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Farmacia
Salud
Farmacovigilancia
Curso
Medicamentos sujetos a
un seguimiento adicional
SAGRARIO MARTN-ARAGN
Profesora titular. Departamento de Farmacologa. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid
Objetivos generales
Con la aprobacin de la nueva directiva 2010/84/UE y el
nuevo reglamento n. 1235/2010 sobre farmacovigilan-
cia que entrarn en vigor este ao 2013, el Parlamento
Europeo ha sentado las bases de un sistema de farmaco-
vigilancia europeo capaz de detectar, evaluar y prevenir
los efectos adversos de medicamentos en el mercado, que
garantice que cualquier producto con un nivel de riesgo
inaceptable pueda ser retirado rpidamente. Se incorpo-
ra un nuevo procedimiento urgente para la evaluacin
de problemas de seguridad en Europa y la regulacin de
determinados medicamentos de terapia avanzada.
Tras realizar este curso, el alumno habr actualizado sus co-
nocimientos sobre las implicaciones de esta nueva normati-
va legal y mejorar, por tanto, su competencia dispensadora
y su capacidad profesional como asesor en el uso racional
de los medicamentos.
Objetivos especficos
Estar al da de los cambios o nuevas indicaciones tera-
puticas de los medicamentos o combinaciones de me-
dicamentos afectados por la nueva directiva 2010/84/
UE y el nuevo reglamento n. 1235/2010.
Actualizar los conocimientos sobre farmacodinamia,
farmacocintica, eicacia, seguridad e impacto en la
incidencia y prevalencia de enfermedades de los prin-
cipales medicamentos sujetos a seguimiento adicional.
Sumario 1. Introduccin al nuevo sistema de farmacovigi-
lancia europeo. Uso peditrico de medicamen-
tos autorizados
2. Medicamentos autorizados con cambios en las
indicaciones o en las contraindicaciones
3. Nuevas combinaciones de frmacos
46 Farmacia Profesional
Actualizar los conocimientos sobre variaciones en la
dosiicacin, posologa y administracin de las nuevas
formulaciones sujetas a seguimiento adicional.
Actualizar los conocimientos sobre contraindicacio-
nes o interacciones de los medicamentos sujetos a se-
guimiento adicional.
Metodologa
El curso se articula en 6 temas que se publican en Farmacia
Profesional en 2013, tambin en su versin electrnica en
www.dfarmacia.com. En el material impreso, se abordar
uno o varios de los frmacos ms relevantes, y el resto de
ellos se tratarn y estudiarn on-line, como material com-
plementario. La inscripcin es gratuita para suscriptores.
Evaluacin
El perodo de autoevaluacin (activacin de cuestiona-
rios electrnicos) se publicar proximamente en la web
dfarmacia.com. Para realizar los test de autoevaluacin de
cada tema (10 preguntas con respuesta mltiple y una sola
correcta para cada uno de los 6 temas), es necesario re-
gistrarse y acceder a www.dfarmacia.com. Para superar el
curso, es preciso responder correctamente al 80% del total
de preguntas. El alumno recibir la caliicacin de apto
de forma automtica tras la realizacin correspondiente a
cada tema. Al inal del curso se dar acceso a las respuestas
correctas y el alumno podr descargarse el diploma.
4. Nuevos principios activos y vacunas introducidas
en la teraputica
5. Nuevas formulaciones, nuevas formas de adminis-
tracin y cambio de dosiicacin de medicamentos
6. Nuevas contraindicaciones de medicamentos y
nuevas interacciones medicamentosas
Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013
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Tema 4
Nuevos principios activos
introducidos en la teraputica

SAGRARIO MARTN-ARAGN
Profesora titular. Departamento de Farmacologa. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid

En este cuarto tema del curso de medicamentos sujetos a seguimiento adicional

estudiaremos 5 principios activos recientemente introducidos en la teraputica:
terilunomida para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis mltiple (EM)
remitente recidivante; ocriplasmina para tratar la traccin vitreomacular en adultos;
loxapina para el control rpido de la agitacin leve o moderada en adultos con
esquizofrenia o trastorno bipolar; nalmefeno para reducir el consumo de alcohol
en adultos con dependencia alcohlica con un nivel de consumo de alto riesgo; y
pegloticasa para tratar la gota crnica tofcea grave debilitante en adultos.

Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013 47 Farmacia Profesional

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TEMA 4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica
Teriflunomida
La Agencia Europea de Medicamentos
(EMA) ha aprobado terilunomida como
una nueva opcin de tratamiento oral
para los pacientes con formas recurren-
tes de esclerosis mltiple (EM). El 21 de
marzo de 2013, el Comit de Medica-
mentos de Uso Humano (CHMP) emiti
una opinin positiva recomendando la
concesin de la autorizacin de comer-
cializacin de terilunomida, en compri-
midos de 14 mg, indicada para el tra-
tamiento de pacientes adultos con EM
remitente recidivante.
Terilunomida es un inmunosupresor
selectivo con propiedades antiinlama-
torias. El mecanismo exacto por el cual
ejerce su efecto teraputico en la EM no
se conoce en su totalidad, sin embargo,
se ha demostrado que reduce la proli-
feracin de los linfocitos mediante el
bloqueo del enzima mitocondrial dihi-
droorotato deshidrogenasa (DHO-DH).
La ventaja que introduce terilunomida
es su capacidad para reducir la tasa de
recadas en pacientes con EM remitente
recidivante.
Las terapias modiicadoras de la enfer-
medad para la EM tienen el objetivo de
reducir especicamente la inlamacin
en la recada y promover neuroprotec-
cin y neuroreparacin en la EM progre-
siva. La mayora de los frmacos modi-
icadores de la enfermedad disponibles
requieren una administracin regular y
frecuente, lo que supone una carga para
el paciente y una reduccin de la adhe-
rencia al tratamiento. Muchas personas
que conviven con la EM tienen que so-
portar la carga adicional de tratamien-
tos inyectables de administracin diaria
o semanal. En deinitiva, no todas las
personas con EM responden adecuada-
mente a los frmacos modiicadores de
la enfermedad y, por lo tanto, se requie-
ren tratamientos alternativos con rutas
de administracin menos invasivas que
favorezcan la adherencia al tratamiento
y, as, mejorar la eicacia.
Terilunomida es un inhibidor de la
sntesis de pirimidina con propiedades
inmunosupresoras e inmunomodulado-
ras selectivas que ha mostrado una eica-
cia consistente en ensayos clnicos y un
buen peril de seguridad. Terilunomida
ha mostrado una eicacia signiicativa en
parmetros clave de la actividad de la
48 Farmacia Profesional
EM reduciendo las recadas, retrasando
la progresin de la discapacidad fsica y
reduciendo el nmero de lesiones cere-
brales detectadas por resonancia mag-
ntica. La aprobacin se ha basado en
los datos de eicacia del ensayo TEMSO
(Terilunomide Multiple Sclerosis Oral).
En el ensayo TEMSO de fase III, 14 mg
de terilunomida redujeron signiicati-
vamente la tasa anual de recadas (p =
0,0005) y el tiempo hasta la progresin
de la discapacidad (p= 0,0279) a los dos
aos en comparacin con placebo en
pacientes con formas recurrentes de EM.
Las reacciones adversas ms comunes
que se han descrito con el uso de teri-
lunomida son dolor de cabeza, diarrea,
fatiga, aumento de los niveles de alanina
aminotransferasa, nuseas, pelo ino o
disminucin de la densidad del mismo,
inluenza, infeccin urinaria y dolor de
brazos o piernas.
El programa de desarrollo clnico para
terilunomida, con ms de 5.000 pa-
cientes de 36 pases, es uno de los ms
amplios de las nuevas terapias orales
modiicadoras de la EM.
Mecanismos de accin
y farmacologa
Terilunomida es un malononitrilo de
anillo abierto que no se relaciona estruc-
turalmente con otros compuestos inmu-
nosupresores. Es el metabolito activo de
la lelunomida, frmaco aprobado para
el uso en pacientes con artritis reuma-
toide desde 1999. La lelunomida oral
est casi completamente convertida en
terilunomida, por ello, los datos sobre
lelunomida pueden proporcionar una
informacin til acerca de la farmacolo-
ga de terilunomida.
