Professional Documents
Culture Documents
Mihail-Virgil BOLDEANU
Conductor tiinific:
Prof. univ. dr. Tudorel CIUREA
Craiova
2014
UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN CRAIOVA
COALA DOCTORAL
Mihail-Virgil BOLDEANU
Conductor tiinific:
Prof. univ. dr. Tudorel CIUREA
Craiova
2014
LIST DE ABREVIERI
IL Interleukine
CD Cluster designation
-2-
INTRODUCERE
BII reprezint afeciuni care pot aprea n orice moment de-a lungul vieii, din
copilrie pn la vrsta adult, dei sunt studii care arat c peste 80% din cazuri sunt
diagnosticate n prezent n cea de a doua sau a treia decad de via. BII au o incident
i o prevalen n cretere la nivel mondial, n special n rile occidentale fiind n
strns legatur cu progresele socio-economice.
-3-
Tema de cercetare propus este de actualitate i prezint un deosebit interes
tiinific pentru c realizeaz o analiz complex din punct de vedere epidemiologic,
fenotipic i serologic a pacienilor cu boli inflamatorii intestinale. Originalitatea
studiului const n determinarea profilului serologic al pacienilor, asocierea ntre
dinamica concentraiilor serice ale acestor markeri serologici i diferitele fenotipuri
clinice de boal i prezena de corelaii ntre activitatea bolilor inflamatorii intestinale
la aduli i concentraiile serice ale MMP. Datorit sensibilitii i specificitii
superioare, markerii serologici analizai (MMP-3, MMP-9 i IL-13) pot fi considerai
ca o alternativ diagnostic sau suplimentar la CRP, VSH i ali indici inflamatori de
boal, n diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale, ct i n scop prognostic pentru
predicia evoluiei bolii i n orientarea terapeutic.
I. STADIUL CUNOATERII
-4-
teorii/ipoteze care s explice mecanismele etiopatogenezei i au aprut suficiente
progrese pentru a accepta urmtoarea ipotez ca fiind valabil : BII constituie un
rspuns imun inadecvat care apare la indivizii susceptibili genetic, ca rezultat al unei
interaciuni complexe ntre evoluia schimbrilor de mediu induse de progresul
societii, microflora intestinal diferit n mod constant i hiperactivarea sistemului
imun intestinal individual. Toate acestea au ca finalitate pierderea homeostaziei i a
funciei de barier a mucoasei intestinale, afectarea tisular mediat imun i apariia
manifestrilor clinice. Datele experimentale i observaiile clinice, obinute prin
studierea mecanismelor imune alterate i a inflamaiei intestinale pe modele animale, la
care s-a indus i generat un model de boal, au contribuit la nelegerea patogenezei
BII. Aceste mecanisme imune alterate au la baz defecte nnscute sau dobndite ale
sistemului imun, avnd ca trigger declanator microflora intestinal.
-5-
identificarea a mii de polimorfisme n genomul uman i peste 160 de noi gene de
susceptibilitate pentru BII.
IBD 8 Cromozomul 16 -
-6-
MMP sunt o familie de endopeptidaze Zn+ i Ca dependente, considerate a fi cele
mai puternice proteaze ce controleaz homeostazia proteinelor matricei extracelulare,
inclusiv reglarea funciei celulare, creterea, diviziunea celular, reglarea aprrii
nnscute i dobndite a gazdei, ct i controlul sintezei matricei extracelulare.
-7-
II. CONTRIBUII PROPRII
-8-
Capitolul VII MATERIAL I METOD
Pentru analiza comparat a fost constituit un lot control (pacieni fr BII active
sau n antecedente) format din 30 de subieci sntoi selecionai din pacienii
investigai pentru alte afeciuni digestive, tot n Clinica de Gastroenterologie. Ambele
loturi au fost stabilite pe baza unor criterii de includere i excludere. Att pacienii cu
BII ct i subiecii control au semnat un consimmnt informat de includere n studiu.
Pentru fiecare pacient cu BII s-a ntocmit un formular structurat care a cuprins
informaii de contact, date demografice, antecedente heredo-colaterale i personale
patologice, manifestri clinice, analize de laborator, clasificarea fenotipic Montreal,
complicaii intestinale i extraintestinale, clasele de medicamente utilizate i schema de
tratament actual.
