sivos y de hiperactivacin de los que presentaban sntomas disociativos.
A travs de neuroimgenes funcionales se pudo comprobar que el primer
grupo mencionado presentaba un dficit en la modulacin cortico-lmbica
con una mayor actividad amigdalina e hipocampal. Por el contrario, el gru-
po con sntomas disociativos evidenci un exceso de actividad en la corteza
medial prefrontal y una menor actividad amigdalina. Probablemente esto
no funcione a modo de circuito on-off sino como un continuum entre uno y
otro tipo de respuesta. No est del todo claro si este tipo de funcionamiento
es continuo o es puntual y fue registrado en determinado momento ni que
curso sigue a lo largo del tiempo.
En resumen, existen evidencias genticas, epigenticas y estudios neu-
robiolgicos con respecto a los rasgos disociativos que fundamentan la
 Captulo 2 | 25

existencia de un tipo de estrs postraumtico de tipo disociativo, como

aparece en el DSM 5. A la vez, otros hallazgos pueden reflejar una relacin
no lineal en la severidad sintomtica y quizs lo que se detecta o se observa
es un intento de recalibracin del sistema nervioso frente a un evento o a
posteriori. Algunos aspectos de los fenmenos disociativos pueden ser ms
estables, los rasgos, y otros transitorios, como los peritraumticos.
El estado disociativo refleja intensidad, severidad del trauma apoyado
en cambios hormonales o neuroqumicos y los rasgos disociativos son
ms estables, reflejan cambios y tendencias preexistentes, epigenticos.

ALTERACIONES COGNITIVAS EN EL ESTRS POSTRAUMTICO

Desde hace varios aos un nmero creciente de publicaciones demues-

tran la existencia de alteraciones cognitivas en el trastorno por estrs pos-
traumtico. (Tabla I) A partir de stas surgen nuevos interrogantes:
Las alteraciones cognitivas, en especial de la memoria: son parte del
complejo sintomtico del TEPT junto con los sntomas intrusivos, evitati-
vos y de hiperactivacin que lo caracteriza? Son consecuencia directa de la
evolucin del TEPT? Son complicaciones de este desorden?

TABLA 1. DISMINUCIN DE LA MEMORIA EN TEPT CRNICO

JELINEK L., 2006.  Memoria a corto y largo plazo, independientemente del material
memoria verbal y no verbal.
VELTMEYER M., 2005. Memoria de trabajo con perfil propio (retencin y acceso en explcita y
atencin).
YEHUDA R., 2004.  Memoria verbal,
Edad + performance = >declinacin cognitiva.
CLARK CR, 2003.  Memoria de trabajo (visuoespacial),
< Activacin DLPFC izq. y > activacin parietal.
MOORE S., 2009.   Deterioro global memoria y dificultades especficas con trauma.

En los estudios de la relacin entre trauma y neurocognicin se presen-

tan inconvenientes similares a los que aparecen en la prctica clnica con
estos pacientes. Cabe considerar, por ejemplo, si existi traumatismo cra-
neoenceflico o no. De haberlo habido, qu tipo de dao se produjo?
26 | Captulo 2

Otros factores a considerar son: el tiempo de duracin del trauma, cmo

se evala, qu criterios diagnsticos se utilizan y qu pruebas neurocogni-
tivas se toman.
Tampoco es lo mismo la poblacin a considerar: si es excombatiente de
guerra o no, y los estados previos al trauma. Por ejemplo: si exista previa-
mente un trastorno por dficit atencional o un bajo coeficiente intelectual.
Situaciones que para muchos son factores de riesgo para el TEPT y tienen
sus propias alteraciones neurocognitivas.
Tambin es preciso evaluar las comorbilidades psiquitricas que suelen
ser lo ms frecuente, tanto previo al trauma como a posteriori. Como, por
ejemplo, el uso o abuso de sustancias, as como tambin las comorbilidades
mdicas. En el TEPT suelen aparecer el abuso de sustancias comrbido, as
como la aparicin de enfermedades mdicas como las cardiovasculares, me-
tablicas y/o inflamatorias.
Con relacin a la pregunta de si las alteraciones neuropsicolgicas son
por el trauma o por el desarrollo del trastorno, los hallazgos son contro-
versiales. Para Lagarde y su equipo, el trauma por s mismo no afect a los
sujetos y en el trastorno agudo encontraron alteraciones especficas en
memoria episdica verbal y no verbal comparables con las del trastorno
crnico. Este grupo concluye que las alteraciones son propias del desorden
y no de la cronicidad, implicando alteraciones frontotemporales. Qureshi
y sus colaboradores realizaron un metaanlisis revisando 21 artculos se-
leccionados comparando pacientes con TEPT con grupos que sufrieron el
trauma sin desarrollar el desorden posteriormente. Ellos concluyen que
los pacientes con TEPT, especialmente los excombatientes, tienen mayo-
res dficits cognitivos que los del grupo traumatizado, pero sin TEPT. En
un metaanlisis que tom 60 estudios con N: 4.168 individuos, 1.779 con
TEPT, 1.446 que sufrieron eventos traumticos y 895 controles, el equipo
de J. Cobb Scott, encontr que los pacientes que desarrollaron el trastorno
presentaron disminucin en la velocidad de procesamiento, la atencin y
la memoria de trabajo, as como en la memoria verbal y el aprendizaje. En
menor medida estos sujetos afectados tambin presentaron disminucin
del rendimiento en las funciones ejecutivas, el lenguaje y las habilidades
visuoespaciales. Sin embargo, ellos sostienen que no pueden determinar,
con los datos obtenidos, si estos dficits neurocognitivos se deben al pro-
pio TEPT o si son vulnerabilidades preexistentes o la interaccin entre
ambos.
En un trabajo publicado en 2013, Beth Cohen y colaboradores, en un des-
prendimiento del Mind your Heart Study evaluaron pacientes menores de
 Captulo 2 | 27

65 aos, veteranos de guerra sin trastorno neurolgico, con y sin TEPT. Es-
tos autores verificaron la disminucin en el rendimiento cognitivo de los
que sufran el TEPT corroborando hallazgos anteriores. Pero resulta ms
interesante en este estudio que obtuvieron mejoras en el desempeo neu-
ropsicolgico de los pacientes al modificar hbitos de vida relacionados con
los factores de riesgo cardiovasculares y la depresin.
En otro estudio publicado hace pocos aos, J. Hayes (2012) intenta corre-
lacionar la cognicin y la emocin en los pacientes con TEPT a travs de es-
tudios neurocognitivos y de neuroimgenes funcionales. Para este autor la
clnica del trastorno implica a las alteraciones cognitivas como parte del sn-
drome. Corroboran la hipoactividad de la corteza prefrontal ventromedial y
la hiperactividad amigdalina como responsables de la clnica postraumtica
frente a estmulos negativos comparndolos con neutrales y positivos.
Es decir, hasta el momento es claro que existe la declinacin neurocogni-
tiva en los pacientes con TEPT. Se acepta que estn implicados el hipocam-
po, la corteza prefrontal ventromedial y la del cngulo anterior. Pero no est
claro, por ahora, el mecanismo por el cual ocurre: la superposicin con los
factores de riesgo cardiovasculares, la inflamacin, los hbitos de vida y la
comorbilidad psiquitrica son los sospechosos actualmente. En la Tabla II
se resumen las funciones cognitivas afectadas, su alteracin y correlacin
neurobiolgica.

TABLA 2. ALTERACIONES COGNITIVAS EN EL TEPT Y CORRELATO NEUROBIOLGICO

FUNCIN ALTERACIN NEUROBIOLOGA

Memoria Recursos cognitivos hacia amenazas. pierde lo Hipocampo

y aprendizaje 
contextual. Peor codificacin y evocacin. Amgdala

Fallas en Adquirido. No es un factor riesgo familiar. Hipoactivacin

extinsin vm PFC
Hiperactivacin
dACC
Memoria Priming perceptual facilitado vs. conceptual. Hiperactivacin
implcita amgdala
e nsula
CONTINA
28 | Captulo 2

TABLA 2. CONTINUACIN

FUNCIN ALTERACIN NEUROBIOLOGA

Atencin Dificultad para desatender lo amenazante Polimorfismo

 5HTTLPR dAAC -
amgdala-
nsula
Working
Disminucin de la concentracin y retardo en Alteracin
memory la respuesta. dorso red
ejecutiva

Toma de Menor satisfaccin y disminucin de la Disminucin
decisiones y bsqueda de recompensa. actividad
bsqueda de del accumbens
recompensa

Modificado de Hayes, VanEtzakker y Shin, 2012.

Todas estas consideraciones son importantes a la hora de disear un

tratamiento psicofarmacolgico y psicoteraputico para los pacientes con
TEPT. No slo para mejorar la calidad de vida y disminuir el sufrimiento,
sino tambin para prevenir un deterioro futuro. En un estudio reciente-
mente publicado, Byers demostr que la cronicidad de este trastorno debe
ser considerado predictor de una mayor discapacidad en adultos mayores
cuando persiste el TEPT.
Epidemiolgicamente este trastorno fue relacionado con varias formas
de demencia. En un trabajo, Qureshi (2010) demuestra que veteranos de
guerra con TEPT presentaron mayor prevalencia de demencia que los que
no sufran el desorden postrauma. Subraya que esto no implica relacin
causal y que podran tener factores de riesgo en comn como podra ser un
bajo coeficiente intelectual.
Hasta el momento no est demostrado que el TEPT sea un factor ni nece-
sario ni suficiente para el desarrollo de esa patologa. No han sido estable-
cidas hasta hoy relaciones causales. Est claro que no hay relacin entre
enfermedad de Alzheimer y TEPT. Son entidades con clnica y neurobio-
loga diferentes. Las relaciones biolgicas hasta hoy son especulativas, sin
evidencia cierta.
En sntesis, las alteraciones de las memorias en el trauma y el TEPT son
 Captulo 2 | 29

mltiples y diferentes. Pueden ser parte del sndrome y para algunos au-
tores deben ser consideradas as. Para otros los dficits neuropsicolgicos
son consecuencia o complicacin del desorden. Hasta hoy no est resuelta
esta controversia.
Los mecanismos neurobiolgicos implicados, si bien han sido detectados
especialmente en ciertas regiones (hipocampo, corteza prefrontal dorsola-
teral, amgdala), no estn del todo esclarecidos, as como tampoco las neu-
rohormonas. Estas ltimas tambin se ven modificadas por otras alteracio-
nes neuroendocrinas de la comorbilidad frecuente.
Si bien no hay un tratamiento psicofarmacolgico especfico establecido
de estas alteraciones cognitivas propias del TEPT, estos sntomas deben ser
considerados a la hora de disear el tratamiento psicoteraputico y medi-
camentoso.

BIBLIOGRAFA

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 Captulo 3 | 31

c3.

Cuestiones de la prctica psiquitrica:

casos clnicos interactivos

Dra. Patricia Frieder

Paciente PD, casada, dos hijas, qumica, 69 aos, consulta hace 8 aos. Re-
fiere que desde hace unos meses comenz a sentirse angustiada, desganada,
cansada, irritable, ansiosa, no puede concentrarse, duerme mal y se despier-
ta cansada, con rigidez, dolor en todo el cuerpo que no cede con analgsicos,
con miedo al futuro.
El marido es arquitecto, jugador y perdi mucho dinero. Tienen que ven-
der su departamento e igual siguen las deudas.
Se indica venlafaxina xr 37,5mg y luego 75mg, zolpidem y clonazepam. Re-
fiere que con venlafaxina XR 75mg se siente abombada, mareada y al bajar
a 37,5mg vuelven los dolores corporales. Aument de peso y refiere cefaleas.
Se suspende y se comienza a titular duloxetina hasta 60mg. Mejora en el
nimo, la ansiedad y la fibromialgia.
32 | Captulo 3

FIBROMIALGIA

La fibromialgia es una enfermedad crnica, caracterizada por dolor

msculo-esqueltico generalizado, que se encuentra dentro del sndrome
sensitivo central, que fue descripto por M. Yunus y que tambin incluye
los siguientes trastornos: sndrome de clon irritable, sndrome de vejiga
irritable, fatiga crnica, cefalea tensional y migraas, sndrome de piernas
inquietas, dismenorrea primaria, cistitis intersticial, vulvodinia, sndrome
por dolor miofascial, y dolor de la articulacin tmporo-mandibular. La sen-
sibilizacin central es un proceso patolgico que afecta al sistema nervioso
central, que consiste en un descenso del umbral de dolor y una percepcin
alterada de estmulos normalmente no dolorosos. Consiste en un estado
de hiperexcitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central ante un
estmulo perifrico, de tal forma que hay una respuesta exagerada (hiperal-
gesia), una prolongacin de dicha respuesta y una percepcin de dolor ante
estmulos normalmente no dolorosos (alodinia).
Luego de la osteoartritis es la patologa ms comn vista por los reumat-
logos. En EE.UU. existen entre 3 y 6 millones de personas afectadas y el 26%
recibe pensin por invalidez. Cuadro 1

CUADRO 1. EPIDEMIOLOGA

Prevalencia: 2-5% (3.4% en mujeres vs. 0.5% en hombres)

La prevalencia aumenta con la edad
Mayor incidencia de la enfermedad entre familiares de 1er grado. Riesgo 13 veces mayor de
padecer FM
Subdiagnosticada (25%), se tarda 5 aos en hacerse el diagnstico
Alta relacin con conflictos, estrs, maltrato, abandono y abusos infantiles.
Alta asociacin con cuadros de ansiedad y trastornos del nimo

Lesley M. Arnold Daniel J. ClauwBill H. McCarberg. Improving the Recognition and Diagnosis of Fibromyal
gia Mayo .Clin Proc. 2011 May; 86(5): 457464.

En 1990, el Colegio Americano de Reumatologa public los criterios clni-

cos para su diagnstico:
 Captulo 3 | 33

CRITERIOS DE 1990 PARA LA CLASIFICACIN

DE LA FIBROMIALGIA

1. Historia de dolor generalizado

Definicin: el dolor se considera generalizado cuando todos los que siguen
estn presentes: dolor en el lado izquierdo del cuerpo, dolor en el lado dere-
cho del cuerpo, dolor por encima de la cintura, y dolor debajo de la cintura.
Adems, el dolor axial esqueltico (columna cervical o trax anterior o co-
lumna dorsal o lumbar) debe estar presente.

2. El dolor en 11 de los 18 puntos sensibles a la palpacin digital

Definicin: el dolor a la palpacin digital debe estar presente en al menos 11
de los siguientes 18 puntos:
Occipucio: bilateral, en las inserciones musculares suboccipitales.
Bajo cervical: bilateral, en los aspectos anteriores de los espacios intertrans-
versos en C5-C7. Trapecio: bilateral, en el punto medio del borde superior.
Supraespinoso: bilateral, en origen, supraescapular cerca del borde medial.
Segunda costilla: bilateral, en los segundos uniones costocondrales, justo
lateral a las articulaciones en las superficies superiores.
Epicndilo lateral: bilateral, 2 cm distal a los epicndilos.
Glteo: bilateral, en los cuadrantes superiores externos de las nalgas en el
pliegue anterior del msculo.
Trocnter mayor: bilateral, posterior a la prominencia del trocnter.
Rodilla: bilateral, en el medial proximal de la almohadilla de grasa de la l-
nea de unin. La palpacin digital debe realizarse con una fuerza aproxi-
mada de 4kg. Para que un punto sea considerado "positivo" el sujeto debe
indicar que la palpacin fue dolorosa.

3. El dolor generalizado debe haber estado presente durante al menos 3

meses Cuadro 2, 3 y 4
En el ao 2010 se propusieron nuevos criterios diagnsticos, ya que hasta
un 25% de los pacientes no se diagnosticaban con los criterios de 1990. Las
mujeres son ms sensibles a los estmulos dolorosos que los hombres y, por
lo tanto, tienen una mayor respuesta que los hombres a la exploracin de
los puntos sensibles. Los nuevos criterios toman en consideracin el dolor
generalizado, la severidad de los sntomas, la fatiga, despertar sin haber
descansado, sntomas cognitivos y sntomas somticos. Cuadro 5
34 | Captulo 3

CUADRO 2. CRITERIOS DIAGNSTICOS PARA FIBROMIALGIA (1990) ACR

Historia de dolor generalizado en ambos lados del cuerpo y arriba y debajo de la cintura
Dolor en 11 de los 18 puntos sensibles a la palpacin digital
Presente durante al menos 3 meses

American College of Rheumathology 1990 Criteria for the classification of fibromyalgia (sensibilidad de
88,4% y especificidad del 81,1%)

CUADRO 3. UBICACIN DE LOS PUNTOS SENSIBLES PARA LOS CRITERIOS DE

FIBROMIALGIA (1990)

Unin costocondral Inserciones musculares

Vrtebras cervicales de la segunda costilla suboccipitales
inferiores (C5-C7)

Supraespinoso

Epicndilo
lateral Trapecio
Glteo

Trocnter mayor
Rodilla,
cara interna
 Captulo 3 | 35

CUADRO 4. FM SE ASOCIA CON UNA SENSIBILIZACIN CENTRAL DE LA PERCEPCIN

DEL DOLOR CARACTERIZADO POR:

HIPERALGESIA: sensacin intensa y/o desproporcionada frente a estmulos dolorosos an de

baja intensidad (aumento de la respuesta a estmulos dolorosos)
ALODINIA: sensibilidad elevada a los estmulos que normalmente no son dolorosos
Los estudios de neuroimagen han demostrado un procesamiento aberrante de los
estmulos dolorosos en el SNC y hay fallas en la inhibicin del dolor por desequilibrio entre
neurotrasmisores excitatorios (glutamato, sustancia P) e inhibitorios (serotonina, noradrenalina,
GABA)

Lesley M. ArnoldDaniel J. ClauwBill H. McCarberg. Improving the Recognition and Diagnosis of Fibromyalgia
Mayo .Clin Proc. 2011 May; 86(5): 457464.

YunusMB Editorial Review: An Update onCentralSensitivitySyndromes and the Issues of Nosology and
Psychobiology. Curr Rheumatol Rev.2015;11(2):70-85.

