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Trabajo de revisin
Revista de la Asociacin Mexicana de
Medicina
Crtica Y TERAPIA INTENSIVA
RESUMEN SUMMARY
El sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS) The systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
es muy frecuente en pacientes crticamente enfermos, is very common in critically ill patients, being found in
se encuentra en varias condiciones incluyendo trauma, various conditions including trauma, surgery, and hy-
ciruga y lesiones que generan hipoxia. Los signos cl- poxic injuries. Clinical and laboratory signs of systemic
nicos y de laboratorio de inflamacin sistmica, inclu- inflammation, including changes in body temperature,
yen cambios en la temperatura corporal, taquicardia o tachycardia, or leukocytosis, are neither sensitive nor
leucocitosis, no son ni sensibles ni especficos para specific enough for the diagnosis of sepsis. This issue
realizar el diagnstico de sepsis. Este tema es de is of paramount importance because therapy and out-
suma importancia porque la terapia y evolucin difie- comes differ greatly between patients with and those
ren entre pacientes con y sin sepsis. Los cultivos micro- without sepsis. Microbiological culture can be used to
biolgicos pueden ser usados para distinguir a la distinguish sepsis from non-infectious conditions. How-
sepsis de aquellas condiciones no infecciosas. Sin em- ever, this method lacks sensitivity and specificity, and
bargo, estos mtodos carecen de sensibilidad y espe- there is often a substantial time delay. Indiscriminate
cificidad y frecuentemente son muy tardados. El uso use of broad-spectrum antibiotics for patients with SRIS
indiscriminado de antibiticos en pacientes con SRIS but without sepsis has led to the development of resis-
pero sin sepsis, lleva al desarrollo de cepas resistentes tant strains and increased toxicity and cost. Hyperglyce-
y se incrementa la toxicidad y costos. La hiperglicemia mia is a major cause of the systemic inflammatory
es una causa importante de respuesta inflamatoria sist- response. Angiopoietins are a novel class of angiogen-
mica. Las angiopoyetinas son una clase nueva de factores ic growth factors that act selectively on endothelial
de crecimiento angiognicas que actan selectivamente cells. Angiopoietin 2 (Ang-2) is up-regulated by diverse
en las clulas endoteliales. La angiopoyetina 2 (ang 2) proinflammatory stimuli and promotes inflammation
es sobrerregulada por diversos estmulos inflamatorios and vascular leakage, it might participate in the ongo-
y promueve la inflamacin y la fuga capilar, y puede ing inflammatory process.
participar en el desarrollo del proceso inflamatorio. Key words: Systemic inflammatory response syndrome,
Palabras clave: Sndrome de respuesta inflamatoria sepsis, hyperglycemia, angiopoietin, vascular leakage.
sistmica, sepsis, hiperglicemia, angiopoyetinas, fuga
capilar.
www.medigraphic.com
* Jefe de la Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital General Dr. Nicols San Juan, ISEM. Mdico adscrito al Servicio de Medicina
Interna Hospital General de Zona 220 Gral. Vicente Villada, IMSS. Miembro del Colegio de Medicina Interna de Mxico. Miembro
de la Sociedad Latinoamericana de Medicina Interna. Miembro de la Sociedad de Terapia Intensiva y Cuidados Crticos de Mxi-
co. Fellow of American College of Physicians (FACP).
Jefe del Servicio de Medicina Interna, Hospital Central Norte PEMEX. Fellow of American College of Physicians. (FACP).
Enfermera Especialista en Terapia Intensiva. Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital General Dr. Nicols San Juan, ISEM.
Residente de segundo ao de la Especialidad de Medicina Interna, Centro Mdico La Raza, IMSS.
II
Jefe de la Divisin de Medicina Interna, Hospital General Dr. Nicols San Juan, ISEM. Miembro del Colegio de Medicina Interna
de Mxico. Miembro de la Sociedad Latinoamericana de Medicina Interna.
Jefe de la Unidad de Cuidados Intermedios, Hospital General Dr. Nicols San Juan, ISEM. Miembro del Colegio de Medicina Inter-
na de Mxico. Miembro de la Sociedad Latinoamericana de Medicina Interna.