La pacienii din ambele loturi (lotul cu BII i lotul control) materialul biologic a
fost reprezentat de snge (aproximativ 5 ml de snge venos) recoltat n eprubete fr
coagulant. Dup recoltare, a urmat separarea cheagului prin centrifugare (15 min la
1500 rpm) n cel mult 4 ore de la recoltare, dup procedura standard. Tuburile cu ser au
fost nchise etan, pentru a evita contaminarea i depozitate la temperaturi ntre +2C i
+8C timp de 3 zile dac probele s-au lucrat imediat sau au fost congelate la cel puin -
20C i chiar -80C dac probele s-au lucrat la un interval de timp mai mare. Probele au
fost codificate cu litere i numere acordate n ordinea recoltrii.
-9-
VII.3. Determinarea prezenei i a concentraiilor markerilor serologici
Determinarea profilului serologic al pacienilor cu BII, precum i identificarea de
asocieri ntre dinamica concentraiilor serice ale markerilor serologici i diferitele
fenotipuri clinice de boal i stabilirea de corelaii ntre markerii serologici i
severitatea puseului de activitate al BII, s-au realizat n Laboratorul de Imunologie din
cadrul UMF din Craiova. Pentru dozarea cantitativ a IL-17, IL-13, MMP-3, MMP-9,
CRP am utilizat tehnica ELISA.
VII.4. Analiza statistic
Informaiile obinute au fost stocate n fiiere Microsoft Excel, fiind apoi
prelucrate statistic, n vederea analizrii relaiilor dintre datele clinice i paraclinice ale
pacienilor. Sistemul de management a datelor pacienilor precum i prelucrarea acestor
date s-a efectuat folosind programul Microsoft Excel, mpreun cu suita XLSTAT
pentru MS Excel, iar analiza statistic a fost fcut cu ajutorul softurilor dedicate
calculelor statistice tiinifice, GraphPad Prism 5 i IBM SPSS Statistics 20.0. Am
folosit analiza prin curba ROC pentru a detecta posibile valori prag, cut-off, pe care s
le folosim n practic pentru a face separarea pacienilor cu afeciuni inflamatorii
intestinale de pacienii fr o astfel de patologie.
- 10 -
3. BC a debutat la o vrst mai tnr (vrsta medie de 39.52 ani) comparativ cu cea
din populaia vestic sau central European, avnd o distribuie echilibrat cu o
uoar preponderen a sexului feminin i cu un singur vrf de inciden [4-10].
4. CU a avut o vrst de debut (vrsta medie de 44.80 ani) similar cu cea din
populaia vestic [4-10], cu o distribuie bimodal (intervalele 20-29 ani i 50-59
ani) a incidenei la femei i repartiie egal pe sexe.
5. Incidena BC este nesemnificativ mai mare n mediul rural comparativ cu mediul
urban. n mediul urban se constat incidena crescut a CU, semnificativ statistic
(p=0.013), fa de mediul rural.
1,6
1,33
1,4
1,33 1,14
1,2
1,14
1,0
INCIDENTA
0,95
0,8
0,6
0,4
0,38
0,2
0,0
Oct 2011 - Sep 2012 Oct 2012 - Sep 2013 Oct 2013 - Mai 2014
Incidenta CU Incidenta BC
- 11 -
Capitolul IX. PARTICULARITI FENOTIPICE ALE PACIENILOR N
BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE
- 12 -
Rezultate
1. n judeul Dolj, la nivelul centrului nostru, observm c vrsta de debut pentru cele
dou entiti clinico-patologice este cu 5 ani mai mare comparativ cu vrsta rilor
Central i Vest Europene. Se constat o tendin de apariie a CU la vrste mai
tinere n ultimii ani [4, 5, 14, 15].
2. Peste jumtate din cazurile nou-diagnosticate cu BC au prezentat afectarea colonic.
Colita stng a predominat la pacienii cu CU. Observm o progresie fenotipic a
bolii n timp, la pacienii nou-diagnosticai cu colit scade ponderea colitei stngi, se
dubleaz ponderea colitelor extinse i se nregistreaz cazuri de proctit (Figurile 2, 3 i 4).
