Genes en la Discapacidad Mental en el Sndrome de Down. Ospina et al.

EXPRESIN DE GENES ASOCIADOS A DISCAPACIDAD MENTAL

EN CEREBROS DE PACIENTES CON SNDROME DE DOWN

GENE EXPRESSION OF MENTAL DISABILITY ASSOCIATED GENES

IN BRAINS OF PATIENTS WITH DOWN SYNDROME

Meliza Santiago Ospina1, Alejandra Rodrguez2, Julio Cesar Montoya3,

Adalberto Snchez4,Jos Mara Satizbal5, Felipe Garca Vallejo6
1.
Programa de Terapia Ocupacional. Escuela de Rehabilitacin Humana. Facultad de Salud. Universidad del Valle. E-mail:
melizasant@hotmail.es, meliza.santiago@correounivalle.edu.co.
2.
Escuela de Ciencias Bsicas. Investigadora asociada del Laboratorio de Biologa Molecular y Patognesis. Facultad de
Salud. Universidad del Valle. E-mail: a.rodriguezuv@gmail.com.
3.
Departamento de Ciencias Fisiolgicas. Escuela de Ciencias Bsicas. Universidad del Valle. E-mail: julio.montoya@
correounivalle.edu.co.
4.
Departamento de Ciencias Fisiolgicas. Escuela de Ciencias Bsicas. Universidad del Valle. E-mail: adalberto.sanchez@
correounivalle.edu.co.
5.
Departamento de Ciencias Fisiolgicas. Escuela de Ciencias Bsicas. Laboratorio de Biologa Molecular y Patognesis
Facultad de Salud. Universidad del Valle. jose.satizabal@correounivalle.edu.co.
6.
Departamento de Ciencias Fisiolgicas. Escuela de Ciencias Bsicas. Director cientco del Laboratorio de Biologa Mo
lecular y Patognesis Facultad de Salud. Universidad del Valle. E-mail: labiomol@gmail.com, jesus.garcia@correouni
valle.edu.co.
Recibido: Octubre 15 de 2016
Aceptado: Noviembre 10 de 2016
*Correspondencia del autor: Meliza Santiago Ospina. Facultad de Salud. Universidad del Valle.
E-mail: melizasant@hotmail.es, meliza.santiago@correounivalle.edu.co.

RESUMEN

El sndrome de Down (SD), es un desorden gentico generalmente causado por la presencia de una copia extra del
cromosoma 21 que afecta 1/700 nacidos vivos. Su cuadro clnico incluye discapacidad cognitiva, y rasgos fsicos
estereotpicos entre otros, adems de presentar un riesgo incrementado de padecer otras patologas incluyendo
cardiopatas y diabetes entre otras. Se realiz un anlisis computacional de la expresin diferencial de 72 genes
asociados con discapacidad mental en el cerebro de personas con SD. Aplicando el programa Cytoscape 3.2, se
construy una red de interaccin protena-protena con los 72 genes seleccionados, haciendo uso tambin de la
base de datos BioGRID; adems del mismo programa extrajeron los procesos biolgicos cuyo valor de p-value fue
altamente signicante. Tambin se obtuvieron los valores de intensidad de expresin de genes de una micromatriz
depositada en la base de datos Gene Expression Omnibus, en la que se utiliz tejido cerebral postmortem. Fi-
nalmente dichos datos se utilizaron para la construccin de dos heatmaps (grupo control y pacientes con SD). Se
encontr sobre-expresin de los genes ARK3, BSCL2, HCN1 y DNACJ6 en los pacientes con SD, mientras que el
gen GJA1 mostr subexpresin en dichos pacientes. Uno de los genes con mayor nmero de interacciones fsicas
fue V-CAM1 el cual ha sido relacionado previamente con el SD. Finalmente los procesos biolgicos destacados
de la red conrmaron la relacin de los genes como biomarcadores funcionales para el monitoreo del SD, adems
de realizar estudios posteriores para aclarar an mejor dicha asociacin.

Palabras claves: Cerebro; Sndrome de Down. Discapacidad cognitiva. Expresin diferencial. Bioinformtica.
Biomarcadores. Biologia Sistmica.