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que perpeta la activacin de proteincinasas citoplas- las molculas de adhesin y estimula su degranula-
mticas y de esta manera la actividad del FN-kB.18,19 cin, con liberacin de enzimas proteolticas. La IL6
Los radicales libres causan una cascada de es responsable de la coordinacin de la respuesta
eventos intracelulares, resultando en la liberacin de fase aguda, la cual consiste en fiebre, taquicar-
de FN-kB del factor inhibidor. Esto permite su tras- dia, leucocitosis, alteracin en la permeabilidad vas-
locacin en el ncleo, donde el FN-kB se une al cular, e incremento en la produccin de protenas
DNA, facilitando el proceso de transcripcin de los de fase aguda.1,17-19
genes involucrados en la inflamacin. El FN-kB En la gravedad del proceso estn implicados de
controla la produccin de mediadores de fase aguda forma importante el grado de resucitacin volumtri-
tal como el factor de necrosis tumoral (FNT) IL 2, ca que se haga en las primeras horas, la presencia
los receptores de IL 2, los cuales activan el FN-kB de procesos infecciosos, tejido no viable, y la tras-
amplificando la cascada17-19 (cuadro II). locacin bacteriana.11-16
Otros factores transcripcionales como son la pro- Adems de todos los mediadores inflamatorios des-
tena activadora 1, la protena srica 1, el factor nu- critos en el SRIS, recientemente se ha descubierto una
clear y la IL-6, potencian la accin del FN-kB y am- serie de factores de crecimiento angiognicos, cuya
plifican la sntesis de las interleucinas 1, 6 y 8, el funcin es primordial en la respuesta inflamatoria. De
factor de necrosis tumoral (FNT) y la sintetasa de los diferentes tipos hasta hoy caracterizados (aproxima-
xido ntrico, mediante un efecto de retroalimenta- damente 4) la angiopoyetina 1 y 2 (ang 1 y 2) son de
cin positiva. las que mejor se conoce su funcin.19-22
El FN-kB activado es, a su vez, factor de trans- La ang 1, presenta bsicamente funciones anti-
cripcin para la sntesis de su inhibidor: el iFN-kB inflamatorias, inhibe la funcin del FN-kB, adems
alfa, evento sumamente importante dado que cons-
tituye el asa de autorregulacin negativa para blo-
quear la cascada molecular que perpeta la sntesis
de mediadores del SRIS y favorecer la aparicin de Hiptesis
infecciosa
la respuesta antiinflamatoria compensatoria.1,17-19
Una vez iniciada la respuesta antiinflamatoria sis-
tmica, la capacidad de adaptacin del husped de- Infeccin
pender de la prontitud del inicio del SRIS, la gra- Toxinas microbianas
vedad de la respuesta, el inicio de la respuesta (endotoxinas, exotoxinas)
antiinflamatoria compensadora y la capacidad final
orgnica para su adaptacin (figura 2).
La IL 8 posee una fuerte accin quimiotctica Proinflamatorio Antiinflamatorio
para neutrfilos, que causa una sobrerregulacin de Citoquinas
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reduce la permeabilidad endotelial en respuesta al siva de radicales libres, tanto derivados del oxgeno
proceso inflamatorio, disminuye la expresin de mo- como del xido ntrico. El estrs oxidativo contribu-
lculas de adhesin de las clulas endoteliales, con ye de forma puntual en el desarrollo del sndrome de
lo cual se restringe la adhesin y transmigracin leu- respuesta inflamatoria sistmica; los radicales li-
cocitaria a travs del endotelio.22-26 La ang 2 tiene bres no slo producen lesin directa celular median-
los efectos contrarios, y promueve el manteni- te la peroxidacin de los lpidos de las membranas
miento y multiplicacin del proceso inflamatorio26 celulares, sino que tambin incrementan la produc-
(figura 3). cin de citocinas proinflamatorias.30-34 Por otro lado,
La expresin de la Ang 2 es sobrerregulada lue- el estrs oxidativo contribuye al desarrollo temprano
go de la exposicin a factores proinflamatorios e hi- de disfuncin heptica al disminuir los niveles de
poxia.13-15 La funcin ms importante de la ang 2 en glutatin local, lo cual favorece la lesin heptica
la patofisiologa de la sepsis es mantener la infla- por radicales libres.31-34
macin y promover la fuga capilar.22-26 Estos disturbios son una consecuencia directa
Los cambios metablicos encontrados en pa- de una activacin inicial y sostenida del sistema in-