CUADRO 5. CRITERIOS DIAGNSTICOS PARA FIBROMIALGIA ACR 2010

WPI: ndice de dolor generalizado: Puntuacin entre 0 y 19 (reas de dolor)

Escala SS: Escala de Severidad de Sntomas: Puntuacin entre 0 y 12 (0 a 3)
Fatiga
Despertar sin haber descansado
Sntomas cognitivos
Sntomas somticos*

*Los sntomas somticos que podran considerarse: dolor muscular, sndrome del intestino irritable, fatiga
cansancio, pensando o recordando problema, debilidad muscular, dolor de cabeza, dolor / calambres en
el abdomen, entumecimiento / hormigueo, mareos , insomnio, depresin, estreimiento, dolor en la parte
superior del abdomen, nuseas, nerviosismo, dolor de pecho, visin borrosa, fiebre, diarrea, boca seca,
picazn, sibilancias, fenmeno de Raynaud, urticaria / ronchas, zumbido en los odos, vmitos, ardor de
estmago, lceras en boca, prdida de / cambio en el gusto, convulsiones, sequedad en los ojos, dificultad
para respirar, prdida de apetito, erupcin, sensibilidad al sol, dificultades de audicin, fcil aparicin de
moretones, prdida de cabello, miccin frecuente, dolor al orinar y espasmos de la vejiga.

WPI: Widespread Pain Index, SS: Symptom Severity Scale

Los estudios de neuroimagen han demostrado que en la fibromialgia hay

procesamiento aberrante de los estmulos dolorosos en el sistema nervioso
central. No hay anlisis de sangre que sean tiles para el diagnstico de
la fibromialgia. Las concentraciones de protena C reactiva y la eritrosedi-
mentacin no estn elevadas (a diferencia de la artritis) y las radiografas
articulares suelen ser normales (a diferencia de la artrosis).
36 | Captulo 3

Existe una gran comorbilidad de la fibromialgia con otras patologas, que

se muestran en la Cuadro 6

CUADRO 6. CUADRO CLNICO DE LA FIBROMIALGIA: COMORBILIDADES MS COMUNES

SIGNOS Y SNTOMAS PREVALENCIA (%)

DOLOR GENERALIZADO 100
FATIGA 60-90
TRASTORNOS DEL SUEO 70-90
RIGIDEZ 60-70
ANSIEDAD, DEPRESIN 70-80
TRASTORNOS COGNITIVOS 50
PARESTESIAS, TUMEFACCIN 52
SINDROME TEMPORO-MANDIBULAR 47
DISMENORREAS 43
COLON-VEJIGA IRRITABLE 40-46
CEFALEAS 50
SINDROME DE PIERNAS INQUIETAS 35
SINDROME DE SJOGREN/RAYNAUD 30-40

Los pacientes refieren trastornos cognitivos, que suele llamarse fibrofog:

Dificultad de los pacientes para recordar lo que dijeron, dnde han estado
y que han hecho. Prdida de memoria, dificultades para encontrar las pa-
labras, dificultad en el aprendizaje, atencin y concentracin.
Percepciones como de estar soando y un sentimiento de estar distantes
del ambiente.
Fallas en funciones ejecutivas (organizacin, planificacin, memoria de
trabajo, velocidad de procesamiento de la informacin).

Objetivos del tratamiento

L  ograr analgesia central y perifrica.

M  ejorar los trastornos del sueo.
T  ratar las alteraciones del humor subyacentes.
Aumentar la circulacin perifrica y central a travs de actividad fsica
aerbica (comenzar con ejercicios de baja intensidad y progresivos: cami-
natas, natacin, elongacin).
 Captulo 3 | 37

Trabajar con los aspectos psicodinmicos del paciente.

Intervenciones en el entorno ms cercano (familia, amigos, trabajo).

TRATAMIENTO DE LA FIBROMIALGIA

Analgsicos

Antiinflamatorios no esteroides: paracetamol, ibuprofeno, naproxeno, pi-

roxicam, diclofenac.
Tramadol: opioide de accin central (receptores omega). Riesgo de sndro-
me de abstinencia y abuso.
Estas terapias solas no ofrecen resultados satisfactorios.

Antidepresivos

Amitriptilina: en dosis menores a las usadas para la depresin (10mg has-

ta 70mg), 9 estudios, N=542.
Duloxetina: 60-120 mg en dosis nica. Algunos pacientes responden a
30mg. Aprobada por la FDA desde junio 2008 para el tratamiento de la FM
(5 estudios doble-ciego, N=1884).
Milnacipram: 12,5 a 100mg (mximo 200mg). Aprobada por la FDA en ene-
ro 2009 para la FM (6 estudios doble-ciego, N= 4243).
Venlafaxina/desvenlafaxina: eficaces en el tratamiento de la fibromialgia
(150-225mg, 50-100mg).

Pregabalina-Gabapentn

Ambos son ligandos de la subunidad alfa-2-delta de los canales de Ca++

voltaje dependientes. Impiden la afluencia de Ca++ en terminales ner-
viosas de neuronas de la asta dorsal e inhiben la liberacin de glutamato,
Na+ y sustancia P.
Mejoran el dolor, la calidad del sueo y la fatiga.

Pregabalina
Dosis: 300-450 mg/d, en dos tomas diarias (mx.: 600mg).
Fenmenos adversos: mareos y somnolencia que se resuelven en pocos
das y espontneamente (dosis dependientes).
En el 10-15% de los pacientes, edemas perifricos y aumento de peso.
38 | Captulo 3

P
 regabalina: aprobada en EEUU para el tratamiento de la FM, desde junio
2007 (5 estudios doble-ciego, N=3.256).

Gabapentn
Estudio GIFT: randomizado, doble ciego, N=150, de 12 semanas, dosis flexi-
bles vs. placebo: dosis 1.200-2.400 mg/d (dosis media: 1.800 mg/d).
E  n el 50% de los pacientes el dolor disminuy en un 30%.
E  fectos adversos: sedacin, mareos, aumento de peso.

Estos tratamientos disminuyen en un 30% el dolor en el 50% de los pacien-

tes y disminuyen el 50% del dolor en el 30% de los pacientes. No han sido
aprobados en Europa. La Agencia Europea Mdica (EMA) no encontr, en los
estudios realizados en Europa, suficientes evidencias para su aprobacin.
Con IRSS hay 7 estudios doble ciego, con 414 pacientes (fluoxetina, citalo-
pram, paroxetina). Con amitriptilina hay 9 estudios, con 542 pacientes.
Los suplementos nutricionales, vitaminas presentan resultados poco
alentadores. La ciclobenzaprina (relajante muscular) puede ser til en al-
gunos casos.
La actividad fsica aerbica mejora la sintomatologa. Se recomienda
comenzar con ejercicios de baja intensidad y progresivos: caminatas, na-
tacin, elongacin, tai chi. En las Cuadro 7 y 8 se presentan las distintas
opciones de tratamiento.

CUADRO 7.

PRIMERA LNEA SEGUNDA LNEA NO EVIDENCIA

PREGABALINA TRAMADOL BZD

GABAPENTIN CICLOBENZAPRINA
DULOXETINA IRSS (FLUOXETINA, PAROXETINA, CORTICOIDES
MILNACIPRAN CITALOPRAM)
VENLAFAXINA
DESVENLAFAXINA
AMITRIPTILINA
AINES
 Captulo 3 | 39

CUADRO 8. FIBROMIALGIA

DOLOR INSOMNIO FATIGA DEPRESIN ANSIEDAD

PREGABALINA *** *** * * ***

DULOXETINA *** *** *** *** ***

MILNACIPRAN *** - *** *** **

PARACETAMOL ZOLPIDEM MODAFINILO VENLAFAXINA GABAPENTIN

CICLOBENZAPRINA ESZOPICLONA 50-100MG 37.5-150MG 300-1800MG
(RIGIDEZ MATINAL) ARMODAFINILO DESVENLAFAX
TRAMADOL 75-150MG 50-100MG
AMITRIPTILINA
25-75MG

PSICOTERAPIA, EJERCICIOS AERBICOS

2011: comienza con calambres en las piernas, se levanta para caminar.

Refiere que el marido se queja de que lo despierta con sus movimientos y lo
patea mientras duerme.

SNDROME DE PIERNAS INQUIETAS

(ENFERMEDAD DE WILLIS-EKBOM)

Las primeras descripciones mdicas del trastorno se conocen desde la

segunda mitad del siglo XVII, procedentes del mdico ingls Thomas Wi-
llis (mdico de cmara de Carlos II). Willis describe un caso en 1672 de un
granjero londinense. En el ao 1861 el clnico alemn Theodor Withmaack la
incluy por primera vez en su lista de enfermedades, describindola como
inquietud de miembros inferiores anxietas tibiarum. La descripcin inter-
nacional de piernas inquietas se realiz en 1945 gracias a la descripcin del
neurlogo sueco Karl Ekbom.
Es un trastorno sensoriomotor y neurolgico, incluido en el DSM-5 en el
captulo de los trastornos del sueo-vigilia, ya que afecta la calidad del sue-
40 | Captulo 3

o (retrasa el comienzo del sueo ya que las personas necesitan levantar-

se y mover las piernas, y se asocia con una fragmentacin significativa del
sueo), ocasionando somnolencia durante el da, como as tambin cuadros
de ansiedad y depresin que repercuten de manera importante sobre la ca-
lidad de vida de las personas afectadas. Se presenta con una prevalencia del
2 al 7 % en la poblacin, y afecta 1,5-2 veces ms a las mujeres. Puede apare-
cer a cualquier edad, siendo ms frecuente a partir de la cuarta dcada de
la vida. El 90% tambin presenta movimientos peridicos de las piernas du-
rante el sueo generalmente reconocidas por el compaero de cama, como
patear o moverse durante el sueo, que pueden ser corroborados mediante
un estudio polisomnogrfico. Frecuentemente los familiares de primer gra-
do tambin presentan sntomas.

CRITERIOS DIAGNSTICOS

A. Necesidad urgente de mover las piernas, acompaada generalmente o en

respuesta a sensaciones incmodas y desagradables en las piernas que
se caracterizan por todas las circunstancias siguientes:
1. La necesidad urgente de mover las piernas comienza o empeora durante
los perodos de reposo o de inactividad.
2. La necesidad urgente de mover las piernas se alivia parcial o totalmente
con el movimiento.
3. La necesidad urgente de mover las piernas es peor por la tarde o por la
noche que por la maana, o se produce nicamente por la tarde o por la
noche.
B. Los sntomas se producen al menos tres veces por semana y han estado
presentes durante un mnimo de tres meses.
C. Los sntomas se acompaan de malestar clnicamente significativo o
deterioro en lo social, laboral, educativo, acadmico, comportamental u
otras reas importantes del funcionamiento.
D. Los sntomas no se pueden atribuir a otro trastorno mental o afeccin
mdica (por ej. artritis, edema de las piernas, isquemia perifrica, calam-
bres en las piernas) y no se explican mejor por un problema de compor-
tamiento (por ej. incomodidad postural).
E. Los sntomas no se pueden atribuir a los efectos fisiolgicos de una droga
o un medicamento (por ej. acatisia).
 Captulo 3 | 41

FACTORES DE RIESGO

Los factores predisponentes son el sexo femenino, la edad avanzada, el

polimorfismo gentico y una historia familiar de sndrome de piernas in-
quietas. Los factores precipitantes son la deficiencia de hierro, la insufi-
ciencia renal (aumento de urea, pacientes en hemodilisis), el embarazo (la
prevalencia es 2-3 veces mayor que en la poblacin general).
Los estudios de asociacin del genoma completo han encontrado un po-
limorfismo gentico en las regiones intrnicas o intergnicas de MEIS1,
BTBD9 y MAP2K5 de los cromosomas 2p, 6p y 15q que confiere un riesgo
muy grande para presentar este sndrome (80%) y que est presente en
la poblacin europea y es menos frecuente en las poblaciones africanas o
asiticas que presentan menor riesgo de presentar estos cuadros.
Los mecanismos fisiopatolgicos incluyen alteraciones en el sistema do-
paminrgico y en el metabolismo del hierro, y del sistema opiceo end-
geno. Los tratamientos con drogas dopaminrgicas mejoran la sintomato-
loga. Los IRSS y los antipsicticos pueden inducir o agravar el sndrome
de piernas inquietas (pueden utilizarse: el bupropin, el trazodone y el
aripiprazol).

DIAGNSTICO

Se realiza con la historia del paciente, los antecedentes familiares. Anli-

sis de sangre para evaluar Fe++, uremia, y polisomnografa que muestra au-
mento de la latencia del sueo, mayor ndice de despertares, movimientos
peridicos de las piernas. Hay que hacer diagnstico diferencial con calam-
bres, que habitualmente no se presentan con el deseo de mover las piernas
ni existen movimientos frecuentes de stas. La acatisia se produce durante
el da y no hay un empeoramiento nocturno.

TRATAMIENTO

Los agonistas dopaminrgicos son la primera lnea de tratamiento ya que

actan sobre la disfuncin de las vas dopaminrgicas alteradas. Tambin
pueden asociarse pregabalina y gabapentn. La FDA ha aprobado en 2011
el gabapentn encabril (prodroga del gabapentn), para el tratamiento del
sndrome de piernas inquietas, el cual no se comercializa en nuestro pas.
Una gua para el tratamiento se muestra en la Cuadro 9.
42 | Captulo 3

CUADRO 9. TRATAMIENTO FARMACOLGIO DE LA ENFERMEDAD DE WILLIS-EKBOM

AGENTES DOPAMINRGICOS:
PRAMIPEXOL 0.125-0.5 MG
ROPINIROL 0.25-4 MG (8 PM) ROTIGOTINA 1-3 MG (PARCHES TRANSDERMALES)
GABAPENTIN ENACARBIL 600 MG (5 PM)*

AGREGAR AGREGAR
PREGABALINA TRAZODONE, BZD
(25-300MG)
GABAPENTIN
(300-2400MG)

* Horizant 600mg aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento de las piernas inquietas y en 2012 para
la neuralgia postherptica. Es la prodroga del gabapentin.

Se agrega pramipexol 0,125mg y mejora sus sntomas.

2013: reaparece el dolor por la fibromialgia.

Se agrega pregabalina 50mg a la noche.

2014: se siente bien, sin dolor, de buen nimo.

Decidi separarse e irse de viaje.

2015: refiere somnolencia, cansancio, apata, desgano.

 Captulo 3 | 43

DEPRESIN RESISTENTE EN ADULTOS MAYORES

El objetivo del tratamiento de la depresin mayor es lograr una remisin

clnica completa. La presencia de sntomas residuales aumenta el riesgo
posterior de recadas y recidivas, facilitando por lo tanto el desarrollo de
la resistencia teraputica.
La depresin resistente tiene un efecto perjudicial en el funcionamiento
social, familiar o profesional, con deterioro de la calidad de vida y graves
consecuencias socioeconmicas.
La depresin bipolar se considera la fase ms difcil de tratar del trastorno
bipolar, en relacin con su persistencia y la eficacia y/o limitaciones de
los tratamientos disponibles, por lo que es importante contar con nuevas
estrategias.

La depresin en pacientes de edad avanzada contribuye al sufrimiento per-

sonal y a la desintegracin familiar. La discapacidad aumenta la morbilidad
mdica, la mortalidad, el riesgo de suicidio y la utilizacin de asistencia sani-
taria. Tiene una prevalencia del 15 al 20%. En los adultos mayores la depre-
sin es el segundo trastorno psiquitrico ms comn. Un tercio de los adultos
mayores con depresin mayor presentan depresin resistente al tratamiento.
Los pacientes mayores a menudo tienen graves condiciones mdicas co-
existentes que pueden contribuir a la depresin y complicar la eleccin del
tratamiento. Por lo general utilizan muchos medicamentos, algunos de los
cuales pueden contribuir a la depresin y /o interactuar con el tratamien-
to antidepresivo. Por ltimo, los adultos mayores metabolizan los medica-
mentos ms lentamente y son ms sensibles a los efectos secundarios. Ade-
ms, deben considerarse los problemas mdicos que pueden manifestarse
con sntomas depresivos, como los trastornos cardiopulmonares, enferme-
dades neurolgicas, trastornos endcrinos, neoplasias.
El polimorfismo del gen del trasportador de serotonina, en su variante SS
es menos eficaz para recaptar la 5HT y su presencia aumenta el riesgo para
depresin, as como para enfermedad vascular. El aumento del colesterol
y los triglicridos, la enfermedad cardaca y el infarto agudo de miocardio
son ms frecuentes en las personas con la variante SS y luego de un IAM
es ms frecuente que tengan depresin y evolucin cardaca negativa, con
aumento de la morbi-mortalidad. Estudios recientes tambin muestran ma-
yor anormalidad en la sustancia blanca en reas frontolmbicas y menores
tasas de remisin en la depresin. Existe una alta tasa de suicidio en esta
franja etaria, como se observa en la Cuadro 10.
44 | Captulo 3

CUADRO 10. TASAS DE SUICIDIO EN 2005 SEGN EDAD

18
Muertes por 100.000

16

14

12

10

0 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85

Edad

Kung H, Hoyert D, Xu J, et al. Deaths: final data for 2005.Natl Vital Stat Rep. 2008;56(10):1120

PREDICTORES DE DEPRESIN EN ADULTOS MAYORES

Sexo femenino (hombres: mujeres 0,3-0,7).

Personalidad (evitativa, obsesivo compulsiva, narcisista).
Episodios depresivos anteriores.
Enfermedad fsica grave.
Muerte del cnyuge o divorcio.
Ms del 50% de los pacientes con depresin tienen dispararadores: sole-
dad, enfermedades fsicas, situaciones vitales.
 Captulo 3 | 45

En la Cuadro 11 se muestran las diferencias clnicas de la depresin en

jvenes y ancianos.