Terilunomida posee actividad anti-
proliferativa y antiinlamatoria. Ambas
se ejercen mediante diferentes mecanis-
mos, como la inhibicin de la sntesis
de pirimidina y la inhibicin de tirosina
quinasas. Terilunomida acta como un
inhibidor reversible de una protena de
membrana mitocondrial esencial para la
sntesis de pirimidina (dihidroorotato
deshidrogenasa, DHO-DH). Mediante el
bloqueo de la sntesis de novo de pirimi-
dina, terilunomida inhibe la prolifera-
cin de clulas B y clulas T autoreacti-
vas deteniendo el ciclo celular en la fase
G1. Sin embargo, las vas de rescate ce-
lular de proliferacin existentes permi-
ten lentamente la divisin de las clulas
hematopoyticas, de las clulas de me-
moria y de las clulas de revestimiento
del tracto gastrointestinal, con el in de
sostener el metabolismo pirimidnico y
lograr la supervivencia. Por lo tanto, el
potencial de citopenia es reducido.
Terilunomida posee capacidad de
inducir un cambio en el peril de ci-
toquinas, proinlamatorias y antiinla-
matorias. La estimulacin in vitro de
clulas T en presencia de lelunomida
produce un incremento de molculas
antiinlamatorias. Mediante el bloqueo
de la funcin integrina en diferentes
estados de activacin de las clulas T,
terilunomida disminuye la capacidad
de las clulas presentadoras de antgeno
de activar a las clulas T y de estimular
a stas para activar a los monocitos. Te-
rilunomida puede afectar la capacidad
migratoria de las clulas T tanto in vitro
como in vivo y modular la interaccin
entre las clulas T y las clulas B me-
diante la inhibicin de la produccin de
anticuerpos dependientes de clulas T.
Adems, terilunomida puede inhibir
la va de la ciclooxigenasa-2 y regular
a la baja la actividad xido ntrico sin-
tasa inducible en macrfagos y astroci-
tos. Finalmente, terilunomida puede
interferir va DHO-DH con la funcin
del sistema inmune innato mediante la
modulacin de la expresin de molcu-
las de adhesin, migracin y adherencia
de neutrilos y macrfagos, as como
mediante el control de la proliferacin
de progenitores mieloides o lneas celu-
lares de mastocitos.
Aunque terilunomida ejerce sus efec-
tos inmunomoduladores mediante di-
versos mecanismos y posee capacidad
de impedir la activacin de clulas T
de modos diversos, la inhibicin de la
DHO-DH constituye su principal meca-
nismo de accin.
Farmacocintica
Terilunomida presenta un peril far-
macocintico lineal. Los datos de 11
estudios en voluntarios sanos y un es-
tudio en pacientes con EM muestran
una biodisponibilidad oral prxima al
100%, con una concentracin plasmti-
Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013
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ca mxima que se alcanza al cabo de 12
horas, y que se retrasa con la ingesta de
alimentos. El frmaco se metaboliza me-
diante diversos enzimas CYP450 y N-
acetiltransferasa. El porcentaje de unin
a protenas plasmticas es de aproxima-
damente un 99% y la penetrabilidad a
travs de la barrera hematoenceflica es
limitada. Terilunomida inhibe dbil-
mente el CYP3A y su peril farmacoci-
ntico no se ve inluido por la coadmi-
nistracin de warfarina (un sustrato del
CYP2C9). Sin embargo, inductores del
CYP3A pueden acelerar la eliminacin
de terilunomida, mientras que terilu-
nomida puede prolongar la semivida
de eliminacin de frmacos (fenitona,
warfarina, AINEs) que se metabolizan
va CYP2C9. La signiicacin clnica de
la mayora de estas interacciones no se
conoce an suicientemente y se requie-
re un mayor nmero de estudios.
La ventaja que introduce
terilunomida es su capacidad
para reducir la tasa de recadas
en pacientes con esclerosis
mltiple remitente recidivante
Recientemente se ha descrito que do-
sis repetidas de terilunomida no ejercen
efecto en la farmacocintica de warfari-
na, lo que indica que terilunomida no
es un inhibidor o inductor del CYP2C9.
