ndice

Resumo .................................................................................................................................................................... 3
Abstract ................................................................................................................................................................... 4
1. Introduo ......................................................................................................................................................... 4
2. Metodologia ...................................................................................................................................................... 9
3. Anatomia e Fisiologia da dor ..................................................................................................................... 9
3.1 Via ascendente da dor ....................................................................................................................... 10
3.2 Via descendente da dor - Mecanismos de inibio da dor ................................................. 11
4. Comunicao inter-neuronal ................................................................................................................. 16
4.1. Neurotransmissores .......................................................................................................................... 16
4.1.1. Neurotransmissores pronocicetivos ................................................................................. 16
4.1.2. Neurotransmissores anti-nocicetivos ............................................................................... 17
4.2. Neuropeptdeos ................................................................................................................................... 19
5. Mecanismos de Sensibilizao da dor ................................................................................................ 20
5.1. Sensibilizao perifrica .................................................................................................................. 21
5.2. Sensibilizao central ....................................................................................................................... 23
6. Classificao da Dor ................................................................................................................................... 24
7. Dor Aguda ....................................................................................................................................................... 24
8. Dor Crnica .................................................................................................................................................... 25
8.1. A Inflamao ......................................................................................................................................... 25
8.2. Sistema Endcrino ............................................................................................................................. 26
9. Tipos de dor Crnica .................................................................................................................................. 27
9.1. Cefaleias Crnicas ............................................................................................................................... 27
9.2. Dor inflamatria .................................................................................................................................. 28
9.3. Dor neuroptica .................................................................................................................................. 29
9.4. Lombalgia Aguda e Crnica ............................................................................................................ 32
10. Estudo da dor - limitao de modelos animais ............................................................................ 33
11. Avaliao da dor ........................................................................................................................................ 34
11.1. Avaliao mdica da dor ............................................................................................................... 34
12. Populao de risco / Fatores de risco ............................................................................................. 36
13. Tratamento ................................................................................................................................................. 37
13.1. Proposta de plano teraputico da dor crnica de origem inflamatria ................... 39
13.2 Proposta de plano teraputico da dor crnica de origem neuroptica ..................... 40
13.3. Proposta de plano teraputico da fibromialgia .................................................................. 41
13.4. Proposta de plano teraputico na lombalgia crnica comum ...................................... 41
13.5. Outras modalidades teraputicas disponveis para o tratamento de patologias
com dor crnica ........................................................................................................................................... 41
13.6. Teraputicas sob investigao ................................................................................................... 44
14. Discusso ..................................................................................................................................................... 45
15. Concluso ..................................................................................................................................................... 48
16. Bibliografia .................................................................................................................................................. 49
17. Acrnimos .................................................................................................................................................... 53

2
Resumo

A dor aguda pode ser provocada por uma leso externa ou interna e a sua intensidade
correlaciona-se com o estmulo desencadeante. uma dor que pode ser claramente localizada
e tem uma funo especfica de advertncia e proteo, permitindo que nos afastemos de
estmulos dolorosos. A dor crnica, que apresenta uma durao superior a 3-6 meses uma
dor intil e destruidora, torna-se, por direito prprio, uma doena, a sua intensidade deixa de
estar correlacionada com um estmulo causal e perde a sua funo de advertncia e proteo.
Os sndromes de dor crnica so patologias bastante prevalentes, tendo um grande
impacto social e na economia da sade, afastando as pessoas da sua atividade laboral, da sua
rede social e familiar e diminuindo a sua autoestima. Nestas sndromes englobam-se a dor
crnica somtica, a dor neuroptica e a fibromialgia.
Sabe-se que, por exemplo uma dor aguda ou subaguda continuada, sem que o estmulo
nxico seja removido, pode dar origem a uma dor crnica. A dor crnica envolve, alteraes
moleculares e estruturais irreversveis e o seu tratamento um desafio teraputico,
independentemente de haver ou no um estmulo causal. Um exemplo desta situao o caso
da lombalgia crnica, que afeta inmeras pessoas sendo uma causa recorrente de ausncia
laboral, tornando-se por isso num problema de sade pblica. Para alm do tratamento da dor
crnica recorrer muitas vezes utilizao de medicamentos com diversos efeitos secundrios,
ainda demonstra uma grande ineficcia, tornando-se relevante o conhecimento de fatores /
populaes de risco para que se possam criar estratgias de preveno.
Neste trabalho, realizamos uma reviso de alguns agentes que podem conduzir dor
crnica, desde a etiologia aos mecanismos fisiopatolgicos, e definimos alguns dos seus
fatores de risco. Identificamos um plano de atuao teraputica que permite minimizar as
consequncias nefastas destas patologias da forma mais eficaz e apresentamos alguns dos
avanos recentes nesta rea.

3
Abstract

Acute pain can be caused by an external or internal lesion and its intensity is related to
the spark stimuli. This pain can be easily identified and it has the specific function of warning
and protection, allowing the avoidance of painful stimuli. Chronic pain is defined by a period
superior to 3-6 months and its a useless and destructive pain. This turns chronic pain into a
disease and its intensity is no longer related with the trigger stimuli losing its function of
warning and protection.
Chronic pain syndromes have a big impact in society and health economy. These
syndromes are very prevalent and unfortunately they can keep people away from their
professional activity, social and family networks and also diminishing peoples self-esteem.
Examples of these syndromes are: somatic and neuropathic chronic pains as well as
fibromyalgia.
It is known that, for example and acute or sub-acute pain that is continuous, without
withdraw of the noxious stimuli, can provoke chronic pain. Chronic pain leads to molecular
and structural changes and its treatment is a challenge, regardless having or not a provoking
stimuli. Chronic low back pain is an example of this situation which affects many people,
being a recurrent cause of labor absence, becoming for this reason a public health problem.
Moreover chronic pain treatment makes use of drugs with many side effects, it also shows a
big inefficacy, becoming relevant the knowledge of factors / risk populations with the
objective of creating prevention strategies.
In this work some of the risk factors were reviewed as well as the etiology and
pathophysiological mechanisms. We identify a therapeutic plan that allows minimizing the
hazard consequences of these pathologies in the most effective way and it is also presented
some of the recent research in this area.

1. Introduo

A dor segundo a definio da International Association for the Study of Pain (IASP)
uma experincia sensorial e emocional desagradvel, associada a uma leso tecidular real ou
potencial, ou descrita pelo doente em termos de tal leso (1) sendo tambm definida pela
European Federation of IASP Chapters (EFIC) como Uma perceo privada que chega a um

4
crebro consciente, tipicamente em resposta a um estmulo nxico, mas por vezes tambm na
ausncia de um estmulo. (2)
A dor uma experincia individual, modulada centralmente por mecanismos
fisiolgicos e psicolgicos bem como por fatores externos (3, 4) e tambm um mecanismo
de proteo essencial ao desenvolvimento e aprendizagem do homem. O ser humano defende-
se quando a dor despoletada por um estmulo externo, afastando-se dos estmulos dolorosos.
(5-7)
Nas doenas congnitas de insensibilidade dor, como por exemplo a mutao
biallica inativadora do gene SCN9A, que codifica o canal de sdio sensvel voltagem
Nav1.7, durante o primeiro ano de vida acumulam-se hematomas e cortes, chegando mesmo
por vezes a perder-se a ponta da lngua e a ponta dos dedos devido a leses. Em criana, estas
pessoas parecem desajeitadas, e isto acontece por no terem o feedback da dor para treinar e
condicionar o seu corpo de forma correta. Curiosamente por volta dos 10 anos de idade, estas
crianas comeam a imitar o comportamento doloroso. O termo comportamento doloroso
pode ser aplicado a seres humanos e a animais e entende-se como sendo uma expresso
corporal de dor severa no expectvel. Fazem parte destes comportamentos a reduo da
amplitude de movimento, diminuio ou ausncia de utilizao de uma parte do corpo,
expresso facial ou ainda expresso verbal - estes dois ltimos exclusivos dos seres humanos.
(8-10)
O sistema nervoso o interlocutor entre a nociceo e a dor. A nociceo definida
como a transduo, transmisso e processamento nervoso central de estmulos nxicos,
lesivos ou potencialmente lesivos para os tecidos. (5, 11) Fisiologicamente so os nocicetores,
(recetores para a dor) e que anatomicamente se apresentam como terminaes nervosas livres
(TNL) de fibras predominantemente A e C, que tm a capacidade de detetar os estmulos
dolorosos ou potencialmente dolorosos, e conduzir este estmulo at ao crtex cerebral onde
percebido como dor. No entanto, mesmo em condies fisiolgicas ou patolgicas, possvel
que um estmulo nxico no cause dor (ou que haja analgesia parcial), ou que a perceo de
dor exista sem que haja um estmulo nxico. (11) Por exemplo, em condies fisiolgicas um
estmulo nxico aps um exerccio fsico aerbio pode dar origem a uma perceo de dor
diminuda por causa da hipoalgesia induzida pelo exerccio fsico (12); em condies
patolgicas pode haver dor neuroptica na ausncia de estmulo nxico, ou ento estmulos
no nxicos causarem dor, como o caso da dor causada pelo tato na fibromialgia. (13)

5
 Mas se existem situaes de diminuio da perceo da dor, h tambm circunstncias
antagnicas de aumento da perceo da dor designadas por hiperalgesia e a alodnia. Pode-se
definir hiperalgesia como uma diminuio no limiar de disparo do impulso doloroso ou como
um aumento da resposta a estmulos nxicos. Alodnia definida como uma perceo
dolorosa em consequncia de um estmulo no nxico, habitualmente incuos e normalmente
de origem ttil. (10, 11)
Um grfico que apresenta a diferena esquemtica entre alodnia e hiperalgesia
apresentado na Figura 1. (11)

Figura 1: Relao entre a intensidade do estmulo e a intensidade da dor. Quando no existe patologia,
para um determinado estmulo expectvel que haja uma resposta de acordo com a linha azul. Quando existe
hipersensibilidade dor, como por exemplo num caso de leso nervosa, a intensidade da dor vai ser maior do
que o esperado para a intensidade do estmulo, ou seja, a curva vai sofrer um desvio para a esquerda. A linha
vermelha slida corresponde intensidade da dor num caso especfico de leso nervosa. Como o que se encontra
para a esquerda da linha verde normalmente no despoletava dor, trata-se de alodnia. direita da linha verde,
como j era expectvel que houvesse dor, mas como h um aumento da sua intensidade, trata-se de hiperalgesia.
O contrrio, ou seja, um desvio da curva para a direita tambm pode acontecer, por exemplo quando h perda
sensitiva, que representado pela linha vermelha tracejada. Adaptado de Jensen TS, Finnerup NB. Allodynia and
hyperalgesia in neuropathic pain: clinical manifestations and mechanisms. The Lancet Neurology.
2014;13(9):924-35

Apesar dos mecanismos da dor serem universais, a dor em si sempre uma

experincia nica. A dor condicionada pelo estado emocional, pela cultura, crenas
religiosas, experincias anteriores pessoais ou familiares e pela capacidade cognitiva. O
significado da dor para o indivduo nico e quando algum diz que sente dor, quer exista
estmulo ou no, dever ser aceite e compreendida como tal. (3, 5, 6)

6
 Existem vrios tipos de estmulos nxicos, ou seja estmulos com potencial de ativar
os nocicetores. Os nocicetores podem ser unimodais, se apenas um tipo de estmulo capaz
de os ativar, ou polimodais se forem ativados por mais do que um tipo de estmulo. Os
nocicetores unimodais mais frequentes, so os mecanorecetores de alto limiar que respondem
a deformaes mecnicas e localizam-se nas fibras A com um campo recetivo entre 1 a
8cm2. No entanto, existem recetores unimodais, especficos, como o caso dos
mecanorecetores de baixo limiar, qumicos ou trmicos. J nas fibras C, com um campo
recetivo muito menor, na ordem dos milmetros quadrados, existe uma predominncia de
nocicetores polimodais, correspondendo a cerca de 70 a 90% das fibras C.
Os estmulos nxicos dividem-se em 2 grandes grupos: os estmulos fsicos e os
estmulos qumicos. Fazem parte dos estmulos fsicos a temperatura de objetos externos
(extremos altos ou baixos) e estmulos mecnicos. Nos estmulos qumicos destacam-se uma
grande concentrao de hidrogenies/protes (H+), existentes num contexto de pH baixo, e
molculas inflamatrias como as citocinas. As citocinas so fatores solveis que esto
envolvidas na sinalizao intercelular em vrios sistemas, como no sistema imunitrio,
hematopoitico e nervoso, atravs de recetores especficos localizados na superfcie das
clulas alvo. As citocinas so produzidas e libertadas por diversas clulas, como por exemplo
clulas da glia, fibroblastos, macrfagos e neurnios. (5, 10)
Por vezes a resposta a mesma para estmulos de natureza diferente, como o caso da
capsaicina, que o componente qumico picante presente nas malaguetas, a temperatura
elevada (superior a 41C) e pH baixo. Os 3 tm potencial de ativar o transdutor TRPV1 (do
ingls Transiente receptor potential cation channel, subfamily V 1) e consequentemente
iniciar a transmisso do impulso doloroso. Algo semelhante acontece com o canal TRPA1 (do
ingls Transient receptor potential ankyrin) que ativado na presena de baixas temperaturas
(inferior a 17C) e o mentol (e outros irritantes). Para alm destes, existem outros transdutores
como pode ser observado na Figura 2. (14-17)
Enquanto a dor aguda tem um efeito protetor, a dor crnica perde esta utilidade e
torna-se por si s uma patologia. Por isto, em 2008 foi proposta que a dor crnica fosse
considerada uma doena por seu direito prprio. (6, 11, 18)
A dor crnica, uma dor com durao superior a 3-6 meses, uma causa frequente de
sofrimento e de incapacidade. Associado a estes problemas, esta dor arrastada no tempo,
acarreta problemas pessoais, sociais, profissionais e econmicos. No s diminui a qualidade
de vida, como tambm diminui o tempo de vida. (19) Estima-se que haja uma prevalncia de
7,6 a 45%, afetando mais mulheres do que os homens, aumentando esta prevalncia medida

7
que a idade mais elevada. A dor crnica considerada relevante, ou seja, a dor que conduziu
o doente aos cuidados de sade, tem uma prevalncia na populao em geral de 10 a 15%. A
dor crnica constitui assim um problema de sade grave para o doente, e no deve ser
subestimada, representando um desafio teraputico especial para o mdico. (1, 19, 20) No
caso da lombalgia crnica nos Estados Unidos da Amrica, estima-se que sejam utilizados em
despesas mdicas entre $5000 e $10,250 dlares por doente. (4)

Figura 2: Transdutores especficos so ativados por diferentes estmulos. Na caixa vermelha, encontra-
se o exemplo da temperatura alta e baixo pH que estimulam os transdutores TRPV1/2 e na caixa azul o frio e
irritantes que ativam o transdutor TRPA1. Depois de ativados, os transdutores vo criar uma fraca
despolarizao que vai fazer com que os canais de sdio sensveis voltagem (Nav) sejam ativados e
despolarizem a clula, gerando um potencial de ao. Adaptado de Bennett DLH, Woods CG. Painful and
painless channelopathies. The Lancet Neurology. 2014;13(6):587-99

Se a dor crnica no for tratada adequadamente, o doente fica sujeito a um perodo

prolongado de sofrimento e, em muitos casos, a complicaes adicionais considerveis. Os
doentes tornam-se muitas vezes progressivamente incapazes de executar as suas tarefas
dirias pessoais e no trabalho, o que conduz a um isolamento social, distimia (depresso
crnica), a sua autoestima diminui e ocorre muitas vezes abuso de frmacos. A dor crnica
desgasta o doente fisicamente, psicologicamente e socialmente. (6)
O sucesso teraputico poder ser obtido mediante abordagens multimodais (tratamento
farmacolgico, fisioterapia, psicoterapia e, por vezes, procedimentos no farmacolgicos
destinados a superar a dor e a disfuno). O tratamento da dor crnica frequentemente

8
insatisfatrio o que leva alterao do paradigma da finalidade da prtica mdica de cura para
melhoria clnica. Com uma prevalncia to elevada torna-se essencial que tanto os mdicos
especialistas, mas principalmente os mdicos de medicina geral e familiar, estejam munidos
de conhecimentos para que possam ajudar a atenuar este problema de sade pblica. S assim
ser possvel que haja uma gesto multidisciplinar e holstica da dor crnica. (1, 6)

2. Metodologia

Este trabalho teve por base pesquisas bibliogrficas realizadas entre os dias 1/10/2014
e 16/01/2015. Comeou-se por fazer uma triagem de todos os artigos publicados no The
Lancet Neurology desde Agosto de 2013 at Janeiro de 2015 inclusive, o que corresponde a
um universo de 443 artigos, primeiro com base nos seus ttulos, seguida de seleo de acordo
com os resumos e pertinncia para esta dissertao, dos quais foram selecionados 12 artigos.
Seguidamente, foram efetuadas vrias pesquisas dirigidas, de acordo com o trabalho que
pretendamos desenvolver, atravs da base de dados ScienceDirect. Quando disponveis, os
artigos de reviso foram sempre preferidos aos artigos originais dado apresentarem
informao cientfica mais abrangente e com maior numero de trabalhos de investigao
revistos.