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Rev. Asoc. Col. Cienc.(Col.), 2016; 28: 117-124.
Revista de la Asociacin Colombiana de Ciencias Biolgicas

ABSTRACT

Down syndrome (DS), is a genetic disorder usually caused by an extra copy of chromosome 21, affecting 1/700
live births. DS is the major genetic cause of intellectual disability (ID), a cognitive disorder with hard impact
on public health. Its clinical picture includes cognitive impairment, and stereotypical physical features among
others. This study aimed to analyze the differential expression of 72 genes associated with mental disability
in people with DS, using bioinformatic tools. Using the Cytoscape 3.2 program and the BioGRID database, a
protein-protein interaction network, with the 72 genes chosen, was built. Also, the main biological processes were
extracted from the network. The intensity values obtained were downloaded from a gene expression microarray
deposited in the database Gene Expression Omnibus, in which post-mortem brain tissue was used. This expres-
sion data were used for the construction of two heat-maps (DS and control group). We found over-expression of
genes ARK3, BSCL2, HCN1 and DNACJ6 in patients with DS, while the GJA1 gene showed sub-expression in
these patients. One of the genes with the greatest number of physical interactions was V-CAM1 which has been
previously linked to DS. Finally the biological processes extracted from the network conrmed the relationship
between the evaluated genes and DS, so it is suggested to consider these genes as functional biomarkers, in addi-
tion to further studies to clarify this association even better.

Keywords: Brain; Down syndrome; Mental disability; Differential expression; Bioinformatics; Biomarkers; Sys-
tems biology.

INTRODUCCIN El espectacular desarrollo que han experimentado las

El Sndrome de Down (SD) incluye caractersticas cl-
nicas como el discapacidad cognitiva, rasgos fsicos
estereotpicos, tono muscular pobre y baja estatura.
Las personas con SD presentan un riesgo incrementa-
do de padecer una enfermedad cardaca congnita, en-
fermedad periodontal, diabetes, leucemia y a menudo
muestran un acelerado retraso cognitivo a medida que
aumenta la edad (1). Por otro lado, estudios muestran
que a partir de los 40 aos de edad, individuos con SD
presentan riesgo mayor que la poblacin en general, de
padecer cambios neuropatolgicos como la enfermedad
de Alzheimer EA- (2,3). Horvath y colaboradores (4)
reporta la aceleracin signicativa del envejecimien-
to en personas con sndrome de Down, al encontrarlo
tanto en muestras de sangre como de cerebro. Por otro
lado, el deterioro de la memoria se ha hipotetizado que
est asociado con la protena precursora amiloidea del
cromosoma 21 PPA-. Se postula que el gen PPA tiene
mltiples posibles implicaciones en la etiologa de SD
y con los sntomas de EA, incluyendo la modulacin
transcripcional y la formacin de placa amiloide. Por
otro lado, estudios de expresin gentica en individuos
con sndrome de Down han reportado expresin dife-
rencial de genes asociados con procesos inmunolgicos
lo que podra explicar la inmunodeciencia observada
en estos individuos (5)
ciencias genmicas, ha permitido obtener informacin
global con relacin al transcriptoma de enfermedades
neurolgicas En este sentido, el uso de micromatrices
de ADN para estudios de transcripcin global se ha ex-
tendido ampliamente; ello ha permitido efectuar anli-
sis integrales de los cambios en la expresin transcrip-
cional de muchos genes asociados con la patosiologa
del SD (6). Adems, estudios previos han mostrado la
importancia del uso de tejido cerebral post-mortem para
analizar el transcriptoma de distintas condiciones y di-
ferentes regiones del cerebro humano incluyendo el de
pacientes con SD (7)
Nuestro grupo de investigacion, ha venido empelando
las diferentes herramientas bioinformticas en diferen-
tes estudios que han tenido como objetivo analizar da-
tos obtenidos de plataformas de micromatrices de ADN
para simular la expresin y la complejidad de redes de
Interaccion de genes asociados a diferentes enferme-
dades humanas. En esta lnea de investigacion se han
obtenido resultados simulaciones computacionales que
aportan al conocimiento del SD (5). Sobre las redes de
interaccin proteica, que permiten visualizar no solo la
expresin de diferentes genes, sino tambin realizar un
anlisis ms completo, teniendo en cuenta las interac-
ciones fsicas que se dan entre estos.
En este contexto el presente estudio tuvo como objetivo

