Biofarmacia y Farmacocintica 453

UN MODELO CINTICO DE DESORCIN PARA DESCRIBIR LOS

PROCESOS DE LIBERACIN IN VITRO
Eduardo M. Cuerda Correa1, Mara Teresa Marn Bosc2, Cristbal Valenzuela Calahorro3.
1Departamento de Qumica Inorgnica, Facultad de Ciencias, Universidad de Extremadura.Avenida de Elvas
S/N E-06071. Badajoz, Espaa. 2 Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica, Facultad de Farmacia,
Universidad de Granada. Campus Universitario de Cartuja S/N E-18071. Granada, Espaa. 3 Departamento de
Qumica Inorgnica, Facultad de Farmacia, Universidad de Granada. Campus Universitario de Cartuja S/N E-
18071. Granada, Espaa.

Introduccin. Ambos modelos parten de la suposicin de que

La liberacin controlada a una fase lquida de
una especie qumica retenida en otra fase slida
tiene un gran inters prctico tanto en el campo
de la Agricultura como en los de la Tecnologa
Farmacutica y de la Farmacologa, donde en la
actualidad ha adquirido mayor importancia, por
sus implicaciones teraputicas y econmicas.
El comportamiento de las formas farmacuticas
orales de liberacin controlada se suele ensayar
in vitro segn normas preestablecidas, a fin de
obtener resultados que permitan postular un
modelo que los justifique; modelo que se
cuantifica mediante una ecuacin matemtica
que describe la cintica del proceso de liberacin
de la especie qumica retenida desde la fase
slida a la fase lquida en contacto con aqulla.
En la actualidad son muchos los modelos
matemticos utilizados. La mayora de ellos se
pueden considerar empricos, si bien hay
algunos con base matemtico-estadstica, e
incluso unos pocos, que utilizan de manera
ortodoxa las leyes de la Difusin y de la Cintica
Formal.
Cuando se revisa la bibliografa pertinente llaman
la atencin dos cosas:
1.- Que las ecuaciones correspondientes a
leyes cinticas formales hayan sido
utilizadas en pocas ocasiones.
2.- Que los modelos que, con abrumadora
diferencia, parecen haber tenido mayor
aceptacin hasta la fecha son los
propuestos por Higuchi y por Peppas.
Modelos que, en la prctica, se pueden
considerar uno slo.
la liberacin a la fase lquida del frmaco (A)
retenido en un slido (S) viene condicionada
(exclusiva o mayoritariamente) por la difusin
debida al gradiente de concentracin. Mediante
razonamientos matemticos similares a los
descritos por Crank en su libro Matemticas de
la Difusin llegan a ecuaciones (tambin
semejantes a las que aparecen en ese libro) de
cierta complejidad tanto en su forma como en su
utilizacin. Ambos investigadores intentan
simplificar esas ecuaciones de manera tan
radical que las convierten en meras ecuaciones
empricas:
- Ecuacin de Higuchi:
F = M t / M 8 = k t1/2 [1]
Es semejante a la aproximacin propuesta en
1924 por Bangham para el ajuste de los
resultados experimentales de difusin obtenidos
a tiempos pequeos, suponiendo constante el
valor del coeficiente de difusin.
- Ecuacin de Peppas:
F = M t / M 8 = k tn [2]
Mt = Cantidad de frmaco liberado al cabo de un
tiempo t.
M8 = Cantidad total de frmaco retenido
inicialmente por el slido.
k= Constante relacionada con el coeficiente de
difusin D.
n= Exponente relacionado con la naturaleza del
proceso.
454 VI Congreso SEFIG y 3 as Jornadas TF
Segn Peppas, la ecuacin [2] ajusta bien los
resultados experimentales de liberacin para
F=M t/M 8 = 0,60; en nuestra opinin esta
afirmacin descalifica ya su ecuacin bajo un
punto de vista cientfico y la priva de validez
incluso como ecuacin emprica descriptiva del
proceso.
La ecuacin [2]:
- Define una funcin continua, creciente y no
asinttica. Lo que se opone a la propia
naturaleza de los procesos que pretende
describir.
- Para n>0, a tiempos suficientemente
elevados la ecuacin [2] conduce a valores
de F=M t/M 8 >1; lo que carece de sentido
fsico-qumico y, est en clara oposicin con
la realidad.
El que la ecuacin [2] ajuste bien los resultados
experimentales obtenidos a tiempos pequeos
no significa nada, pues es bien conocido que en
procesos de rdenes superiores (y muy
especialmente en los de orden parcial n=1
respecto de C) los datos (C,t) correspondientes a
valores pequeos de t (muy alejados del
equilibrio) se ajustan relativamente bien a la
ecuacin cintica del proceso de orden parcial
n=0 respecto de C y por tanto a la ecuacin [2].
No obstante, si el orden, es n>0, a medida que
aumenta el tiempo, el valor del exponente n de la
ecuacin [2] lo hace tambin, tendiendo a la
unidad.
Por todo lo anterior estimamos que esa ecuacin
no puede ser considerada vlida ni siquiera
como ecuacin emprica, puesto que:
- No puede describir en su totalidad ningn
proceso global de liberacin, ni aun los ms
sencillos.
- No puede suministrar informacin alguna
acerca de la influencia real de la difusin, ya
que no permite determinar D, el cual
(implcitamente) considera constante, puesto
que se supone que k lo es y, segn las
ecuaciones de difusin, n no guarda relacin
alguna con D.
En consecuencia, se puede concluir que la
ecuacin [2] carece de cualquier utilidad a los
efectos para lo que fue propuesta. No tiene
justificacin fsico-qumica alguna y ni siquiera
responde a lo que cabe esperar de una ecuacin
emprica. A este ltimo fin sera ms adecuada,
por ejemplo, la siguiente:
F = (A t n) / (1 + B tn) [3]
en la que A, B y n son constantes propias del
sistema (o meros parmentros de ajuste).
Aunque existen en la bibliografa algunas
ecuaciones empricas y otras con diversos
fundamentos que permiten describir
razonablemente bien los resultados de los
procesos de liberacin, en nuestra opinin, sera
deseable utilizar otras ecuaciones
matemticamente correctas, homogneas desde
un punto de vista fsico y con una justificacin
fsico-qumica coherente con la naturaleza de los
procesos de liberacin; ste podra ser el caso
de las leyes cinticas.
Liberacin controlada y desorcin.
La liberacin controlada de un frmaco (A)
adsorbido en un slido poroso (S) puede ser
considerada como un proceso de interfase,
concretamente de desorcin neta, en el que
intervienen uno o ms procesos sencillos de
adsorcin-desorcin (regulados por el equilibrio)
y otros de difusin debidos a la existencia de
gradientes de concentracin (Figura 1).
Figura 1.- Proceso de adsorcin-desorcin en un sis-
tema slido-lquido.
Prescindiendo del disolvente, cada uno de esos
procesos sencillos se puede representar por la
ecuacin:
S-A (s) S (s) + A (d) [4]
cuya ley cintica viene dada por:
dC
= ka C n (1 ?) + k d ? [5]
dt
ka = Velocidad especfica de adsorcin.
kd = Velocidad especfica de desorcin.
C= [A] en la fase disolucin.
= Fraccin de centros activos (o de los centros
inico de intercambio) de la superficie del
slido ocupados por especies A adsorbidas =
ns/ns8 .
 Biofarmacia y Farmacocintica 455