Sin embargo, se ha observado un des-
censo del 25% en el cociente internacio-
nal normalizado (International Normali-
zed Ratio, INR) cuando terilunomida se
coadministra con warfarina, por tanto,
se recomienda el seguimiento y monito-
rizacin de dicho cociente. El INR es un
buen indicador de la efectividad y del
riesgo de sangrado durante el tratamien-
to con warfarina y, para la mayor parte
de las indicaciones, se debe mantener en
un valor de 2,5 (entre 2,0 y 3,0). El l-
mite inferior de este cociente representa
el umbral de efectividad, mientras que el
lmite superior ha sido establecido para
minimizar las hemorragias.
Terilunomida se excreta por heces
(37,5%) y orina (22,6%), y posee una
semivida de eliminacin de 1012 das
que no depende del sexo, edad o funcio-
nalidad heptica. La tasa de eliminacin
se puede acelerar con la administracin
Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013
TEMA
de colestiramina o carbn activado, ti-
les sobre todo en situaciones de sobre-
dosiicacin.
Lugar de terilunomida en
la teraputica de la EM
El desarrollo de terapias orales para la
EM, tan eicaces o ms que las terapias
inyectables actualmente disponibles, su-
pone un reto y un importante avance.
Adems, la eicacia, la seguridad y la
tolerabilidad son fundamentales en la
determinacin de la nueva teraputica
de la EM. La introduccin de nuevos
frmacos puede suponer una mejora de
la calidad de vida del paciente reducien-
do la actividad de la enfermedad y pro-
porcionando una mejor satisfaccin. La
facilidad en la administracin constituye
un punto a favor de los frmacos orales,
ya que un 90% de los pacientes con EM
utiliza formulaciones de administracin
subcutnea de IFN- y un 33% de los
que utilizan formulaciones intramus-
culares experimenta alguna forma de
reaccin local en el lugar de inyeccin.
Por lo tanto, el uso de frmacos de ad-
ministracin oral, como terilunomida,
puede mejorar la adherencia y reducir
restricciones en el estilo de vida.
Terilunomida administrada una vez
al da es segura y bien tolerada y la mor-
bilidad es baja. Los datos del ensayo
TEMSO mostraron que terilunomida
tuvo el mismo impacto que el placebo
en la puntuacin derivada de un cues-
tionario sobre calidad de vida que se
llev a cabo durante el estudio. Esto sig-
niica que el frmaco fue bien tolerado y
mostr un peril de seguridad favorable
durante el ensayo.
En el estudio TENERE se compar el
grado de satisfaccin de los pacientes
acerca del tratamiento con terilunomi-
da y del tratamiento con IFN- subcu-
tneo. Los pacientes tratados con cual-
quiera de las dosis de terilunomida (7
y 14 mg, respectivamente) reportaron
puntuaciones ms altas para la eicacia,
los efectos secundarios y la comodidad
despus de 48 semanas de tratamiento.
Los autores del estudio concluyeron que
los pacientes tratados con terilunomi-
da expresaron mayor satisfaccin con
el tratamiento con terilunomida que
los que recibieron IFN- subcutneo.
4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica
La conveniencia y la preferencia del pa-
ciente pueden ser factores que hagan
disminuir el uso de medicamentos in-
yectables como tratamiento de primera
lnea y, al mismo tiempo, favorezcan un
aumento del uso de medicamentos de
administracin oral. Terilunomida po-
dra ser una opcin para los pacientes
que han utilizado una terapia modiica-
dora de la enfermedad en el pasado y
la suspendieron debido a las reacciones
adversas. Por otra parte, algunos pacien-
tes con enfermedad leve que no estn
usando terapias inyectables podran ele-
gir el uso de un medicamento oral con
un peril de seguridad favorable. Ade-
ms, terilunomida podra ser una op-
cin para una proporcin de pacientes
con enfermedad avanzada, que ya estn
utilizando frmacos inyectables, pero
que poseen fobia a la aguja o no toleran
los compuestos inyectables debido a los
efectos secundarios. Para los pacientes
sin tratamiento previo con EM remiten-
te recidivante, el uso de terilunomida
como tratamiento de primera lnea es-
tara determinado por la percepcin de
seguridad. Por ltimo, los pacientes con
sndrome aislado (un primer ataque su-
gerente de EM), presentaran un desafo
especial en la nueva era de las terapias
orales emergentes. Terilunomida podra
ser uno de los frmacos de eleccin si
los resultados del ensayo TOPIC de-
muestran su eicacia para esta categora
de pacientes. Los estudios futuros pue-
den esclarecer si terilunomida es una
opcin adecuada en pacientes con una
exposicin prolongada a natalizumab
(anticuerpo monoclonal utilizado en la
EM remitente recidivante) que poseen
anticuerpos frente al virus John Cun-
ningham (poliomavirus humano que
produce leucoencefalopata multifocal
progresiva y otras enfermedades slo
en caso de inmunodeiciencia), aunque
el riesgo de activacin de la enferme-
dad tras la interrupcin de natalizumab
constituye un riesgo potencial.