70,00%
60,00%
52,38%
50,00%
40,00%
10,00%
0,00%
L1 -Ileon L2 - Colon L3 - Ileon si colon
- 13 -
80,00%
71,74%
70,00%
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
17,39%
20,00% 10,87%
10,00%
0,00%
E1 (proctita) E2 (colita stg) E3 (colita extinsa)
100,00%
88,46%
80,00%
60,00%
50%
40,00%
25% 25%
11,54%
20,00%
0
0,00%
Cazuri noi Cazuri diagnosticate > 5 ani
E1 E2 E3
- 14 -
3. Fenotipului non-stenozant, non-penetrant (forma inflamatorie) este cel mai frecvent
ntlnit n BC (Figura 5).
70,00% 61,90%
60,00%
50,00%
40,00%
30,00% 23,81%
20,00% 14,29%
10,00%
0,00%
B1 - Non- B2 - Stenozant B3 - Penetrant
stenozant / non-
penetrant
- 15 -
Capitolul X. ASPECTE SEROLOGICE N BII
Dozarea cantitativ a IL-17, IL-13, MMP-3, MMP-9, CRP s-a realizat utiliznd
kituri ELISA, furnizate de INVITROGEN Corporation (Camarillo, CA, USA),
urmrind protocolul de lucru, conform recomandrilor productorului. Valorile au fost
exprimate n pg/mL (IL-13, IL-17, MMP-9), ng/mL (MMP-3) i mg/mL (CRP). Pentru
identificarea de asocieri ntre concentraiile acestor markeri serologici i diferitele
fenotipuri clinice de boal, att pentru BC ct i pentru CU, am utilizat datele furnizate
de clasificarea Montreal.
Rezultate
- 16 -
3. Concentraii semnificativ mai mari ale MMP-3 s-au observat la pacienii cu debut
peste 40 ani (A3) a BC, la cei cu afectare colonic (L2), cu pattern non-stenozant,
non-penetrant (B1) i penetrant/fistulizant (B3) i la pacienii cu extensie la nivelul
colonului stng (E2) a CU.
4. Nivelurile serice ale MMP-9 s-au asociat cu debutul precoce al BC (sub 40 ani), la
cei cu afectare ileal (L1), cu pattern stenozant (B2) i la pacienii cu localizare
stng a colitei (E2).
5. Citokina anti-inflamatoare IL-13 a prezentat valori serice semnificativ mai mari la
pacienii cu debut peste 40 ani, cu afectare ileal i la pacienii cu colit stng.
6. Citokina pro-inflamatoare IL-17 s-a asociat cu debut sub 40 ani a BC, cu
localizarea colonic i ileo-colonic i cu proctitele.
7. Singurele concentraii serice semnificativ mai mari ale CRP au fost asociate colitei
extinse.
- 17 -
Lotul 1 Pacieni diagnosticai cu BC
Activitate HBI Nr. %
pacieni
Scorul Harvey-Bradshow Activitate uoar 6.00 (5.24-6.75) 7 33.33
(Severitatea puseului Activitate moderat 12.56 (10.67-14.44) 9 42.86
de activitate) Activitate sever 18 (16.76-19.24) 5 23.81
- 18 -
Parametru Activitate Activitate Activitate Lot
(mean SD) sever moderat uoar control
MMP-3 (ng/ml) 9.69 1.40 9.88 1.60 7.00 2,27 3.23 0.86
MMP-9 (pg/ml) 544,42 189,30 531.90 109,80 505,60 67,91 112.20 21.10
IL-13 (pg/ml) 65,78 21,54 82,11 19,42 64,83 25,52 26.16 4.64
IL-17 (pg/ml) 53,99 4,54 58,55 34,42 45,74 7,61 34.08 10.33
hs-CRP (mg/ml) 13,00 4,80 9,00 4,87 7,14 2,12 5.17 3.48
MMP-3 (ng/ml) 7.08 3.76 5.89 3.34 3.60 1,17 3.23 0.83
MMP-9 (pg/ml) 683.50 93.61 646.13 101.20 519.19 17.39 112.20 21.10
IL-13 (pg/ml) 61.81 22.48 64.62 31.15 57.40 33.29 26.16 4.64
IL-17 (pg/ml) 42.32 5.32 47.76 10.83 34.48 15.42 34.08 10.33
hs-CRP (mg/ml) 16,11 10.06 10.86 6.47 7.17 5.20 5.17 3.48
- 19 -
BOALA CROHN - am observat c MMP-3 a avut o cretere pn la stadiul
moderat de activitate, cu o scdere ulterioar n stadiul sever. Diferene
semnificative statistic au fost ntre concentraiile MMP-3 din serul pacienilor cu
activitate sever i activitate moderat vs activitate uoar (Figura 6).