CUADRO 11. DEPRESIN GERITRICA VS DEPRESIN EN ADULTOS

SNTOMAS PRESENTACIN EN ADULTOS PRESENTACIN GERITRICA

HUMOR DEPRESIVO CANSADO, DESEPERANZADO,
ANHEDONIA ENOJADO, ANSIOSO
IDEACIN SUICIDA IDEAS DE MUERTE
SOMTICA SUEO DOLOR
APETITO SNTOMAS SOMTICOS SE
ACTIVIDAD MOTRIZ SUPERPONEN A LOS EFECTOS
DOLOR ADVERSOS DE MEDICAMENTOS
Y DE LAS COMORBILIDADES
COGNITIVOS CONCENTRACIN ATENCIN SELECTIVA
INDECISIN WORKING MEMORY, RECUERDO
NUEVOS APRENDIZAJES
FUNCIN EJECUTIVA

Gary W. Small, MD. Pharmacotherapy and Other Treatments for Elderly Patients With Depression

En la Cuadro 12 se describen las diferentes estrategias de potenciacin

en las depresiones resistentes al tratamiento. Si bien vamos a referirnos a
estrategias farmacolgicas, no debemos olvidar el importante rol de la psi-
coterapia en el tratamiento de la depresin en adultos mayores y la posibili-
dad de elaborar los duelos caractersticos de esta etapa. Cuadro 13
46 | Captulo 3

CUADRO 12. ESTRATEGIAS DE POTENCIACIN

LITIO HORMONA ANTIEPILPTICOS ANTIPSICTICOS

TIROIDEA ATPICOS

MODAFINILO AGENTES DOPA-

ARMODAFINILO MINRGICOS
PRAMIPEXOL
AMANTADINA

ESTIMULANTES FOLATO, SAMe, ESTRGENO ESTRATEGIAS

CIDOS GRASOS 5HT1a
w3 PINDOLOL
BUSPIRONA

CUADRO 13. LA PSICOTERAPIA COMO POTENCIACIN EN DRT

Cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for primary care based pa

tients with treatment resistant depression: results of the CoBalT randomised controlled trial
469 pacientes (18-75 aos) con DRT randomizados a un grupo con TCC o atencin comn,
seguidos durante 12 meses
RESULTADOS: 46% respondieron vs. 22% (odds ratio 326, 95% CI 210506, p<0001).
CONCLUSIONES: primer estudio controlado a gran escala que muestra la eficacia de la
potenciacin de la farmacoterapia antidepresiva con la TCC como paso siguiente para
los pacientes cuya depresin no ha respondido a la farmacoterapia.

Wiles N, Thomas L, Abel A et al, Lancet 2013;381(9864):375-384

En un reciente metaanlisis sobre estrategias de potenciacin en depre-

sin resistente se tomaron 48 ensayos doble-ciego, con 6.654 pacientes, que
incluan 11 agentes potenciadores (aripiprazol, bupropin, buspirona, lamo-
trigina, litio, metilfenidato, olanzapina, pindolol, quetiapina, risperidona y
hormona tiroidea).
 Captulo 3 | 47

La quetiapina y el aripiprazol parecen ser las opciones que presentan

evidencias ms slidas para la potenciacin en pacientes con depresin re-
sistente al tratamiento. En las Cuadros 14 y 15 se observa la eficacia de la
potenciacin con aripiprazol en adultos mayores con depresin resistente
al tratamiento. En general los efectos aparecen tempranamente, en las pri-
meras dos semanas.

CUADRO 14. ESTRATEGIAS DE POTENCIACIN CON ARIPIPRAZOL

N= 24 Abierto
12 semanas
Aripiprazol (2.5-15mg)+ Duloxetina 120mg o
Aripiprazol (2.5-15 mg)+ Venlafaxina 225 mg
Remisin: 50%
Discontinuacin por efectos adversos: 10%

Sheffrin M, Driscoll HC, Lenze EJ, et al. Pilot study of augmentation with aripiprazole for incomplete response
in late-life depression: getting to remission.J Clin Psychiatry. 2009;70(2):208213.

CUADRO 15. POTENCIACIN CON ARIPIPRAZOL EN PACIENTES CON DRT

N = 181 Doble-ciego
12 semanas
Aripiprazol(2.5-15 mg)+ Venlafaxina 150-300mg
Pbo+Venlafaxina 150-300mg
Remisin: 44% vs. 29%

Lenze EJ et al. Efficacy, safety, and tolerability of augmentation pharmacotherapy with aripiprazole for
treatment-resistantdepressionin late life: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015
Dec 12;386 (10011):2404-12

Un estudio multicntrico, publicado recientemente muestra adems el

efecto antidepresivo de la quetiapina en monoterapia:
53 centros: Argentina, Estonia, Finlandia, Rusia, Ucrania y EEUU.
338 pacientes mayores de 66 aos recibieron quetiapina xr: 50-300mg o
PBO.
A partir de la primera semana ya hubo mejora en el grupo con quetiapina.
48 | Captulo 3

En el Cuadro 16 se presentan los diferentes antipsicticos atpicos aproba-

dos por la FDA como coadyuvantes en depresin resistente. En julio 2015 se
aprob un nuevo antipsictico, Brexpiprazol (Rexulti), de caractersticas si-
milares al aripiprazol, pero que presenta menos efectos adversos (aumento
de peso, insomnio, acatisia), el cual todava no se comercializa en nuestro pas.

CUADRO 16. ANTIPSICTICOS ATPICOS APROBADOS POR LA FDA

FRMACO ADYUVANTE EN DEPRESIN MAYOR DOSIS

UNIPOLAR RESISTENTE AL TRATAMIENTO
Aripiprazol x Dosis Inicio: 2 mg
Aprobado por la FDA 2-20 mg
11/2007
Quetiapina XR x Dosis Inicio: 50mg
Aprobado por la FDA 150-300 mg
12/2009
Olanzapina/ x 3,6,12/25-50 mg
Fluoxetina
Aprobado por la FDA
3/2009
Brexpiprazol x 0,25,05,1,2,3
Aprobado por la FDA
7/2015

ESTRATEGIAS DOPAMINRGICAS (MODAFINILO, ARMODAFINILO,

METILFENIDATO, LISDEXANFETAMINA, ATOMOXETINA)

En general, no se considera adecuadamente el rol de la dopamina en el

tratamiento de la depresin resistente al tratamiento. La dopamina est
implicada en la anhedonia, anergia, apata, inhibicin psicomotriz, moti-
vacin, vigilia, estado de alerta y concentracin, cognicin y los circuitos
neuronales del placer y la recompensa.

Modafinilo
Aprobado por la FDA en 1999: somnolencia excesiva en narcolepsia, apnea
obstructiva del sueo, trastorno por turnos rotativos, esclerosis mltiple.
 Captulo 3 | 49

Promueve la alerta y es efectivo en fatiga y somnolencia diurna, apata.

Mecanismo de accin desconocido: inhibe el DAT y NAT y aumenta la libe-
racin de histamina y orexinas.
Efectos adversos leves: ansiedad, cefaleas, insomnio.
Dosis: 50-200mg.

Armodafinilo
Aprobado por la FDA en 2007: somnolencia excesiva en narcolepsia, apnea
obstructiva del sueo, trastorno por turnos rotativos.
Promueve la alerta, y es efectivo en fatiga y somnolencia diurna, apata.
Mecanismo de accin desconocido: inhibe el DAT y NAT y aumenta la libe-
racin de Histamina y orexinas.
Efectos adversos leves: ansiedad, cefaleas, insomnio.
Dosis: 75-150mg.

El armodafinilo es el r-enantimero del modafinilo. El s-enantimero se eli-

mina tres veces ms rpido que el r-enantimero, por lo que se pueden usar
dosis menores y el efecto es ms sostenido en el tiempo. La vida media es
de 12-15 hs. aproximadamente, pero la concentracin plasmtica es mayor
que la del modafinilo (30-40%), y se mantiene por ms tiempo durante la
tarde. Por lo tanto, es ms efectivo en promover la alerta en pacientes con
somnolencia diurna excesiva.
Tanto el modafinilo como el armodafinilo son inductores enzimticos del
CYP450 1A2, 3A3/4 e inhibidores enzimticos del CYP450 2C19, por lo que
hay que tener en cuenta las interacciones medicamentosas que se produ-
cirn al agregarse a los tratamientos. En las Cuadro 17 y 18 se detallan las
principales interacciones medicamentosas. Segn el criterio clnico, debe-
rn aumentarse las dosis de los frmacos inducidos (antipsicticos, hipn-
ticos) para no disminuir la eficacia clnica. Deber alertarse a las mujeres en
edad frtil que toman anticonceptivos que consulten con sus gineclogos,
ya que pueden quedar embarazadas.
50 | Captulo 3

CUADRO 17. INTERACCIONES FARMACOLGICAS DEL MODAFINILO-ARMODAFINILO

Modafinilo: inductor del CYP450 3A4 y 1A2, inhibidor del CYP450 2C19
Armodafinilo: inductor de 3A4 (probablemente ms moderado), inhibidor del CYP450 2C19
Anticonceptivos
Antipsicticos: Aripiprazol, Risperidona, Ziprasidona, Clozapina, Lurasidona, Quetiapina
Antidepresivos: Trazodone, Fluvoxamina aumenta los niveles plasmticos del armodafinil y mo
dafinil. Citalopram aumentan los niveles plasmticos y riesgo de QT prolongado (dosis mxima:
20 mg)
Anticonvulsivantes: Carbamazepina

Darwis M et al. Evaluation of potencial pharmacokinetic drug interaction between armodafinil and risperido
ne in healthy adults. Clin Drug Investig 2015 Nov;35 (11):725-33

CUADRO 18. INTERACCIONES FARMACOLGICAS DEL MODAFINILO-ARMODAFINILO

Benzodiazepinas: alprazolam, con diazepam: aumentan los niveles plasmticos

Hipnticos: eszopiclona
Otros: tamoxifeno, diltiazem, atorvastatina, amlodipina, amiodarona, sildenafil, donepezilo
Antiarrtmicos: atenolol, metoprolol, carvedilol, bisoprolol: disminuye el efecto antihipertensivo
y antiarrtmico

Darwis M et al. Evaluation of potencial pharmacokinetic drug interaction between armodafinil and risperido
ne in healthy adults. Clin Drug Investig 2015 Nov;35 (11):725-33

En el 2013 se public un primer metaanlisis de 6 estudios doble-ciego, de

910 pacientes, con modafinilo y armodafinilo como potenciadores en
depresin unipolar y bipolar resistente (4 en depresin mayor resistente y
2 en depresin bipolar resistente).

Conclusiones: estrategia de potenciacin efectiva en lograr mayor remi-

sin en pacientes con depresin resistente.

En 2014 se public un nuevo metaanlisis que inclua estimulantes y no

estimulantes (modafinilo, armodafinilo, atomoxetina).

Conclusiones: Estrategia de potenciacin efectiva en lograr mayor remi-

sin en pacientes con depresin resistente.
 Captulo 3 | 51

Tres nuevos estudios doble ciego con armodafinilo se publicaron recien-

temente, con 1.641 pacientes con depresin bipolar (que tomaban litio, anti-
depresivos, estabilizadores del nimo, antipsicticos atpicos y no haban
respondido), con muy buena respuesta y mejora en la sintomatologa de-
presiva. Luego de completar las 8 semanas del RCT, 863 pacientes entraron
en el estudio abierto para evaluar seguridad, tolerancia y eficacia en 6 me-
ses de tratamiento con armodafinilo

Conclusiones: El armodafinilo como potenciador en depresin bipolar

fue seguro y bien tolerado, con pocos efectos adversos, y los pacientes con-
tinuaron mejorando sus sntomas depresivos. Cuadros 19, 20 y 21
El modafinilo y el armodafinilo tambin mejoran la apata (que puede ser
exacerbada por los IRSS) y la fatiga y somnolencia. La hipersomnia se pre-
senta frecuentemente en la enfermedad depresiva y se asocia con la resis-
tencia al tratamiento, la recada sintomtica, y el deterioro funcional.
La hipersomnia es prevalente y persistente en los trastornos del nimo,
tanto en depresin unipolar como bipolar, especialmente con sntomas at-
picos y patrn estacional.
Muchos psicofrmacos, especialmente antipsicticos, anticonvulsivantes
y antidepresivos producen hipersomnia.

CUADRO 19. ARMODAFINIL0 EN DB

Estudio randomizado, controlado con PBO

N= 433 con DB (mantenimiento con litio, cido valproico, aripiprazol, olanzapina, lamotrigina,
risperidona, ziprasidona)
150-200mg de armodafinil vs. PBO
Conclusiones: estrategia de potenciacin efectiva en mejorar los sntomas de depresin
resistente

Calabrese JC et al. Efficacy and safety of adjunctive armodafinil in adults with majordepressiveepisodes
associated with bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J Clin
Psychiatry.2014 Oct;75(10):1054-61.
52 | Captulo 3

CUADRO 20. NUEVOS ESTUDIOS CON ARMODAFINILO COMO POTENCIADOR EN

DEPRESIN RESISTENTE

Estudio multicntrico
N=462 (230=150mg de Armodafinilo vs. 232=Pbo)
Conclusiones: mejora en la sintomatologa depresiva con Armodafinilo vs. Pbo

Ketter TA. Adjunctivearmodafinilfor major depressive episodes associated with bipolar I disorder. J Affect
Disord.2015 Aug 1;181:87

CUADRO 21. NUEVOS ESTUDIOS CON ARMODAFINILO COMO POTENCIADOR EN

DEPRESIN RESISTENTE

Estudio multicntrico (84 centros) en 13 pases, 8 semanas

N=393 (197= 150mg de Armodafinilo, 196= Pbo) (77% reciba tratamiento con estabilizador
del nimo: litio, antipsicticos, anticonvulsivantes)
Conclusiones: mejora en la sintomatologa depresiva con Armodafinilo vs. Pbo

Frye MA Randomized. Placebo-controlled, adjunctive study ofarmodafinilfor bipolar I depression: implica

tions of novel drug design and heterogeneity of concurrent bipolar maintenance treatments. Int J Bipolar
Disord.2015 Dec;3(1):34.

En los Cuadros 22 y 23 se muestran los estudios con metilfenidato

y lixdexanfetamina (que no se comercializa en nuestro pas) como
potenciadores en depresin resistente, con muy buena respuesta.

CUADRO 22. LISDEXANFETAMINA EN DEPRESIN RESISTENTE

8 semanas con escitalopram (20mg) N=239

6 semanas con lisdexanfetamina (20-50mg) o Pbo N=129
Resultados: Mejoraron los sntomas residuales en los pacientes que no haban respondido al
escitalopram

TrTrivedi MH et al . A randomized controlled trial of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate
as augmentation therapy in adults with residual symptoms of major depressive disorder after treatment with
escitalopram. J Clin Psychtry.2013 Aug;74(8):802-9.
 Captulo 3 | 53

CUADRO 23. METILFENIDATO EN DEPRESIN RESISTENTE

Estudio: RCT de 143 pacientes con depresin resistente de 16 semanas de duracin (70 aos)
Citalopram+Pbo, Metilfenidato+Pbo, Citalopram+Metilfenidato
Resultados: 42%vs.29%vs.62%
Conclusiones: la potenciacin puede ser una opcin efectiva en depresin resistente

Lavretsky H et al. Citalopram, methylphenidate, or their combination in geriatric depression. A randomized,

double-blind, placebo-Controlled trial. Am J Psychiatry 2015 Jun; ;172(6):561-9.

CONCLUSIONES

Se necesitan estudios adicionales para determinar estrategias farmacol-

gicas seguras y eficaces para la depresin resistente,
Los antipsicticos atpicos son los que tienen mejor evidencia, el modafini-
lo, el armodafinilo y los estimulantes aparecen como estrategias de poten-
ciacin eficaces y bien toleradas.

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 Captulo 3 | 57

c3.

Cuestiones de la prctica psiquitrica:

casos clnicos interactivos

Dra. Myriam Monczor

Paciente M., de 78 aos, consult en 2002 y estuvo en tratamiento conti-

nuo a lo largo de estos aos. Llega con diagnstico de trastorno bipolar, cur-
sando una depresin de 15 aos de evolucin con breves perodos de eutimia.
Medicada con litio y fluoxetina.
Presentaba un cuadro severo con nimo deprimido, tristeza, anergia, hi-
persomnia y aumento de peso.
Refiere su esposo que por breves perodos M. se presenta intensamente
ansiosa, irritable e insomne, episodios que no se repetan desde haca apro-
ximadamente 6 meses.
Antecedente de depresin a los 42 aos. No presenta antecedentes familia-
res de trastornos del nimo.
Diagnostico un Trastorno Bipolar II a predominio depresivo con episodios
mixtos.
58 | Captulo 3

Las caractersticas clnicas de la depresin bipolar, se pueden definir en

relacin a las diferencias con la depresin unipolar, dependiendo del tipo
de polaridad predominante, y por la edad de comienzo.
La depresin bipolar se diferencia de la unipolar por presentar en pa-
cientes con trastorno bipolar I (TB I): ms delirios y enlentecimiento psico-
motriz, mayor disfuncionalidad, ms sntomas mixtos, mayor nmero de
episodios y ms cortos, e historia de switch con antidepresivos. En TB II:
presencia de sntomas mixtos e historia de switch con antidepresivos. (1)
El 60 % de los pacientes bipolares presenta polaridad depresiva, sobre
todo los pacientes con TB II. Los pacientes con polaridad predominante de-
presiva tienen ms inicio depresivo y patrn estacional, ms intentos de
suicidio, mejor respuesta a largo plazo a la lamotrigina y uso ms frecuente
de antidepresivos. Tiene predominancia manaca el 40% de los pacientes
bipolares, sobre todo pacientes con TB I, con ms frecuente inicio manaco
e inicio precoz, y asociado muchas veces a trastornos por uso de sustancias
psicoactivas; tienen mejor respuesta a largo plazo a los antipsicticos at-
picos. (2)
El trastorno bipolar de comienzo temprano se diferencia del de comienzo
tardo en que presenta ms ciclado rpido, menos intentos de suicidio y ms
historia familiar de trastorno afectivo, mientras que el de comienzo tardo
tiene menos severidad sintomtica, ms sntomas manacos y psicticos,
similares sntomas depresivos al de comienzo temprano, mejor respuesta a
la monoterapia y a los antidepresivos, y respuesta ms rpida y favorable
al tratamiento. (3)

Suspend litio y le indiqu lamotrigina hasta 200 mg/da, continuar con

fluoxetina 30 mg/da, y agregu bupropin hasta 300 mg/da.