3. Anatomia e Fisiologia da dor

As vias de perceo da dor so complexas e passam por vrias estruturas, sendo

moduladas a diferentes nveis. As TNL so encontradas na maioria dos tecidos incluindo pele,
msculo, tecidos periarticulares, parede de vasos e vsceras. As fibras C polimodais no-
mielinizadas de conduo lenta (<3m/segundo) so as mais numerosas e respondem a
estmulos mecnicos, trmicos e qumicos. Estas fibras causam uma dor tipo queimadura
prolongada. As fibras A tambm so importantes para a captao de estmulos nxicos,
mecnicos e trmicos sendo fibras mielinizadas e por isso com uma velocidade de conduo
mais elevada (entre 5 e 30m/segundo) e esto associados a uma sensao curta, tipo picada.
Assim compreendemos o carter duplo de dor, na qual h uma primeira dor quase instantnea
tipo picada (fibras A) seguida de uma dor tipo queimadura mais difusa e mais prolongada no
tempo (fibras C). (3, 5, 6, 10) Uma caracterstica importante das fibras no-mielinizadas

9
(fibras C) que caso haja estmulos repetidos ao longo do tempo, com uma frequncia
superior a 2-3 segundos, existe um aumento subsequente na descarga, mecanismo este
conhecido por wind-up. (21)

3.1 Via ascendente da dor

Aps um estmulo nxico ser captado pelas TNL (fibras A e C), o 1 neurnio inicia
o processo de transduo do estmulo nxico, no qual este convertido em atividade
eletrofisiolgica para poder ser transmitido por impulsos nervosos atravs do sistema nervoso.
Para isto, as fibras nervosas contam com os canais de sdio sensveis voltagem (Nav) para
fazer a despolarizao do neurnio com vista a iniciar a transmisso do impulso nervoso.
Segue-se a transmisso na qual o impulso eltrico gerado percorre vias do sistema nervoso,
at chegar ao crtex cerebral. As fibras nervosas localizadas na pele (ou noutro tecido)
transmitem a informao do sinal doloroso, atravs do primeiro neurnio passando medula
espinhal na sua maioria (70%) via gnglio da raiz posterior (ou gnglio trigeminal na face)
onde fazem sinapse com o neurnio de segunda ordem na ponta posterior. Cerca de 30% das
fibras C fazem as suas sinapses passando pela raiz anterior. Desta forma as fibras nervosas de
localizaes prximas vo convergir na medula espinhal, agrupando-se nos diferentes nveis
raquidianos traduzindo-se cutaneamente por dermatomas. Qualquer que seja o estmulo,
externo (ex. pele) ou interno (ex. vscera), a dor vai ser sentida numa regio cutnea. este o
princpio para a origem da dor referida, no qual a dor de uma vscera descrita pelo doente
como uma dor difusa e de localizao vaga, com traduo num territrio cutneo
correspondendo a um dermtomo. (3, 5, 6)
ao nvel da sinapse entre o primeiro e o segundo neurnio, na medula espinhal, que
ocorrem processos de modulao do impulso nervoso, tal como foi primeiro sugerido pela
teoria de gate control de Melzack e Wall, cujos mecanismos sero descritos na prxima
seco. O impulso eltrico, aps ter sido conduzido por todo o primeiro neurnio aferente e
chegando ao local da primeira fenda sintica, a nvel do corno posterior, induz uma
despolarizao com consequente alterao da permeabilidade membranar ao clcio. Desta
forma d-se um influxo de clcio que mobiliza as vesculas pr-sinticas, que libertam o seu
contedo, nomeadamente o glutamato e substncia P (SP), por exocitose, exercendo os seus
efeitos no segundo neurnio atravs da interao com recetores apropriados. Aps a sinapse,
o axnio do 2 neurnio propaga o sinal at ao crebro, passando pelo tlamo atravs dos

10
tratos espinhotalmico e espinhoreticular. O trato espinhotalmico divide-se em neo-
espinhotalmico, responsvel pela dor aguda, e paleo-espinhotalmico que aps
processamento pelo tlamo, envia o sinal de forma difusa para o sistema lmbico, formao
reticular e crtex cerebral que controlam a perceo e integram a resposta afetiva dor,
estando por isso relacionado com a dor crnica. (3, 5, 6, 22) Uma meta-anlise descreve
atividade enquanto existem estmulos dolorosos em redes que envolvem o tlamo, crtex
somatossensorial primrio e secundrio, nsula, crtex pr-frontal e cingulado. (23)

3.2 Via descendente da dor - Mecanismos de inibio da dor

Aps a ativao dos nocicetores por estmulos nxicos e iniciada a transmisso do
impulso doloroso, a via de inibio da dor ativada por mecanismos endgenos de controlo
da dor. Estes mecanismos esto a nvel central e a nvel perifrico. (12)
A nvel central existem mecanismos segmentares, na medula espinhal, e mecanismos
supraespinhais. Nos mecanismos segmentares, destaca-se a teoria de Melzack e Wall
postulada em 1965 e atualmente universalmente aceite e conhecida como teoria do porto ou
do ingls Gate Control Theory. Esta teoria defende que existe uma interao a nvel da
substncia gelatinosa (lmina II da medula espinhal) entre as fibras finas dos aferentes
nocicetivos primrios (fibras A e C) e os aferentes das fibras grossas (nomeadamente fibras
A, responsveis pelo tato), atravs de influncia cerebral. Este mecanismo, funcionaria pela
alterao ativa do potencial de membrana dos aferentes terminais a nvel pr-sintico atravs
de um equilbrio do tnus das fibras finas e grossas. Quanto maior a estimulao por parte das
fibras finas, mais o porto se encontra aberto. Pelo contrrio, quando a estimulao das
fibras de grande calibre supera as finas, o porto encontra-se fechado, sendo que inibe, ou
no mnimo atenua, os efeitos dolorosos que possam ser transmitidos pelas fibras nocicetivas.
esta a base para o funcionamento da frico / massagem como alvio da dor: numa situao
de dor, atravs de diferentes formas de toque, as fibras A so ativadas e fecham o porto,
inibindo assim, o estmulo doloroso, total ou parcialmente. Como j foi descrito anteriormente
nesta reviso, as fibras aferentes de uma determinada regio convergem em determinado
ponto na medula espinhal, de acordo com os dermatomas. Desta forma, a estimulao de
regies prximas ou at mesmo simtricas, so capazes de produzir efeitos analgsicos
semelhantes estimulao do local exato da dor. De maneira homloga, esta a base para que

11
ocorra somao dos estmulos dolorosos a nvel espacial (tambm existe somao temporal).
(6, 24)
Ainda nos mecanismos de modulao centrais, mas agora nos supraespinhais, destaca-
-se o tronco cerebral. Este ltimo recebe aferentes da PAG (do ingls periaqueductal gray),
ncleo do trato solitrio, entre outras estruturas supraespinhais, que vo influenciar a
modulao facilitadora ou inibidora da transmisso do impulso doloroso a nvel da medula
espinhal, tal como ilustrado pela Figura 3. Os neurotransmissores mais importantes no
sistema descendente so a serotonina (5-HT), noradrenalina (NA) e opiides endgenos.
por isto que a utilizao de antidepressivos, nomeadamente os inibidores seletivos e no
seletivos da recaptao de serotonina (SSRI e SNRI), teraputica e tem aplicao no
tratamento de patologias com dor crnica. As vias excitatrias que conduzem ativao da
inibio da dor, so sujeitas a interferncias tnicas e inibitrias do sistema de interneurnios
GABArgicos (na PAG) e serotoninrgico (na rafe do ncleo dorsal). (3, 5, 25)

Figura 3: Principais vias

ascendentes e descendentes da dor
e estruturas associadas. Destaca-
se a matria cinzenta
periaquedutal (PAG) e Locus
coeruleus como vias descendentes
da dor. A zona marcada com uma
seta no corno posterior da medula
espinhal o principal local de
convergncia das vias ascendentes
e descendentes. Adaptado de
Steeds CE. The anatomy and
physiology of pain. Surgery
(Oxford). 2013;31(2):49-53

12
 A PAG um centro crucial para o sistema analgsico endgeno. na PAG que se d
uma integrao de respostas autonmicas e somticas a estmulos nocicetivos e coordenada
a atividade descendente das vias noradrenrgicas e serotoninrgicas que suprimem a
nociceo entre o corno posterior e a medula espinhal. Nesta rea, foram encontrados
recetores para a 5-HT e adenosina trifosfato (ATP). O recetor 5-HT7 o recetor da serotonina
mais recentemente descoberto e existe nesta regio, tendo como funo no sistema nervoso
central (SNC) a regulao do comportamento sono-viglia, temperatura, aprendizagem e
memria. Quanto ao efeito do ATP, este atua principalmente sob os receptores purinrgicos
P2X (nomeadamente P2X3) e P2Y. Em ratos com dor neuroptica, uma dor que tem origem
direta numa leso ou doena que afeta o sistema somatossensorial, a ativao dos recetores
P2X3 na PAG, resulta em analgesia. Estes dois sistemas na PAG podem no ser
independentes, sendo que a analgesia exercida pela ativao do recetor 5-HT7 pode em
alguma medida estar dependente da ativao dos recetores P2X3. Alguns analgsicos como o
tramadol e paracetamol agem atravs de ativao de vias descendentes serotoninrgicas que
envolvem recetores 5-HT7 espinais. J a amitriptilina, um antidepressivo tricclico, reduz a
nociceo atravs da ativao dos recetores de adenosina A1 espinais que fazem parte da
mesma via descendente inibitria, secundariamente aos recetores 5-HT7. Foi observado que
os recetores 5-HT7 esto tambm envolvidos no efeito analgsico dos opiides. No caso dos
recetores P2X3, estes tm efeito contrrio dependendo do local onde eles se encontram: caso
seja a nvel dos neurnios do corno posterior, estes induzem hiperalgesia secundria
libertao de glutamato nos terminais ps-sinticos e consequente ativao de recetores de
glutamato ionotrpico; caso seja a nvel supraespinhal, a sua ativao inibe a dor e podem ser
utilizados como principal alvo para analgsicos. (11, 23, 25)

Os opiides, uma classe de molculas que atua em recetores especficos, constituem

parte do sistema analgsico endgeno e contribuem na modulao quer central, quer
perifrica. Os recetores mais importantes para o homem so os mu (), delta (), kappa () e
psilon (). Os diferentes recetores opiides podem ser ativados por molculas com origem
diversa como por exemplo a -endorfina que tem origem na proopiomelanocortina (POMC),
com expresso principalmente a nvel da adenohipfise, que tal como o nome indica uma
molcula que aps clivada vai dar origem a um agonista opiide, MSH (do ingls melanocyte
stimulating hormone) e a corticotropina (ACTH). Mesmo quando a -endorfina existe, esta
pode perder a sua atividade agonista opiide atravs de acetilao. Enquanto a POMC pode
originar apenas uma molcula agonista dos opiides, a proencefalina, com expresso

13
principalmente a nvel da medula suprarrenal e SNC, pode originar 7 morfinomimticos
diferentes, entre eles a met- e leu-encefalina. Tambm existem os derivados da prodinorfina
(tambm conhecida por proencefalina B) que tem expresso principalmente no SNC, medula
suprarrenal e adenohipfise. Apesar da existncia de diferentes tipos de recetores e de
diferentes agonistas destes recetores, este sistema analgsico carateriza-se por uma fraca
seletividade, o que torna difcil o seu estudo individualizado. (10, 26)
Os neurnios com recetores opiides esto localizados um pouco por todo o corpo e
por isso pensa-se que estes so responsveis por papis fisiolgicos bastante variados a nvel
por exemplo das funes respiratria, cardiovascular, gastrointestinal, endcrina e atividade
motora. Quando os genes que codificam os 3 tipos de recetores opiides so removidos em
ratos geneticamente manipulados, so observados efeitos multissistmicos. No que diz
respeito ao efeito analgsico, os opiides funcionam atravs de interferncias em diferentes
pontos da comunicao do impulso doloroso. A nvel perifrico, nas TNL existem recetores
opiides . A nvel da medula espinhal, na primeira sinapse, existe modulao da dor atravs
de recetores opiides , , . Estes recetores encontram-se quer no neurnio pr-sintico, quer
no neurnio ps-sintico. (10, 26)
O sistema nervoso simptico tambm tem a sua influncia na perceo da dor atravs
do neurnio simptico ps-ganglionar que modula a dor atravs de recetores opiides do tipo
e . O DREAM (do ingls Downstream Regulatory Element Antagonist Modulator), uma
protena modulada pelo clcio com funes a nvel da modulao da expresso gnica em
condies basais um inibidor da prodinorfina. Esta protena tambm pode ter influncia na
modulao ps-sintica dos recetores NMDA (N-metil-D-aspartato) do glutamato com
presumvel influncia a nvel da memria comportamental. (26, 27) Este modulador foi
geneticamente removido em ratos resultando em reduo do comportamento doloroso em
vrios modelos, incluindo o de dor crnica. Este efeito, presumivelmente devido alta
concentrao de dinorfina A, como revelam estudos na medula espinhal destes ratos. (26)
Outros estudos em modelos animais demonstraram que a inibio da clivagem dos peptdeos
opiides endgenos atravs da inibio da endopeptdase 23.11 e aminopeptidase-N,
envolvidos na degradao das encefalinas, aumenta a atividade opiide endgena que resulta
em concentraes mais elevadas das encefalinas e analgesia prolongada. Estes estudos
demonstram que a manipulao dos peptdeos opiides endgenos uma maneira vivel para
se atingir analgesia e abrir novas possibilidades para o tratamento da dor. A acupuntura pode
ter uma explicao de base na libertao de peptdeos endgenos. (6, 26)

14
 Pode-se mimetizar o efeito dos opiides endgenos atravs de frmacos - opiides
exgenos. A morfina encontra-se na posio central dos opiides exgenos, sendo que a
grande maioria um derivado desta substncia. Pelas razes descritas anteriormente, estes
frmacos so potentes analgsicos e so utilizados em casos de dor severa. Clinicamente para
se fazer uso destas substncias, deve-se percorrer uma escalada de analgsicos, na qual os
opiides fortes se encontram no topo da pirmide, principalmente devido sua potncia,
capacidade aditiva e por causa do efeito inibitrio que exerce no sistema respiratrio. (18)