cientes con respuesta inflamatoria sistmica tradu- mune innato, el cual provoca y mantiene un estrs
cen los cambios ocurridos en la sntesis proteica; oxidativo; esto a la postre mantiene el proceso in-
segn la jerarquizacin de los procesos, existe una flamatorio, constituyendo as un factor clave fisiopa-
redistribucin de los nutrientes con la intencin de tolgico que ocasiona el sndrome de respuesta in-
hacer frente al proceso lesivo; tambin existe un flamatoria sistmica y finalmente la falla orgnica
aumento importante en la gluconeognesis, la prote- mltiple (FOM).32,34
lisis, liplisis y produccin de cido lctico, esto con La falla orgnica mltiple (FOM) constituye la
el fin de mantener activas las lneas de defensa, lo principal complicacin de la sepsis severa y del
cual mantiene un cambio sostenido de las rutas me- choque sptico. Aunque la respuesta inflamatoria
tablicas. Los micronutrientes tambin sufren cam- sistmica masiva marca la aparicin de la FOM,
bios importantes en su metabolismo, sobre todo los sta no siempre remite al controlarse el proceso in-
implicados en los procesos de xido-reduccin.26-30 flamatorio.34 Por lo que ahora se han implicado en el
La capacidad antioxidante es drsticamente dis- proceso de falla orgnica secuencial como conse-
minuida frente a una produccin sostenida y exce- cuencia de la respuesta inflamatoria sistmica a los
procesos de apoptosis rgano-regional. Zeerleder35
30
reporta suficiente evidencia de la apoptosis ocasio-
A *
n
g
i SRIS
o 20
p
o
y
e
t Falla orgnica Citoquinas
i mltiple
10
n
a
FN Kappa B
2
www.medigraphic.com Apoptosis
FNT
IL-1
0
Angiognesis
Sin SRIS Sepsis Sepsis Choque metstasis
FN Kappa B Transcripcin
SRIS severa sptico promocin tumoral
gen dependiente
inmortalizacin
proliferacin
Figura 3. Niveles de angiopoyetinas en pacientes con
diferentes grados de procesos inflamatorios sistmicos.
Modificado de referencia 26. Figura 4. Efectos de la activacin del FN-kB.
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nada por los altos niveles de FNT alfa como media- que florido. La respuesta hemodinmica puede ser
dor importante en la aparicin de FOM (figura 4). dividida en tres etapas.1, 9-17
Las estatinas tienen una accin protectora del
endotelio, pero esta accin no depende slo de la Fase 1
disminucin en los niveles de lpidos, sino que pre-
sentan un mecanismo antiinflamatorio mediado por En esta primera fase, existe un aumento en las re-
NO. Los efectos cardioprotectores de las estatinas sistencias vasculares sistmicas y pulmonares,
se explican a travs del aumento en la expresin de mediada por la ciclooxigenasa al sintetizarse trom-
la xido ntrico sintetasa constitutiva (eNOS), la boxanos; esta respuesta de vasoconstriccin inicial
cual por lo tanto provoca mayor actividad de snte- no es de la misma magnitud en toda la economa.
sis de NO que modula el proceso inflamatorio. 35 El lecho esplcnico responde de una forma ms in-
Laufs et al37 mostraron que la simvastatina y la lo- tensa, lo cual ocasiona isquemia rgano-regional,
vastatina mejoran la estabilidad del RNA mensajero generacin de radicales libres y favorece la trasloca-
para la eNOS e incrementa la vida media del RNA cin bacteriana (que hasta la fecha es uno de los
mensajero para la eNOS por 13 a 38 h con una con- factores ms importantes en mantener el proceso
secuente generacin de NO del endotelio. Estos inflamatorio sistmico). En esta fase se libera el
efectos antiinflamatorios ocasionados por las estati- factor depresor del miocardio.
nas a nivel de la proteccin endotelial, favorecen el
desarrollo de una fase compensatoria en el estado Fase 2
inflamatorio.35-38
Esta fase se caracteriza por aumento en la per-
EVOLUCIN DEL SNDROME DE RESPUESTA meabilidad endotelial, especialmente a nivel del le-
INFLAMATORIO SISTMICO ESTE DOCUMENTO
cho pulmonar; no se ES ELABORADO
presentan mayoresPORcambios
MEDIGRAPHIC
hemodinmicos; esta fase est mediada bsicamen-
La primera fase en el desarrollo de la respuesta in- te por el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa),
flamatoria es una respuesta proinflamatoria, seguida IL-6 y el factor activador de plaquetas (PAF).