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analizar la expresin diferencial de 72 genes asociados
con discapacidad mental en personas a partir de micro-
matrices de ADN de cerebros postmosten de pacientes
con SD, empleando un anlisis multivariado para com-
prender mejor cmo se asocia dicha expresin diferen-
cial con el fenotipo Down. De otra parte proponer genes
marcadores asociados a la alteracin homeosttica de
genes que regulan diferentes funciones cognitivas para
el seguimiento de los pacientes SD.
MATERIALES Y MTODOS
Metanlisis
Se realiz una bsqueda bibliogrca a partir de la base
de datos de publicaciones peridicas PubMed utilizan-
do los siguientes descriptores: Cerebro, Discapacidad
cognitiva, expresin de genes, micromatrices de ADN
con valores mayores a log>2.0 y Sndrome de Down.
Se obtuvo un total de 26 artculos que cumplieron con
los requisitos del anlisis (tabla 1).
Tabla 1. Resultados del metanlisis de la investigacion bi-
bliogrca efectuada en la base de datos PubMed empleando
diferentes descriptores, para seleccionar genes asociados con
expresin en el cerebro de pacientes con SD
Descriptor Nmero de publicaciones
Cerebro 1.646.792
Discapacidad cognitiva 12.577
Expresin de genes 1.453
Micromatrices de ADN 89
Sndrome de Down 26
Anlisis estadstico
Para construir la red de interaccin protena-protena
completa en el programa Cytoscape 3.2 (8), se utiliza-
ron los valores log>2.0 del experimento de micromatriz
de ADN cuyo cdigo de registro en la base de datos
GEO Omnibus era GSE59630 (http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE59630). En primer
lugar se construy una matriz con los datos de interac-
cin proteica de cada uno de los genes a evaluar, para
lo cual se emple la base de datos BioGRID. A partir
de esta informacin se elabor un diagrama de barras
con la cantidad de interacciones proteicas en orden des-
cendente. Por otro lado, adems de la red, a partir del
programa Cytoscape 3.2 se extrajeron las categoras on-
tolgicas GO ms signicantes donde se ven involucra-
dos los genes escogidos, esto haciendo uso del plugin
BinGO.
Para los heatmaps donde se muestran los valores de
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expresin, se utiliz la informacin proveniente de ex-
perimentos de micromatrices de ADN depositada por
el estudio de Olmos-Serrano y colaboradores cuyo c-
digo de registro en la base de datos GEO Omnibus era
GSE59630 (7), utilizando una plataforma Affymetrix
Human Exon 1.0 ST. En dicho estudio se utiliz tejido
cerebral post-mortem de nios con sndrome de Down y
nios sanos como controles. Posteriormente se calcul
el z-score de cada uno de los valores de intensidad de
expresin y se ingresaron al programa Cytoscape 3.2.
Posteriormente se calcul el z-score de cada uno de los
valores de intensidad de expresin y se ingresaron al
programa Cytoscape 3.2. Los valores z-score se calcu-
laron aplicando la siguiente frmula:
Los valores de z-score se normalizaron en una escala
lineal de -3<0>+3. El correspondiente gen est sobre
expresado si su valor de z-score es mayor de cero y
subexpresado si el valor es menor que cero
Resultados
Cuando se cruzaron los descriptores incluidos en este
trabajo, se encontraron 26 artculos publicados y consig-
nados en el PubMed que referan su expresin en pacien-
tes con SD (tabla 1). De estos artculos se seleccionaron
72 genes como candidatos a marcadores de expresin
en el cerebro de pacientes con SD. A continuacin se
listan 72 genes asociados con discapacidad cognitiva en
personas con sndrome de Down: VCAM1, SPTAN1,
DYNC1H1, PAFAH1B1, ATP6V1B2, UBA2, GNAS,
BIN1, EEF1A2, GNAQ, FOXG1, PAX6, MYO5A,
STXBP1, ARHGEF7, BCL11B, GJA1, FGFR3, FGFR2,
LAMP2, DCX, NR2F2, BSCL2, QDPR, DEAF1,
SALL1, ALDH5A1, ANK3, ATP1A2, CA2, SHANK3,
KCNJ10, SACS, SYP, KCNQ2, NPC1, NRXN1, RO-
GDI, SOX10, FAR1, PLP1, CSN3, GAD1, DMXL2,
GCSH, GRIK5, GRM1, NDP, DNAJC6, HCN1, AR-
HGEF9, GRIA3, KCNJ6, DDHD2, NRXN2, SLC6A8,
ML4, IL1RAPL1, GABRA1, SOBP, ABCC8, ATP8A2,
GATM, KIAA2022, CAMTA1, GRID1, DSCAM1,
HEPACAM, NLGN4X, PRODH, SLC4A4 y SLC9A7.
El nmero total de interacciones de la red interaccin
proteica construida fue de 2704 (gura 1). Los princi-
pales parmetros topolgicos de la red construida fue-
ron: coeciente de agrupamiento (0,024); componentes
conectados (11); centralizacin de red (0,257); nmero
promedio de vecinos (2,524); Nmero de nodos (1716)
y heterogeneidad de red (5,336). La red de mostr 1716
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Figura 1. Redes de Interaccion de genes asociados con discapacidad cognitiva construidas