100
10
1
Control Usoara Moderata Severa
3.23 7.00 9.88 9.69
(2.03-4.88) (3.50-10.67) (7.94-12.60) (7.27-10.69)
Activitate BC
- 20 -
1000
Activitate sev e ra vs activitate usoara
p=0.049
800
MMP-9 pg/mL
600
400
200
0
Control Usoara Moderata Severa
112.20 505.60 531.87 544.42
(90.75-155.15) (379.85-600.50) (397.56-718.39) (362.38-794.76)
Activitate BC
- 21 -
COLITA ULCERATIV - ambele proteinaze, MMP-3 i MMP-9, au prezentat
concentraii serice care au crescut direct proporional cu activitatea bolii, cele mai
mari concentraii avnd pacienii cu activitate sever de boal. Att MMP-3 ct i
MMP-9 au prezentat diferene semnificative statistic ntre concentraiile din serul
pacienilor cu activitate sever i activitate moderat vs activitate uoar. Datele
obinute n studiul nostru sunt n concordan cu datele recent publicate n literatura
de specialitate [16-20].
- 22 -
160 p> 0.05
120
IL-13 pg/mL
80
40
0
Control Usoara Moderata Severa
26,16 57,40 64,62 61,81
(18,00-33,00) (21,75-142,86) (30,00-136,65) (26,25-104,04)
Activitate CU
60
40
20
0
Control Usoara Moderata Severa
34,08 34,48 47,76 42,32
(15,18-50,08) (17,35-68,00) (34,92-76,81) (34,92-49,67)
Activitate CU
- 23 -
Corelaii n BII
IL-17 r = -0.226
p = 0.322
- 24 -
Markeri MMP-3 MMP-9 IL-13 IL-17 CRP TWI
CRP r = 0.223
p = 0.136
- 25 -
Acurateea diagnostic a markerilor serologici
Comparnd curbele ROC pentru cei 5 parametri analizai (Tabelul 8), se observ c
separarea cea mai bun a bolnavilor cu BC se poate face cu ajutorul MMP, cea mai
performant detecie fcndu-se cu ajutorul MMP-9 (acuratee de 100%), urmat de
interleukine, IL-13 (acuratee de 97.90%) avnd performane mai bune dect IL-17,
dar mai slabe dect MMP, cea mai puin bun detecie fcndu-se prin dozarea CRP
(i aceasta fcnd o separare bun a cazurilor) (Figura 10).
- 26 -
Figura 10. BC curbele ROC ale markerilor serologici analizai
- 27 -
Prag propus Valoarea p
Parametru AUC Sensibilitate Specificitate
(cut-off) AUC<>50%
- 28 -
1. n studiul nostru am obinut, o performan/acuratee diagnostic superioar pentru
dozarea metaloproteinazele matriceale, MMP-9 i MMP-3, comparativ cu dozarea
CRP, n diagnosticarea corect a pacienilor cu sau fr boal intestinal
inflamatorie.
2. De asemenea am identificat o performan diagnostic mai bun pentru dozarea
IL-13 comparativ cu determinarea seric a CRP la pacienii cu boal Crohn i
colit ulcerativ.
3. Interleukina IL-17 a avut o performan diagnostic mai bun dect dozarea seric
a CRP, doar n diagnosticul pacienilor cu boal Crohn.
4. Datorit sensibilitii i specificitii superioare, putem considera
metaloproteinazele matriceale i interleukinele analizate ca o alternativ
diagnostic sau suplimentar la CRP, VSH i ali indici inflamatori de boal,
utilizai n diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale.
- 29 -
Central i Vest Europene. Se constat o tendin de apariie a CU la vrste mai
tinere n ultimii ani.
4. Din punct de vedere al localizrii leziunilor am observat c peste jumtate din
cazurile nou-diagnosticate cu BC au prezentat afectare colonic. Colita stng a
predominat la pacienii cu CU. Observm o progresie fenotipic a bolii n timp, la
pacienii nou-diagnosticai cu colit scade ponderea colitei stngi, se dubleaz
ponderea colitelor extinse i se nregistreaz cazuri de proctit.