Recentemente foi proposto que a dor fosse considerada o 5 sinal vital, principalmente
nos cuidados cirrgicos. Como sinal vital, deve ser monitorizada regularmente, o que fez com
que a utilizao de analgsicos, nomeadamente de opiides, aumentasse drasticamente. (28)
Atualmente estima-se que haja uma prescrio exagerada destes frmacos por parte dos
clnicos como forma a diminuir rapidamente a dor. Esta ao tem consequncias drsticas,
que se expressa sob a forma de aumento do nmero de bitos, nomeadamente por falncia
respiratria. (18)

O ncleo bulbar rostral tambm interfere na nociceo atravs dos seus eferentes,
principalmente serotoninrgicos, que se dirigem para a medula espinhal. Existem
principalmente dois tipos de clulas: as clulas off e as clulas on, cujas caractersticas se
encontram resumidas na Tabela 1. As clulas off tm uma atividade espontnea irregular
importante que inibida pelos estmulos nocicetivos. Por outro lado, as clulas on no
emitem qualquer sinal, exceto quanto existe um estmulo nocicetivo, tendo como funo
facilitar a transmisso do impulso doloroso. Pe-se a possibilidade de que alteraes nestas
estruturas podero traduzir-se por patologia com dor crnica. de notar que este sistema
analgsico deve fazer uso de molculas opiides uma vez que a sua ao diminuda atravs
da administrao intratectal ou sistmica de naloxona, um antagonista dos opiides. (22)

Clulas Off Clulas On

Atividade espontnea e irregular Sem atividade espontnea
Desativadas com estmulos nxicos Ativadas com estmulos nxicos
Inibem a transmisso do impulso doloroso Facilitam a transmisso do impulso doloroso
Tabela 1: Classificao das clulas principais do ncleo bulbar rostral

15
 Alm desta estruturas, o prprio crebro envia eferentes descendentes para os
neurnios aferentes sensitivos a nvel da medula espinhal, existindo assim influncia pelo
estado emotivo, memrias de experincias anteriores e tambm da ateno. De forma
semelhante, estados como a ansiedade ou excitao podem facilitar ou inibir respetivamente a
perceo dolorosa em qualquer parte do corpo. (24)

Demonstrou-se que aps o exerccio aerbico o limiar de disparo dos estmulos

mecnicos e trmicos est aumentado. O mecanismo exato desconhecido, mas pensa-se que
o sistema opiide endgeno tem um papel chave. Outra hiptese a ativao de
neurotransmissores como a 5-HT e a NA. Independentemente do seu mecanismo, pode-se
afirmar que o exerccio induz hipoalgesia temporria. (12)

Vrias condies com dor crnica, tais como fibromialgia, cefaleia de tenso,
enxaqueca, dor msculo-esqueltica, lombalgia, sndrome do clon irritvel foram associadas
a defeitos na modulao da dor, especialmente um dfice na inibio da dor. (12)

4. Comunicao inter-neuronal

4.1. Neurotransmissores

4.1.1. Neurotransmissores pronocicetivos

Glutamato

O glutamato um neurotransmissor excitatrio e considerado dos mais potentes. Este

neurotransmissor pode por si s exercer efeitos txicos. Caso um estmulo nxico se
mantenha ao longo do tempo, ou caso os mecanismos de feedback se encontrem danificados,
a concentrao de glutamato a nvel do corno posterior pode aumentar para nveis
excitotxicos que so capazes de destruir os interneurnios inibitrios. (23)

atravs de sinapses glutamatrgicas que se faz a propagao do impulso nervoso

nxico pelo sistema ascendente. Alm disto, os recetores NMDA do glutamato so
responsveis pelo mecanismo de wind-up, ou seja pelo aumento progressivo da resposta
eletrofisiolgica com estmulos repetidos, e tambm pela Long-term potentiation (LTP), um
mecanismo importante para a aprendizagem e memria, que tem adicionalmente um papel nas

16
alteraes plsticas a nvel central com importncia fundamental no desenvolvimento de dor
crnica. Concomitantemente com a libertao de glutamato, d-se a libertao de Substncia
P (SP), que um neuropeptdeo e que descrevemos mais adiante. (3, 23, 29).

4.1.2. Neurotransmissores anti-nocicetivos

GABA (cido gama-aminobutrico)

O cido gama-aminobutrico (GABA) o principal neurotransmissor inibitrio no

SNC. No corno posterior, os interneurnios inibitrios da dor utilizam o GABA como
neurotransmissor. (17) A PAG, que uma estrutura importante do sistema analgsico
descendente, envia eferentes inibitrios da dor para a medula espinhal muitas vezes custa de
GABA, tendo um papel importante na analgesia endgena. (30) Os recetores GABA j foram
sugeridos como alvo farmacolgico para diminuir a dor crnica. (31)

Dopamina

A dopamina um neurotransmissor que utilizado nas sinapses na substncia negra.

Um dfice das sinapses dopaminrgicas entre a substncia nigra e o corpo estriado traduzida
por uma patologia, a doena de Parkinson, uma doena neurodegenerativa perdominante na
terceira idade, e que tem na sua gnese a destruio gradual da via nigroestriada
dopaminrgica. (30)

Foi colocada a hiptese deste neurotransmissor ser importante nas patologias com dor
pois parece que existe uma correlao entre alteraes das sinapses dopaminrgicas e a dor.
(30) A dor constitui um sintoma no motor major na doena de Parkinson, existindo em 30 a
83% dos casos, podendo manifestar-se mesmo antes da doena de Parkinson ser
diagnosticada. Noutros casos em que h distrbios na neurotransmisso dopaminrgica, como
nos problemas do humor e do afeto, existe uma hipersensibilidade dor. Por outro lado
doentes com esquizofrenia tm hiposensibilidade dor, que est relacionado com excesso de
neurotransmisso de dopamina. Parece existir uma relao direta entre o dfice e o excesso de
neurotransmisso dopaminrgica e dor crnica e hiposensibilidade dor, respetivamente. Foi
estudado a expresso de marcadores da dor em modelos animais com leso na via

17
dopaminrgica nigroestriada e foi observado um aumento no nmero de interneurnios com
expresso de protena cinase C gama (PKC), um marcador de dor, na lmina III nestes ratos,
que conduziu concluso que efetivamente a leso na via dopaminrgica nigroesteriada
resulta em alodnia. (30) A administrao de bromocriptina, um agonista do recetores D2 da
dopamina diminui a expresso de PKC. A bromocriptina tambm demonstrou um efeito
analgsico significativo nos sndromes de dor neuroptica. Quando administrado sulpiride,
um antagonista dos recetores D2, 30 minutos antes da administrao de bromocriptina, este
bloqueia o efeito analgsico da bromocriptina. Talvez a dopamina seja importante para a
neurotransmisso na via moduladora descendente da PAG. Apesar das vias de comunicao
na PAG serem principalmente GABArgicas, a dopamina pode ter algum efeito nestas
comunicaes. (30)

Serotonina ou 5-Hidroxitriptamina

A serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) uma monoamina com um papel

importante na neurotransmisso inibitria da dor.

A utilizao de antidepressivos nomeadamente os antidepressivos SNRI no tratamento

da dor crnica j est documentada h bastante tempo. So utilizados com sucesso em casos
de dor neuroptica, polineuropatia, nevralgia ps-herptica, artrite reumatoide (AR),
espondilite anquilosante e fibromialgia. Apesar disto, inicialmente desconhecia-se a razo
pela qual estes frmacos eram eficazes, o que suscitou o interesse na investigao das vias que
so alteradas atravs da sua utilizao. Foi descoberto que a nvel central, a 5-HT tinha um
papel importante na via descendente inibitria da dor atravs da ocupao dos recetores que
se ligam aos neurotransmissores excitatrios. Fisiologicamente a 5-HT recaptada e deixa de
atuar inibitoriamente. Desta forma, ficou esclarecido que o principal mecanismo de ao
destes frmacos reforar a via inibitria descendente atravs do aumento de 5-HT e NA na
fenda sintica em ambos os nveis, supraespinhal e espinhal, uma vez que no recaptada,
aumentando assim o seu tempo de ao. (10, 23)

Um estudo refere ainda o aumento dos nveis de 5-HT bem como do nmero de
mastcitos nos doentes com dor abdominal crnica. (32) A este propsito existe tambm uma
possvel relao entre o nmero de mastcitos na mucosa retal e a sensibilidade retal,
demonstrada em seres humanos. Os antidepressivos tricclicos (ADT), outra classe de

18
antidepressivos bastante utilizados no tratamento da dor crnica, inibem a absoro e
reabsoro de 5-HT por parte dos mastcitos.

Ao contrrio do que acontece na estimulao central da 5-HT, nos estmulos

perifricos a 5-HT aumenta o estmulo doloroso. Estudos recentes, mostram que existe uma
relao estreita entre os sistemas imunitrio, endcrino e nervoso no processo de manuteno
da dor crnica onde a 5-HT tem um papel importante. Este neurotransmissor estabelece a
ligao entre o sistema nervoso e o sistema endcrino atravs da estimulao hipotalmica
que induz a libertao de hormona libertadora de corticotropina (CRH) , que vai fazer com
que haja um aumento da ACTH culminando num aumento do cortisol. Ficou demonstrado
que em ratos onde foram utilizados SSRI tiveram um aumento de 5 vezes da ACTH. (23, 32)
As consequncias deste aumento na ACTH ser desenvolvida na seco 8.2 Sistema
Endcrino.

Noradrenalina

A noradrenalina (NA), apesar de ser um neurotransmissor excitatrio, utilizada na

comunicao da via descendente inibitria, tal como a 5-HT. A nvel central principalmente
sintetizada a nvel do locus coeruleus, uma estrutura que est principalmente envolvida na
viglia, ateno e medo que tambm demonstrou ser ativada em resposta nocicepo. A sua
libertao mediada pelos neurnios simpticos. (23)

4.2. Neuropeptdeos

Os neuropeptdeos so aminocidos ligados entre si que so utilizados na via de

comunicao nervosa e que diferem pouco dos neurotransmissores. Ao contrrio dos
neurotransmissores, os neuropeptdeos so principalmente produzidos no corpo celular, tm
uma ao lenta, so armazenados em vesculas grandes e densas que no so nem reutilizadas
nem reabsorvidos, so antes degradados por peptidases extracelulares. (26)
Vrios estudos demonstraram uma mudana substancial na expresso de
neuropeptdeos nos neurnios do corno dorsal e no gnglio da raiz posterior depois de
inflamao perifrica e leso nervosa. Estas mudanas so provavelmente significativas para
o desenvolvimento de dor inflamatria neuroptica. Um obstculo investigao de

19
neuropeptdeos a dificuldade de sintetizar molculas (agonistas e antagonistas)
suficientemente seletivas e potentes e ainda com a capacidade de atravessarem a barreira
hemato-enceflica de forma a atuarem centralmente. Com interferncia na dor temos
neuropeptdeos excitatrios como por exemplo a SP, a neurocinina A (NKA), o peptdeo
relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), e neuropeptdeos inibitrios como a -
endorfina e a dinorfina. (26)

Substncia P

A substncia P (SP) um neuropeptdeo agonista dos recetores da neurocinina, e com

um papel importante na fisiopatologia da dor inflamatria. Estudos com ratos geneticamente
manipulados que no produzem SP ou recetores da neurocinina-1 demonstraram que estes
ratos no respondem a nveis moderados a severos de dor. No entanto, estudos em humanos
onde foi utilizado um antagonista da neurocinina-1 no aliviaram a dor. Tal pode ser
explicado pelo facto de vrios neurotransmissores, principalmente o glutamato, serem
libertados concomitantemente com a SP no mesmo terminal nervoso. Como a perceo
dolorosa complexa, a inibio de uma das molculas, neste caso a SP, parece no ser
suficiente para aliviar a dor. Fazem parte dos neuropeptdeos que tm potencial teraputico
em diferentes casos de dor crnica, com ensaios clnicos realizados: antagonistas da
bradicinina, antagonistas da colecistocinina (CCK), antagonistas do fator de libertao da
corticotrofina (CRF1 e 2), agonistas opiides e , antagonistas do CGRP e antagonistas da
neurocinina-1. (26)

5. Mecanismos de Sensibilizao da dor

Os processos de sensibilizao da dor podem ocorrer fisiologicamente como por

exemplo durante processos inflamatrios, ou patologicamente como acontece no caso da dor
crnica. A compreenso da sensibilizao fisiolgica pode ajudar compreenso da
patolgica. A sensibilizao da dor ocorre sob duas formas principais: sensibilizao
perifrica e a sensibilizao central. (3)

20
 5.1. Sensibilizao perifrica

Existem 3 etapas para o desenvolvimento de sensibilizao perifrica esquematizadas

na Tabela 2. (6, 22)

Etapas de sensibilizao perifrica

1 Reduo do limiar de estimulao dos nocicetores perifricos
.Intensificao da reao a estmulos nocicetivos
.Desenvolvimento de atividade espontnea
2 Ativao de neurnios silenciosos (adormecidos)
3 Inflamao neurognica
Tabela 2: Etapas para o desenvolvimento de sensibilizao perifrica

Fisiologicamente, aps uma leso tecidular existe uma reao inflamatria que
envolve os aferentes sensoriais primrios, clulas imunitrias, plaquetas, entre outros (Figura
4). As fibras C so mais do que meros recetores e participam ativamente no local da leso
atravs da libertao de SP, CGRP, NKA, xido ntrico, entre outras molculas que vo dar
incio sensibilizao perifrica. A reao inflamatria, atua atravs de macrfagos,
polimorfonucleares (PMNs), linfcitos, mastcitos e plaquetas que interagem com
mediadores moleculares secretados pelas clulas ou sintetizados de novo. Estes mediadores
moleculares so, por exemplo a endotelina, a prostaglandina E2 (PGE2), leucotrienos,
bradicinina, citocinas, 5-HT e adrenalina, criando uma sopa inflamatria. A libertao
destas molculas muitas vezes mediada por Adenosina Monofosfato Cclico (cAMP) ou por
Protena Cinases (PK). No local, a resposta inflamatria para alm de induzir vasodilatao
com consequente extravasamento de protenas para o meio extracelular (causando rubor,
aumento da temperatura local e edema), ativa a transcrio e fosforilao de mltiplas
molculas tais como RTPV1, Nav1.8 que esto relacionadas com a hiperexcitabilidade das
fibras A e C, intensificando desta forma a reao a estmulos nocicetivos. Estudos em ratos,
tambm suportam estas afirmaes pois verificou-se aumento dos nveis de Nav1.7 nos
neurnios do gnglio da raiz posterior nos casos de hiperalgesia associada a inflamao. Esta
transcrio pode fazer com que os neurnios silenciosos sejam ativados. Comprovou-se que
ratos knock-down e knockout para o canal Nav1.7 no tinham comportamentos de hiperalgesia
mecnica ou trmica induzida pela inflamao, o que mostra que estes canais so

21
fundamentais para o desenvolvimento de sensibilizao perifrica de origem inflamatria. (8,
14, 23)

Figura 4: Mediadores inflamatrios perifricos. Aps leso nervosa h uma resposta inflamatria
complexa, esquematizada nesta figura e explicada no texto acima. Adaptado de Bridgestock C, Rae CP.
Anatomy, physiology and pharmacology of pain. Anaesthesia & Intensive Care Medicine. 2013;14(11):480-3.