a partir de los datos de experimentos de micromatrices de ADN de genes expresados en
cerebros postmorten de pacientes con sndrome de Down. Se utiliz el programa CytoScape
3.2 y el plugin Bingo para generar la representacin grca de las redes construidas.

Figura 2. Representacin del nmero de interacciones proteicas de los genes asociados a discapa-
cidad cognitiva expresados en cerebros postmosten de pacientes con sndrome de Down obtenidos
a partir de experimentos de micromatrices de ADN.
nodos conectados, siendo que el nodo principal agrupo genes entorno a V-CAM1 con un coeciente de agrupa-
miento de 0,024; caracterizndose como una red muy compacta en sus nodos (gura 1). En la red el gen V-CAM1
tuvo 450 interacciones seguido DYNC1H1(190) y PAFAH1B1(187) (gura 2). De la comparacin de los heat-map
del grupo control y de pacientes con Sndrome de Down se determinaron diferencias signicantes en la expresin
de los genes ANK3, BSCL2, DNAJC6, HCN1 y GJA1 (Figuras 3A y B).
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Figura 3. Representacin en graco heat-map de la Interaccion de 72 genes asociados con discapacidad cog-
nitiva. (A). Se muestran los niveles de expresin de genes en tejido cerebral de grupo control. (B). Niveles de
expresin en cerebros de pacientes con sndrome de Down. El rango de colores de rojo a verde representa los
niveles de expresin de cada uno de los cerebros analizados. La gama de rojos signica sobrexpresin de los
genes, mientras que los tonos de verde subexpresion de los correspondientes genes a lo largo de la muestras
analizadas.

Las categoras GO de los procesos biolgicos ms des- 6996 Divisin nuclear mittica 1,26E-24
tacados y estadsticamente ms signicativos de la red 44237 Transporte electrnico mito- 4,51E-24
de genes en cerebros SD evaluada, y cuyos valores de p- condrial, NADH a ubiquinona
values fueron estadsticamente ms signicantes inclu- 43170 Fosforilacin de serina de la 1,41E-23
yeron: Transporte transmembrana de iones (1,5249E- protena STAT3
61), organizacin de neurolamentos del citoesqueleto 44085 Ensamblaje del complejo 1,20E-21
(1,2275E-35), regulacin negativa de la neurognesis SNARE
(9,1739E-30), y regulacin negativa de la actividad del 44267 Desacetilacin de tubulina 1,22E-21
receptor de la hormona tiroidea (1,1143E-29), proce- 6414 Elongacin de la traduccin 7,29E-21
sos involucrados en la etiopatognesis del sndrome de 51641 Transporte antergrado de 2,76E-20
Down y su fenotipo (tabla 2). vesculas sinpticas
46907 Transporte mediado por 1,21E-20
Tabla 2. Procesos biolgicos destacados de la red de genes vesculas del RE al aparato de
asociados a discapacidad mental. Golgi
GO_ID Descripcin p-value Bonferroni 10467 Desensamble del complejo 5,26E-19
espliceosomal
9987 Transporte transmembrana de 1,52E-57
iones 48522 Potenciacin sinptica a largo 8,20E-19
plazo
44260 Fosforilacin de protenas 3,44E-34
16043 Organizacin de neurolamen- 1,23E-31
tos del citoesqueleto
DISCUSIN
48523 Regulacin negativa de la 9,17E-26
neurognesis En este estudio se determin que los genes V-CAM1,
48519 Regulacin negativa de la acti- 1,11E-25
DYNC1H1 y PAFAH1B codicando para protenas ex-
vidad del receptor de la TSH presadas en cerebros postmorten de pacientes con SD,
presentaron una gran cantidad de interacciones fsicas