El litio es eficaz en el tratamiento de la depresin bipolar, pero su efica-

cia es menor que en mana y profilaxis de la ciclacin, lo que se confirm
en los estudios de Calabrese y de Borden -ambos de 2003- de litio versus
lamotrigina en la prevencin de la depresin bipolar. En el estudio de Ca-
labrese se administr lamotrigina, litio o placebo por 18 meses a pacientes
bipolares I con episodio depresivo reciente. La lamotrigina fue ms eficaz
en la prevencin de la depresin, mientras que el litio en la prevencin de
la mana. En el estudio de Bowden se realiz igual comparacin en pacien-
tes bipolares I con episodio hipomanaco o manaco reciente con resulta-
dos similares. (4, 5)
 Captulo 3 | 59

Hay pocos estudios con lamotrigina en poblacin de adultos mayores. En

un anlisis secundario de los datos del estudio de Calabrese se observ un
subgrupo de 98 pacientes de 55 a 82 aos medicados 34 de ellos con litio (do-
sis media 736 mg/da) y 33 con lamotrigina (dosis media 243 mg/da), y la efi-
cacia fue similar a la producida en ms jvenes. En este estudio los efectos
secundarios ms frecuentes de la lamotrigina fueron dorsalgia y cefalea,
y los del litio dispraxia, temblor, xerostoma, cefalea, infecciones, amnesia,
vrtigo, diarrea, nuseas y fatiga. No hubo diferencia en la incidencia de
rash, y las discontinuaciones por efectos secundarios fueron mayores con
litio. (6)
En un estudio multicntrico, abierto, con pacientes con TB I y II de poten-
ciacin con lamotrigina 150 mg/d en mayores de 60 aos, se utilizaron es-
calas de depresin, de funcionalidad, de discapacidad (MADRS, HAM, CGI-
BP y WHO-Disability Assessment Schedule II (WHO-DAS II) y la UKU para
efectos secundarios. Se observ mejora en todas las escalas. Los efectos
adversos ms frecuentes fueron: menor duracin del sueo, aumento de
actividad onrica, somnolencia, prdida de peso, poliuria-polidipsia y dismi-
nucin del deseo sexual. Las conclusiones fueron que en adultos mayores
bipolares la lamotrigina mejora el nimo y el estado funcional y los efectos
adversos son moderados. (7)
No hay estudios en adultos mayores sobre la utilizacin de antidepresi-
vos en la depresin bipolar. Nos regimos por los estudios en jvenes y la
clnica.

Vemos en el cuadro 1 la gua de la Task Force para la utilizacin de antide-

presivos en la depresin bipolar.

El nimo de M. mejora y permanece estable. En la evolucin presenta un

deterioro cognitivo evidente: trastorno de la memoria antergrada, dificul-
tad para expresarse y disfuncin ejecutiva confirmados por testeo neuropsi-
colgico. Presenta, adems, enlentecimiento psicomotriz evidente.

La disminucin de la atencin, de la velocidad de procesamiento, de la

memoria episdica, de la memoria verbal, de la visuoconstruccin y de la
funcin ejecutiva, estn habitualmente asociadas al trastorno bipolar en
gerontes. En un seguimiento a 3 aos de un grupo de 33 pacientes bipolares
I y II, de edad media de 70 aos, se observ un mayor y ms rpido deterioro
cognitivo medido con la Dementia Rating Scale en pacientes bipolares con
relacin a los controles. (8, 9, 10, 11)
60 | Captulo 3

CUADRO 1. RECOMENDACIONES DE LA SOCIEDAD INTERNACIONAL DE TRASTORNOS

BIPOLARES PARA LA UTILIZACIN DE ANTIDEPRESIVOS EN EL TB

TRATAMIENTO AGUDO 1. La asociacin de ATD puede ser usada para depresin

bipolar I o II cuando hay antecedente de respuesta positiva.
2. La asociacin de antidepresivos debe ser evitada para un
episodio depresivo agudo con presencia de sntomas
manacos, agitacin o ciclado rpido.
TRATAMIENTO DE 3. La asociacin de ATD puede ser considerada si
MANTENIMIENTO hay una recada luego de la suspensin del ATD.
MONOTERAPIA 4. La monoterapia con ATD debe ser evitada en BP I.
5. La monoterapia con ATD en bipolares I y II debe
ser evitada si hay sntomas del polo manaco
presentes
SWITCH A MANA, 6. Pacientes bipolares que comienzan ATD deben ser seguidos
HIPOMANA O ESTADO frecuentemente para detectar signos de mana o hipomana
MIXTO Y CICLADO o agitacin; en esos casos se debe discontinuar.
RPIDO 7. El uso de ATD debe ser evitado si hay historia de mana,
hipomana o episodio mixto durante el tratamiento con ATD.
8. Los ATD deben ser evitados en pacientes con alta
inestabilidad del nimo o historia de ciclado rpido. 
EN ESTADOS MIXTOS 9. ATD deben ser evitados durante episodios
manacos y depresivos mixtos.
10. ATD deben ser evitados en pacientes con estados
mixtos predominantes.
11. ATD ya prescriptos deben ser discontinuados en pacientes
que estn actualmente cursando cuadros mixtos.
CLASE DE DROGAS 12. La asociacin con duales o tri o tetracclicos debe ser
considerada solo despus de la prueba con otros ATD y
deben ser monitoreados de cerca.

Task Force, Am. J. Psychiatry, Nov. 2013

Cuando se compar la evolucin cognitiva a lo largo de 2 aos de pacien-

tes mayores de 50 aos con TB y controles, se observ dficit en recuerdo
diferido, velocidad de procesamiento, funcin ejecutiva, lenguaje y habili-
dad visuomotora en pacientes con TB. (12)
 Captulo 3 | 61

El correlato en neuroimgenes funcionales es la hiperfuncin de la amg-

dala, caudado y girus parahipocampal, e hipofuncin de la corteza prefron-
tal, an en perodos de eutimia. La corteza prefrontal no llega a regular al
sistema lmbico que est hiperactivado. (13)
Los mecanismos biolgicos que dan cuenta de la disfuncin cognitiva son:
la disfuncin mitocondrial y el estrs oxidativo, y la inflamacin anormal. O
sea, que la disfuncin cognitiva es resultado de procesos neuroprogresivos
no degenerativos que incluyen aspectos del neurodesarrollo, sumados a la
comorbilidad mdica, al estilo de vida y a los efectos del envejecimiento. (14)

Vemos en el cuadro 2 las vas relacionadas con la neurodegeneracin en

el TB. (15)

CUADRO 2. VAS NEUROBIOLGICAS EN TB : (A) SISTEMA DOPAMINRGICO, (B) ESTRS

OXIDATIVO, (C) NEUROINFLAMACIN Y (D) SISTEMA GLUTAMATRGICO

A Dopamine C Glutamate
TNF IL-6
receptor receptor Ca2+ D
Ca2+
NMDA

Fe2+ O2 CAP Ca2+ Ca2+

Ca2+
MAO 6-OHDA p-quinone Active Ca2+ CAMKIV
B JNK
CIV NOS
DOPAC+ H2O2 CIII
Caspase 8 NO
Fe2+ CII Bld
SOD O2 Bax
Fe3+ CI O2+

OH+ ONOO
Cytochrome C

Oxidative damage Nitrosative damage

APOSTOSIS

DNA/FINA Lipid Protein DNA/FINA Lipid Protein

BNOdG 4-HNE carbonilation BNOdG 4-HNE tyrosine
Lys, Arg. Pro, Thr residues nitration
Proteasome

Apoptosis Cell membrana Aggregation Apoptosis Cell membrana Aggregation

damage damage

NEURODEGENERACIN

Modificado de Berk y col., Neurosci. Biobehav. Rev., 2011

62 | Captulo 3

Los mecanismos neurobiolgicos que se van describiendo, tienen impli-

cancias potenciales para el tratamiento, y son importantes en la considera-
cin de nuevos targets teraputicos. Los estabilizantes del nimo tradicio-
nales: litio, divalproato, carbamazepina y lamotrigina, tienen propiedades
antiinflamatorias y antioxidantes. (16)
El litio protege a las mitocondrias del estrs oxidativo e incrementa la pro-
duccin de BDNF, mientras que la lamotrigina modula los niveles de glutama-
to. Los antipsicticos tpicos y atpicos reducen el estrs oxidativo indirecta-
mente a travs del bloqueo dopaminrgico, y los atpicos adems directamente
por reducir el calcio intracelular y el factor de necrosis tumoral (FNT). Similar
al litio y el divalproato, la quetiapina mostr incrementar el BDNF. (17)
Estas vas dan cuenta de la posibilidad de eficacia de agentes antiinflama-
torios o antioxidantes, incluyendo nuevos psicofrmacos o medicamentos
no psiquitricos como la aspirina o las estatinas, o suplementos nutricio-
nales como cidos grasos omega-3, o incrementar el consumo de pescado,
frutas, vegetales o aceite de oliva. (17)
Segn Vieta y colaboradores, las intervenciones con potencial efecto posi-
tivo para la prevencin del aumento de carga alosttica y de deterioro cog-
nitivo en el TB son la remediacin cognitiva, la dieta saludable, los omega-3,
los antioxidantes, la N-acetil-cistena, el sueo adecuado, el ejercicio fsico,
el tratamiento riguroso de las comorbilidades, los estabilizantes del nimo
a largo plazo, la psicoeducacin, medicar con slo lo imprescindible, tratar
con rigor los sntomas subsindrmicos y evitar el uso de sustancias. (18)

La paciente contina mejor con lamotrigina 200 mg/da, fluoxetina 30

mg/da y bupropin 300 mg/da.
Se indica estimulacin cognitiva y dispositivos de resocializacin: talleres;
y la paciente presenta mejora general.
Luego de seis meses comienza a deprimirse. Optimic la lamotrigina hasta
300 y luego 400 mg/da. La paciente presentaba una leve mejora, pero conti-
nuaba deprimida. Cambi fluoxetina y bupropin por venlafaxina hasta 150
mg/da. La paciente mejor, y estuvo eutmica un ao.
En ese momento comienza a estar algo deprimida y decido aumentar la
venlafaxina a 300 mg/da; volvi a estabilizarse.
Al ao siguiente, observo una TSH de 8 ug/ml en un anlisis de rutina y
derivo la paciente a interconsulta con endocrinologa. La medican con le-
votiroxina 50 hasta 88 ug/d. La paciente mejora anmica y cognitivamente,
est ms activa en lo cotidiano y en lo social, y comienza nuevas activida-
des: gimnasia y computacin.
 Captulo 3 | 63

Un tiempo despus, comienza a sentirse mareada, y le diagnostican hiper-

tensin e hipercolesterolemia, y la medican con enalapril 5 mg/da y ator-
vastatina 10 mg/da. Al mareo se suma inestabilidad y rigidez de las piernas,
y solicito interconsulta con neurologa, pensando en un cuadro vascular
cerebral. El neurlogo me comunica que por la clnica y las imgenes hiper-
intensas en RMN se orienta hacia un parkinsonismo vascular.

Para determinar la frecuencia de comorbilidad mdica en el TB y el im-

pacto de la enfermedad en el curso del trastorno, se estudiaron 1.720 pa-
cientes. Se observ una alta comorbilidad, que estuvo asociada a historia
de trastornos por ansiedad, ciclado rpido, intentos de suicidio y cuadros
de comienzo brusco. Vemos en el cuadro 3 la incidencia de las diferentes en-
fermedades comrbidas. (19) La patologa tiroidea es frecuente en pacientes
con diferentes trastornos psiquitricos. En un hospital general el 35% (N:
122) tena disfuncin tiroidea. (20)
En adultos mayores bipolares que reciben lamotrigina se identific un
60% de comorbilidad: vascular, msculo-esqueltica, y endcrino-metab-
lica. La depresin severa, la comorbilidad y el dficit cognitivo estn fuerte-
mente relacionados con la discapacidad asociada al trastorno. (21)
Hay varios estudios que muestran el impacto de lo vascular en el nimo.
En un estudio con seguimiento a 12 aos (1995 a 2007) de 19 patologas crni-
cas asociadas al TB, se observ una alta incidencia de enfermedad cardio y
cerebrovascular, y factores de riesgo vascular, enfermedad heptica, SIDA,
hemipleja, lcera gstrica y demencia. (22) Resultados similares se encon-
traron en otros estudios, incluyendo un aumento del doble del riesgo de
padecer accidente cerebrovascular. (23, 24, 25, 26, 27)
En la misma lnea, Subramaniam y colaboradores estudiaron la edad de
comienzo del TB y lo relacionaron con la patologa vascular. Encontraron
dos picos de comienzo del trastorno: uno a la edad habitual -los 20 aos- y
otro a los 60 aos al igual que un pico de comienzo de mana. La conclusin
fue que lo vascular es un factor fundamental en el desencadenamiento del
trastorno despus de los 60 aos. (28)
Un estudio que implic a un nmero importante de pacientes compar la
incidencia de la enfermedad cardiovascular en pacientes con TB I (n = 1.047),
TB II (n = 392), depresin mayor (n = 4.396), o controles (n = 26.266) a 3 aos.
Completaron escalas Wave 1 (2001-2002) y Wave 2 (2004-2005) del National
Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC). Las
escalas Wave 1 y Wave 2 NESARC evalan la presencia de 11 enfermedades
en el ao anterior a la evaluacin: artritis, hipertensin, gastritis, lcera de
64 | Captulo 3

estmago, cirrosis heptica, otras enfermedades hepticas, angina de pe-

cho, arterioesclerosis, infarto, taquicardia y otras enfermedades cardacas.
Las personas que tenan historia de enfermedad cardiovascular en el Wave
1 eran excluidas del anlisis de datos. El 6,30% de los participantes con TB I
y el 5,74% de los participantes con TB II reportaron presencia de enferme-
dad cardiovascular. (29)

CUADRO 3. ENFERMEDAD MDICA COMRBIDA EN EL TRASTORNO BIPOLAR

N: 1.720, mayores de 18 aos

22
Enfermedad mdica %

20

18

16

14

12

10

0 ASMA DIABETES
TIPO 1
DISLIPEMIA EPILEPSIA LCERA
GSTRICA
HIPERTEN-
SIN
ENF.
RENAL
ESCLEROSIS
MLTIPLE
ARTRITIS ENF.
TIROIDEA

Grupo de diagnstico Trastorno bipolar Depresin unipolar Controles

Forty y col., BMJ, 2014

 Captulo 3 | 65

Hay varios estudios de prediccin del riesgo cardiovascular. En uno de los

estudios se confeccionaron modelos de prediccin de riesgo cardiovascular
para personas con psicosis o TB (PRIMROSE) teniendo en cuenta las varia-
bles convencionales de riesgo vascular y otras. Se tom como predictores
la edad, el gnero, el peso, la altura, la presin arterial sistlica, la diabetes,
el tabaquismo, el ndice de masa corporal (BMI), el perfil lipdico, el aisla-
miento social, el diagnstico de psicosis o trastorno bipolar, la indicacin de
antidepresivos y antipsicticos, y reportes de abuso de alcohol. Se concluy
en que los modelos de prediccin de riesgo cardiovascular PRIMROSE BMI y
lpidos son ms eficaces que los modelos que incluyen slo factores de riesgo
cardiovascular. (30) Hay aumento de mortalidad de los pacientes bipolares
con respecto a la poblacin general. Las causas vasculares: cardio y cerebro-
vasculares son las ms prevalentes, presentndose en personas ms jvenes
y con un riesgo mayor del doble con respecto a los controles. (31, 32)
Los factores implicados en la comorbilidad son: conductas de descuido,
sndrome metablico, uso de sustancias, factores genticos y epigenticos,
aumento de carga alosttica, factor inflamatorio y adversidad en la infan-
cia. La carga alosttica es un concepto que da cuenta de la desregulacin
biolgica del cuerpo como resultado de los intentos para adaptarse a las
demandas de la vida. Los marcadores de carga alosttica son: la excrecin
urinaria de cortisol de 12 horas nocturnas, la excrecin urinaria de nore-
pinefrina de 12 horas nocturnas, la excrecin urinaria de epinefrina de 12
horas nocturnas, el nivel plasmtico de DHEA, la presin arterial sistlica y
diastlica, la obesidad, la HDL plasmtica, la relacin colesterol total/HDL
y la hemoglobina glicosilada en sangre. (33)
Vieta y colaboradores estudiaron la importancia de la carga alosttica en
el TB. (Cuadro 4). (18) En relacin con la carga alosttica y las teoras in-
flamatorias de los trastornos del nimo, se estudi el dao de la barrera
hematoenceflica (BHE) en el TB como uno de los factores que asocia la
inflamacin con los trastornos somticos y cerebrales. El aumento de per-
meabilidad de la BHE a travs de las clulas endoteliales y la membrana
basal, puede incrementar la migracin de molculas inflamatorias hacia el
cerebro. La activacin de clulas de la microgla y un incremento del estrs
oxidativo aumentara los procesos neuroinflamatorios e inducira dao en
la mielina: directamente por oxidacin de lpidos y protenas o indirecta-
mente va la disfuncin de los oligodendrocitos. (34)
Las adversidades en la infancia juegan un rol importante como genera-
dores de enfermedad somtica en el TB. A 900 sujetos con TB se les tom
cuestionarios acerca de abuso verbal, fsico o sexual en la infancia, o tras-
66 | Captulo 3

tornos del nimo o suicidio de los padres. El puntaje de adversidad en la in-

fancia se relacion con 30 enfermedades: alergia, asma, hipo e hipertensin,
artritis, irregularidades menstruales, hipotiroidismo, migraa, enfermeda-
des hepticas, enfermedades cardacas y otras. Las enfermedades alrgicas,
autoinmunes, tiroideas y vasculares fueron las ms frecuentes. Cuando se
correlacion adversidades en la infancia con factores de mal pronstico en
el curso del TB: historia de abuso en la infancia, comienzo temprano, ha-
ber tenido 20 o ms episodios, ciclado rpido, comorbilidad con ansiedad
o abuso de sustancias se observ que, a mayor nmero de adversidades y
mayor nmero de factores de mal pronstico, mayor enfermedad mdica
comrbida. (35)

CUADRO 4. IMPLICANCIAS CLNICAS DE LA CARGA ALOSTTICA EN TB

EPISODIOS DEL NIMO

ESTRS NEURO- SISTEMA FACTORES

OXIDATIVO TRANSMISORES INMUNO- NEUROTRFICOS:
INFLAMATORIO BDNF
SN-3
GDNF CARGA ALOSTTICA

SINAPSIS
DENDRTICA
RADICALES ESTEROIDES
LIBRES CATECOLAMINAS NEUROGNESIS
DHEA, GH, TSH
NEUROTRANSMISORES ATROFIA DEL
CITOKINAS HIPOCAMPO

HIPOTROFIA
PREFRONTAL

DISFUNCIN DAO EN ADN DETERIORO

ENDOTELIAL COGNITIVO

PATOLOGAS COMRBIDAS

Vieta y col., European Psychiatry, 2013

 Captulo 3 | 67

La paciente tena perodos de eutimia y episodios breves de depresin sub-

sindrmica o sindrmica. La funcionalidad general y cognitiva se modifica-
ba de acuerdo con el nimo, aunque era constante.
Cada vez que intentaba bajarle la venlafaxina pensando en suspenderla,
la paciente se deprima. Decid agregarle aripiprazol 2,5 mg/d.
La paciente se encuentra ms estable en este perodo, desde hace 1 ao.