Alguns peptdeos, como o caso da SP e do CGRP, encontram-se nas clulas dos

gnglios espinhais e podem ser libertados. Estes neuropeptdeos tm uma ligao bem
estabelecida com a inflamao neurognica atravs de desgranulao dos mastcitos com
libertao de histamina, vasodilatao e ativao de clulas inflamatrias. As clulas
inflamatrias libertam vrias molculas, entre elas citocinas como por exemplo a interleucina
(IL)-1, que induz a ativao da ciclooxigenase-2 (COX2) induzida pela produo de PGE2 e
NGF (do ingls Nerve Growth Factor). O NGF que sintetizado pelos fibroblastos e clulas
de Schwann tem uma funo de desenvolvimento de neurnios sensoriais e simpticos e ficou
demonstrado que em ratos, tem ainda a capacidade de ativar os nocicetores ou at mesmo
provocar hiperalgesia. Apesar disto, estas alteraes levam o seu tempo a ocorrer visto que
necessrio transcrio, sntese proteica e mediadores para a sua libertao. Mesmo assim,
sabe-se que a hiperalgesia de causa inflamatria quase instantnea, existindo assim uma
discrepncia entre o mecanismo de ao previamente descrito e a rpida hiperalgesia
inflamatria. Por causa disto, reafirma-se que as citocinas tm ao rpida nos nocicetores e
independente de transcrio. Estudos in vivo demonstraram que aps injeo intraplantar de

22
IL-1 havia uma sensibilizao ao estmulo externo e ativao espontnea transitria. O
TNF (do ingls Tumor Necrosis Factor alpha) tambm tem uma atividade excitatria nos
nocicetores que expressam o seu recetor. (3, 14)
Os mastcitos, macrfagos e neutrfilos tambm participam nesta reao aumentando
a libertao de molculas pr-inflamatrias induzindo um aumento na eficcia do processo de
transduo do estmulo nxico, reduo do limiar de disparo dos canais inicos sensveis
voltagem e uma resposta exagerada aquando da ativao destes canais. O NGF, est
igualmente aumentado nos estados inflamatrios e induz hiperalgesia em modelos
experimentais. O canal de sdio sensvel voltagem TRPV1 um exemplo de um transdutor
que afetado por estas alteraes. (3)
Todas estas alteraes vo dar origem a uma sensibilizao perifrica. Se ocorrer
alterao da expresso gentica, e da sntese proteica, este processo tem continuidade
progredindo-se para uma sensibilizao central.

5.2. Sensibilizao central

Uma das causa de sensibilizao central quando um estmulo nxico perifrico

persiste na ativao contnua das fibras C, numa baixa frequncia e por um longo perodo de
tempo, aumentando progressivamente a resposta eletrofisiolgica. Os recetores NMDA do
glutamato so diretamente responsveis por este processo que ocorre na medula espinhal.
Estes recetores so conhecidos a nvel central pelo seu papel chave na LTP e so cruciais para
o processo de memorizao e aprendizagem a nvel do tlamo. Pode haver igualmente um
tipo de memria, importante para a sensibilizao da dor que explica em parte alguns aspetos
entendidos como psicossociais da dor e que podem ter uma base biolgica. Assim, a
libertao de glutamato e consequente ativao dos seus receptores NMDA pode conduzir a
alteraes plsticas, isto , a um aumento da densidade de receptores NMDA e
consequentemente uma maior sensibilizao para a transmisso de impulsos dolorosos. Na
sensibilizao central ocorre hiperalgesia secundria em reas no afetadas mas adjacentes
leso. Pensa-se que este fenmeno acontece devido reduo do limiar de disparo de
neurnios no corno posterior que so igualmente responsveis pela transmisso do impulso
nervoso de reas adjacentes. As etapas para o desenvolvimento de sensibilizao central so
apresentadas na Tabela 3. (3, 20)

23
 Etapas da sensibilizao central
1 Estmulos persistentemente dolorosos provocam uma estimulao excessiva dos
neurnios espinhais e supraespinhais, particularmente em consequncia da ativao dos
recetores NMDA
2 As alteraes da plasticidade aumentam a densidade dos recetores
Tabela 3 : Etapas para o desenvolvimento de sensibilizao central

6. Classificao da Dor

A dor pode ser classificada de acordo com a durao, a fisiopatologia, o local de

origem e a causa. A correta classificao e o correto diagnstico da dor particularmente
importante porque ir definir a teraputica que se vai instituir. (10, 33)
A dor aguda fundamental para a nossa sobrevivncia; um sinal de alerta que nos
protege do perigo. Sem ela a nossa esperana de vida seria muito limitada, pois no nos
afastaramos de algumas fontes de perigo, como por exemplo o fogo. Morreramos
queimados... mas sem dor! (33) Esta dor normalmente limitada no tempo; o tempo est
associado ao perodo de cura da leso que lhe deu origem. Quando a leso est curada a dor
em princpio ir desaparecer.
Quando a dor passa a estar dissociada da leso, ou seja, quando a dor persiste mesmo
que no haja um estmulo perigoso, passa a ser no informativa e patolgica. Esta dor, vai
condicionar o indivduo e dependendo do local da dor, poder impedir a sua mobilizao
limitando o doente quer fsica, quer psicolgica. (5) A dor crnica definida pela IASP como
dor que persiste para alm do tempo de cura normal, ou superior a 3 meses. (34, 35).
A dor crnica, aquela que persiste, que j no tem relao com a leso que lhe deu
origem, no tem efeito protetor, prejudicial e intil, a dor doena, autnoma e
incapacitante. (36)

7. Dor Aguda

A dor uma das queixas mais comuns dos doentes, principalmente nos servios de
urgncia, estando presente em at 78% dos doentes neste universo. (37) A dor, para alm de
uma experincia desagradvel, provoca sofrimento! muitas vezes esse sofrimento que leva

24
o doente ao mdico. (38) A dor aguda observada especialmente em queimados, ps-
operatrio, traumatizados e surge habitualmente logo aps o estmulo. (6) Normalmente a dor
inicia uma resposta de stress que ativa o sistema simptico e consequentemente acelera o
sistema cardiorrespiratrio, hormonal e metablico. Algumas das alteraes que se costuma
observar so: aumento da frequncia cardaca e respiratria, aumento da presso arterial,
aumento do cortisol, adrenalina e NA plasmtica. Um relatrio realizado em 1983 mostrava
que nessa altura 40% dos doentes peditricos sujeitos a cirurgia tinham dor ps-operatria
moderada a severa, e que 75% destes no receberam tratamento analgsico suficiente.
Atualmente este nmeros encontram-se muito mais reduzidos devido aos avanos do
conhecimento cientfico e do vasto leque de analgsicos existentes. (39)

8. Dor Crnica

A dor crnica, uma dor dissociada de uma leso, sem utilidade e destruidora, est
frequentemente associada a fadiga, distrbios do sono, do humor e do bem estar psicolgico,
bem como diminuio da vitalidade e da atividade fsica. Como ltima consequncia pode
mesmo levar ao isolamento social, afetando a todos os nveis as relaes pessoais, ntimas e
at mesmo sexuais. Por tudo isto, a dor crnica pode associar-se a depresso, devendo o
mdico ter em conta todo o contexto psicolgico e social do doente. (1, 23) Atualmente existe
evidncia de que a dor crnica msculo-esqueltica no uma mera experincia
biopsicossocial, uma patologia que envolve alteraes cerebrais quer a nvel da matria
cinzenta, quer a nvel da matria branca. (40)

8.1. A Inflamao

Um mecanismo comum para haver dor crnica a presena de inflamao. Alguns
fatores inflamatrios importantes na dor crnica so citocinas, fatores neurotrficos e
quimiocinas. Por exemplo, na dor crnica associada a tumores cerebrais, demonstrou-se um
aumento de cerca de trs vezes de IL-6, IL-1, TNF e IL-10 bem como um aumento de duas
vezes de IL-8, IL-2, GM-CSF (do ingls Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating
Factor), VEGF (do ingls Vascular Endothelial Growth Factor) e FGF2 (do ingls Fibroblast
Growth Factor 2). A dor oncolgica, que corresponde aproximadamente a 20% dos tipos de
dor crnica deve ser tratada como uma entidade autnoma, da qual a sua abordagem

25
ultrapassa os objetivos deste trabalho. Foi demonstrado que fatores genticos tambm esto
associados ao processo de cronicidade da dor. Nos distrbios inflamatrios com dor crnica
somtica, como o caso da AR, a superxido dismutase, uma enzima responsvel pela
converso (e consequente diminuio) dos radicais livres, existe em nveis reduzidos. Desta
forma existe um aumento das espcies reativas de oxignio (ROS), que tm uma ao
importante na eroso e destruio osteoarticular. Quando um anlogo da superxido

dismutase (MnIIMe2DO2A) injetado em ratos com AR, verificou-se um grande alvio da

dor atravs de um mecanismo que no passa pela inibio da COX. O superxido dismutase e
seus anlogos tm baixa toxicidade, pelo que tm alto potencial teraputico nos humanos no
tratamento da dor crnica de origem inflamatria e neuroptica (41).

8.2. Sistema Endcrino

Desregulaes do sistema endcrino so importantes como possveis causas ou com
um papel chave em condies de dor crnica. Como referimos a 5-HT estabelece
comunicao entre o sistema nervoso e o sistema endcrino, atravs da estimulao da
libertao hipotalmica de CRH, que vai causar uma libertao de ACTH a nvel da hipfise,
culminando no aumento de glicocorticides no plasma por ao da glndula suprarrenal. (23)
Outro exemplo de desregulaes hormonais encontrado no caso de dor neuroptica, na qual
parece existir uma disfuno no feedback negativo a nvel dos recetores dos glicocorticides,
verificando-se uma produo acima do normal destas hormonas. Os glicocorticides
circulantes vo estimular os recetores perifricos bem como os centrais. Ficou demonstrado
que a estimulao dos recetores de glicocorticides centrais tem um papel importante no
desenvolvimento e manuteno da dor neuroptica atravs da regulao da expresso e funo
dos recetores NMDA. Como j foi referido, a ativao dos recetores NMDA fundamental
para mecanismos de sensibilizao centrais. Ratos adrenalectomizados no desenvolvem
comportamentos relacionados com a dor neuroptica. No entanto, quando administrada
dexametasona, um glicocorticide, a ratos adrenalectomizados o comportamento da dor
neuroptica reapareceu. (3, 29)

26
9. Tipos de dor Crnica

Os locais mais afetados por dor crnica no maligna so os membros e articulaes

(50%), as costas (33%), o pescoo e a cabea. (34) Existem tipicamente 3 tipos de dor
crnica: inflamatria, neuroptica e idioptica (fibromialgia), sendo que todas elas partilham
um sinal: hiperalgesia, ou seja, aumento da sensibilidade a estmulos nxicos. (36)
A dor inflamatria resulta da libertao de substncias inflamatrias que sensibilizam
os nocicetores, diminuindo o seu limiar de disparo. Muitas vezes so observados sinais tpicos
de inflamao, como por exemplo edema, rubor e aumento da temperatura local. A dor
inflamatria aguda existe para proteger a rea inflamada do contacto e do movimento, no
sentido de restabelecer a funo. Por vezes a inflamao persistente, como no caso da AR,
deixando a dor de exercer a sua funo de proteo.
A dor neuroptica definida pela IASP como dor que tem origem direta numa leso
ou doena que afeta o sistema somatosensorial. (11, 42) Esta leso pode ser por exemplo
traumatismo, constrio ou infeo. A dor neuroptica pode, por vezes, ser combinada
paradoxalmente com perda sensitiva na rea dolorosa. (13)
A fibromialgia um diagnstico de excluso! Apenas quando no existe evidncia ou
suspeio de inflamao ou leso nervosa, bem como de patologia de foro psiquitrico, ento
a fibromialgia surge como uma possibilidade de diagnstico. A fibromialgia responsvel
pela maior parte das sndromes com dor generalizada. (38)
Esta diviso da dor crnica artificial e no est de acordo com variaes individuais.
Um doente pode ter uma dor predominantemente dum tipo, com algumas caractersticas de
outro tipo de dor.

9.1. Cefaleias Crnicas

Algumas formas de cefaleias primrias podem expressar-se sob uma forma crnica.
Nesta classe encontram-se a enxaqueca crnica, que se caracteriza por cefaleia presente em 15
dias ou mais do ms, sendo oito dias com crises tpicas de enxaqueca, e com uma durao de
mais de trs meses; a cefaleia de tenso crnica (tambm conhecida como cefaleias dirias
crnicas), que uma cefaleia com dor tipo presso de carter dirio; e a cefaleia cluster
crnica que se caracteriza por crises de intensidade excruciante repetidas por mais de um ano
consecutivo, sem remisso ou com perodos de remisso inferiores a 1 ms. (34, 43)

27
 A possvel associao de uma suscetibilidade gentica s cefaleias crnicas est pouco
estudada, no entanto a enxaqueca crnica uma exceo. Atualmente j se conhecem 13 loci
associados a predisposio para enxaqueca, entre eles genes associados a neurotransmisso
glutamatrgica, funo sintica, sensibilidade dolorosa, metaloproteinases da matriz (MMPs)
e vasos. Sabe-se que durante as crises de enxaqueca, h uma vasodilatao das artrias
intracranianas. Foram feitos estudos angiogrficos por ressonncia magntica (RM) de alta
resoluo a doentes em plena crise de enxaqueca e comparados com o seu estado basal. Estes
exames demonstraram uma moderada dilatao das artrias intracranianas do lado afetado.
Tanto o lado no afetado como as artrias extracranianas no demonstraram qualquer
alterao. O sumatriptano um medicamento bastante utilizado no tratamento agudo da
enxaqueca e tem eficcia demonstrada, no entanto, curiosamente a ao vascular desta
molcula a vasoconstrio arterial extracraniana e no intracraniana como seria esperado.
(44, 45)
Foi demonstrado que o neurotransmissor excitatrio da dor CGRP uma molcula
libertada durante a crise de enxaqueca e um potente vasodilatador das artrias cerebrais.
(46) Alm desta funo, a CGRP pode exercer efeitos protetores sobre as artrias coronrias.
A CGRP estudada h mais de 20 anos como alvo potencial no tratamento das cefaleias
crnicas. (47) Uma molcula anti-CGRP foi utilizada com sucesso no tratamento agudo da
enxaqueca. (44) Um ensaio clnico controlado e aleatrio de fase 2 reconheceu um anticorpo
monoclonal humanizado anti-CGRP (LY2951742) para a preveno completa da enxaqueca
em 32% dos casos dos indivduos estudados, enquanto apenas 17% tiveram preveno
completa com placebo. Apesar dos estudos de esta e outras drogas terem permisso para
avanar para ensaios de fase 3, os seus estudos foram descontinuados sem uma razo clara.
(47, 48) A razo desta descontinuao pode estar relacionada com problemas hepticos no
decorrer da sua utilizao prolongada. (46) Faltam dados sobre os efeitos colaterais destas
drogas, como por exemplo os efeitos vasculares e cardacos. (47) Ainda necessrio estudar
melhor as molculas anti-CGRP para assegurarem uma relao benefcio/risco
suficientemente boa para permitirem a sua utilizao na preveno da enxaqueca. (46)

9.2. Dor inflamatria

A dor crnica de origem inflamatria bastante frequente. A artrite o paradigma

deste tipo de dor e causada pela sensibilizao perifrica das TNL. Afeta mais de 50% da