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con otras protenas, lo que reeja la complejidad del
proceso a nivel cerebral. V-CAM1 codica para una
protena de adhesin de clulas vasculares (9) que jun-
to con ICAM-1 fueron identicados como predictores
fuertes e independientes de la mortalidad cardiovas-
cular en pacientes con aterosclerosis carotidea estable
(10) (11). Por otro lado se ha reportado que VCAM-1
est involucrado signicativamente con la invasin de
tumores (12); se propone que la inhibicin de dicho gen
podra ser una potencial estrategia en la terapia contra
el carcinoma gstrico de invasin perineural en pacien-
tes con SD. V-CAM1 tambin ha sido sealado por su
asociacin con procesos inamatorios y de respuesta
inmune ligados al fenotipo Down. Tanto V-CAM como
ICAM1, codican para glicoprotenas de membrana que
son activadas por citoquinas en clulas endoteliales; por
lo tanto juegan un papel importante en la transduccin
de seales, especialmente de vas proinamatorias a tra-
vs de la promocin del reclutamiento de clulas inmu-
nes inamatorias (5) (13)
Los genes DYNC1H1 y PAFAH1B1 que tambin mos-
traron un nmero elevado de interacciones, en asocio
con NDEL1, contribuyen al desarrollo cerebral en ra-
tones (14). De otra parte, las protenas codicadas por
PAFAH1B1 y NDEL1 se localizan en centrosomas
de neuroblastos prematuros y regulan la distribucin
de Dync1h1 a lo largo de los microtbulos durante la
migracin neuronal y el transporte retrgrado axonal
en el cerebro mamferos (http://www.omim.org/en-
try/600112) Mutaciones en el gen DYNC1H1 por su
parte tambin ha sido asociado con el fenotipo asociado
a la discapacidad cognitiva (15) (16)
GJA1, HCN1, ARK3, BSCL2 y DNAJC6 fueron los
que presentaron mayores diferencias entre el grupo
control y con pacientes con SD. Dichos genes han sido
relacionados ampliamente tanto con el fenotipo SD
como con patologas asociadas incluyendo cardiopatas
o una respuesta inmune alterada. Los genes DNAJC6 y
ANK3, resultaron altamente expresado en subestructu-
ras cerebrales de pacientes con SD asociadas a la par-
te lmbica del cerebro como lo es el hipocampo y la
corteza orbitofrontal, en comparacin con el grupo de
los controles. Este es un resultado importante teniendo
en cuenta el papel funcional de dichas subestructuras
en el SD pues la componente lmbica del cerebro, ha
sido ampliamente asociada a la regulacin emocional y
comportamiento adaptativo de las personas, los cuales
estn incrementados en el paciente con SD. Por su par-
te el gen DNAJC6 codica para una protena neuronal
122
que regula la actividad de las chaperonas estimulando
su actividad ATPasa y ha sido relacionada con la pro-
gresin del cncer de hgado (17). En este sentido es
importante resaltar que una de las enfermedades aso-
ciadas al Sndrome de Down es el cncer, por lo que la
alta expresin de DNAJC6 en el grupo de pacientes con
SD resulta de importancia para la etiopatogenesis del
SD y cncer.
El gen ANK3, que result igualmente sobrexpresado
en el grupo de pacientes con SD, codica para una an-
quirina G localizada principalmente en los nodos de
Ranvier y en el segmento inicial axonal; estos subcom-
partimientos son responsables de la generacin de po-
tenciales de accin. Mutaciones en este gen se asocian
a retardo mental (18). Los resultados en este sentido, lo
asocian directamente con el SD puesto que la discapa-
cidad cognitiva es constante en personas con SD.
En el caso del gen BSCL2 que tambin result sobre-
expresado en pacientes con SD, ste codica para una
protena del retculo endoplsmico activada en etapas