de una respuesta antiinflamatoria que compensa la
primera; sin embargo, algunos pacientes mantienen Fase 3
una fase proinflamatoria sostenida, o bien, la evolu-
cin a una respuesta antiinflamatoria es marcada Se incrementan de forma muy importante los corto-
(ahora denominada como inmunoparlisis). Heylan circuitos, se intensifica la vasoconstriccin pulmo-
et al32 demostraron que luego de un trauma severo nar hipxica (en un intento de limitar la circulacin
o en la sepsis severa, existe una disminucin en la pulmonar desperdiciada), existe evidencia clara de
funcin inmune progresiva, acompaada de una res- disfuncin miocrdica en esta fase. La sntesis de
puesta inflamatoria sistmica sostenida, lo que con- xido ntrico (NO) se mantiene por medio de la
duce a falla multiorgnica y muerte. eNOS en la fase1 y 2, pero en la tercera fase, cuan-
La disfuncin endotelial inicial provoca alteracio- do existe un estado hiperdinmico evidente, la pro-
nes en el equilibrio de xido-reduccin por la pre- duccin de NO se lleva por medio de la xido ntrico
sencia de radicales libres; la liberacin de citocinas sintetasa inducible (iNOS).1,9-17
activa a los neutrfilos con liberacin de enzimas
proteolticas; todo esto mantiene la disfuncin endo- FASES EVOLUTIVAS DEL AUMENTO EN LA
telial.26-33 PERMEABILIDAD ENDOTELIAL
Los cambios hemodinmicos en el SRIS son b-
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sicamente aqullos encontrados en un paciente hi-
El aumento en la permeabilidad vascular que cons-
perdinmico. Las resistencias vasculares son bajas
tituye otro de los hallazgos fundamentales del SRIS
y se mantiene alto el gasto cardiaco. Esto sucede tambin puede ser dividido en tres fases.
en un intento de mantener la perfusin sistmica nor-
mal, pero al existir lechos capilares abiertos sin ne- Fase 1
cesidades metablicas que lo justifiquen, existe una
cantidad importante de gasto cardiaco mal empleado. Esta fase se caracteriza por el aumento en la pre-
Al final, estas alteraciones perfusorias no sern so- sin hidrosttica, lo cual incrementa el flujo linftico
portadas y el paciente desarrollar un estado de cho- de un lquido pobre en protenas; este aumento en
Duarte Mote J et al. Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica
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la presin hidrosttica se debe bsicamente al es- que cifras de insulina de menos de 45u tienen un im-
tado de vasoconstriccin inicial. pacto limitado en el estrs oxidativo independiente
de la cifra de glicemia. Pero cuando existe hipergli-
Fase 2 cemia e hiperinsulinemia los criterios de inflamacin
se hacen presentes. Por otro lado, estos efectos in-
El flujo linftico contina siendo alto, pero ahora el flamatorios son limitados cuando a pesar de existir
lquido tiene mayor concentracin de protenas; ini- hiperinsulinemia, las cifras de glicemias son casi
cia el incremento en la permeabilidad endotelial, so- normales (es posible que por debajo de 150 mg). El
bre todo a nivel del lecho pulmonar, se desarrolla mantener un nivel de glicemia adecuado mediante la
como tal el sndrome de fuga capilar. Las clulas administracin de insulina segn requerimientos pa-
endoteliales participan de forma activa en esta fase rece presentar evidentes ventajas clnicas, adems
al producir sustancias pro-inflamatorias, libera cito- de limitar el estrs oxidativo heptico.39-50
cinas, produce radicales libres, existe dao por is-
quemia-reperfusin y se incrementa la expresin de USO DE PROCALCITONINA Y PROTENA C
molculas de adhesin; todo esto perpeta la lesin REACTIVA COMO MARCADORES DE SEPSIS
endotelial.