28
populao idosa mas tambm afeta os mais jovens, nomeadamente aps leso ou atividade
fsica exigente. Atualmente a artrite a maior causa de dor e disfuno em todo o mundo. O
envelhecimento da populao e o aumento de fatores de risco para este tipo de doenas, como
a obesidade, faz com que estas doenas possam ainda vir a ter maior impacto no futuro. (42)
A principal leso que ocorre na artrite a nvel da cartilagem. No entanto, este tecido
no nutrido por vasos nem por nervos, pelo que outros potenciais mecanismos, tais como
inflamao articular, leso ssea e at mesmo sensibilizao central foram propostos. A
inflamao articular verifica-se pela sinovite: uma inflamao da membrana sinovial com
libertao concomitante de diversas molculas inflamatrias como citocinas e fatores de
crescimento vascular e neuronal. Como foi descrito anteriormente, esta sopa de molculas
inflamatrias capaz de ativar nocicetores perifricos que inervam a sinovial, ligamentos
periarticulares, periostium e osso subcondral. de referir que os recetores ditos
adormecidos foram descritos pela primeira vez nas articulaes, e so ativados igualmente
por estas molculas inflamatrias. Assim sendo, esta sensibilizao perifrica traduz-se
clinicamente por hiperalgesia trmica e mecnica. O aumento da COX e dos recetores de
purinas P2X3 e P2X4 (o recetor P2X4 o responsvel pelo aumento de MMPs) tambm esto
envolvidos em processos de sensibilizao central, o que demonstra mais uma vez a
influncia diversificada que as molculas inflamatrias exercem no organismo. (22, 42)
Existem evidncias de que a dor crnica presente nos casos de artrite, seja causada,
pelo menos em parte, por dor neuroptica. Para saber quais os doentes que podem beneficiar
de um tratamento para este tipo de dor, pode-se utilizar os fatores de risco, como por
exemplo, distrbios no humor e fadiga, para estimar quais destes doentes podem beneficiar de
agentes que atuam centralmente. (22, 42)

9.3. Dor neuroptica

Os mecanismos fisiopatolgicos da dor neuroptica ainda no esto completamente

esclarecidos. Pensa-se que na base da origem desta dor esteja uma maior expresso de canais
Nav e tambm novas ligaes estabelecidas pelas fibras A que numa tentativa de
regenerao, acabam por atingir a lmina II (local onde existem fibras C normalmente). Este
mecanismo conhecido por sprouting. Para isto acontecer coloca-se a hiptese de que haja
perda de mielina, que reveste os axnios dos neurnios, e que tambm haja uma atividade das
MMPs, que so responsveis pela quebra da matriz extracelular. (10, 42, 49)

29
 Na dor neuroptica foi demonstrado que existe uma diminuio do nmero e atividade
dos recetores GABA, que em condies fisiolgicas tm a funo de ativar a via inibitria da
dor. (42)
Esta dor tambm pode ser consequncia de sensibilizao central. A expresso
exagerada de canais Nav tambm pode ocorrer nos neurnios centrais. Os recetores NMDA
tm um papel fundamental na hiperalgesia secundria. O glutamato libertado quando h
estimulao de fibras nervosas aferentes. Quando h uma estimulao exagerada, o glutamato
libertado vai ativar mais recetores NMDA no corno posterior que vai fazer com que haja um
maior influxo de ies clcio, resultando em wind-up, isto , um aumento na excitabilidade dos
neurnios que causa uma resposta exagerada. Como j foi referido, a influncia das molculas
inflamatrias atravs da COX e recetores de purinas, tambm esto envolvidos em processos
de sensibilizao central. (42)
Foi demonstrado que o BDNF (do ingls brain-derived neurotrophic factor), um fator
de crescimento que permite a sobrevivncia dos neurnios e importante para a memria a
longo prazo, est envolvido no processo de alodnia, quer quando h leso nervosa, quer
quando as fibras nervosas esto intactas. (49) Para alm do BDNF produzido nas clulas da
glia reduzir os efeitos inibitrios do GABA(42), o BDNF presente na medula espinhal
participa no desenvolvimento da hiperexcitabilidade de longa durao nos neurnios do corno
posterior. Este fator de crescimento induz alteraes plsticas, isto , induz um LTP da
medula espinhal a nvel das sinapses das fibras C atravs do aumento de um subtipo de
recetores NMDA GluN2B-NMDA. O BDNF responsvel pela fosforilao da tirosina
fosfatase-2 (SHP2) que aumenta a expresso de GluN2B-NMDA. Atravs da utilizao de um
inibidor da SHP2, o NSC-87877, ou ratos knockdown para esta enzima, atravs da injeo
intratectal de microRNA SHP2, no s diminuiram a ativao dos recetores GluN2B-NMDA,
como tambm a diminuiram a LTP espinhal e a alodnia quer em ratos com dor neuroptica,
quer em ratos saudveis. Assim sendo, pode-se concluir que a cascata BDNF/SHP2/GluN2B-
NMDA tem um papel fundamental no desenvolvimento da sensibilizao central e da dor
neuroptica aps leso nervosa. (49)
A dor neuroptica pode ser divida em dor neuroptica perifrica (nevralgia ps-
herptica, nevralgia do trigmio, neuropatia diabtica, neuropatia ps-cirrgica, neuropatia
ps-traumtica) e dor neuroptica central (em que o grande exemplo a dor do Acidente
Vascular Cerebral). Ou seja, temos vrios possveis agentes etiolgicos da dor neuroptica -
traumatismo, infeo, isqumia, neoplasia, ou at medicamentos ou qumicos.

30
 uma dor crnica complexa e de difcil tratamento, muitas vezes resistente morfina,
o tratamento mais estabelecido para a dor. Esta dor caracterizada por uma combinao de
dor espontnea, hiperalgesia e alodnia. (25, 26, 29, 50).
Nos mecanismos fisiopatolgicos da dor neuroptica realamos as alteraes na PAG
que podem estar relacionadas com esta dor. Estudos em modelos animais sugerem que
existem processos de sensibilizao perifrica e central envolvidos na manuteno deste tipo
de dor. Alm disto, a leso nervosa induz as fibras A aferentes a desenvolverem-se na rea
do corno posterior responsvel pela transmisso da dor. (3, 5, 25)
A dor neuroptica induzida por seco nervosa, altera a transmisso de sinal doloroso
e a reatividade das clulas da glia. Estas modificaes esto relacionadas com vias de
sinalizao intracelular. A ativao do fator de transcrio nuclear NF-B, acontece na
medula espinhal e no gnglio da raiz posterior aps leso nervosa perifrica. Esta ativao
pode amplificar e perpetuar a resposta pronocicetiva da medula espinhal, que depois ir
facilitar a transmisso do impulso doloroso durante a neuropatia. As vias do NF-kB e a
MAPK (do ingls mitogen-activated protein kinase) / ERK (do ingls extracelular signal-
regulated kinase) parecem ser alvos promissores no tratamento da neuropatia. O partenolide
(PTL), um inibidor do NF-B e o U0126, um inibidor da MEK1/2; ambos sob administrao
crnica intratectal em ratos com dor neuroptica, diminuram a hiperalgesia e a alodnia, ao
mesmo tempo que aumentaram o nmero de recetores opiides e no corno dorsal da
medula espinhal induzindo uma potenciao da morfina quando combinados com estes
frmacos. O PTL tem um potencial interessante pois demonstrou melhor eficcia que os
inibidores da MEK1/2 e tambm porque j utilizado em humanos para o tratamento da
enxaqueca e cancro, conhecendo-se melhor o seu perfil de toxicidade nos humanos. (50)

Foi demonstrado que os nveis de cortisol srico bem como a expresso de 11

hidroxiesteroide desidrogenase 1 (11HSD1) na medula espinhal esto aumentados. Este
aumento pode ser devido ao stress causado pela dor ou ento por causa do aumento de 5-HT
que vai estimular o hipotlamo libertao de CRH. (23, 29)
Na dor neuroptica de origem traumtica, as citocinas e os fatores de crescimento de
neurnios invadem o tecido lesado, que contribui para a modificao da expresso e trfico de
canais inicos no especficos e especficos de sdio e potssio. Temos o exemplo da
alterao da expresso dos canais de sdio particularmente as isoformas Nav1.3, Nav1.7,
Nav1.8 e Nav1.9. Os canais catinicos ativados por hiperpolarizao juntamente com os canais
de clcio so importantes para exibir padres repetitivos de disparo, sendo este fenmeno

31
importante para o desenvolvimento de atividade ectpica espontnea. Esta atividade ectpica
espontnea nos terminais nervosos ou ao longo dos axnios importante para a dor
espontnea e pode tambm ser um fator que conduz a uma resposta alodnica. Outro potencial
mecanismo subjacente alodnia mecnica uma mudana no fentipo das fibras A que
comeam a expressar recetores de neuropeptdeos como CGRP, SP e BDNF que normalmente
s esto expressas nas fibras finas. A ativao de recetores do glutamato NMDA bem como
de recetores AMPA (-amino-3-hidroxi-5-metil-4-acido isoxazolepropionico) e
metabotrpicos, fazem parte de alteraes ps-sinticas que podem contribuir para que haja
alodnia. Por outro lado, a reduo dos inibidores de segunda ordem do GABA e glicina
tambm podem estar envolvidos. (13, 41)

9.4. Lombalgia Aguda e Crnica

A lombalgia uma das maiores causas globais para uma m qualidade de vida. Para
alm disto, um fardo econmico importante cujo os custos diretos associados variam na
Europa entre 187 milhes na Blgica e 4200
Sinais e sintomas de Alarme
milhes na Holanda. (38, 51, 52) Quase todos
.Lombalgia de ritmo inflamatrio(1)
os adultos, tm pelo menos 1 episdio de
.Dor noturna
lombalgia aguda durante a sua vida. No geral,
.Dor bem localizada cerca de 10% a 15% desenvolvem lombalgia
.Alterao do estado geral crnica. A lombalgia crnica mais frequente
.Histria de neoplasia nos idosos e define-se como dor lombar com
.Manifestaes viscerais associadas mais de 6 meses de evoluo, sem diagnstico
.Evidncia ou risco de osteoporose etiolgico especfico. No geral, a lombalgia
.Inicio antes dos 30 ou depois dos 50 anos comum no necessita de ser estudada
.Manifestaes neurolgicas exaustivamente com exames complementares
.Limitao do movimento em todas as de diagnstico (ECD). A lombalgia merece
direes maior investigao por parte do clnico
Tabela 4: Sinais e sintomas de alarme no caso de quando apresenta sinais e sintomas de alarme
uma lombalgia: Devem despertar o interesse de
aprofundar a investigao da lombalgia com causa apresentados na Tabela 4. Estes sinais e
especfica. (1)Ritmo inflamatrio: pior pela manh,
melhora com o movimento continuado, dor em sintomas devem ser excludos de forma
repouso e sem posio antlgica, rigidez matinal regular em todos os casos de lombalgia. Caso
superior a 30 minutos, rigidez ps-repouso superior a
5 minutos. existam sinais de alarme, a lombalgia deve ser

32
estudada de forma individualizada. Caso a lombalgia no apresente sinais de alarme, deve ser
tratada sintomaticamente com o objetivo de manter a funcionalidade e os doentes devem ser
encorajados a retomar uma atividade diria normal, dentro das possibilidades. Foi posta a
hiptese de que as crenas negativas em relao dor bem como informaes negativas tais
como experincias familiares em relao dor, pudessem levar a uma resposta catastrfica,
no qual o pior imaginado como desfecho pelo prprio doente. Estas crenas vo fazer com
que o doente com lombalgia tenha atitudes de evico em relao atividade fsica normal
que vai fazer um ciclo vicioso de progresso da doena. (38, 52) A atividade fsica mostrou
que reduz a dor e aumenta as funes dos doentes que padecem desta patologia. O maior
problema tem a ver com a aderncia teraputica por atividade fsica, que varia entre 30% a
50%. Por isto, e por outras razes, a relao mdico-doente bem como uma perspetiva
biopsicossocial do doente so necessrias para que haja um melhor desfecho para este
problema que atormenta tantas pessoas. (38, 51)

10. Estudo da dor - limitao de modelos animais

Como j foi referido a perceo de dor uma experincia complexa, envolve um

grande nmero de molculas e a sua transmisso passa por diversos tecidos sofrendo
modulao pronocicetiva e analgsica, quer a nvel perifrico, quer a nvel central. Para
estudar os mecanismos fisiopatolgicos da dor so utilizados modelos animais com o intuito
de se fazer analogia fisiopatologia humana.
Na dor neuroptica por exemplo, a seco da medula espinhal ou razes nervosas de
ratos parece um modelo aproximado ao que ocorre no Homem. Nos ratos foi demonstrado
que existe um aumento marcado no mRNA (do ingls Messenger Ribonucleic Acid) de ATF3
(do ingls Activating transcription factor 3), um marcador muito usado como identificador de
leso da raiz de neurnios dos gnglios dorsais na investigao da dor, assim como tambm
se verificou ativao das clulas da glia. O RNA mensageiro que codifica citocinas pro-
inflamatrias como interleucinas nomeadamente as IL-1, IL-6 e o TNF, tambm estava
aumentado. Vrios medicamentos foram testados neste modelo, tais como, a amitriptilina,
pregabalina, gabapentina e clonazepam mas no foi possvel detetar uma diferena
estatisticamente significativa no aumento do limiar de dor. Em funo do objetivo do estudo,
existem outros modelos animais tais como a contuso, compresso ou isqumia da medula
espinhal ou razes nervosas. Dependendo do tipo de leso efetuada as caratersticas de

33
localizao, durao, tipo de dor e at mesmo as respostas teraputica so diferentes. Um
fator limitante importante nos modelos que utilizam ratos que animais que foram
submetidos ao mesmo processo de leso demonstram processos de neuroinflamao bastante
variveis (53). Assim sendo, pode existir uma limitao na reprodutibilidade dos resultados
obtidos.

11. Avaliao da dor

Com o objetivo de estudar cientificamente a dor e tambm para uma melhor

compreenso da sintomatologia do doente, desenvolveram-se instrumentos para averiguar a
gravidade da dor. Foram concebidos instrumentos como escalas, que variam desde visuais a
analgicas, a questionrios simples tipo Likert a mtodos mais complexos como a McGill
Pain Questionaire. Uma das escalas com mais sucesso a Chronic Pain Grade devido sua
simplicidade e fcil aplicao. (1, 5) Na clnica, as escalas mais utilizadas so as escalas
analgicas, na qual se pede ao doente para classificar a dor entre 0, equivalente a ausncia de
dor, e 10, dor mxima imaginvel, e tambm as escalas visuais como representado na Figura
5.