tardas de la diferenciacin preadipoctica (19). Es un
regulador del catabolismo lipdico necesario para el co-
rrecto almacenamiento de lpidos, lo que podra sugerir
que una desregulacin a nivel de su expresin afecta-
ra el almacenaje adecuado de lpidos y se relacionara
con el rasgo comn de mayor grasa corporal e hipotona
muscular en pacientes con SD.
El gen HCN1 por su parte, se mostr sobrexpresado en
algunas regiones cerebrales de pacientes con SD, este
gen codica para un canal catinico transmembrana
activado por hiperpolarizacin que contribuye a las co-
rrientes de marcapasos nativas en el corazn y neuronas
(20). Teniendo en cuenta su funcin se podra pensar
que una desregulacin en su expresin podra contri-
buir a las cardiopatas asociadas con SD, en especial
arritmias que han sido ampliamente reportadas (21)
(22). Por ltimo, otro de los genes diferencialmente
expresados encontrados en los heat-map construidos
fue GJA1, en este caso se observ una sub-expresin
en pacientes con SD. Este gen codica para una canal
intercelular que facilita el paso de molculas de bajo
peso entre clulas; Vreeburg y colaboradores (23) re-
port que mutaciones en este gen pueden ocasionar hi-
perqueratinosis palmoplantar, lo cual es caracterstico
del fenotipo Down. Adems este gen ha sido asociado
con la modulacin de respuesta inmune (24), y su sub-
expresin en personas con SD podra estar relacionada
con la inmunodeciencia comn en SD (25).
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Las categoras ontolgicas relacionadas con procesos
biolgicos extradas de la red fueron acordes con lo es-
perado, mostrando procesos que al verse alterados han
sido ampliamente asociados con el SD como el ciclo
celular, actividad de la tiroides y neurognesis. Segn
el estudio de Rivero y colaboradores (26) un 1% de las
personas con SD desarrolla hipotiroidismo al nacimien-
to pero de los 3 a 15 aos de edad se recomienda deter-
minar hormona tirotropa hiposiaria (TSH) anualmente
por el incremento del riesgo de padecer hipotiroidismo.
(27)
Otros de los procesos biolgicos afectados en el SD
son la neurognesis y el ciclo celular (28) (29). Segn
Hewitt y colaboradores (30) la presencia de defectos
en la neurognesis de cerebros adultos con SD, puede
ofrecer una oportunidad para desarrollar terapias para
desacelerar o incluso mejorar los procesos neuronales.
El estudio de Park y Chung (28) tambin conrm la
alteracin en neurognesis y sinaptognesis en pacien-
tes con SD, donde explican que la reduccin en el n-
mero de neuronas se observa en SD, disminuyendo la
densidad neuronal de un 20 a 50% aproximadamente
comparada con pacientes controles.
CONCLUSIONES
El hecho de que algunos genes evaluados (ANK3,
BSCL2, GAJ1, HCN1 y DNAJC6), tuvieron una expre-
sin diferencial entre los cerebros de pacientes Down
y los del grupo control, los convierte en potencials
biomarcadores funcionales para monitorear genmica-
mente el progreso del paciente con SD. Adems este
estudio mostr que la integracin de conocimiento y de
uso de herramientas entre la neurotranscriptmica y la
bioinformtica, son un instrumento poderoso comple-
mentario para la etiopatogenesis del SD, pues permiti
su abordaje transdisciplinar y sistmico. Se recomienda
continuar con estudios que permitan profundizar mu-
cho ms en la etiopatogenesis de las complejas redes
de interaccin que mantienen la homeostasis cerebral
y por ende sirven de punto de partida para una mejor
comprensin de esta trisoma tan prevalente en nuestras
poblaciones.

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