Durante los ltimos aos se ha intentado crear un
Fase 3 esquema diagnstico fiable que nos ayude a diferen-
ciar entre respuesta inflamatoria sistmica originada
El incremento en la filtracin endotelial, coincide por problemas spticos de los no spticos y con
con un estado de estasis sanguneo y aumento en ello racionalizar el uso de antimicrobianos.
la presin hidrosttica, esto como consecuencia de Aunque prometedores, el uso de procalcitonina y
la vasodilatacin que se observa por la disminucin la protena C reactiva, an no se puede decir que
de las resistencias vasculares perifricas; es posi- sean universalmente aceptados como criterios de
ble en esta fase la participacin del factor natriurti- infeccin.50,52
co auricular y las endotelinas.1,9-17 La protena C reactiva (PCR) es un pentmero con
Sin embargo, las alteraciones de permeabilidad actividades antiinflamatorias de sntesis heptica;
observadas en el SRIS no slo son debidas a pro- adems tiene funcin de opsonizar bacterias, parsi-
blemas endoteliales: las superficies epiteliales, so- tos y hongos. Una vez que se presenta el estmulo,
bre todo a nivel bronquial e intestinal, tienen impor- la sntesis se inicia en aproximadamente 4-6 h, do-
tante participacin, explicada por la presencia de blando su valor aproximadamente cada 8 h, y al-
traslocacin bacteriana en dichos sitios.1,9,38 canza su mximo en alrededor de 46-50 h. Una vez
suspendido el estmulo de sntesis, sus cifras des-
HIPERGLICEMIA COMO GENERADORA DE cienden con una vida media de aproximadamente
LESIN ENDOTELIAL 19 h. Sin embargo, la especificidad de la PCR para
detectar un proceso infeccioso alcanza en el mejor
Los efectos de la hiperglicemia en el desarrollo de de los casos el 50%, aunque la sensibilidad llega
SRIS han sido reportados.38-49 Pei-Ra Ling50 en su hasta el 91% en algunas series. Esto la hace una
estudio, encontr que a las 3 h de hiperglicemia se- prueba con la cual es posible descartar un proceso
vera se presentan datos incipientes de SRIS, oca- infeccioso. Tal vez su utilidad sea ms de segui-
sionados por el incremento en la produccin de radi- miento del proceso infeccioso, en este caso es po-
cales libres de oxgeno y de nitrgeno por medio de sible comprobar varias situaciones.
la activacin del FN-kB.
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La hiperglicemia por s misma no puede ocasio-
1. Un patrn de infeccin simple donde su elevacin
nar una respuesta inflamatoria sistmica, pero in-inicial es seguida de una disminucin gradual una
tensifica la respuesta a factores externos como las vez controlado el proceso infeccioso.
endotoxinas.39-42 2. Una elevacin persistente de las cifras de PCR,
Estos datos nos orientan a sospechar un nivel cr- que se mantiene hasta eliminar el foco infeccio-
tico de glicemia necesaria para iniciar los problemas so, como es el caso de los abscesos.
de xido-reduccin con la generacin consecuente 3. Un proceso infeccioso complicado y no resuelto,
de radicales libres. Sin embargo, los niveles de insu- donde los niveles se mantienen en elevacin
lina tienen un papel fundamental; se ha demostrado constante.
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4. Niveles que luego de una disminucin inicial se 7. Shapiro NI, Howell MD, Bates DW et al. The association
incrementan de nuevo.51-62 of sepsis syndrome and organ dysfunction with mortality
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postoperados o bien traumatolgicos la procalcitoni- 14. Shapiro NI, Howell MD, Talmor D et al. Serum lactate as
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durante los siguientes 3 das, por lo que su utilidad tients with infection. Ann Emerg Med 2005;45:524-528.
durante este tiempo es muy limitada.58-63 15. Jaimes F, Farbiarz J, lvarez D et al. Comparison bet-
ween logistic regression and neural networks to predict
Por otro lado, si se combinan las pruebas, el ren- death in patients with suspected sepsis in the emergen-
dimiento diagnstico mejora. Si un paciente presen- cy department. Crit Care 2005;9:R150-R156.
ta elevacin de PCR y procalcitonina, la posibilidad 16. Nguyen HB, Rivers EP, Knoblich BP et al. Early lactate clea-
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hasta 85%.60-66 17. Levy MM, Fink MP, Marshall JC et al. 2001 SCCM/ESI-
En resumen, la procalcitonina tiene un bajo des- CM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions confe-
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SRIS en pacientes con sepsis de los que tienen 18. Carrillo ER. Modulacin gentica de la respuesta infla-
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