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 Captulo 4 | 71

c4.
Seccin de Investigacin y Rehabilitacin
de Enfermedades Neurocognitivas -SIREN
- Centro de Educacin Mdica e Investigacio-
nes Clnicas Norberto Quirno -CEMIC-

Factores de riesgo modificables y la prevencin de

la evolucin de la enfermedad de Alzheimer hacia
la demencias

Dra. Mara Vernica Guelar

Prof. Dr. Fernando E. Taragano

LAS DEMENCIAS Y LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La demencia es un sndrome clnico caracterizado por trastornos conductua-

les y cognitivos progresivos que comprometen la autonoma de una persona.
Las estadsticas demuestran que constituye la principal causa de discapacidad
y dependencia en el adulto mayor, y conlleva una morbilidad y una mortalidad
muy importantes. (1) Suele ser devastadora para sus cuidadores y familiares.
La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia y, si bien pre-
senta una evolucin crnica y progresiva, su etiopatogenia es multifactorial y
no en todos los casos evoluciona hacia la demencia. El dao neuronal produ-
ce prdida de neuronas y de sinapsis, aunque sus efectos sern diferentes en
funcin de la reserva neuronal y sinptica de cada individuo. A medida que
72 | Captulo 4

progresa la enfermedad todo se va traduciendo en un progresivo deterioro

cognitivo, que inicialmente ser mnimo -deterioro cognitivo mnimo- (2, 3), y
que evolucionar hasta la prdida de autonoma de la persona (demencia). Es
a travs de la intervencin durante este estadio predemencia que la progre-
sin hacia la prdida total de la funcionalidad puede retrasarse tanto que es
posible que no se manifieste.
La edad del individuo es el principal factor de riesgo para el desarrollo de
la enfermedad. En las ltimas dcadas la frecuencia de las demencias se ha
incrementado como consecuencia de la mayor expectativa de vida alcanzada
en la poblacin. En trminos generales la prevalencia de la demencia se sita
en el 2% en el grupo de personas de entre 65 y 69 aos, duplicndose este va-
lor cada 5 aos y alcanzando de un 10 al 17% en el grupo de 80 a 84 aos. (4)
Esta tendencia se explica debido a la presencia de un fenmeno global que
tiene su correlato en la Argentina, a saber, el envejecimiento poblacional. La
Repblica Argentina envejece y la Ciudad Aut. de Buenos Aires es arquetipo
de la tendencia. Para el ao 2050 estimamos que 1 de cada 5 argentinos tendr
ms de 64 aos de edad y con algo ms de 50 millones de habitantes, nuestra
poblacin mayor ser de casi 10 millones de personas. (5)

CUADRO 1. TOTAL DEL PAS. AOS 1869 A 2040. CENSOS NACIONALES DE POBLACIN

50
Cortisol nmol/l

40

30

20

10

0 1869 1895 1914 1947 1960 1970 1980 1991 2001 2010 2020 2030 2040

Porcentaje 65 aos y ms Porcentaje 0 a 14 aos

F. Taragano, a travs del Instituto Nacional de Estadsticas y Censos de la Repblica Argentina [en lnea].
Fecha de consulta: 2013. Disponible en: http://www.censo2010.indec.gov.ar
 Captulo 4 | 73

Las razones del aumento en la proporcin de mayores respecto de jvenes

son dos: la primera y ms importante, la cada en la tasa de fertilidad; la segun-
da, la prolongacin de la vida hasta edades avanzadas. Este ltimo fenmeno
puede considerarse un xito de las polticas de salud pblica y del desarrollo
socioeconmico, pero tambin constituye un reto debido a sus implicancias
polticas, econmicas y socio-sanitarias.
El envejecimiento de la poblacin trae aparejado el surgimiento de nuevas
enfermedades, muchas de ellas incapacitantes, que generan consecuencias
importantes en el entorno social y aumentan el gasto en salud. Es por eso que
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y la Asociacin Internacional de
Alzheimer (ADI) han solicitado en un reciente informe a los gobiernos y los
responsables polticos que declaren la demencia como una prioridad de salud
pblica e instauren medidas para enfrentar esa prioridad. (6)

FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES

En la enfermedad de Alzheimer la neurodegeneracin explica la alteracin

y progresiva prdida de la estructura y funcin celular que lleva a la muerte
neuronal. Asimismo, el depsito de -amiloide en el cerebro parece ser una
condicin necesaria, aunque no suficiente, para que la enfermedad se exprese.
La patologa cerebral comienza dcadas antes de la aparicin de la demencia
clnica, lo que podra ser visto como un punto de transicin en la acumulacin
de dao cerebral en el tiempo.
Existen factores intervinientes modificables que pueden influir en la tasa de
desarrollo de las neuropatologas subyacentes, o bien que pueden contrarres-
tar de varias maneras los efectos perjudiciales de la patologa cerebral sobre
la funcin cognitiva, es decir, que modifican la expresin clnica de la enfer-
medad. Una serie de estudios observacionales realizados en Europa, Estados
Unidos y el Reino Unido han identificado y categorizado los distintos factores
intervinientes en la expresin clnica de la enfermedad, siendo un tercio de
los casos de demencia atribuibles a factores modificables. La baja escolaridad,
la situacin socioeconmica y ciertas condiciones que comprometen la salud
vascular -tales como, la hipertensin arterial en la edad media, el tabaquismo
y la diabetes- son considerados factores de riesgo modificables para la de-
mencia en la enfermedad de Alzheimer. Estos factores de riesgo impactan en
forma negativa anticipando su expresin clnica, condicionando su evolucin
y modificando su pronstico. (7,8) El cerebro y la reserva cognitiva desarro-
llados en los primeros aos de vida, y su consolidacin en la mediana edad,
74 | Captulo 4

pueden amortiguar la expresin de los sntomas de la demencia en presencia

de enfermedad neurodegenerativa. A la vez, la cantidad de aos de educacin
formal y una mayor actividad ocupacional pueden elevar el nivel de "reserva
intelectual" y por lo tanto ejercer un efecto compensador. Es posible que dos
individuos que presentan igual dao histopatolgico manifiesten la enfer-
medad de manera clnicamente diferente o que dos personas con el mismo
nivel cognitivo presenten distinta magnitud de cambios histopatolgicos. No
todos tienen la misma carga de protena -amiloide, las mismas sinapsis y la
misma reserva de neuronas. En todo esto resulta fundamental el umbral de
cada individuo. Es posible que los individuos que presentan cambios histopa-
tolgicos caractersticos de la enfermedad y no presentan cambios cognitivos
presenten fenmenos de tipo compensatorios frente a la injuria.

CUADRO 2.

Tiempo en que aparece la preocupacin

por el deterioro cognitivo.

COGNICIN NORMAL

UMBRAL DEL DETERIORO COGNITIVO

DCL

UMBRAL DE DEMENCIA

EMPEORAMIENTO
DEMENCIA

Tiempo en el que el funcionamiento diario

se deteriora.

Trayectoria de una persona que desarrollar demencia

Trayectoria de una persona que morir sin demencia

Adaptado de Knopman D.S., Petersen R.C. Mayo Clinic Proceedings, 2014.

 Captulo 4 | 75

Numerosos estudios de intervencin dieron cuenta de que el tratamiento

intensivo de la hipertensin arterial disminuye la incidencia de demencia.
(9,10,11,12,13) El conocimiento de estos factores ha contribuido a desarrollar
estrategias de fortalecimiento socio-sanitarias territoriales en esos pases,
retrasando el aspecto crucial de la enfermedad. Estudios de proyeccin rea-
lizados en poblacin europea como el CFAS I-II (14) efectuado en el Reino
Unido o el estudio de Qui et al. (15) en Estocolmo, sugieren una reduccin en
la incidencia de demencia atribuible al tratamiento y mejor control tanto
de las enfermedades vasculares cuanto de los factores de riesgo vascular.

PREVENCIN

El enfoque sobre los factores de riesgo modificables se justifica por su po-

tencial para ser objeto de prevencin, es decir, que permita intervenir desde
los estadios ms tempranos, disminuyendo la carga de la enfermedad. So-
bre la base de los estudios mencionados han podido desarrollarse distintas
estrategias para mantener un estilo de vida saludable y as reducir el riesgo
de desarrollar demencia en el futuro. La regla general es: lo que resulta
bueno para el corazn, es bueno para el cerebro.
El cerebro es considerado hoy rgano blanco de los mismos factores de
riesgo vasculares que afectan al corazn (hipercolesterolemia, hipertensin
arterial, diabetes), es as como el correcto funcionamiento del cerebro de-
pende de un aparato cardiovascular sano.
La hipertensin arterial es el factor de riesgo ms importante, prevalente
y modificable que daa las arterias cerebrales. La modificacin del estilo
de vida, en particular de la dieta, el control del peso, la actividad fsica y el
uso de medicacin antihipertensiva resultan fundamentales para su pre-
vencin. Estos esfuerzos deben ser sostenidos a lo largo de la vida adulta,
ya que los efectos adversos de la hipertensin en la edad media de la vida
son evidentes en la vejez. El meta anlisis de ensayos de tratamiento de la
hipertensin muestra un beneficio sustancial en la reduccin de morbili-
dad y mortalidad cardiovascular. (16) La hipertensin arterial disminuye la
integridad vascular de la barrera hematoenceflica, resultando en la extra-
vasacin de protenas en el tejido cerebral. (17) Esto puede conducir a dao
celular, reduccin de la funcin neuronal o sinptica y apoptosis. Tambin
puede aumentar la acumulacin de A insolubles (-amiloide), que contri-
buye directamente a la patologa de la enfermedad de Alzheimer.
76 | Captulo 4

El ejercicio fsico: datos provenientes de estudios epidemiolgicos de co-

hortes sugieren que la hipoactividad es un factor de riesgo para el comienzo
de la demencia y que el ejercicio aerbico puede reducir el deterioro cogniti-
vo y proteger contra la demencia. (18,19) El ejercicio fsico realizado de forma
regular -150 minutos a la semana de ejercicio de intensidad moderada segn
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) mejora la estructura y funcio-
namiento de nuestro cerebro a travs de diversos mecanismos biolgicos
como la neurognesis y la plasticidad cerebral. A la vez, mejora el flujo san-
guneo cerebral y el metabolismo, reduce el dao oxidativo y aumenta la
degradacin de productos txicos como la protena -amiloide. Adems del
mecanismo neuroprotector recin descripto, el ejercicio fsico tiene un efec-
to beneficioso sobre el aparato cardiovascular a travs de la disminucin de
la obesidad, la diabetes y la hipertensin arterial. (20)

La dieta mediterrnea: diversos estudios sugieren que existe una rela-

cin entre los hbitos alimentarios y la funcin cognitiva y que el estrs
oxidativo juega un papel clave en la aparicin de enfermedades tanto car-
diovasculares cuanto neurodegenerativas. (20) Por otro lado, el papel de la
dieta en la obesidad y la diabetes son evidentes, y stos han sido mencio-
nados como factores de riesgo. El otro factor diettico consistente con la
literatura es el uso moderado de alcohol (equivalente a <20 g/da en la mujer
y <30 g/da en el hombre), que tiene un efecto protector contra el deterioro
cognitivo y la demencia. (21) La dieta mediterrnea provee una excelente
patente diettica con evidencia para disminuir el riesgo cardiovascular y
las demencias. Se compone fundamentalmente de un mayor consumo de
frutas, vegetales, legumbres, cereales y pescado y baja en carne roja y pollo.

La cognicin puede agilizarse mediante la realizacin de ejercicios men-

tales. El entrenamiento cognitivo, a travs del planteo de nuevos desafos
intelectuales, como el aprendizaje de un idioma, el uso de tecnologa infor-
mtica y la ejecucin de ejercicios mentales sencillos realizados en forma
rutinaria, logran generar nuevas conexiones entre las neuronas. A esta
capacidad de generar nuevas conexiones y aumentar su funcionalidad se
la llama reserva cognitiva. Si bien la escolaridad es el principal factor ge-
nerador, sabemos que la reserva no es esttica y que se logra preservar a
lo largo de la vida a travs de la actividad cognitiva. Entonces, una mayor
actividad mental puede elevar el nivel de "reserva cognitiva" y, por lo tanto,
ejercer un efecto compensador.
 Captulo 4 | 77

Por ltimo, se recomienda llevar una vida socialmente activa. Los seres
humanos necesitamos vincularnos con los dems para sobrevivir y prospe-
rar. La sensacin de soledad seala que este vnculo se est debilitando o
perdiendo. Tener una red social amplia facilita tambin la generacin de re-
serva cognitiva. Es importante participar de actividades grupales en clubes,
centros comunitarios o asociaciones. La deteccin y tratamiento de la de-
presin es fundamental, as como su prevencin. El manejo de los factores
sociales y el entrenamiento cognitivo podra asociarse con la disminucin
de un 20% de la incidencia de demencia.

CONCLUSIONES

El control de los factores de riesgo vascular cumple un papel protagnico

en la prevencin de las enfermedades cognitivas. Si incentivamos nuestra
prctica diaria para obtener un mejor control del riesgo en nuestros pacien-
tes seremos capaces de disminuir sustancialmente la incidencia futura de
demencia. Resulta de fundamental importancia continuar investigando
los distintos factores de riesgo modificables de la enfermedad, para poder
desarrollar otras estrategias de prevencin y as lograr un envejecimiento
saludable.

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17: 542-555.
 Captulo 5 | 81

c5.

Uso de los antipsicticos atpicos en el trastorno

bipolar
Dra. Emilia Surez

Cuando los antipsicticos atpicos fueron aprobados para la esquizofre-

nia no fue una sorpresa que, adems, estos agentes fueran tiles para tra-
tar los sntomas psicticos asociados a la mana, ya que las acciones anta-
gonistas D2 predicen eficacia en la psicosis en general. Sin embargo, s fue
sorprendente que estos frmacos fueran eficaces en los sntomas nuclea-
res no psicticos de la mana y como tratamientos de mantenimiento para
prevenir la recurrencia manaca. Estas acciones son similares a las de los
estabilizadores del nimo como el litio y los anticonvulsivantes, que actan
a travs de otros mecanismos muy diferentes. Adems, datos ms recientes
sugieren que al menos algunos AA son efectivos en la depresin bipolar y
en la prevencin de recurrencias depresivas. Cuadro 1
Por qu mecanismos los AA se comportan como estabilizadores del ni-
mo?, lo hacen por el mismo que los define como antipsicticos?, el meca-
nismo por el que actan sobre los sntomas de la mana es el mismo por el
que actan sobre la depresin bipolar? La respuesta es que realmente no se
sabe. Cuadro 2
82 | Captulo 5

CUADRO 1. ANTIPSICTICOS ATPICOS

Aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia.

Probada eficacia en mana.
Eficaces en los sntomas nucleares no psicticos de la mana.
Eficaces para evitar la recurrencia manaca.
Efectivos en depresin bipolar y en la prevencin de recurrencias depresivas..

CUADRO 2. EN GENERAL LA BIPOLARIDAD SE ASOCIA A:

Disminucin de la neuroplasticidad.
Disminucin de la resiliencia celular.
Anomalas en el sistema de transmisin de seales de mltiples circuitos ( CRH/glucocorticoides,
glutamatrgico, gabargico, neurotrfico).

Task

Podra estar relacionada con su menor potencia dopaminrgica, as como

por la disociacin rpida del receptor y por su afinidad por receptores 2A se-
rotoninrgicos. La idea ms actual es que los circuitos disfuncionales en el
trastorno bipolar tienen una actividad asincrnica y catica, ms que una
actividad demasiado alta en mana o demasiado baja en depresin. De
acuerdo con esto, los estabilizadores tienen la habilidad de sincronizar los
circuitos disfuncionales, aumentando la eficiencia del procesamiento de in-
formacin en los circuitos sintomticos y as disminuiran la produccin de
sntomas ya sean manacos o depresivos. Si esto fuera as, el antagonismo D2
o las propiedades agonistas parciales de los AA, as como de los convenciona-
les, podran explicar la disminucin de los sntomas psicticos en mana, pero
las propiedades antagonistas 5HT2A de los AA podran explicar la reduccin
de los sntomas no psicticos y de los sntomas depresivos; esto ocurrira va
reduccin de la actividad glutamatrgica en neuronas piramidales excesi-
vamente activas mediante antagonismo 5HT2A. Se reduciran entonces los
sntomas asociados a la hiperactividad de glutamato, que pueden ser tanto
manacos como depresivos, dependiendo de los circuitos involucrados.
Las acciones antiglutamato de los AA estn en consonancia con los me-
canismos farmacolgicos conocidos de los anticonvulsivantes, que tienen
eficacia como estabilizadores del nimo. La combinacin de diferentes me-
canismos que disminuyen la excesiva actividad glutamatrgica podra ex-
plicar los beneficios teraputicos observados de la combinacin de AA con
los anticonvulsivantes estabilizadores del nimo. Cuadros 3, 4, 5.
 Captulo 5 | 83

CUADRO 3. CELULAS GLIALES

La Gla (astrocitos) desempea un rol primordial en:

La regulacin de las concentraciones de glutamato y del GABA en las sinapsis ( metabolismo y

depuracin).
En la liberacin de factores trficos.
En la regulacin homeosttica del SNC.