5. Fenotipului non-stenozant, non-penetrant (forma inflamatorie) este cel mai frecvent
ntlnit n BC.
6. Formele uoare i moderate au predominat n ambele entiti. Absena manifestrilor
perianale, frecvena sczut a complicaiilor intestinale i a celor extra-intestinale n
lotul nostru, sugereaz o evoluie blnd a BC i a CU la nivelul judeului Dolj.
7. Studiul nostru a evideniat pentru prima dat, asocierea anumitor caracteristici
fenotipice cu markerii serologici analizai n serul pacienilor cu BII. Am obinut
concentraii semnificativ mai mari ale MMP-3, MMP-9, IL-13, IL-17 i CRP n
serul pacienilor cu BII, comparativ cu lotul control. Concentraii semnificativ mai
mari ale MMP-3 s-au observat la pacienii cu debut peste 40 ani (A3) a BC, la cei cu
afectare colonic (L2), cu pattern non-stenozant, non-penetrant (B1) i
penetrant/fistulizant (B3) i la pacienii cu extensie la nivelul colonului stng (E2) a
CU. Nivelurile serice ale MMP-9 s-au asociat cu debutul precoce al BC (sub 40
ani), la cei cu afectare ileal (L1), cu pattern stenozant (B2) i la pacienii cu
localizare stng a colitei (E2).
8. Citokina anti-inflamatoare IL-13 a prezentat valori serice semnificativ mai mari la
pacienii cu debut peste 40 ani, cu afectare ileal i la pacienii cu colit stng.
Citokina pro-inflamatoare IL-17 s-a asociat cu debut sub 40 ani a BC, cu localizarea
colonic i ileo-colonic i cu proctitele. Singurele concentraii serice semnificativ
mai mari ale CRP au fost asociate colitei extinse.
- 30 -
9. n BC i CU am obinut concentraii serice semnificativ mai mari n subgrupurile de
pacieni cu activitate uoar, moderat i sever, comparativ cu lotul control i am
demonstrat ca nivelurile serice ale MMP-3, MMP-9, IL-13, IL-17 i CRP se
asociaz semnificativ cu diferite stadii de activitate clinic ale celor dou entiti. n
serul pacienilor cu BC i fumtori am identificat niveluri mai mari, semnificative,
ale MMP-9 i IL-13 vs grupul foti-fumtori i nefumtori.
10. Am demonstrat n studiul nostru, prezena de corelaii ntre activitatea bolilor
inflamatorii intestinale la aduli i concentraiile serice ale metaloproteinazelor
matriceale, MMP-3 i MMP-9. n lotul pacienilor cu boal Crohn, dintre
proteinaze, concentraiile serice ale MMP-3 s-au corelat mult mai bine cu indicii de
boal evaluai, n timp ce pentru lotul pacienilor cu colit ulcerativ, MMP-9 a
prezentat niveluri serice corelate mult mai bine cu indicii evaluai pentru aceast
entitate. De asemenea dintre citokine doar IL-17 a prezentat corelaii cu scorul de
boal HBI pentru BC i respectiv concentraii mai bine corelate cu indicii de boal
n CU.
11. Utiliznd analiza curbei ROC am obinut, o acuratee diagnostic superioar pentru
dozarea serica a metaloproteinazele matriceale, MMP-9 i MMP-3, comparativ cu
dozarea CRP, n diagnosticarea corect a pacienilor cu sau fr boal intestinal
inflamatorie. De asemenea dozarea seric a IL-13 a prezentat o performan
diagnostic mai bun comparativ cu determinarea seric a CRP la pacienii cu boal
Crohn i colit ulcerativ. Determinarea seric a IL-17 a avut o performan
diagnostic mai bun dect cea a CRP, doar n diagnosticul pacienilor cu BC.
12. Datorit sensibilitii i specificitii superioare, putem considera metaloproteinazele
matriceale i interleukinele analizate ca o alternativ diagnostic sau suplimentar la
CRP, VSH i ali indici inflamatori de boal, utilizai n diagnosticul bolilor
inflamatorii intestinale.
- 31 -
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Zheng CQ, Hu GZ, Zeng ZS, et al. Progress in searching for susceptibility gene for
inflammatory bowel disease by positional cloning. World J Gastroenterol, 2003; 9: 1646-1656.