Figura 5:
Escala analgica em
cima e visual em
baixo. Adaptado de
http://cdn.totalcomp
utersusa.com/butyou
dontlooksick.com/upl
oads/2014/10/painsc
ale.jpg

11.1. Avaliao mdica da dor

A dor crnica uma patologia complexa com uma grande taxa de insucesso
teraputico. Infelizmente quando um doente chega com queixas desta patologia, em princpio
j consultou outro mdico, especialista ou no, em patologias da dor. A motivao dos
doentes varivel: alguns encontram-se muito motivados e acreditam que se vo curar,

34
muitos j no crem numa melhora, mas como a doena causa grande incapacidade no
desempenho da vida diria, consultam vrios mdicos numa tentativa de desespero. Por causa
disto, fundamental estabelecer uma boa relao mdico-doente, com vista a atingir um
patamar de confiana mtua, para iniciar um diagnstico rigoroso para mais tarde realizar
uma teraputica dirigida e monitorizao regular.
A primeira consulta muito importante: uma histria clnica bem feita, com recolha
dos antecedentes pessoais e familiares, bem como um exame clnico cuidado podem fazer a
diferena. preciso compreender se a dor um fenmeno primrio ou se pelo contrrio um
sintoma de uma outra doena. necessrio compreender a localizao da dor, se localizada
numa regio, ou se generalizada; o ritmo da dor se um ritmo mecnico, principalmente
associada a movimento, que cede ao repouso e que pior ao fim do dia, ou se pelo contrrio
tem um ritmo inflamatrio, que se caracteriza por dor em repouso, pior pela manh e
associada a uma rigidez prolongada (rigidez matinal superior a 30 minutos); e ainda a sua
evoluo ao longo do tempo, se uma dor de origem recente, dor pr-existente estvel, em
melhoria ou a piorar. Para avaliar a intensidade da dor, pode utilizar-se uma das diversas
escalas da dor existentes. Caso tenham sido feitas tentativas teraputicas, importante
conhec-las em detalhe, nomeadamente o frmaco, dose, tomas dirias e durao do
tratamento. Relatos de abandono teraputico tm de ser explorados: por vezes existem efeitos
secundrios significativos antes do incio do benefcio teraputico bem como reaes adversas
aos medicamentos importantes que podem impedir a utilizao de determinados
medicamentos e conduzir preferncia de outras classes teraputicas. (10, 38)
O exame fsico extremamente importante, pode ser necessrio realiz-lo com o
doente completamente despido: eritema pode sugerir doena inflamatria intestinal (DII) ou
placas descamativas que podem apontar para uma psorase. O exame neurolgico deve
igualmente ser efetuado, dando especial relevo sensibilidade ao tato, vibrao, trmica e
lgica. (38)
Aps haver a suspeita da fisiopatologia da dor, como por exemplo caractersticas de
neuropatia ou inflamao, e para excluir outras possveis causas da dor, com base na histria
clnica, antecedentes e exame fsico, pode-se fazer uso de ECD. Pelo contrrio, a dor de
origem idioptica, como o caso da fibromialgia, os ECD no devem ser utilizados por risco
de somatizao. Regra geral pode recorrer-se a vrios ECD: radiografia (RX), tomografia
computorizada (TC), ressonncia magntica (RM) e eletromiografia (EMG), entre outros,
dependendo das hipteses diagnsticas. Os ECDs encontram-se sintetizados na Tabela 5. (10,
38)

35
Exame Valor adicional
Radiografia Simples Avaliao do esqueleto e articulaes
Tomografia Computorizada Avaliao com bom detalhe da anatomia dos ossos e
articulaes
Ressonncia Magntica Avaliao dos tecidos moles, incluindo do SNC
Eletromiografia Avaliao dos nervos perifricos(1) e funo muscular
Outros ECDs dirigidos patologia
Tabela 5: Utilidade geral dos ECD utilizados regularmente em contexto de dor crnica.
(1)
Apesar de avaliar a funo nervosa, este exame no tem a capacidade de avaliar as fibras finas responsveis
pela dor.

Frequentemente, os ECD no encontram qualquer alterao compatvel com a

etiologia da dor crnica. Apesar disso, no se pode afirmar que a dor tem uma causa
psicognica. Os estudos de imagem, so normalmente estudos anatmicos adinmicos, na
qual h uma imagem que traduz um momento: por vezes a extenso, flexo ou mudana no
plano, pode pr em evidncia alteraes compatveis com a dor. Por outro lado, por vezes
existem achados ocasionais que no justificam a dor crnica: nem todos os doentes com
espondilartrose apresentam dor, sendo que pode no existir relao causa-efeito entre a
espondilartrose e a dor crnica. A mal interpretao dos resultados pode conduzir a
tratamentos mdicos e inclusive cirrgicos desnecessrios. Mesmo que no seja encontrada
uma causa para a dor, mas conhecendo o seu ritmo, localizao, tipo de dor e fatores
associados, deve-se iniciar um tratamento especfico para essa dor, abandonando o recurso
exaustivo s tcnicas complementares. (10)

12. Populao de risco / Fatores de risco

Normalmente aps o exerccio fsico aerbico existe uma diminuio da sensibilidade

dolorosa, conhecida por hipoalgesia induzida pelo exerccio. Foram feitos estudos em ratos
para avaliar se as diferenas existentes na hipoalgesia induzida pelo exerccio, era um fator
que influenciava a perceo dolorosa, caso uma dor crnica surgisse. Efetivamente, os ratos
com nveis mais baixos de hipoalgesia induzida pelo exerccio demonstraram
comportamentos dolorosos com estmulos mais fracos, desenvolveram dor mais severa
imediatamente aps leso nervosa e alm disso foram os nicos a desenvolver dor
contralateral! Casos de dor em espelho foram tambm reportados em humanos. Alteraes

36
anatmicas na parte contralateral da medula espinhal foram observadas, o que suporta a
existncia dor em espelho. Foi sugerido que alteraes nas clulas da glia e do sistema
imunitrio contribussem para a fisiopatologia subjacente. (12)
Atravs desta anlise, podemos concluir que nveis baixos de hipoalgesia induzida
pelo exerccio pode servir como fator de predisposio de hiperalgesia mecnica, alodnia e
aumento da sensibilidade trmica em caso de dor crnica aps leso nervosa. ainda
importante acrescentar que o perfil deste tipo de hipoalgesia tem um papel na predisposio
para o desenvolvimento de dor contralateral, e hipoteticamente dor generalizada. (12)
No caso das cefaleias crnicas, um estudo mostrou associao entre a ocorrncia
posterior de cefaleias crnicas e doenas mentais pr-existentes, entre elas distrbios de
ansiedade, do humor, do controlo dos impulsos e abuso de substncias. (54)
Alm disto, sabe-se que em geral um perfil depressivo potencia a existncia de dor
crnica. (24)

13. Tratamento

A complexidade da transmisso dos impulsos dolorosos faz com haja potenciais alvos
farmacolgicos em diversos nveis. (3) luz do conhecimento atual, no existe uma
medicao, procedimento ou terapia que possa cobrir todos os aspetos envolvidos nos casos
complexos de dor crnica. (4) O princpio de vrias teraputicas para a dor restaurar o
balano entre as sinapses excitatrias e inibitrias na medula espinhal, tronco cerebral e
centros superiores. Este balano pode ser obtido atravs do aumento da inibio (por exemplo
atravs da utilizao de opiides), ou ento atravs da diminuio dos impulsos excitatrios
(como por exemplo utilizando gabapentina). Como difcil tratar atravs de monoterapia,
problemas de polimedicao so frequentes, inclusivamente abuso de medicamentos que pode
conduzir a outros tipos de complicaes, como por exemplo leso renal. (4, 36)
Menos de um tero dos doentes sob monoterapia afirma ter um alvio moderado da
dor. (36) Normalmente durante o tratamento da dor crnica podemos fazer uso de vrios tipos
de medicao: analgsicos (no-opiides, e opiides), adjuvantes ou co-analgsicos
(antidepressivos, anticonvulsivantes e por exemplo agonistas dos recetores alfa-2) tal como
representado na Tabela 6. Para alm dos analgsicos ainda se pode fazer medicao
concomitante para a profilaxia e tratamento da lcera pptica, tratamento das nuseas e
vmitos, profilaxia e tratamento da obstipao. (1)

37
 A observao de alvio parcial sob
Escalada Analgsica da OMS
monoterapia pode conduzir os mdicos a
1 Etapa Analgsico no-opiide
acrescentar medicao (do tipo add-on).
+/- Terapia adjuvante
Provavelmente por causa disto, mais de metade
2 Etapa Analgsico opiide fraco
dos doentes com dor crnica so tratados com
+ Analgsico no opiide
dois ou mais medicamentos, que faz aumentar os
+/- Terapia adjuvante
efeitos no desejados bem como aumento da
3 Etapa Analgsico opiide forte
medicao concomitante, de que destacamos o
+ Analgsico no opiide
tratamento da lcera pptica, motivada pelos anti-
+/- Terapia adjuvante
inflamatrios no esteroides (AINEs) e que pode
ser minimizada pela teraputica com inibidores da Tabela 6: Escalada analgsica sugerida
pela OMS OMS: Organizao Mundial de
bomba de protes, e as nuseas e vmitos Sade

associados ao tramadol que pode ser reduzida com anti-emticos. Apesar da teraputica add-
on ser bastante utilizada, estudos mostram que algumas das combinaes no tm benefcio
clnico e em alguns casos podem aumentar os efeitos adversos. Assim sendo, existe uma
necessidade de identificar o tipo de dor crnica existente num doente, para se tratar
especificamente de acordo com a sua fisiopatologia. Os agentes atuais tm eficcia limitada!
Para colmatar as lacunas existentes necessrio desenvolver novos medicamentos e
identificar combinaes favorveis de medicamentos que existem atualmente. (36)

Atualmente existem vrios estudos que exploram os efeitos de toxinas naturais no

sentido de se identificarem novos medicamentos analgsicos. (36, 55) Alguns venenos
animais contm toxinas que produzem dor. Estas toxinas coadjuvam os investigadores a
conhecer mecanismos bsicos do sistema lgico, apoiando assim o desenvolvimento de novos
paradigmas para analgsicos. Por exemplo, o efeito analgsico da toxina botulnica tipo A nas
fibras nervosas perifricas, em parte devido inibio da libertao de neuropeptdeos,
como o CGRP e a SP, e neurotransmissores como o glutamato. O transdutor Nav1.7 que se
encontra nos nocicetores parece um alvo aliciante. Infelizmente, pequenas molculas
antagonistas destes canais sensveis voltagem tm sido difceis de sintetizar. Um pequeno
pptido purificado proveniente do veneno de um animal (Chinese red-headed centpede),
inibe seletivamente os canais Nav1.7 fazendo com que seja mais difcil ativar este canal. Este
composto demonstrou ser mais potente que a morfina em ratos com dor induzida por
formalina C. (56)

38
 Sabe-se que a dor capaz de ativar centros superiores que alteram o balano de uma
inibio noradrenrgica para uma facilitao serotoninrgica. Talvez estas alteraes no
balano possam tambm ser causadas por estados psicolgicos como o medo e ansiedade.
Problemas de dor crnica, esto ocasionalmente associados a distrbios do humor, do sono e
ansiedade, que poderiam ser explicados como sendo a origem, ou por outro lado, uma
consequncia da dor crnica. Os tratamentos que melhoram igualmente este sintomas, so por
isso preferidos. (36)

Na teoria, para a obteno de uma mxima eficcia com efeitos txicos mnimos, a
terapia combinada tima passa pela utilizao de frmacos com: diferentes alvos teraputicos,
diferentes aes farmacolgicas, diferentes perfis de efeitos secundrios, interaes
medicamentosas mnimas (Tabela 7). (36)

Terapia combinada com mxima eficcia e efeitos txicos mnimos

- Diferentes alvos teraputicos
- Diferentes aes farmacolgicas
- Diferentes perfis de efeitos secundrios
- Interaes medicamentosas mnimas
Tabela 7: Critrios para que uma terapia combinada tenha o potencial de mxima eficcia com efeitos
txicos mnimos.

Apesar disto, atualmente na prtica clnica, so utilizadas combinaes que no

respeitam estes princpios mas que, apesar dos seus efeitos secundrios, demonstram utilidade
na reduo da dor: o caso das combinaes que deprimem o SNC utilizadas no tratamento
da dor neuroptica. (36)

13.1. Proposta de plano teraputico da dor crnica de origem inflamatria

No caso da dor crnica de origem inflamatria a teraputica inicia-se com paracetamol

ou AINEs, podendo-se tambm utilizar tramadol. A utilizao de opiides, sulfato de
condroitina, glucosamina e duloxetina no recomendada neste tipo de dor. (7, 36)

39
 13.2 Proposta de plano teraputico da dor crnica de origem neuroptica

No caso da dor neuroptica, a primeira linha de tratamento passa por antidepressivos

como os ADTs e os SNRI bem como por anticonvulsivantes (gabepentina ou pregabalina).
Alguns destes medicamentos tm um tempo de latncia relativamente elevado at comearem
a fazer efeito sobre a dor e, alm disso, tm vrios efeitos secundrios. Para segunda e terceira
linha ficam o tramadol e opiides. Este tipo de dor parcialmente ou completamente
resistente aos AINEs e at mesmo aos opiides. No caso especfico de dor neuroptica
perifrica existe uma fraca recomendao para a utilizao de patches com lidocana ou
com grande concentrao de capsaicina e ainda toxina-A de Clostridium botulinum. Na dor
neuroptica, a tolerncia e o elevado potencial txico dos medicamentos clssicos utilizados
no seu tratamento implica a necessidade de investigar novos agentes potenciais para aliviar a
dor. (36, 57) Neste sentido, foi avaliado, por exemplo, o efeito da curcuma em ratos. (29)
Como j foi referido anteriormente, nos casos de dor neuroptica os nveis de cortisol srico e
a expresso de 11HSD1 na medula espinhal esto aumentados. Ficou demonstrado que a
curcuma capaz de reduzir estes nveis bem como aumentar a tolerncia a dor mecnica e
trmica induzida. O mesmo ficou demonstrado em ratos com dor neuroptica diabtica num
estudo anterior. (29)
Perante estas possibilidades teraputicas e uma eficcia bastante varivel, torna-se
difcil a escolha do medicamento. Foram feitos estudos com vista a encontrar correlao entre
a eficcia do medicamento e as caractersticas da leso. Dependendo do tipo de leso, da
sintomatologia e por vezes da etiologia, a doena ter melhor ou pior resposta a determinado
frmaco. A alodnia mecnica ou ao frio responde bem a inibidores de canais de sdio,
opiides, antagonistas dos recetores NMDA e propofol. Nos casos em que existe hiperalgesia
na neuropatia do vrus da imunodeficincia humana (VIH) ou alodnia mecnica dinmica,
prediz-se que haja melhor efeito por parte da pregabalina. No caso das leses a nvel da
medula espinhal, a lamotrigina mostrou-se com elevada utilidade. Tambm existem
predisponentes negativos como acontece com os doentes com alodnia mecnica dinmica,
nos casos de neuralgia ps-herptica que praticamente no respondem pregabalina e nos
casos de esclerose mltiplas que no respondem levetiracetam. Quanto alodnia mecnica,
h estudos contraditrios quanto ao efeito da lidocana intravenosa. (13) Foram feitos estudos
em animais com dor neuroptica que mostram que, em geral, a combinao de inibidores da
via ascendente com facilitadores das vias descendentes, como por exemplo gabapentina e
morfina ou ento opiides e cetamina, resulta em aumento da antinociceo.