Las isotermas cinticas (C ,t), y las de equilibrio Ecuacin de Baker y Lonsdale:

(ns, C/C 0), suelen ser tanto ms complejas
cuanto mayor es el nmero de procesos sencillos
que intervienen en el proceso global de
3
2

[ 2/3
]
1 (1 F ) F = k t [11]
liberacin. Y no siempre es posible separar la
contribucin a las mismas de cada uno de ellos. Ecuacin de Jorgensen y Christensen:
F = 1 - [1 - (1 - n) k (t - t0)]1/(1-n) [12]
Si se trabaja en un sistema aislado que contiene
V mL de disolvente y m gramos de soluto con un 3.1.- Grupo A. Procesos globales de
grado de saturacin 0 de adsorbido y se toman liberacin que responden a un solo
como estados de referencia: proceso sencillo.
En cuatro de los sistem as estudiados los
Estado inicial: t=0 0 = 1 C=0 resultados experimentales son ajustados
Equilibrio: t te e = 0 C = Ce satisfactoriamente por la ecuacin [7],
la integracin de [5] conduce a: SNG-1/Agua: Imidacloprid:Alginato clcico (6:94)
k t SNG-2/Agua: Carbofurano:Alginato clcico (7:93)
C = C e 1 exp d [6] SNG-3/Agua: Teofilina:Solvic 374MB:Estearato
C e
magnsico (16:79:5)
k t SNG-4/Agua: Teofilina:Solvic 374MB:Estearato
F = (C t /C e ) = (Mt /M ) = 1 exp d [7]
Ce magnsico (48:39:13)
que ajusta de manera satisfactoria los resultados
experimentales (C, t) de los diferentes procesos 120

sencillos de desorcin (de liberacin de A). 100

Comprobacin de la hiptesis. 80

Con el objeto de contrastar la hiptesis

F (%)