CUADRO 4.

DISFUNCIN MITOCONDRIAL

ALTERACIN DE LA ACTIVIDAD GLUTAMATRGICA

ALTERACIN METABLICA DEL ACOPLAMIENTO NEURONA-ASTROGLA

DISMINUCIN EN LA PRODUCCIN DE E OXIDATIVA

Abdallah C., Jiang L., Samacona G. et al.: Glutamate metabolism in depressive disorders. Am. J. Psychiatry,
2014 Dec; 171(12): 1320-1327.

CUADRO 5.

Las alteraciones en la concentracin del glutamato comprometen, entonces:

la conectividad e integridad estructural;

la muerte celular programada;
la proliferacin celular;
la capacidad adaptativa al medio ambiente.

Promoviendo deficiente respuesta a diversos estresores fisiolgicos.

84 | Captulo 5

Numerosos mecanismos de los AA pueden aumentar la disponibilidad de

los neurotransmisores serotonina, dopamina y noradrenalina, que se sabe
son relevantes en la accin de los ATD en la depresin unipolar. Tales ac-
ciones probablemente tengan efecto favorable adems sobre la cognicin,
as como sobre el sueo y sobre procesos de neurognesis, pero mediante
mecanismos neurotrficos diferentes y potencialmente complementarios
al del litio o el valproato.
Los AA presentan propiedades farmacolgicas muy diferentes si se com-
paran entre s, con distintas acciones en el trastorno bipolar y diferentes
acciones segn los pacientes. Todos ellos estn aprobados para la EZQ y
la mayora para la mana, pero slo unos pocos para la depresin bipolar
(consideraciones comerciales, falta de suficientes ensayos clnicos, etc.). Por
ahora constituyen el grupo de eficacia ms amplia en el tratamiento del
trastorno bipolar. Cada vez es ms comn tratar el trastorno bipolar con
dos o ms agentes y que uno de ellos sea un AA. Cuadro 6

CUADRO 6. DIFERENCIAS

Cada AA tiene un perfil diferente de eficacia:

RSP, OLZ, QTP. ZPS y ARP han demostrado eficacia en fase manaca. (Yildiz et al., 2011)
ARP, RSP y OLZ han sido eficaces en las recurrencias manacas. (Baldessarini, 2013)
QTP, OLZ y LRS son eficaces en el tratamiento de la DBP. (De Fruyt et al., 2012)

Los AA tienen mltiples mecanismos que dan lugar al incremento de

la disponibilidad de 5HT, NA y/o DA, lo que explicara la eficacia en la de-
presin bipolar. Las acciones sobre receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT1A in-
directamente provocan desinhibicin de NA y DA lo que mejora el estado
de nimo y la cognicin. El estado de nimo puede ser mejorado tambin
incrementando NA y 5HT por accin sobre los receptores alfa 2, mediante
el aumento de NA por bloqueo del transportador de NA o aumentando la
5HT por accin sobre los receptores 5HT1D o el bloqueo del transportador
de 5HT. Las acciones antihistamnicas ayudan a mejorar el insomnio aso-
ciado al trastorno bipolar. Cada AA tiene un perfil nico de accin ATD, lo
que explica porque difieren en su potencial para tratar la fase depresiva y
porque diferentes pacientes tienen diferentes respuestas.
 Captulo 5 | 85

Los AA: risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol,

asenapina, han establecido su eficacia en la fase manaca del Trastorno Bi-
polar alguno de ellos, aripiprazol y olanzapina, se han mostrado eficaces en
la prevencin de las recurrencias manacas; quetiapina y olanzapina tam-
bin son eficaces en el tratamiento de la depresin bipolar. Cuadro 7.

CUADRO 7. FDA: TRATAMIENTOS APROBADOS PARA LA DEPRESIN BIPOLAR

Olanzapina-fluoxetina (2003)
Quetiapina (2007)
Lurasidona (2013)

El uso de los AA se ha ido imponiendo en el tratamiento de la mana e

incluso ms all, en las etapas depresivas. Ms de las tres cuartas partes de
los pacientes con un primer episodio manaco se tratan con estas medica-
ciones y ms de la mitad siguen tratamiento de mantenimiento con ellos,
despus del alta.
Adems, algunos estudios con pacientes bipolares sugieren que estos fr-
macos podran tener ventajas en pacientes refractarios a tratamientos ms
convencionales. Tambin se ha sugerido que los AA podran actuar sobre
los determinantes moleculares de la plasticidad neuronal, relacionados
con la respuesta teraputica a frmacos empleados en el tratamiento de los
trastornos afectivos.
En la mana existe evidencia creciente de que el tratamiento combinado
con un anticonvulsivante y un AA constituye el tratamiento de eleccin. En
efecto las nuevas guas de la APA apoyan la adicin de un AA en la mana
moderada a grave para alcanzar de una manera ms rpida una respuesta
y un mejor control de la agitacin y del insomnio. Asimismo, las guas cl-
nicas canadienses tambin apoyan el uso del valproato, del litio o de los AA
en monoterapia o en combinacin para el tratamiento agudo de la mana.

Amilsuprida
Algunos estudios sugieren que este frmaco puede ser efectivo y relativa-
mente seguro en el tratamiento de la mana aguda y como tratamiento de
mantenimiento, mostrando reduccin en el nmero de recadas manacas
y mixtas.
86 | Captulo 5

Aripiprazol
Tiene actividad antimanaca y en cuadros mixtos por su agonismo sobre
autoreceptores dopaminrgicos presinpticos. La tolerancia en general es
buena. No demostr tanta efectividad para la prevencin de episodios de-
presivos bipolares. Es especialmente interesante su uso como potenciador
en depresin unipolar. En monoterapia no ha demostrado mayor efectivi-
dad que el placebo.

Clozapina
Prototipo de los AA, ha demostrado eficacia en los pacientes bipolares
refractarios. Dado los riesgos hematolgicos asociados a su uso an faltan
estudios y no es de primera eleccin. Ha demostrado poseer propiedades t-
picas de los eutimizantes en distintos estudios abiertos y en observaciones
clnicas. Puede estar especialmente indicada en pacientes esquizoafectivos
y en cicladores rpidos o en estados mixtos con o sin sntomas psicticos.
De todas maneras, en los pacientes cicladores rpidos parece tener una efi-
cacia algo menor.
Se ha demostrado efectiva an en dosis relativamente bajas (250 mg o
menos), siendo leves los efectos secundarios. Tambin mejora el sueo y el
descanso y se la usa como medicacin coadyuvante en pacientes bipolares
resistentes a otros tratamientos convencionales.

Olanzapina
Ha sido muy estudiada en la mana aguda: comparada con el valproato
y con el litio en la mayora de los estudios fue significativamente positiva.
La mejora coincidi con mayor incidencia en el aumento de peso, apetito
y somnolencia. Comparada con haloperidol mostr similar eficacia, pero
con menor riesgo de depresin despus del episodio manaco, aunque el ha-
lopidol mostr tener un inicio ms rpido con respecto al tratamiento del
episodio manaco.
Otros ensayos clnicos de OLZ con placebo reclutaron un nmero razo-
nable de pacientes mixtos y su eficacia result similar a la encontrada con
los manacos puros y con mejora significativa en sntomas depresivos aso-
ciados.
La OLZ tambin poda ser efectiva en pacientes bipolares con historia de
ciclacin rpida y en pacientes resistentes al Li y a los antiepilpticos. La
OLZ demostr efectividad en la depresin bipolar y mucho ms efectiva
asociada a la fluoxetina. En cuanto a la prevencin de recadas en estudios
 Captulo 5 | 87

comparados doble ciego, la OLZ result igualmente eficaz comparada con el

valproato. Adems, existen datos que sugieren que la combinacin con FXT
puede ser til a largo plazo tambin para la sintomatologa depresiva, con
bajo riesgo de viraje a la mana.
Otros estudios mostraron la eficacia del uso de OLZ tanto en monotera-
pia como en combinacin, para la prevencin de la psicosis postparto y de
episodios afectivos en pacientes bipolares. Tanto la OLZ en combinacin
con Li o con Valproato puede ser til para reducir la ideacin suicida en
pacientes manacos o mixtos.
Respecto del tratamiento de la depresin bipolar se compar la combina-
cin FXT ms OLZ con la lamotrigina y los resultados indicaron que la com-
binacin result ser ms eficaz en la recuperacin de los sntomas tanto
depresivos como manacos, aunque con mayores efectos secundarios -au-
mento de peso, mayor somnolencia y cambios metablicos- que la mono-
terapia con LMT. El mayor problema asociado al tratamiento a largo plazo
con OLZ consiste en el aumento de peso y sus secuelas.

Quetiapina
La combinacin de un eutimizante con QTP result ms efectiva que el
uso del eutimizante en monoterapia para el tratamiento de la mana aguda.
En otro estudio analizaron la respuesta a la QTP en un grupo heterog-
neo de pacientes psicticos, donde los bipolares presentaron la mejor res-
puesta. Puede surgir una eleccin difcil en el tratamiento con QTP a la hora
de seleccionar las dosis ptimas y la velocidad de titulacin. Los pacientes
manacos pueden requerir dosis mayores en un principio y luego dosis ms
bajas. En cambio, cuando se emplea como tratamiento coadyuvante de la
depresin bipolar las dosis pueden ser mucho menores.
Otro estudio de ocho semanas de duracin, aleatorio, compar QTP (300-
600 mg/d) con placebo en 542 pacientes bipolares I y II, con episodio depre-
sivo mayor. Los autores comprobaron que la QTP mejoraba los sntomas
depresivos, la ideacin suicida, la ansiedad y la calidad de vida en general.
El riesgo de viraje a la mana fue bajo, en ambos grupos.
Otros ensayos han confirmado la eficacia de la QTP en monoterapia y en
la depresin bipolar, especialmente mejorando los sntomas ansiosos de la
depresin bipolar. La actividad antidepresiva de la OLZ y de la QTP puede
estar relacionada con el perfil farmacodinmico de estos agentes. Respecto
a la prevencin de recadas, la QTP parece ofrecer una eficacia prometedora
respecto de episodios depresivos y en la ciclacin rpida. En general es bien
88 | Captulo 5

tolerada, aunque la sedacin y el aumento de peso son sus principales fen-

menos adversos, a la semana ya es posible observar cierta mejora y suele
mantenerse en el tiempo. Los sntomas ms frecuentes han sido: boca seca,
sedacin, somnolencia y constipacin.
El tratamiento a largo plazo con ATD en la depresin bipolar no est to-
talmente claro, la mayora de las pautas recomiendan discontinuarlos den-
tro de las 3-6 semanas de remisin. El fundamento de esta recomendacin
se basa en el hecho de que el tratamiento ATD continuo podra inducir el
viraje hacia la mana o hacia la aceleracin de los ciclos.
En cuanto al tratamiento a largo plazo, en la prevencin de recadas el
uso de AA seguira los criterios del Programa sobre Trastornos Bipolares de
Barcelona. En estas pautas, la OLZ ha demostrado su eficacia comparada
con placebo. En algunos estudios ha demostrado superioridad al Li en la
reduccin de episodios recurrentes manacos y mixtos.

Risperidona
Algunos estudios previos haban hecho referencia al riesgo de la exacer-
bacin de la mana, presumiblemente debido a algunos efectos ATD. Estu-
dios posteriores han rechazado la relevancia clnica de este fenmeno. En
monoterapia distintos trabajos avalan su eficacia antimanaca. Los mayo-
res inconvenientes de la RSP han sido el riesgo de efectos extrapiramidales
y la hiperprolactinemia, que suelen ser dosis dependientes.
Otros estudios muestran que en combinacin con un eutimizante la efec-
tividad es mayor que utilizando slo el eutimizante, ya sea en el tratamien-
to de la mana, en el trastorno esquizoafectivo en fase manaca, en otros
estados hipomanacos y en estados mixtos. No es tan clara su efectividad
en la prevencin de episodios depresivos.

Ziprasidona
til en mana aguda, en dosis de 80-160 mg.

Asenapina
Es un AA de segunda generacin, aprobado por la FDA en agosto de 2009
para el tratamiento agudo de la EZQ y de la mana pura o mixta en el TRAS-
TORNO BIPOLAR I. Ms tarde aprobada en Europa (junio 2019) para las
mismas indicaciones.
Presenta alta afinidad por distintos receptores: antagonismo 5HT2A,
5HT2B, 5HT2C, 5HT6, y 5HT7, adrenrgico alfa 1A, alfa 2, alfa 2B y alfa2C y
dopaminrgico D3 y D4. Tambin tiene afinidad por los D2 con una desta-
 Captulo 5 | 89

cable afinidad serotoninrgica 5HT2A/D2. A diferencia de la CZP no tiene

afinidad apreciable por receptores muscarnicos. La mayor afinidad 5HT2A
con relacin a la afinidad D2 le brinda su atipicidad. Adems, el antagonis-
mo de receptores 5HT2A, que conduce a un aumento de la actividad de do-
pamina en CPF, explica sus efectos benficos a nivel de la cognicin. Los
resultados de estudios preclnicos reflejan un aumento dosis-dependiente
de dopamina cortical y del hipocampo adems de un incremento de NA y
acetilcolina comparable a los observados con CZP y QTP; estos efectos po-
dran tener incidencia en la mejora de sntomas depresivos.
El antagonismo 5HT6 puede mejorar la cognicin y el antagonismo 5HT7
controlar la ansiedad y el estado de nimo. El antagonismo de receptores
-adrenrgicos tambin puede contribuir a mejorar sntomas negativos y
cognitivos (alfa-2) as como tambin sntomas positivos (alfa 1). El antago-
nismo D3 tambin contribuira a la mejora de sntomas cognitivos y nega-
tivos.
La escasa afinidad por el antagonismo muscarnico reduce efectos anti-
colinrgicos y los efectos del sndrome metablico, notable con OLZ y QTP.

CONCLUSIONES

La Asenapina es eficaz en el tratamiento agudo de la EZQ en dosis de 5mg/

cada 12 hs.
La Asenapina es eficaz en el tratamiento de la mana aguda o de los episo-
dios mixtos del TB I en dosis de 5-10mg/cada 12 hs.
La asenapina es eficaz en la prevencin a largo plazo de las recadas de la
EZQ y del TB.
Posee un perfil de seguridad razonablemente bueno.
Parece tener un perfil favorable en lo que respecta al aumento de peso,
lpidos y glucosa (faltan estudios).
No aumenta significativamente los niveles de prolactina.
Las tasas de SEP son bajas.
Acta en una semana, pero pueden ser necesarias varias para conseguir
un efecto pleno (4-16 semanas), especialmente en la esfera cognitiva.
En general disminuye los sntomas positivos, pero no los elimina. Los pa-
cientes esquizofrnicos disminuyen los sntomas en 1/3 y los pacientes hi-
pomanacos en .
Poca experiencia en nios y adolescentes.
En embarazo: riesgo categora C (no se descarta riesgo).
90 | Captulo 5

LURASIDONA

Es el ltimo de los AA aprobado por la FDA (octubre 2010) el tratamiento

de la EZQ.

Su accin se debe:
Al bloqueo de receptores D2, lo que contribuye a la atenuacin o desapari-
cin de los sntomas positivos y a la estabilizacin de los sntomas afectivos.
Al bloqueo de receptores 5-HT2A, que produce aumento en la liberacin
de dopamina en ciertas reas cerebrales con disminucin de efectos se-
cundarios motores y mejora probable de sntomas cognitivos y afectivos.
Al bloqueo potente de receptores 5-HT7, con mejora del sueo, dficit cog-
nitivo y sntomas negativos, en EZQ, TB y SDM.
Efecto agonista parcial de receptores 5-HT1A y alfa2c, lo que puede ser
beneficioso para la mejora del humor, la ansiedad y la cognicin.
No tiene acciones potentes sobre receptores D1, M1 y H1, lo que tambin
favorece la menor incidencia sobre el dficit cognitivo y el menor aumen-
to de peso o sedacin.
Antagonismo de alfa2A y alfa2C.

Su accin puede demorar de una a varias semanas hasta conseguir su

pleno efecto sobre la conducta y la cognicin. En general se recomienda
esperar de 4-6 semanas. A menudo lo que se observa es la disminucin de
los sntomas positivos, pero no su eliminacin, los reduce habitualmente en
1/3. Puede mejorar sntomas negativos, agresividad y sntomas cognitivos y
afectivos de la EZQ.
Probablemente despus del 1er ao de tratamiento la reduccin sintom-
tica sea mayor.

Efectos secundarios comunes

Sedacin, somnolencia, acatisia (12,9%), nuseas, SEP excluida acatisia
(13,5%). Raramente se han reportado convulsiones o SNM. En cuanto a la
elevacin de la prolactina, los aumentos son entre leves y moderados.

Dosis recomendadas
De 40-80 mg/d, se puede llegar a 160mg/d. Los comprimidos deben inge-
rirse con la comida. Con el estmago vaco su absorcin puede disminuir
hasta en un 50%; la dosis se administra una vez por da.
 Captulo 5 | 91

Sobredosis: la informacin es an limitada, no se conoce antdoto. Se dispo-

ne de datos limitados en personas de edad avanzada y en menores de 18 aos.
En general, con insuficiencia heptica o renal leve no es necesario el ajuste de
dosis. Los datos sobre su uso prolongado son an insuficientes, ya que no ha
sido usada ms all de las 52 semanas, al igual que sus efectos sobre el embarazo
y la lactancia. La vida media es de 18-31 hs. y es metabolizada por el CYP4503A4.