40
 13.3. Proposta de plano teraputico da fibromialgia

No caso da fibromialgia, os frmacos que parecem ter melhor ao so os relaxantes

musculares, ADT, SNRI, SSRI, tramadol e anticonvulsivantes (gabapentina e pregabalina).
Os opiides esto contra-indicados. (36)

13.4. Proposta de plano teraputico na lombalgia crnica comum

A lombalgia um caso particular de dor. Para este tipo de dor recomenda-se para
primeira e segunda linha o paracetamol, AINEs, inibidores seletivos da ciclooxigenase-2
(COX2), relaxantes musculares e tramadol. Para terceira e quarta linha ficam os opiides, os
antidepressivos e anticonvulsivantes. No so recomendados as benzodiazepinas (BDZ) nem
corticoides sistmicos! (36)

13.5. Outras modalidades teraputicas disponveis para o tratamento de patologias com

dor crnica

Programas compreensivos da dor (CPP)

Os programas compreensivos da dor (do ingls CPP) so terapias cognitivas e

comportamentais e so efetivas numa variedade de condies com dor crnica. importante
realar que a CPP no visa a cura de uma patologia psicolgica: antes uma ferramenta para
ajudar a diminuir a perceo dolorosa de uma dor real, atravs do conhecimento de como lidar
com a dor e do conhecimento do seu prognstico pois, muitas vezes, o medo desta dor acaba
por ter um papel importante na sua manuteno. Atravs da antecipao das preocupaes que
os doentes podem sentir no decorrer de patologias com dor crnica, como por exemplo, a
incapacidade para trabalhar, a manuteno do seu rendimento bem como obstculos que
possam vir a encontrar no decorrer do seu tratamento, possvel preparar o doente para uma
melhor resposta, diminuindo assim o stress. Os opiides, que so a classe de analgsicos mais
potentes, so capazes de reduzir a dor crnica em cerca de 30%, enquanto estudos publicados
sobre a CPP afirmam uma reduo da dor entre 14% e 60%, com mdia entre os 20% e os

41
30%. Mais do que a reduo da dor, a filosofia de CPP passa por tentar repor a funcionalidade
dos doentes. Funcionalidade entende-se como bem-estar fsico, psicolgico, social e
econmico Nesta rea, existe uma grande diferena entre a terapia com opiides e a CPP:
enquanto os opiides conseguem repor a funo em 35% dos casos, a CPP capaz de repor
nuns esmagadores 65%. Neste aspeto a CPP tambm mostra um aumento no retorno ao
trabalho, com taxas mdias de 66% enquanto o tratamento convencional consegue apenas
uma mdia de 27% (entre os 0% e 42%). Outro aspeto estudado tem a ver com os cuidados de
sades concomitantes: Enquanto 16% dos doentes tratados com CPP receberam tratamento
cirrgico e 17% foram hospitalizados, quase metade dos doentes tratados por mtodos
convencionais acabaram por fazer cirurgia ou foram hospitalizados. (4)
Mesmo sabendo que a utilizao de opiides no tratamento da dor crnica continua
controversa, cerca de metade dos doentes que inicia CPP j utilizava esta classe de frmacos.
interessante reparar que aps a CPP, mais de 65% desses doentes descontinuam a
medicao opiide por pelo menos 1 ano. (4)
irrealista pensar que um mdico sozinho capaz de compreender e executar todo um
trabalho multidisciplinar que compreende a CPP, com a sua abordagem psicolgica,
tratamento de reabilitao fsica, terapia ocupacional, cuidados de enfermagem, entre outros.
Por causa disto, a CPP tem um custo alto imediato, o que possivelmente faz com que os
mdicos no a utilizem como primeira linha. Apesar disso, estima-se que os custos associados
a cuidados mdicos quando se utiliza CPP no tratamento da dor crnica, sejam reduzidos em
68%. A longo prazo, a CPP muito mais benfica sob o ponto de vista pessoal e econmico
conseguindo ajudar a recuperar a vida produtiva. Assim, a CPP mostra-se em alguns estudos
como o tratamento mais eficaz para pessoas com dor crnica! Alm disso, apresenta-se com
uma razo custo-benefcio superior aos tratamentos convencionais. (4)
Assim sendo, a CPP deveria ser considerada uma opo teraputica de primeira
inteno e no um recurso aps vrios tratamentos insatisfatrios. (4)

TENS Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation

A TENS uma tcnica no invasiva e acessvel que apesar de no ter resultados
robustos, frequentemente utilizada na reabilitao fsica para diminuir a dor aguda ou
crnica de origem msculo-esqueltica ou neuroptica. Um aparelho de TENS mostrado na
Figura 6. Existem 2 hipteses para o mecanismo de ao desta tcnica: primeiro, a

42
estimulao das reas cutneas vai ativar as fibras grossas no nocicetivas (fibras A e A),
que de acordo com a teoria do gate control, fecham o porto na medula espinhal, diminuindo
desta forma a dor; segundo, atravs da libertao de opiides endgenos. (58, 59) A hiptese
da libertao de opiides endgenos foi posta, dado que um tipo de TENS realizado com
agulhas, tem menos efeito analgsico nos doentes que fazem teraputica com opiides, talvez
por causa do aumento da tolerncia a estas molculas. A prpria TENS, quando aplicada
como rotina num doente, desenvolve tolerncia, diminuindo os seus efeitos analgsicos. (60)
A este respeito, foi posto em evidncia que atravs da utilizao de antagonistas dos recetores
NMDA do glutamato, foi prevenida no s a tolerncia desenvolvida TENS mas tambm
tolerncia relacionada aos opiides. (61) Para alm disto, atravs da utilizao de naloxona,
um antagonista dos opiides no se verificaram os efeitos analgsicos da TENS. (22) Por
estas razes, existe uma base forte para supor que os opiides endgenos tm um papel
importante nesta tcnica.

Figura 6:
TENS Estimulao
nervosa eltrica
transcutnea. Aparelho
mvel para realizar
TENS. No centro
encontra-se a bateria e
marcado com as setas
azuis os eltrodos que se
colocam na regio a
estimular. Adaptado de
Boensch S. Stimulation-
produced analgesia:
TENS, acupuncture and
alternative techniques.
Anaesthesia & Intensive
Care Medicine.
2011;12(1):28-30.

43
 13.6. Teraputicas sob investigao

Antagonistas dos receptores purinrgicos P2Y12

Estudos em ratos mostraram que aps a injeo intraperitoneal ou intratectal de

antagonistas do recetor de purinas P2Y12, a hiperalgesia quer da dor neuroptica, quer da dor
inflamatria diminua. Pe-se a hiptese de este recetor, bem como outros da classe P2Y,
terem importncia na produo de citocinas. (62)

Terapia gnica

A terapia gnica, um tipo de terapia emergente no tratamento de vrias patologias, foi

tambm investigada no tratamento da dor crnica. Uma abordagem atravs da expresso de
neurotransmissores inibitrios a nvel da medula espinhal, que tem como objetivo bloquear a
transmisso nocicetiva entre o primeiro e o segundo neurnio. Mais recentemente foram
utilizados vetores que codificam o antisense ou microRNAs com o objetivo de reduzir a
expresso gentica de molculas essenciais ao desenvolvimento de dor crnica. A aplicao
de microRNAs ser discutida j a seguir. (7)

A aplicao de microRNAs

Nos ltimos 6 anos, foi sugerido atravs de modelos experimentais e em diversos

doentes com dor crnica, que uma classe de RNAs pequenos no codificadores de protenas e
com funo reguladora ps-transcripcional, conhecidos como microRNAs, teriam um papel
importante em regular a dor. Alguns microRNAs so excretados seletivamente das clulas,
funcionando como comunicao intercelular, abrindo as portas a uma explorao destas
molculas como biomarcadores. Sabe-se que os microRNAs so importantes na manuteno
da homeostasia e a desregulao destes foi associada a vrias condies patolgicas, tais
como, neoplasias, doenas cardiovasculares e doenas neurodegenerativas. (20, 63)
Apesar de os microRNAs estarem demonstradamente relacionados com a oncognese,
desconhecendo-se o seu efeito direto sobre a dor, sabe-se que vrios cancros, tal como o
glioblastoma, envolvem uma desregulao dos microRNAs e pode resultar em dor muito
forte. (20)

44
 Durante o processo de sensibilizao da dor, quer esta seja perifrica ou central, sabe-
se que a expresso proteica tem uma importncia chave. Este processo potencialmente
regulado por microRNAs. (20)
Uma maneira diferente de modular a dor atravs da expresso de recetores de
morfina, como o caso da regulao da MOR1 (receptor opiide mu 1) pelo miR-23b. Existe
uma correlao entre a expresso de miR-23b e a tolerncia aos opiides, associada
administrao a longo prazo dos mesmos. (20)
Alteraes a nvel dos microRNAs so observadas aps a induo de dor. Foi
mostrado que ratos knockout para a Dicer, uma enzima que cliva o pr-microRNA em
microRNA, tiveram uma dor mais branda quando esta de origem inflamatria. Assim o
papel dos microRNAs parece estar relacionado com o mecanismo de hiperalgesia associado
inflamao. (20)
O miR-134 est reduzido em condies de dor neuroptica por causa da inflamao e
est inversamente relacionado com a expresso de MOR1. Noutros casos, como por exemplo
AR, a influncia do miR-146a foi demonstrada. Este microRNA parece ser um regulador
chave da inflamao. (20)
Estudos animais mostraram resultados promissores na aplicao de molculas
relacionadas a microRNAs na teraputica para aliviar a dor e tambm vrios ensaios clnicos
mostram um potencial de aplicar microRNAs como biomarcadores de condies dolorosas
como sndrome da dor regional complexa e fibromialgia ou ainda para descobrir doentes com
maior risco de desenvolverem dor crnica. (20, 63)

14. Discusso

A dor uma experincia subjetiva e pessoal, dificilmente quantificvel. A definio de

dor crnica no tem em considerao a gravidade da dor, continuidade e consequncias da
dor, o que faz com que maioritariamente, a todos os tipos de dor crnica seja instituda uma
teraputica muito semelhante, quando podem ter espectros de apresentao variados. (34)

Existe uma constrangedora evidncia de que independentemente das circunstncias

iniciais da dor crnica, esta acabar por provocar alteraes estruturais, funcionais e qumicas
no crebro e no sistema nervoso central. Estas alteraes afetam as redes neuronais da dor e
cognio incluindo reas de funes executivas. Ficou demonstrado que as pessoas com dor

45
crnica exibem incapacidade das funes executivas de pequeno ou mdio grau. A
fibromialgia o caso em que esta relao est melhor estabelecida. Estudos na fibromialgia
mostram dfice na memria de trabalho, ateno e controlo executivo. Por vezes os doentes
com fibromialgia so mais incomodados com esta diminuio das capacidades executivas do
que pela dor. O termo fibro-fog foi criado para descrever estes problemas nas funes
executivas. (35, 64)
Estudos realizados em seres humanos e em ratos, convergem na ideia de que a dor
crnica induz um reorganizao anatmica e funcional nas estruturas e redes cerebrais. Os
resultados divergem em relao densidade da matria cinzenta: alguns estudos mostram que
diminui, outros mostram que aumenta, e ainda outros afirmam que no h alteraes. Estes
resultados insatisfatrios podem ter origem na diversidade de condies com dor crnica e a
sua etiologia subjacente. (65)
A dor crnica est associada incapacidade laboral que traz consequncias
econmicas muito significativas. Apesar de menos estudado, mesmo para as pessoas que no
exercem qualquer atividade profissional, principalmente para aqueles que so cuidadores de
famlia ou que gerem um agregado familiar, a dor crnica pode em ltima instncia conduzir
ao isolamento familiar e social. (1)

No que diz respeito ao tratamento, devido ao elevado nmero de pessoas afetadas com
dor crnica e complexidade do mesmo, pode-se considerar que o tratamento inadequado
desta patologia uma epidemia, resultando em danos para o doente, para os cuidados de
sade, para a economia e para a sociedade em geral!
No mesmo sentido, outra questo que coloca dvidas qual a reduo da dor que
clinicamente significativa. Alguns estudos patrocinados pela indstria, estabelecem uma
reduo de 30% da dor como significativa. Tomando por princpio que as combinaes
teraputicas so mais eficazes do que a monoterapia, existe o problema de saber como iniciar
a terapia mltipla: se com administrao simultnea desde o principio, ou introduzir o
segundo agente aps a dose eficaz mxima ter sido atingida num primeiro frmaco (estilo
add-on). Se o medicamento introduzido em primeiro lugar for bem tolerado e eficaz, a
monoterapia pode ser continuada. Caso tenha efeitos adversos ou no seja eficaz, deve ser
abandonado e considerado um tratamento alternativo. Se no entanto, o primeiro medicamento
for bem tolerado mas com alvio parcial, pode-se considerar continuar o primeiro
medicamento e adicionar um segundo num estilo add-on. O problema que surge que neste
caso, o primeiro medicamento vai estar na sua dose mxima (ou perto da dose mxima), o que

46
faz com que haja efeitos secundrios cruzados e, obrigatoriamente, o segundo medicamento
introduzido tenha uma dose mais baixa do que o primeiro. Assim sendo, nos casos em que
existem efeitos secundrios cruzados expectveis, talvez a introduo simultnea dos dois
medicamentos seja favorvel ao alvio timo da dor. Estudos que vo no sentido de apurar
quais as combinaes melhores no tratamento da dor so mais difceis do que avaliar
medicamentos nicos, o que pode atrasar a utilizao generalizada de combinaes
medicamentosas nestes casos. (36)
A combinao dos estudos em animais e em humanos, clarifica o papel chave dos
canais Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9 na hiperexcitibilidade neuronal que leva dor, colocando
estes canais como potenciais alvos teraputicos(14, 66)

Quanto a estratgias preventivas, a utilizao da avaliao de biomarcadores presentes

em fluidos, como o caso do sangue, j corrente noutras patologias como a oncologia e a
patologia cardaca. A aplicao de tais biomarcadores relacionados a condies dolorosas
uma abordagem nova que pode sofrer resistncia por parte de alguns clnicos. A utilizao de
microRNAs como biomarcadores potencialmente possvel pois, para alm dos tecidos
afetados, virtualmente todos os biofludos, com destaque para o sangue e urina, os possuem,
adicionalmente so sensveis a pequenas mudanas em vrios processos fisiolgicos. Mais
estudos so necessrios para compreender melhor as relaes entre a expresso destas
molculas, nomeadamente no sangue, e a clnica com vista a serem aceites como marcadores
de uma situao subjetiva, a dor. (20, 67)
Podero existir indivduos que so mais suscetveis dor. Um estudo demonstrou que
um polimorfismo de nucletido nico (SNP) no gene SCN9A que codifica o canal Nav1.7 est
associado a um aumento moderado na frequncia de disparo nos neurnios nocicetivos do
gnglio da raiz dorsal sendo que tem uma frequncia de 17.8% nos controlos da amostra da
populao branca. Em indivduos com este SNP e patologia dolorosa (por exemplo, dor
citica, osteoartrite, amputao de membro) tinham pontuaes de dor mais elevada bem
como um limiar de dor mais baixo. Outro grupo estudou o mesmo polimorfismo e no
conseguiu demonstrar correlao com dor crnica difusa. Assim, fica a ideia de que este
polimorfismo, e talvez outros, sejam responsveis pelas variaes interindividuais da
perceo dolorosa. Apesar de no ser necessariamente a causa da dor, estes polimorfismos
mostram uma possvel suscetibilidade nos casos em que se verifica dor. (66)

47
15. Concluso

O ser humano sobrevive custa de uma adaptao ao longo da vida. A dor, um

mecanismo essencial sobrevivncia e aprendizagem por possibilitar a adaptao a condies
adversas. So vrios os fatores que so capazes de provocar dor, como por exemplo
inflamao, traumatismo, temperatura e qumicos. Por vezes, a dor continua mesmo aps o
estmulo desencadeante ser removido, resultando em patologia com dor crnica. As
patologias com dor crnica tm diferentes etiologias devido complexidade do sistema
nocicetivo. Cada vez se conhece melhor o sistema lgico, mas ainda existem muitas janelas de
desconhecimento nesta rea.
A dor crnica no uma entidade nica. antes um conjunto de patologias que se
expressam de forma semelhante, na forma de dor dissociada de dano, sem utilidade e com
consequncias pessoais, sociais e econmicas muito relevantes.
Como a dor crnica um problema de sade que afeta uma grande parte da populao
e, tambm devido grande taxa de insucesso teraputico, torna-se relevante que todos os
clnicos tenham um conhecimento mais aprofundado nesta rea. A falta de formao pr-
graduada nesta rea, bem como a ausncia de protocolos claros para o tratamento destas
doenas, faz com que haja uma grande discrepncia no tratamento em indivduos com
problemas semelhantes. Propem-se que, luz do conhecimento atual, sejam realizados mais
ensaios clnicos com vista a conhecerem-se as teraputicas mais eficazes em cada tipo de dor
crnica, para mais tarde se estabelecerem protocolos especficos de tratamento. A
investigao de novas modalidades teraputicas tem avanado muito, muitas delas com um
elevado potencial. Fazendo uso da investigao pr-clnica e clnica, ser possvel manter a
esperana de elevar a taxa de sucesso teraputico dos doentes e um dia talvez diminuir este
problema de sade pblica que assombra tantas pessoas.