60
enunciada ms arriba, los resultados
experimentales obtenidos en diferentes 40

experimentos de liberacin controlada de

20
frmacos y de pesticidas han sido ajustados a la SNG-3/Water

ecuacin [7] y a otras descritas en la bibliografa; 0

concretamente a las de Hixson y Crowell (1), 0 2 4 6 8

t (hours)
Higuchi (2), Korsenmeyer et al (3), Baker y # Experimentales; Ec. [2]; Ec. [8];
Lonsdale (4), y Jorgensen y Christensen (5). Ec. [9]; Ec. [11]; Ec. [12]

Ley cintica de primer orden respecto de C: Figura 2.- Liberacin a la fase acuosa de teofilina
k t retenida en una matriz de Solvic 374 MB (79%).
F = 1 exp d [8]
Ce 3.2.- Grupo B. Procesos globales de
Ecuacin de Hixson y Crowell: liberacin que incluyen dos procesos
sencillos simultneos.
1 (1 F )1 / 3 = k t [9] En siete de los sistemas estudiados la liberacin
parece transcurrir mediante dos procesos
Ecuacin de Peppas (incluye la de Higuchi): sencillos simultneos.
F = M t / M 8 = k tn [2] SML-1/Agua: Imidacloprid:Alginato clcico (6:94)
SML-2/Agua: Carbofurano:Alginato clcico (7:93)
ln F = ln k + n ln t [10] SML-3/Agua: Imidacloprid:Alginato clcico:Bento-
nita (12:19:69)
456 VI Congreso SEFIG y 3 as Jornadas TF

SML-4/Agua: Imidacloprid:Alginato clcico: Car- C e(1) k t C k t [13]

F= 1 exp d (1) + e( 2) 1 exp d( 2)
bn activado (14:18:68) C C e(1) C

Ce (2 )

SML-5/Agua: Carbofurano:Alginato clcico: Ben- 3.3.- Grupo C. Procesos globales de
tonita (12:18:70) liberacin que son causados por dos
SML-6/Agua: Carbofurano:Alginato clcico: Car- procesos sencillos sucesivos.
bn activado (13:19:68)
SML-7/Agua: Teofilina:Methocel K-15:Methocel En cuatro de los sistemas estudiados La
K-100 (58:12:12) liberacin parece tener lugar mediante dos
procesos sencillos sucesivos.
100
SCS-1/SGIF: Theo-Dur
80
SCS-2/SGIF: Theo-Vent
SCS-3/SGIF: Theolair
60 SCS-4/Agua:Imidacloprid:Alginato clcico: Bento-
nita: Carbn activado (13:18:49:20)
F (%)

40
SML-3/Water
100

20
80

0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 60
F (%)

t (hours)

# Experimentales; Proceso sencillo 1; 40

Proceso sencillo 2; Proceso global.
SCS-1/SGIF
20
Figura 3. Liberacin a la fase acuosa de imidacloprid
retenido en alginato clcico/bentonita (19%/69%) 0
(Sistema SML-3/Agua). 0 1 2 3 4 5
t (hours)

100 # Experimentales Proceso sencillo 1;

Proceso sencillo 2; Proceso global.
80 Figura 5. Liberacin de teofilina en el sistema SCS-1
/SGIF.
60

Agradecimientos.
F (%)

40 SML-7/Water
Al Profesor E. Gonzlez Pradas por su
inestimable ayuda en la obtencin de parte de
20
los resultados experimentales.
0
0 2 4 6 8 Bibliografa.
t (hours)

# Experimentales; Proceso sencillo 1; 1. A. W. Hixon and J. H. Crowell, Ind. Eng. Chem., 23,
Proceso sencillo 2; Proceso global. 923, (1931).
2. T. Higuchi, J. Pharm. Sci., 52, 1145, (1963).
Figura 4. Liberacin a la fase acuosa de teofilina
retenida en methocel K-15/methocel K-100 3. R. W. Korsenmeyer, R. Gurny, E. M. Doelker, P.
(12%/12%) (Sistema SML-7/agua). (Las lneas de los Buri and N. A. Peppas, Int. J. Pharm., 15, 25, (1983).
procesos 1 y 2 coinciden). 4. R. W. Baker and H. K. Lonsdale, Controlled release
of biological active agents, Wiley, New York (1987).
5. K. Jorgensen and F. N. Christensen, Int. J. Pharm.,
Para los cuales 143, 223, (1996).