Interacciones
Con inhibidores del CYP4503A4: nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina, an-
tivirales, claritromicina, ketoconazol.
Con fuertes inductores del CYP4503A4: carbamazepina, fenobarbital, feni-
tona, rifampicina, hierba de San Juan.
Puede aumentar el efecto de agentes antihipertensivos.
Puede antagonizar el efecto de la levodopa y otros agentes dopaminrgicos.
Precaucin cuando se prescribe con otros frmacos que puedan aumentar
el QTc, por ejemplo antiarrtmicos (quinidina, disopiramida, amiodarona,
sotalol), algunos antihistamnicos, otros antipsicticos y algunos antipa-
ldicos (mefloquina).
Con el jugo de pomelo.

En resumen
En general se tolera bien.
Es uno de los pocos AA que no altera el metabolismo.
Efecto neutro en cuanto al aumento de peso, lpidos o glucemia.
No altera el QTc.
Categora B para embarazo.
Pocos efectos extrapiramidales.
Los efectos adversos ms frecuentes son: somnolencia y acatisia (se mini-
mizan administrndola por la noche).
Elevaciones bajas de prolactina y en general transitorias.
Probable accin antidepresiva (antagonismo 5-HT7) y procognitiva.
Potenciacin de IRSS e IRSN (por agonismo parcial 5-HT 1A).
Potenciacin procognitiva por ausencia de antagonismo D1, H1 y M1.
No aprobado an para el tratamiento de episodios manacos, pero podra ser til.
Ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la depresin bipolar I,
en monoterapia o conjuntamente con Li o valproato.
92 | Captulo 5

CUADRO 8. COMPARACIN DE LAS RECOMENDACIONES DE PAUTAS PARA EL

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

PRIMERA LNEA SEGUNDA LNEA

SOCIEDAD AMERICANA LITIO O VALPORATO. COMBINACIN DE AGENTES DE

DE PSIQUIATRA, 2002 PROBABLEMENTE PRIMERA LNEA TEC
CARBAMAZEPINA, LAMOTRIGINA DEBEN DISCONTINUARSE LOS
U OXCARBAEPINA. CONTINUAR EL ANTIPSICTICOS
TRATAMIENTO

FEDERACIN MUNDIAL DE LITIO, OLANZAPINA, OTROS RISPERIDONA (ADICIONAL)

SOCIEDADES DE PSIQUIATRA ANTIPSICTICOS ATPICOS PSICOTERAPIA
BIOLGICA, 2004 TEC

RED CANADIENSE PARA LOS LITIO, ARIPIPRAZOL, OLANZAPINA, RISPERIDONA (ADICIONAL),

TRASTORNOS DEL ESTADO DE
NIMO Y ANSIEDAD (CANMAT)
Y SOCIEDAD INTERNACIONAL
DE TRASTORNOS BIPOLARES
(ISBD), 2009
RISPERIDONA ADYUVANTE, CARBAMAZEPINA, COMBINACIN
ZIPRAZIDONA ADYUVANTE DE AGENTES DE PRIMERA LNEA
PSICOTERAPIA

ASOCIACIN BRITNICA DE LITIO, ARIPIRAZOL, OLANZAPINA, LITIO, ARIPIRAZOL, OLANZAPINA,

PSICOFARMACOLOGA, 2009 QUETIAPINA, VALPORATO QUETIAPINA, VALPORATO

CONCLUSIONES

Los AA son frmacos de amplio espectro con propiedades que no se li-

mitan a su eficacia en la EZQ, son adems frmacos antimanacos, que me-
joran la conducta agresiva, los trastornos del comportamiento y sntomas
psicticos asociados tanto en la depresin bipolar como en la unipolar. Al-
gunos parecen tener efecto como estabilizadores del humor. Cuadro 9

CUADRO 9. CONCLUSIONES

Se utilizan en ms de los de los pacientes con un primer episodio manaco.

La mitad sigue tratamiento de mantenimiento.
Podran favorecer la plasticidad neuronal.
Podran ser tiles en pacientes refractarios a tratamientos convencionales.
Las nuevas guas de la APA y de la Asociacin Canadiense apoyan la adicin de un AA al
tratamiento de la mana de moderada a grave.
 Captulo 5 | 93

BIBLIOGRAFA

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 Captulo 6 | 95

c6.

Depresin y cognicin
Dr. Fernando Gonzlez

Durante los ltimos aos, ha habido un aumento del inters en el estudio de

los trastornos cognitivos que aparecen en la depresin, como lo testimonian
numerosas investigaciones.
Inicialmente, estos trastornos cognitivos se haban atribuido a los snto-
mas depresivos durante la fase aguda de la depresin. Sin embargo, en
la ltima dcada se ha informado ampliamente la disfuncin cognitiva
residual, incluso despus de la remisin de los sntomas depresivos (Rep-
permund et al., 2009; Smith et al., 2006; Biringer et al., 2005; Paelecke-
Habermann et al., 2005; Weiland Fiedler et al., 2004).
Algunos autores han sugerido que el dficit cognitivo no est correlacio-
nado con la gravedad de la depresin y la morbilidad depresiva (Majer et
al., 2004; Bearden et al., 2006; Wang et al., 2006; Reppermund et al., 2009;
Castaeda et al., 2010). Adems, se han reportado dficit cognitivos en
familiares de primer grado sanos de pacientes con TDM (Christensen et
al., 2006). Tomados en conjunto estos datos proporcionan evidencias de
una disociacin entre la funcin cognitiva y los sntomas psicopatolgi-
cos en la depresin. Aunque est claro que la presencia de los dficit en
96 | Captulo 6

la depresin es independiente de la remisin de los sntomas psicopato-

lgicos.
Una revisin de 12 estudios indica que los problemas cognitivos (falta de con-
centracin y memoria, as como indecisin) fueron los segundos sntomas
ms frecuentes, despus del nimo depresivo, durante el episodio de trastor-
no depresivo, en pacientes que experimentaban la disfuncin cognitiva du-
rante una media del 94% del tiempo (rango entre el 77% y el 97%).

DISFUNCIN COGNITIVA COMO SNTOMA RESIDUAL

50

40

30

20

10

0
nimo

Inters

Peso

Tr. sueo

Psicom.

Fatiga

Culpa

Concentracin

Ideas suicidas

Subsndromicos Sindrmicos

(n: 215, fluoxetina 20mg / 8 semanas: 50,2% remisin)

Frecuencia de sntomas subsindrmicos y sndrmicos
30 a 50 % disfuncin cognitiva

Managing residual symptoms

Fava et al: J Cl Psych 2004: 65:1273-75

Un estudio prospectivo de 3 aos, en el que se realiz un seguimiento a los

pacientes en intervalos de 3 meses y mediante entrevista telefnica, puso de
manifiesto que los problemas cognitivos, la falta de energa y los problemas
de sueo persistan (aunque eran menos frecuentes) durante la etapa sin
TDM; los pacientes refirieron que los problemas cognitivos estaban presen-
 Captulo 6 | 97

tes en un 35-44% del tiempo durante las etapas sin TDM, mientras que el ni-
mo depresivo estuvo presente en un 21% del tiempo. Un estudio transversal
de pacientes que consideraban que respondan bien a la terapia antidepresi-
va tambin inform de la persistencia de los sntomas cognitivos.
Los problemas cognitivos tienen repercusiones evidentes para el funciona-
miento psicosocial de los pacientes con TDM en remisin, representan un
catalizador fundamental del deterioro funcional y afectan notablemente el
rendimiento laboral y la cognicin social. Un estudio que analiza los datos
del Estudio Europeo de la Epidemiologa de los Trastornos Mentales, encues-
ta transversal que incluy a 21.425 adultos de 6 pases europeos, evalu la aso-
ciacin entre la depresin, las limitaciones de la actividad y el desempeo de
funciones en el hogar y el trabajo. Dificultad en la concentracin, dificultad
en la toma de decisiones dificultad en la planificacin y lentitud del pensa-
miento. Los resultados mostraron una fuerte asociacin entre la depresin y
el deterioro de las funciones familiares y laborales, con la cognicin (concen-
tracin y atencin) y vergenza (evaluacin negativa de uno mismo), repre-
sentando al menos la mitad de la disfuncin de un TDM en el desempeo de
las funciones domsticas y laborales. Estos resultados subrayan el impacto
negativo que ejercen los problemas cognitivos en las funciones cotidianas
en el TDM.
Los costos que origina la depresin presentan en el grafico siguiente

DFICITS COGNITIVOS EN LA DEPRESIN. IMPACTO EN FUNCIONALIDAD

COSTO EN MILLONES DE EUROS (2010)

Depresin Nmero Directos Directos Indirectos Total
estimado no mdicos
de enfermos

30,3 millones 24,156 13,762 53,996 91,914

The economic case appendix. No health without mental health, Departament of Health.
Fineberg, Haddad,Carpenter, Gannon, Sharpe, Young, Rowe, Weffested, Nut & Sahakian (2013). The size,
burden and cost of disorders of the brain in the UK. Journal of Psychopharmacology.

Sahakian (2013) Burdens of brain disorders ignored by government. The conversation. Available at: http://
theconversation.com/burden-

Olsen et al (2012) The economic cost of brain disorders in Europe. European Journal of Neurology
98 | Captulo 6

En la depresin la persistencia del deterioro cognitivo a pesar del trata-

miento est estrechamente relacionada con la discapacidad, y la recupe-
racin funcional est inversamente correlacionada con la gravedad de los
problemas cognitivos.

Los dficits cognitivos predicen:

a) menor posibilidad de remisin;
b) mayor posibilidad de recurrencia;
c) mayor probabilidad de cronicidad.

Tambin es importante destacar que se encuentra entre los factores predis-

ponentes del riesgo de padecer depresin, junto a las dificultades financie-
ras, el pobre soporte social, el abuso de alcohol y los trastornos de ansiedad
(Airksinen et al.: Acta psiquitrica escandinava, 2007; 115: 458-465).

METANLISIS DE DFICITS COGNITIVOS PRIMER EPISODIO DE DEPRESIN MAYOR

10 ESTUDIOS PSYCHOMOTOR SPEED 0.48 (0.21-0.75)

5 ESTUDIOS ATTENTION 0.36 (0.13-0.59)
6 ESTUDIOS WORKING MEMORY 0.16 (-0.20-0.51)
12 ESTUDIOS VERBAL LEARNING AND MEMORY 0.13 (-0.18-0.45)
7 ESTUDIOS VISUAL LEARNING AND MEMORY 0.53 (-0.05-1.11)
6 ESTUDIOS ATTENTIONAL SWITCHING 0.22 (0.00-0.44)
4 ESTUDIOS VERBAL FLUENCY 0.59 (0.10-1.07)
7 STUDIES COGNITIVE FLEXIBILITY 0.53 (0.23-0.83)

-2 -1 0 1 2

Lee R.S. et al. J. Affect. Disorder, 2012 1; 40(2 ): 113-124.

BASE BIOLGICA PARA EL DETERIORO COGNITIVO EN EL TDM

La funcin cognitiva es la facultad de un ser vivo para procesar infor-

macin a partir de la percepcin. Las bases neurobiolgicas de la cognicin
involucran la corteza prefrontal, el ncleo caudado, el ncleo accumbens, el
 Captulo 6 | 99

hipocampo y la amgdala. La respuesta es mediada por: serotonina, dopa-

mina, noradrenalina, glutamato, histamina y acetilcolina. En pacientes con
TDM los cambios estructurales en el hipocampo se han relacionado con la
falta de memoria. De hecho, se ha sugerido que incluso antes que el TDM
se manifieste la memoria episdica disfuncional podra ser un marcador
de vulnerabilidad para la depresin. Se cree que las habilidades cognitivas
superiores estn reguladas por la corteza prefrontal (CPF), que se divide en
las regiones ventromedial y dorsolateral. Estas regiones del cerebro estn
relacionadas con las funciones ejecutivas y tambin con el proceso emocio-
nal, que se ven afectados en los pacientes con TDM.

TIPOS DE COGNICIN

CALIENTE FRA
Corteza prefrontal ventromedial Corteza prefrontal dorsolateral
reas de procesamiento emocional (amgdala) Control motor (ganglios basales y corteza
De la memoria (hipocampo) premotora)
De procesamiento sensorial Corteza cingulada (monitorizacin del
rendimiento).
Corteza parietal (procesamiento sensorial).
parietal / occipital reas de asociacin visual.

Las funciones ejecutivas, como atencin selectiva, control inhibitorio, planificacin y

memoria de trabajo, son controladas principalmente por la corteza prefrontal y las
conexiones con el tlamo y los ganglios basales.

La cognicin se puede clasificar por tener componentes calientes y

fros, basados en la lgica.
En la cognicin caliente las emociones ejercen una gran influencia en la
toma de decisiones, en la que influye la rpida apreciacin de las situacio-
nes; los sesgos emocionales negativos destacados en los pacientes con TDM
afectan sobre todo esta rea. La cognicin caliente se asocia con la CFP
ventromedial y con las reas de procesamiento emocional, como la amg-
dala (que tambin est relacionada con las emociones negativas). La cor-
teza prefrontal ventromedial tambin tiene conexiones con el hipocampo
(memoria), el procesamiento sensorial (reas de asociacin visual temporal
inferior) y la corteza prefrontal dorsolateral.
La cognicin fra o proposicional se caracteriza por un pensamiento ra-
100 | Captulo 6

cional y analtico, as como una autorregulacin de las emociones (funcio-

namiento ejecutivo); se cree que utiliza principalmente la CFP dorsolateral
y se asocia con las reas del cerebro implicadas en el control motor, ganglios
basales incluyendo el estriado y la corteza premotora.
La corteza prefrontal dorsolateral tambin tiene conexiones con la corte-
za cingulada (monitorizacin del rendimiento), la corteza parietal (procesa-
miento sensorial) y las reas parietales/occipital de asociacin visual (pro-
cesamiento sensorial). Si el funcionamiento ejecutivo se ve afectado, esto da
lugar a una toma de decisiones deficiente.

T PDQ D. CUESTIONARIO DEFICIENCIAS PERCIBIDAS PARA DEPRESIN

Adaptado en grupos de referencia para la depresin.

20 preguntas sobre recuerdos de los ltimos 7 das.
Escala de respuesta de 5 puntos.
Las puntuaciones se calculan en 4 mbitos de cognicin:
Atencin/concentracin (5 preguntas).
Memoria retrospectiva (5 preguntas).
Memoria prospectiva (5 preguntas).
Planificacin/organizacin.
La puntuacin total es la suma de puntuaciones de los 4
mbitos (intervalo de 0 a 80 ).
A mayor puntuacin, mayor dficit percibido.

BASE BIOLGICA PARA EL DETERIORO COGNITIVO EN EL TDM

Evidencia neuropsicolgica
Los estudios neuropsicolgicos con pacientes diagnosticados con TDM
han identificado, de forma consistente, una disfuncin cognitiva en las
reas de la atencin, la memoria y las funciones ejecutivas.

Atencin
La falta de atencin es una queja habitual de los pacientes deprimidos.
Las investigaciones sobre la falta de atencin en la depresin demuestran
la idea de que la depresin interfiere en mayor medida en los procesos con-
trolados que en los automticos.
 Captulo 6 | 101

Memoria
Los estudios sobre memoria en pacientes con depresin han demostrado
de manera consistente tanto la dificultad para recordar a corto plazo cuan-
to la dificultad para aprender a partir de un material verbal o visuoespacial.

FUNCIN EJECUTIVA

La funcin ejecutiva es un aspecto de la cognicin que contribuye en la

toma de decisiones y en procesos de pensamiento ms sofisticados inclui-
dos en la iniciacin, planificacin, ejecucin y anticipacin de una tarea.
Las funciones ejecutivas son responsables del control de la atencin, inhi-
bicin, flexibilidad y organizacin de la tarea.
Los estudios neuropsicolgicos de las funciones ejecutivas en la TDM
han identificado dficit en la memoria de trabajo, en la flexibilidad cogniti-
va y en la panificacin de tareas.
Beats et al. han evaluado las funciones ejecutivas utilizando una batera
de test neuropsicolgicos en ancianos con una depresin severa y han en-
contrado dificultades en la fluidez verbal y la flexibilidad atencional.
Elliot et al., utilizando la misma batera de test en pacientes de unos 50
aos con depresin moderada, confirmaron la disfuncin ejecutiva a nivel
de fluidez verbal, planificacin y estrategia, y en la memoria de trabajo es-
pacial.
Los errores en la funcin ejecutiva tambin se han encontrado en pacien-
tes ms jvenes con depresin leve. Channon et al. refieren una dificultad
en la utilizacin de las funciones cognitivas en pacientes jvenes (20-40
aos) con disforia, comparados con pacientes con un estado de nimo nor-
mal, utilizando el Wisconsing Card Scoring Test (WCST), un test que mide la
habilidad para planificar, para resolver problemas y la flexibilidad.