2. Gheorghe C, Pascu O, Gheorghe L, et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in
adults who refer to gastroenterology care in Romania: a multicentre study. Eur JGastroenterol
Hepatol 2004; 16:11539.
3. Mocanu D,Catuneanu AM, Diculescu M, Gologan S, Spore I. Current epidemiologic trends in
Crohns disease: data from a tertiary refferal centre in Bucharest. Maedica A Journal of
Clinical Medicine, 2010 Volume 5 No.2, 95-101.
4. Shivananda S, Lennard-Jones J, Logan R, et al. Incidence of inflammatory bowel disease
across Europe: is there a difference between north and south? Results of the European
Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD). Gut 1996; 39:690697.
5. Lakatos L, Lakatos PL. Is the incidence and prevalence of inflammatory bowel diseases
increasing in Eastern Europe? Postgrad Med J 2006; 82:332-337.
6. Gheorghe C, Dimitriu A, Iacob R, et al. Epidemiological and phenotypic characteristics of
IBD patients in Romania results of a nationwide hospital-based registry. J Gastrointestinal
Liver Dis, 2014; 23: Suppl. 1., 41-42.
7. Boldeanu MV, Isabela S, Gheonea DI, Ciurea T, et al. Epidemiological and phenotypic aspects
of IBD patients in Referral Center of Craiova - retrospective study in period 2011 2014.
Current Health Sciences Journal, 2014; Volume 40, Supplement 8 : 21-27.
8. Mijandrusic-Sincic B, Vucelic B, Persic M, et al. Incidence of inflammatory bowel disease in
Primorsko-Goranska county, Croatia, 20002004. Scand J Gastroenterol, 2006; 41:437444.
9. Pavlovic-Calic N, Salkic NN, Gegic A, et al. Crohns disease in Tuzlaregion of Bosnia and
Herzegovina: a 12-year study (19952006). Int JColorectal Dis, 2008; 23:957964.
10. Salkic NN, Pavlovic-Calic N, Gegic A, et al. Ulcerative colitis in theTuzla region of Bosnia
and Herzegovina between 1995 and 2006: epidemiologicaland clinical characteristics. Eur J
Gastroenterol Hepatol, 2010; 22:346353.
11. Harvey RF, Bradshow JM. A simple index of Crohns disease activity. Lancet 1980; i: 514.
12. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis: Final report on a therapeutic trial. Br
Med J, 1955; 2: 1041-1048.
- 32 -
13. Loftus CG, Loftus EV Jr, Harmsen WS, et al. Update on the incidence and prevalence of
Crohns disease and ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-2000. Inflamm
Bowel Dis, 2007;13:254261.
14. LakatosL, Mester G, ErdelyiZ, et al. Striking elevation in incidence and prevalence of
inflammatory bowel disease in a proince of western Hungary between 1977-2001. World J
Gastroenterol 2004; 10: 404-409.
15. Lakatos L, Lajos S K, Gyula D . Incidence, Disease Phenotype at Diagnosis, and Early
Disease Course in Inflammatory Bowel Diseases in Western Hungary, 20022006. Inflamm
Bowel Dis, 2011; 17:25582565.
16. Kofla-Dlubacz A, Matusiewicz M, Krzystek-Korpacka M, Iwanczak B: Correlation of MMP-3
and MMP-9 with Crohns Disease Activity in Children. Dig Dis Sci, 2012; 57:706712.
17. Matusiewicz M, Neubauer K, Mierzchala-Pasierb M, et al. Matrix Metalloproteinase-9: Its
Interplay with Angiogenic Factors in Inflammatory Bowel Diseases. Disease Markers, 2014:
1-8.
18. Gan X, Wong B, Wright SD, et al. Production of matrix metalloproteinase-9 in CaCO-2 cells
in response to inflammatory stimuli. Journal of Interferon & Cytokine Research, 2001 ; 21:93
98.
19. Lakatos G, Sipos F, Miheller P et al. The behavior of matrix metalloproteinase-9 in
lymphocytic colitis, collagenous colitis and ulcerative colitis. Pathology and Oncology
Research, 2012; 18:8591.
20. Pedersen G, Saermark T, Kirkegaard T, Brynskov J. Spontaneous and cytokine induced
expression and activity of matrix metalloproteinases in human colonic epithelium. Clin Exp
Immunol, 2008; 155:257265.
- 33 -