SISTEMA DEL COMPLEMENTO

GENERALIDADES

Hemos hablado de una respuesta inmune innata compuesta de mecanismos de barrera, secrecin y humorales que
responden de manera inmediata a la agresin, y una inmunidad adaptativa donde esta ese conjunto de eventos celulares
que tardan un tiempo en generar una respuesta (se dice que esta ltima se activa a los 7 das desde el inicio de la infeccin).
Tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa existen eventos celulares y humorales, y uno de los eventos
humorales ms importantes de la inmunidad innata es el sistema del complemento. Este es un mecanismo efector de la
respuesta inmune innata y regulatorio de la inmunidad adaptativa (activa para la secrecin de citocinas a los linfocitos T y
B, y a los linfocitos B para la sntesis de anticuerpos). El sistema es un mecanismo homeosttico comn a los vertebrados
y algunos invertebrados, asociado al proceso inflamatorio, la lisis celular, la opsonizacion y al aclaramiento de complejos
inmunes. A travs de una cascada enzimtica se activan sus proteinas que circulan por el suero.

Este sistema de defensa es muy antiguo filogenticamente hablando (apareci hace ms de 500 millones de aos) y es
muy conservado. El descubrimiento de este sistema deriva de los trabajos de Jules Bordet en 1920, quien se dio cuenta
que el suero fresco no calentado era capaz de lisar bacterias (Bacillus anthrax), pero que una vez sometido al calor, esta
capacidad se perda. Bordet por tanto propuso que deba haber un mecanismo de defensa termolbil que era
complementario a la actividad de los anticuerpos y lo llamo sistema del complemento. La prueba de fijacin del
complemento, desarrollada por Bordet, se usaba para determinar la actividad del complemento a nivel viral. Tambin
descubri las anafilotoxinas (proteinas derivadas de la activacin de la cascada del complemento) que ocasionan
degranulacin. Metchnikof investigo en fagocitosis, Ehrlich postulo los anticuerpos y Bordet en el sistema del
complemento, colaborando en el avance del estudio del sistema inmune.

La proteina de mayores concentraciones del sistema del complemento es C3 y es el eje central de dicho sistema. El
angioedema hereditario y la hemoglobinuria paroxstica nocturna estas relacionadas con defectos en este sistema. El
complemento est continuamente activndose y defendindonos de la agresin, sin embargo, esta caracterstica de
agresividad pone en riesgo las clulas, en especial los eritrocitos (por falta de MHC), cuando est activado. Sin embargo,
nuestras clulas tienen factores de restriccin homologa que impiden que el sistema del complemento actu sobre ellas,
como el factor H, cido sialico, CR1, CR2, C4BP, MCP, o el DAF.

VIA CLASICA (1920)

Est definida por la formacin de complejos inmunes antgeno-anticuerpo a partir del cual se desarrolla la cascada del
complemento. Las proteinas del complemento se asocian a el complejo antgeno-anticuerpo a travs de su acople a la
regin constante (Fc) del anticuerpo. Una vez que el anticuerpo se une al antgeno, el primero cambia de conformacin y
el complemento se puede unir.

VIA ALTERNA (1954)

Pillemer encontr que haba nios que, aunque sus sueros carecan de anticuerpo, fijaban complemento y le hacan frente
a la infeccin. Hallo que en estos nios se encontraba aumentada una proteina de tipo gamaglobulina srica a la que llamo
properdina, que hoy se sabe, estabiliza algunas proteinas del complemento. Por lo tanto, descubri una va de activacin
de complemento independiente de anticuerpos a la que llamo va de la properdina. Como aadidura, Pillemer descubri
que los iones magnesio y calcio estabilizan estas proteinas del complemento. Hoy en dia se conoce a esta va como va
alterna

VIA DE LAS LECTINAS (1980)

A travs de los trabajos de Kawasaki y col. Se determin que hay un estado de inmunodeficiencia del recin nacido desde
los seis a los nueve meses de vida. En este tiempo los anticuerpos de la madre que atraviesan la placenta disminuyen y el
bebe empieza a producir los anticuerpos. Se descubri que ellos fijan complemento sin el acople a anticuerpo. Lo hacen
siguiendo una va dependiente de lectinas, que son unas proteinas de fase aguda capaces de unirse a carbohidratos
(azucares) sobre la pared de los microorganismos.
 FUNCIONES

Lisis a travs del complejo de ataque a membrana, al final de la cascada enzimtica

Opsonizacion para facilitar la fagocitosis por los fagocitos (obvious): los fagocitos tienen receptores para las
proteinas del complemento.
Activar la respuesta inflamatoria induciendo la liberacin de sustancias por parte de los fagocitos, y la
degranulacin de mastocitos, neutrfilos, basfilos, eosinofilos y plaquetas.
Depurar los complejos inmunes (los complejos formados por antgeno-anticuerpo que necesitan ser
degradados).