ESTUDIOS CON NEUROIMAGEN

La tecnologa de neuroimagen ha permitido investigar las partes neuroa-

natmica y neurofisiolgica de los sntomas cognitivos de la depresin. El
conocimiento obtenido a travs de la investigacin con neuroimgenes ha
ayudado a crear modelos de depresin que relacionan las anomalas estruc-
turales con los dficit cognitivos descritos en los estudios neuropsicolgicos.
La evidencia recogida en estos estudios sugiere una relacin entre los d-
102 | Captulo 6

ficitcognitivos en pacientes con depresin y el crtex prefrontal, especial-

mente el crtex cingular anterior (CCA) y el crtex prefrontal dorsolateral
(CPFDL). Las anomalas en estas reas son consistentes con los tipos de d-
ficits cognitivos observados en pacientes depresivos. Para ser ms especfi-
cos, disrupciones en el CCA y el CPFDL se asocian con una falta de atencin
y de memoria, y con una disfuncin ejecutiva. Los estudios de neuroimagen
funcional aportan una evidencia ms directa sobre la relacin entre el cr-
tex prefrontal y los sntomas cognitivos de la depresin. Dolan et al. obser-
varon que haba una menor actividad en el CCA en pacientes depresivos
con problemas cognitivos que en aquellos pacientes tambin depresivos,
pero con un equilibrio cognitivo. En un estudio aparte, este grupo de inves-
tigadores encontr una correlacin entre atencin y memoria, y mayor di-
ficultad en atencin y memoria a nivel de activacin en el CCA en pacientes
con depresin y bajo riego sanguneo en el CCA. Estudios ms recientes han
combinado evaluaciones de neuroimagen y pruebas neuropsicolgicas de
la cognicin.
Combinar ambas tecnologas permite determinar de forma directa cmo
las estructuras neurales responden ante desafos cognitivos especficos.
Okada et al. evaluaron el rendimiento de la memoria de trabajo en pacientes
depresivos y en pacientes control normales utilizando una tarea de fluidez
verbal y una de control (repeticin de palabras). La imaginera cerebral se
consigui con una resonancia magntica funcional (fMRI). Los pacientes
depresivos rindieron significativamente peor en la tarea de fluidez verbal
que el grupo control. Ambos grupos registraron un aumento de actividad
en el CPFDL durante la tarea de fluidez respecto a la tarea de control; sin
embargo, los pacientes depresivos mostraron menor activacin significati-
va en el CPFDL. Los pacientes control registraron un aumento mayor en el
riego sanguneo en el rea del CCA.
En un segundo estudio, Audenaert et al. utilizaron una tarea de fluidez
verbal con una nica tomografa por emisin de fotones (SPECT) en un gru-
po de pacientes con depresin y en un grupo control. Los resultados mos-
traron que los sujetos del grupo control consiguieron mejores resultados en
la tarea cognitiva que los depresivos, de forma significativa. El anlisis del
SPECT descubri un pequeo incremento en la actividad del CCA a favor
de los pacientes depresivos. Cabe comentar que no hubo correlacin entre
depresin y funcionamiento en la tarea cognitiva.
Elliot at al. utilizaron la tomografa por emisin de positrones (PET) a la
hora de observar la actividad neural asociada al desarrollo de una tarea eva-
 Captulo 6 | 103

luadora de las funciones ejecutivas (tarea de planificacin de la Torre de Ha-

noi), tanto en pacientes con depresin cuanto en pacientes control. La tarea
consista en una versin sin dificultad y en una versin ms complicada de
la tarea Torre de Hanoi, y en una tarea control. Los pacientes con depresin
mostraron unos resultados significativamente ms bajos en comparacin
con los sujetos control en ambos niveles de dificultad. La diferencia entre
los grupos fue mayor en la versin ms complicada de la tarea. Durante la
tarea ms sencilla, los pacientes depresivos no mostraron activacin sig-
nificativa de la CCA (al contrario que los sujetos control) y redujeron su
actividad en el CPFDL en relacin con los del grupo control. Cuando la di-
ficultad de la tarea se haca mayor, los pacientes no mostraron el aumento
en la activacin del CCA, que es normal en toda tarea que incrementa su
dificultad. Los resultados de estos estudios subrayan la relacin putativa de
la CCA y la CPFDL en la ejecucin de tareas cognitivas complejas.

COGNICIN FRA: DISFUNCIN EN DEPRESIN, ATENCIN, MEMORIA Y FUNCIN

EJECUTIVA

EXECUTIVE FUNCTION MEMORY ATTENTION REACTION

TIME
OTS/SOC

SWM

DMS

PRM

SRM

RVP
PAL
SSP
IED

RTI
Increased impairment
(relative to controls)

0.0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

Un metaanlisis reciente mostr que los pacientes deprimidos actualmente muestran

alteraciones en la funcin ejecutiva, la memoria y la atencin

CGT, Cambridge Gambling Task; SWM, Spatial Working Memory; OTS/SOC, Stockings of Cambridge; IED,
Intra-Extra Dimensional Set Shift; SSP,

Spatial Span; DMS, Delayed Matching to Sample; PRM, Pattern Recognition Memory; SRM, Spatial Recogni
tion Memory; PAL, Paired Associates

Learning; RVP, Rapid Visual Information Processing; RTI, Reaction Time

104 | Captulo 6

Neuroimagen estructural: evidencia

Los estudios de imagen estructurales y funcionales sugieren la impli-
cancia de redes fronto-estriado-talmicas y lmbico-talmico-frontales en
la patognesis de la depresin, ya que estn asociadas a la regulacin del
estado de nimo, la cognicin y el comportamiento (Mayberg, 2003; Precio
y Drevets, 2010). La hiperintensidad en la sustancia blanca y la materia gris
anormal en la corteza prefrontal dorsolateral, la corteza cingulada, la corte-
za rbito-frontal y el hipocampo se reportan comnmente en la depresin.
Curiosamente, alteraciones de estas medidas morfomtricas se han corre-
lacionado con sntomas psicopatolgicos y disfuncin cognitiva (Huang et
al., 2011; Heiden et al., 2005; Dubin et al., 2012).
Algunos autores han encontrado lesiones de sustancia blanca en el ce-
rebro frontal y parietal, reas correlacionados con la gravedad de la depre-
sin y dficit cognitivos actuales en sujetos sanos con alto riesgo de desa-
rrollar depresin, en virtud de la depresin de los padres (Dubin et al., 2012).
Estos resultados apoyan un modelo de la patognesis en el que la hipopla-
sia dentro de la red neural para cognicin y el procesamiento emocional
predispone a la depresin.

Neuroimagen funcional: evidencia

Las evidencias de neuroimagen funcional sugieren una actividad anor-
mal (hiper o hipo) en las regiones subyacentes al control cognitivo y pobre
rendimiento durante la realizacin de tareas con respecto a controles sanos
(Holmes y Pizzagalli, 2008; Pizzagalli et al., 2006). Una hiptesis es que, dado
que la depresin est asociada con elevada presencia de cogniciones nega-
tivas y la rumiacin (Riso et al., 2003; Siegle et al., 2004), un procesamiento
intrnseco, como enfocar en los pensamientos automticos negativos, utili-
za recursos neuronales que podran destinarse a un mejor funcionamiento
(Christopher & MacDonald, 2005; Holmes y Pizzagalli, 2008). De hecho, la
depresin ha sido asociada con dificultades en la eliminacin de estmulos
irrelevantes negativos de la memoria de trabajo (Joormann y Gotlib, 2008).
De acuerdo con esta hiptesis, en un estudio reciente los pacientes de-
primidos respecto a los controles han presentado una hiperactivacin en
regiones neuronales implicadas en el procesamiento afectivo despus de
un error inicial en una exigente tarea cognitiva, que es posteriormente aso-
ciado a un fracaso para reclutar neuronas de la corteza dorsolateral pre-
frontal y el rendimiento ms pobre en la tarea (Holmes y Pizzagalli, 2008).
Asimismo, en un reciente estudio utilizando diferentes frecuencias de la
motilidad pupilar como un ndice de asignacin de recursos, a tareas rele-
 Captulo 6 | 105

vantes y procesamiento intrnseco, las actuaciones ms pobres de los pa-

cientes con depresin se asociaron con ms motilidad pupilar en frecuen-
cias correlacionadas a los procesos intrnsecos (Jones et al., 2010).
reas lmbicas comprometidas durante el procesamiento emocional de la
informacin pueden ser la causa de ineficiencia cortical y del deterioro cog-
nitivo a travs de conexiones inhibitorias de la amgdala a la corteza pre-
frontal (Liao et al., 2012; Siegle et al., 2007; Moiss-Kolko et al., 2012). Segn
un estudio reciente, este procesamiento de interferencia emocional anor-
mal en los circuitos cerebrales fronto-lmbicos podra ser la causa del sesgo
cognitivo negativo que finalmente conduce a la depresin (Liao et al., 2012).
Sin embargo, otras evidencias apoyan la hiptesis de que el deterioro cog-
nitivo en la depresin se relaciona ms con la falta de recursos cognitivos
para lograr el objetivo que con el comportamiento independientemente de
cualquier procesamiento intrnseco.
Algunos autores han demostrado una disminucin de la activacin neu-
ral en regiones cerebrales crticas para control cognitivo (Audenaert et al.,
2002; Okada et al., 2003; Pu et al., 2011). Otras evidencias sugieren que los
pacientes con depresin presentan hiper o hipoactividad de la corteza pre-
frontal durante la realizacin de tareas cognitivas con respecto a controles
(Schoning et al., 2009; Fitzgerald et al., 2008; Siegle et al., 2007). Estos resulta-
dos contradictorios pueden aclararse mediante el control para la ejecucin
de la tarea. Los sujetos deprimidos en los niveles inferiores de dificultad de
la tarea puede mostrar una hiperfuncin de la DLPFC, a fin de mantener el
mismo grado de rendimiento que los controles cuando en niveles mayores
de exigencia los individuos deprimidos no pueden compensar el control
porque todos los recursos cognitivos estn siendo utilizados -hipoactivi-
dad- (Walter et al., 2007).
El deterioro cognitivo y la depresin estn unidos por alteraciones es-
tructurales y funcionales en las reas del cerebro corticales y subcorticales
relacionadas con el procesamiento regular de lo emocional y cognitivo.
Polimorfismos genticos (BDNF, GSK3B, 5HTT-LPR) y los acontecimien-
tos vitales negativos han sido correlacionados con el control emocional y
cognitivo, y algunas de las alteraciones cerebrales antes mencionadas (Ink-
ster et al., 2009; Gatt et al., 2009; Yang et al., 2010; Juhasz et al., 2011; Molen-
dijk et al., 2012).
106 | Captulo 6

NEUROIMGENES : REMISIN VS. NO REMISIN

Cngulo, hipocampo, amgdala, CPDL y CPVM disminuidos en pacientes que no

remitieron

Frodl TS et al Archives General Psychiatry 2008 ; 65 (10) : 1156 - 1165 .

TRATAMIENTO

Los antidepresivos convencionales han tenido algunos efectos sobre la

funcin cognitiva como parte del tratamiento general de la depresin. Se
han realizado un cierto nmero de estudios con estas variables.
Sin embargo, estos estudios se han visto limitados fundamentalmente
por importantes factores clnicos y de estudio. Algunos de estos incluyen
la falta de un grupo de control con placebo o que los pacientes no han sido
sometidos a una medicin de su funcin cognitiva mientras se estaban re-
cuperando. Otros estudios han revelado algn efecto de un antidepresivo
sobre la funcin cognitiva en pacientes de edad avanzada, aunque no sabe-
mos si este es un objetivo principal del estudio, y esto limita la posibilidad
de generalizacin de los resultados.
EFECTO DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN LA MEJORA COGNITIVA

EFECTO DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN LA MEJORA COGNITIVA

Captulo 6 | 107
108 | Captulo 6

Los nuevos antidepresivos, como los multimodales, tienen 2 acciones

principales: una consiste en actuar sobre el transportador de serotonina y
la otra es tener efectos adicionales sobre otros receptores que son significa-
tivos y relevantes para la funcin cognitiva. Combinan un efecto general y
otro especfico sobre la funcin cognitiva. Uno de los ejemplos de frmaco
multimodal es la vortioxetina. Este compuesto ha sido estudiado por su efi-
cacia clnica en la depresin en general. Por ejemplo, se ha encontrado que,
en comparacin con placebo, la vortioxetina de 15 y 20 mg mejor el nivel
de depresin general medido con la escala de calificacin de la depresin de
Montgomery-Asberg (MADRS), tal como ocurre con otros antidepresivos,
como la duloxetina.

DISFUNCIN COGNITIVA EN ANCIANOS CON TDM: VORTIOXETINA VS PLACEBO

DULOXETINA VS PLACEBO
Tamao del efecto
estandarizado vs placebo

0.40
Vortioxetina 5 mg/da Duloxetina 60 mg/da

*
0.35 +

0.30
*
*
0.25 *

0.20

0.15

0.10

0.05

0 Adquisicin de RAVLT Recuperacin DSST

retardada de RAVLT
*p < ,05; + p < ,01 vs placebo
Estudio doble ciego, aleatorio, de dosis fija controlado con placebo (n= 453; edad 65 aos)
Tanto la vortioxetina como la duloxetina han demostrado superioridad sobre el placebo al
mejorar la puntuacin relativa a la depresin.
Solo la vortioxetina mostr una diferencia estadsticamente significativa en la DSST.
Tanto la vortioxetina como la duloxetina mostraron diferencias estadsticamente significativas
en la RAVLT.
 Captulo 6 | 109

ESTUDIOS DE LA VORTIOXETINA

Resultados de un nuevo estudio de la vortioxetina en adultos con tras-

torno depresivo mayor, estudio CONNECT, demostraron que este frmaco,
a dosis de 10 a 20 mg/da en adultos con trastorno depresivo mayor (TDM),
cumpli con el objetivo principal del estudio al demostrar su superioridad
frente a un placebo en la funcin cognitiva, evaluada mediante el Test de
Sustitucin de Dgitos por Smbolos (DSST).
Estos resultados se han presentado en un pster en el 29 Congreso Mun-
dial del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacologia (CINP) en Van-
couver, Canad, el 24 de junio de 2014.
Los objetivos de ese estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo fueron: la evaluacin de los efectos de la vortioxetina sobre la fun-
cin cognitiva mediante pruebas neuropsicolgicas objetivas de la funcin
ejecutiva, la velocidad de procesamiento y la atencin tras ocho semanas
de tratamiento en adultos con depresin mayor(TDM), y confirmar tam-
bin su eficacia sobre los sntomas generales de la depresin.
En el estudio CONNECT (NCT01564862), 602 pacientes fueron aleatoriza-
dos (198 a vortioxetina, 210 a duloxetina y 194 a placebo). Se incluyeron adul-
tos (18-65 aos) con TDM, MADRS'26 y disfuncin cognitiva notificada por
el propio paciente. El objetivo principal fue el cambio desde basal hasta la
semana 8 en el Test de Sustitucin de Dgitos por Smbolos (DSST). Las va-
riables secundarias de eficacia, el cuestionario de dficit percibidos (PDQ)
notificados por el paciente y la escala de Impresin Clnica Global-Mejora
Global (CGI-I) en la semana 8 se analizaron en el grupo de anlisis completo
(GAC) mediante una secuencia preespecificada de pruebas. Otros criterios
de valoracin incluyeron la Evaluacin Objetiva de las Habilidades Basada
en el Rendimiento, de la Universidad de San Diego (UPSA), para determinar
la funcionalidad, la Escala de Calificacin de la Depresin de Montgomery-
Asberg (MADRS) para determinar la eficacia sobre la depresin, y una serie
de anlisis preespecificados para determinar los efectos directos vs. indi-
rectos de la vortioxetina sobre la funcin cognitiva.
Con relacin a la variable principal de eficacia del estudio, la vortioxeti-
na fue estadsticamente superior al placebo (Test de Sustitucin de Dgi-
tos por Smbolos o DSST), (p<0,05) y en dos de las variables secundarias de
valoracin destacadas -el Cuestionario de Dficit Percibidos (PDQ) notifi-
cados por el paciente (PDQ) y la escala de CGI-I. La vortioxetina fue esta-
dsticamente superior al placebo respecto al cambio desde basal hasta la
semana 8 en las escalas MADRS (p<0,05) y UPSA (p<0,001).
110 | Captulo 6

Una serie de anlisis preespecificados para detectar los efectos directos

vs. indirectos del tratamiento sobre la cognicin avalaron que el efecto be-
neficioso de la vortioxetina sobre el rendimiento cognitivo es fundamen-
talmente un efecto directo y que no es nicamente debido al alivio de los
sntomas generales de la depresin.
En el estudio se incluy la duloxetina como frmaco activo de referencia
para demostrar la sensibilidad del ensayo para la depresin. La duloxetina
no fue estadsticamente diferente al placebo respecto al criterio principal
de eficacia del estudio (DSST) o a la escala PSA, pero s lo fue con relacin a
los criterios secundarios de eficacia PDQ, MADRS y CGI-I.
Los acontecimientos adversos frecuentes (>5%) con vortioxetina fueron
nuseas, cefalea y diarrea.

EFECTOS ADVERSOS
Porcentaje de pacientes

70
66.2%
65.9%

60
57.0%
56.6%

50

40
31.5%
30.6%

30
26.5%

10.2%

20
9.5%
7.5%
7.6%

7.5%
5.3%
6.4%

5.4%
6.0%
6.1%

3.9%
3.9%

3.2%
4.0%

3.3%

4.1%

4.0%

3.8%
12.4%

2.3%

3.3%
10.9%
10.1%

10.6%

0.0%

10
Pacientes con
TEAE

Nuseas

Dolor de cabeza

Diarrea

Boca seca

Mareo

Fatiga

Hiperidrosis

Placebo (n= 158) Vortioxetina 15 mg (n = 151)

Vortioxetina 20 mg (n = 151) Duloxetina 60 mg (n = 147)

*p < ,001 vs. placebo; + p < ,05 vs placebo

5% de incidencia en cualquier grupo de tratamiento
 Captulo 6 | 111

Efecto del ejercicio en la cognicin y la depresin

Mejora la cognicin.
Aumenta volumen del hipocampo.
Estimula la neurognesis.
Aumenta neurotrofinas.
Aumenta la plasticidad sinptica.
Aumenta la arborizacin dendrtica.
Disminuye los niveles de citoquinas proinflamatoria TNF , interleuqui-
na y aumenta la interleuquina 6 antinflamatoria.

Cmo restaurar la cognicin y el funcionamiento en la depresin?

Alcanzando la remisin despus de episodios agudos.

Tratando la depresin subsindrmica.
Tratando las comorbilidades.
Realizando actividad fsica.
Mediante el uso racional de frmacos.
Prescribiendo antidepresivos.
Implementando remediacin cognitiva y funcional.

A lo largo de lo descrito anteriormente pudimos observar las relaciones

existentes entre la depresin y la cognicin; futuros estudios profundiza-
ran estos conceptos.

BIBLIOGRAFA

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NOTAS
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Se imprimieron 3..000 ejemplares en el mes de julio de 2016

en Alfa Beta S.A., Rivera 5164, Buenos Aires, Argentina.