48
16. Bibliografia

1. Smith BH. Chronic Pain in Primary Care. Fam Pract. 1999;16(5):475-82.

2. European Federation of IASP CIAftSoP.
http://www.efic.org/index.asp?sub=OEIX4QVHa073B4 [cited 2015 16/01/2015].
3. Bridgestock C, Rae CP. Anatomy, physiology and pharmacology of pain. Anaesth
Intensive Care. 2013;14(11):480-3.
4. Gatchel RJ, Okifuji A. Evidence-based scientific data documenting the treatment and
cost-effectiveness of comprehensive pain programs for chronic nonmalignant pain. J Pain
2006;7(11):779-93.
5. Steeds CE. The anatomy and physiology of pain. Surgery. 2013;31(2):49-53.
6. M Dourado. Fisiopatologia da Dor. In: Mota Pinto A. Fisiopatologia - Fundamentos e
Aplicaes. 2 ed. Lisboa: Lidel, Edies Tcnicas; 2013.
7. Mata MH, Shuanglin; J. Fink, David. Application of Gene Therapy to the Treatment
of Chronic Pain. Curr Gen Ther. 2008;8(1):42-8.
8. Bennett DLH, Woods CG. Painful and painless channelopathies. Lancet Neurol.
2014;13(6):587-99.
9. Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, Waxman SG. From genes to pain: Na v 1.7 and
human pain disorders. Trends Neurosci. 2007;30(11):555-63.
10. Kreitler SB, Diego; Lamberto, Aldo; Niv, David. The Handbook of Chronic Pain.
2007.
11. Loeser JD, Treede RD. The Kyoto protocol of IASP Basic Pain Terminology. J Pain.
2008;137(3):473-7.
12. Khan J, Benavent V, Korczeniewska OA, Benoliel R, Eliav E. Exercise-Induced
Hypoalgesia Profile in Rats Predicts Neuropathic Pain Intensity Induced by Sciatic Nerve
Constriction Injury. J Pain. 2014.
13. Jensen TS, Finnerup NB. Allodynia and hyperalgesia in neuropathic pain: clinical
manifestations and mechanisms. Lancet Neurol. 2014;13(9):924-35.
14. Dib-Hajj SD, Binshtok AM, Cummins TR, Jarvis MF, Samad T, Zimmermann K.
Voltage-gated sodium channels in pain states: role in pathophysiology and targets for
treatment. Brain Res Rev. 2009;60(1):65-83.
15. Bandell MS, Gina M; Wook Hwang, Sun; Viswanath, Veena; R. Eid, Samer; Petrus,
Matt J.; J. Earley, Taryn; Patapoutian, Ardem. Noxious Cold Ion Channel TRPA1 Is
Activated by Pungent Compounds and Bradykinin. Cell Press. 2004;41:849-57.
16. Srebro DP, Vuckovic SM, Savic Vujovic KR, Prostran MS. TRPA1, NMDA receptors
and nitric oxide mediate mechanical hyperalgesia induced by local injection of magnesium
sulfate into the rat hind paw. Physiol Behav. 2014;139C:267-73.
17. Baron RBAW, Gunnar. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms,
and treatment. Lancet Neurol. 2010;9:807-19.
18. Morone NE, Weiner DK. Pain as the fifth vital sign: exposing the vital need for pain
education. Clin Ther. 2013;35(11):1728-32.
19. Torrance N, Elliott AM, Lee AJ, Smith BH. Severe chronic pain is associated with
increased 10 year mortality. A cohort record linkage study. Eur J Pain. 2010;14(4):380-6.
20. Andersen HH, Duroux M, Gazerani P. MicroRNAs as modulators and biomarkers of
inflammatory and neuropathic pain conditions. Neurobiol Dis. 2014;71:159-68.
21. Mendell LM. Physiological Properties of Unmyelinated Fiber Projection to the Spinal
Cord. 1966.
22. Brasseur LC, M; Guilbaud, G. Douleurs, bases fondamentales, pharmacologie,
douleurs aigues, douleurs chroniques, thrapeutiques. Maloine, editor. Paris1997.

49
23. Chapman CR, Tuckett RP, Song CW. Pain and stress in a systems perspective:
reciprocal neural, endocrine, and immune interactions. J Pain. 2008;9(2):122-45.
24. Melzack RDWP. Pain Mechanisms: A New Theory. Science. 1965;150(3699):971-9.
25. Li S-F, Zhang Y-Y, Li Y-Y, Wen S, Xiao Z. Antihyperalgesic effect of 5-HT7
receptor activation on the midbrain periaqueductal gray in a rat model of neuropathic pain.
Pharmacol Biochem Behav. 2014;127:49-55.
26. Hkfelt T, Bartfai T, Bloom F. Neuropeptides: opportunities for drug discovery.
Lancet Neurol. 2003;2(8):463-72.
27. Wu LJ, Mellstrom B, Wang H, Ren M, Domingo S, Kim SS, et al. DREAM
(downstream regulatory element antagonist modulator) contributes to synaptic depression and
contextual fear memory. Mol Brain. 2010;3:3.
28. Lucas CE, Vlahos AL, Ledgerwood AM. Kindness kills: the negative impact of pain
as the fifth vital sign. J Am Coll Surg. 2007;205(1):101-7.
29. Di YX, Hong C, Jun L, Renshan G, Qinquan L. Curcumin attenuates mechanical and
thermal hyperalgesia in chronic constrictive injury model of neuropathic pain. Pain Ther.
2014;3(1):59-69.
30. Dieb W, Ouachikh O, Durif F, Hafidi A. Lesion of the dopaminergic nigrostriatal
pathway induces trigeminal dynamic mechanical allodynia. Brain Behav. 2014;4(3):368-80.
31. Li JX, Zhang Y. Emerging drug targets for pain treatment. Eur J Pharmacol.
2012;681(1-3):1-5.
32. Ferjan I, Lipnik-Stangelj M. Chronic pain treatment: the influence of tricyclic
antidepressants on serotonin release and uptake in mast cells. Mediators Inflamm.
2013;2013:340473.
33. Mota-Pinto A, Mota Dias, J. Dor, se for para mim no estou. 1 ed. Coimbra: Imprensa
da Universidade de Coimbra; 2014.
34. IASP. Classification of Chronic Pain. IASP Press. 1994.
35. Berryman C, Stanton TR, Bowering KJ, Tabor A, McFarlane A, Moseley GL. Do
people with chronic pain have impaired executive function? A meta-analytical review. Clin
Psychol Rev. 2014;34(7):563-79.
36. Gilron I, Jensen TS, Dickenson AH. Combination pharmacotherapy for management
of chronic pain: from bench to bedside. Lancet Neurol. 2013;12(11):1084-95.
37. Hwang U, Belland LK, Handel DA, Yadav K, Heard K, Rivera-Reyes L, et al. Is all
pain is treated equally? A multicenter evaluation of acute pain care by age. J Pain.
2014;155(12):2568-74.
38. Pereira da Silva JA. Reumatologia Prtica. 2 ed. Coimbra: Diagnsteo; 2005.
39. Henneberg SW, Nilsson LB. Acute paediatric pain. Review. Curr Anaesth Crit Care.
2007;18(3):126-34.
40. Lieberman G, Shpaner M, Watts R, Andrews T, Filippi CG, Davis M, et al. White
matter involvement in chronic musculoskeletal pain. J Pain. 2014.
41. Lipnik-Stangelj M. Mediators of inflammation as targets for chronic pain treatment.
Mediators Inflamm. 2013;2013:783235.
42. Dimitroulas T, Duarte RV, Behura A, Kitas GD, Raphael JH. Neuropathic pain in
osteoarthritis: A review of pathophysiological mechanisms and implications for treatment.
Semin Arthritis Rheum. 2014.
43. Benoliel R, Eliav E. Primary headache disorders. Dent Clin North Am.
2013;57(3):513-39.
44. Olesen J. Highlights in headache research in 2013. Lancet Neurol. 2014;13(1):5-7.
45. Ferrari MD, Klever RR, Terwindt GM, Ayata C, van den Maagdenberg AMJM.
Migraine pathophysiology: lessons from mouse models and human genetics. Lancet Neurol.
2015;14(1):65-80.

50
46. Diener H-C. CGRP as a new target in prevention and treatment of migraine. Lancet
Neurol. 2014;13(11):1065-7.
47. Reuter U. Anti-CGRP antibodies: a new approach to migraine prevention. Lancet
Neurol. 2014;13(9):857-9.
48. Tfelt-Hansen P. Site of effect of LY2951742 for migraine prophylaxis. Lancet Neurol.
2015;14(1):31-2.
49. Ding X, Cai J, Li S, Liu X-D, Wan Y, Xing G-G. BDNF contributes to the
development of neuropathic pain by induction of spinal long-term potentiation via SHP2
associated GluN2B-containing NMDA receptors activation in rats with spinal nerve ligation.
Neurobiol Dis. 2015;73:428-51.
50. Popiolek-Barczyk K, Makuch W, Rojewska E, Pilat D, Mika J. Inhibition of
intracellular signaling pathways NF-kappaB and MEK1/2 attenuates neuropathic pain
development and enhances morphine analgesia. Pharmacol Rep. 2014;66(5):845-51.
51. Beinart NA, Goodchild CE, Weinman JA, Ayis S, Godfrey EL. Individual and
intervention-related factors associated with adherence to home exercise in chronic low back
pain: a systematic review. Spine J. 2013;13(12):1940-50.
52. Wertli MM, Rasmussen-Barr E, Held U, Weiser S, Bachmann LM, Brunner F. Fear-
avoidance beliefs-a moderator of treatment efficacy in patients with low back pain: a
systematic review. Spine J. 2014;14(11):2658-78.
53. M'Dahoma S, Bourgoin S, Kayser V, Barthelemy S, Chevarin C, Chali F, et al. Spinal
cord transection-induced allodynia in rats--behavioral, physiopathological and
pharmacological characterization. PLoS One. 2014;9(7):e102027.
54. Bruffaerts R, Demyttenaere K, Kessler RC, Tachimori H, Bunting B, Hu C, et al. The
Associations Between Preexisting Mental Disorders and Subsequent Onset of Chronic
Headaches: A Worldwide Epidemiologic Perspective. J Pain. 2015;16(1):42-52.
55. Holmes D. Conotoxins: how a deadly snail could help ease pain. Lancet Neurol.
2014;13(9):867-8.
56. Arendt-Nielsen L, Cairns BE. Pain: what poisons are revealing about its mechanisms.
Lancet Neurol. 2014;13(1):22-3.
57. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, et al.
Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis.
Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73.
58. Boensch S. Stimulation-produced analgesia: TENS, acupuncture and alternative
techniques. Anaesth Intensive Care. 2011;12(1):28-30.
59. Peacock J. TENS and acupuncture therapy for soft tissue pain. Anaesth Intensive
Care. 2013;14(11):502-4.
60. Leonard G, Cloutier C, Marchand S. Reduced analgesic effect of acupuncture-like
TENS but not conventional TENS in opioid-treated patients. J Pain. 2011;12(2):213-21.
61. Hingne PM, Sluka KA. Blockade of NMDA receptors prevents analgesic tolerance to
repeated transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) in rats. J Pain. 2008;9(3):217-25.
62. Horvath G, Goloncser F, Csolle C, Kiraly K, Ando RD, Baranyi M, et al. Central
P2Y12 receptor blockade alleviates inflammatory and neuropathic pain and cytokine
production in rodents. Neurobiol Dis. 2014;70:162-78.
63. Sakai A, Suzuki H. Emerging roles of microRNAs in chronic pain. Neurochem Int.
2014;77:58-67.
64. Glass JM, Williams DA, Fernandez-Sanchez ML, Kairys A, Barjola P, Heitzeg MM,
et al. Executive function in chronic pain patients and healthy controls: different cortical
activation during response inhibition in fibromyalgia. J Pain. 2011;12(12):1219-29.

51
65. Cauda F, Palermo S, Costa T, Torta R, Duca S, Vercelli U, et al. Gray matter
alterations in chronic pain: A network-oriented meta-analytic approach. Neuroimage Clin.
2014;4:676-86.
66. Waxman SG, Merkies ISJ, Gerrits MM, Dib-Hajj SD, Lauria G, Cox JJ, et al. Sodium
channel genes in pain-related disorders: phenotypegenotype associations and
recommendations for clinical use. Lancet Neurol. 2014;13(11):1152-60.
67. Furer V, Greenberg JD, Attur M, Abramson SB, Pillinger MH. The role of microRNA
in rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Clin Immunol. 2010;136(1):1-15.

52
17. Acrnimos

11HSD: 11 hidroxiesteroide desidrogenase

5-HT: Serotonina / 5-hidroxitriptamina
ACTH: Corticotropina
ADT: Antidepressivos tricclicos
AINEs: Anti-inflamatrios no esteroides
AMPA: -amino-3-hidroxi-5-metil-4-acido isoxazolepropionico
AR: Artrite reumatide
ATF3: Activating transcription Factor 3
ATP: Adenosina Trifosfato
cAMP: Adenosina monofosfato cclico
BDNF: Brain-derived neurotrophic factor
BDZ: Benzodiazepinas
CCK: Colecistocinina
CGRP: Pptido relacionado com o gene da calcitonina
COX: Ciclooxigenase
CPP: Programas compreensivos da dor
CRF: Fator de libertao da corticotrofina
CRH: Hormona libertadora de corticotropina
DII: Doena inflamatria intestinal
DREAM: Downstream regulatory element antagonist modulator
ECD: Exames complementares de diagnstico
EFIC: European federation of IASP chapters
EMG: Eletromiografia
ERK: Extracelular signal-regulated kinase
GABA: cido gama-aminobutrico
GM-CSF: Granulocyte macrophage colony-stimulating factor
IASP: International association for the study of pain
IL: Interleucina
LTP: Long-term potentiation
MAPK: Mitogen-activated protein Kinase
microRNA: micro cido ribonuclico
MMP: Metaloproteinases da matriz
mRNA: cido ribonuclico messengeiro
MSH: Melanocyte stimulating hormone
NA: Noradrenalina
Nav: Canal de sdio sensvel voltagem
NF-kB: Fator nuclear kappa B
NGF: Nerve growth factor
NKA: Neurocinina A
NMDA: N-metil-D-aspartato
OMS: Organizao mundial de sade
PAG: Periaqueductal gray
PGE2: Prostglandina E2
PK: Protena cinase
PKC: Protena cinase C
PNM: Polimorfonuclear
PTL: Partenolide
POMC: Proopiomelanocortina

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RM: Ressonncia magntica
ROS: Espcies reativas de oxignio
RX: Radiografia
SNP: Polimorfismo de nucletido nico
SNRI: Inibidores no seletivos da recaptao de serotonina
SP: Substncia P
SSRI: Inibidores seletivos da recaptao de serotonina
TC: Tomografia computorizada
TENS: Transcutaneous electrical nerve stimulation
TNF: Fator de necrose tumoral
TNL: Terminaes nervosas livres
TRPA: Transient receptor potential ankyrin
TRPV: Transient receptor potential cation channel subfamily V
VIH: Vrus da imunodeficincia humana
: Alfa
: Beta
: Gama
:Delta
: psilon
: Capa
: Mu

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