Sus actividades estn entre tres puntos importantes:

1- La defensa
2- La opsonizacion
3- La qumiotaxis

LA CASCADA ENZIMATICA

VIA CLASICA

IgM e IgG fijan complemento.

VIA DE LAS LECTINAS

Las lectinas se unen a manosa, y derivados: betaglucanos, aspergilos, lipoarabinomananos, manosas.

VIA ALTERNA

La membrana celular de los patgenos tambin puede activar complemento, mediante el hidrolisis espontanea de
una proteina de complemento.

Aunque son tres vas diferentes, todas llegan a un punto comn que es la formacin de la enzima C3 convertasa:

C3 clivado (escindido, dividido, separado, roto) por C3 convertasa da lugar a C3a (la primera
anafilotoxina) y C3b. Gracias a la formacin de otra convertasa, C5 se divide en C5a (otra
anafilotoxina) y C5b que junto con otras proteinas del complemento va a formar el complejo de
ataque a membrana.
Se pueden recalcar 3 cosas

1- Se forman convertasas
2- Se liberan anafilotoxinas (para degranulacion)
3- Se conforma el complejo de ataque a membrana para lisis

C3 es el eje central
PASOS
1- Activacin
Por unin de complemento a su objetivo dependiendo la va (alterna, clsica o lectinas)
2- Formacin de convertasas
3- Liberacin de anafilotoxinas
4- ?
 5- Complejo de ataque a membrana
VIA CLASICA
C1q se une al complejo antgeno peptidico-anticuerpo a travs del sitio Fc (unidad de activacin)
del anticuerpo. C1r y C1s se unen a C1q si se forman complejos inmunes (antgeno-anticuerpo).
C1 q, r y s forman C1. Cuando se forma el complejo C1, C1r va a cortar C1s y lo transforma en
una enzima llamada C1 esterasa, que tiene dos sustratos C4 y C2.
Se necesitan dos IgG juntas para unin a C1 mientras que IgM solo necesita una.
C4 se cliva en C4a (que se va al torrente sanguneo como anafilotoxina) y C4b (que se fija sobre
la membrana del patgeno). C2 se cliva en C2a y C2b (que es una quinina). C2a y C4b se unen y
forman una enzima (C3 convertasa). C4b tambin es opsonina. C3 convertasa entonces cliva C3
en C3 a y C3b. C3a es otra anafilotoxina y C3b se une a C3 convertasa (C4bC2a) para formar C5
convertasa. Ademas C3b es una potente opsonina.
En esta via C3 convertasa es (C4bC2a)
En esta via C5 convertasa es (C4bC2aC3b)
VIA DE LAS LECTINAS
Las lectinas reconocen los carbohidratos sobre la pared de los patgenos. Est asociada a tres
enzimas (serinproteasas 1, 2 y 3). Serinproteasas 1 y 2producen a partir de C4 y C2 la enzima C3
convertasa es decir hacen la misma actividad de C1 esterasa.
Ficolinas y colectinas son proteinas importantes en esta va.
En esta via C3 convertasa es (C4bC2a)
En esta via C5 convertasa es (C4bC2aC3b)
VIA ALTERNA
En esta via, ocurre un hidrolisis espontanea de C3, para que C3b se una a las clulas que no
tengan en su superficie cido sialico. C3b se une a factor B y el factor D divide a Factor B en Ba
y Bb. Ba es una anafilotoxina. La convertasa 3 C3 de esta via (C3bBb) es estabilizada por la
properdina sobre la superficie celular del patgeno, y as esta convertasa es capaz de clivar
muchas ms molculas de C3 para amplificar la seal.
El complemento es estabilizado en esta via por properdina y iones magnesio.
C3b adems puede activar la expresin de p selectinas para selectinas
En esta via C3 convertasa es (C3bBb)
En esta via C5 convertasa es (C3bBbC3b)
La idea general es que el complemento llegue a formar un complejo de ataque a membrana.
Cuando se forman las C5 convertasas de cualquier via, entonces se cliva C5 en C5b y C5a. Esta
ltima es la anafilotoxina ms potente del cuerpo. C5b va a iniciar la formacin del complejo de
ataque a membrana como veremos adelante.
C5b pasa a la parte fluida del plasma y all es estabilizado por C6 y C7. Este complejo tiene 7
segundos para unirse a la membrana celular o sino se degrada. All se empieza a construir el
complejo de poro. Llega C8 a la membrana y permite asocindose con C5bC6C7 que C9 se
polimerice. Entra agua a la celula y la celula se lisa por desequilibrio osmtico e inico. Se
generan multiples poros en el patgeno porque C9 genera estos poros. Est totalmente
bombardeada, por eso es efectivo.
El mecanismo de lisis reactiva puede ocasionar lisis de nuestras propias clulas vecinas a la
infeccin.