Terilunomida parece presentar menor
eicacia que otros frmacos de adminis-
tracin oral. Por ejemplo, ingolimod y
dimetil fumarato reducen las recadas
en comparacin con placebo en un 54 y
53%, respectivamente. Sin embargo, el
uso de terilunomida es ms sencillo que
el de ingolimod (modulador del recep-
tor de esingosina 1-fosfato que secuestra
49 Farmacia Profesional
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TEMA 4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica
los linfocitos en los ganglios linfticos,
impidiendo la reaccin autoinmune), ya
que no hay necesidad de un control de
primera dosis, no hay riesgo de edema
macular o complicaciones cardiacas, y
el perodo de lavado del frmaco es ms
corto que el de ingolimod (45 das).
Un aspecto importante del peril de
seguridad de terilunomida en compa-
racin con otros agentes orales es el se-
guimiento a largo plazo en los estudios
(actualmente hasta 8,5 aos), lo sui-
ciente como para detectar la aparicin
de infecciones oportunistas. La respues-
ta inmune adecuada a los factores infec-
ciosos desencadenantes y a las vacunas
podra ser normal con terilunomida. En
el caso de un evento infeccioso agudo,
terilunomida se puede eliminar del or-
ganismo de forma relativamente rpida,
permitiendo as que el sistema inmuni-
tario reaccione completamente a la agre-
sin infecciosa.
En la actualidad, teniendo en cuenta
el modelo inmune de patognesis de la
EM y el mecanismo de accin propuesto
para terilunomida, sta puede ser ms
eicaz entre la fase temprana de la enfer-
medad y la fase de recada-remisin y,
tempranamente, durante la ltima eta-
pa cuando los procesos inmunes y la
actividad inlamatoria asociada pueden
ser controlados y como una alternativa
a los tratamientos inyectables.
Ocriplasmina
El Comit de Medicamentos de Uso Hu-
mano (CHMP) emiti una opinin po-
sitiva el 17 de enero de 2013, recomen-
dando la concesin de la autorizacin de
comercializacin de ocriplasmina para
el tratamiento de la traccin vitreoma-
cular (TVM) en adultos, incluso cuando
se asocia con un pequeo agujero en la
mcula de dimetro inferior o igual a
400 m. La Comisin Europea emiti la
autorizacin de comercializacin vlida
en toda la Unin Europea para ocriplas-
mina el 13 de marzo de 2013.
Traccin vitreomacular (TVM)
y tratamiento
El humor vtreo ocupa aproximadamen-
te el 80% del ojo y est compuesto de
50 Farmacia Profesional
agua, ibras de colgeno y cido hialu-
rnico. El humor vtreo est normal-
mente unido a la supericie de la retina.
Sin embargo, con el envejecimiento, el
humor vtreo isiolgicamente se lica
y se separa de la retina en un proceso
que se denomina desprendimiento del
vtreo posterior. A cualquier edad el v-
treo puede encontrarse anormalmente
adherido a la mcula, provocando pato-
logas que comprometen la vista, como
la TVM. La TVM est causada por una
adherencia vitreomacular en la que el
humor vtreo est adherido fuertemente
a la parte central de la retina. Cuando
el humor vtreo se contrae con el enve-
jecimiento, esta fuerte ijacin da lugar
a una fuerza de traccin sobre la retina,
que produce inlamacin de sta y da
lugar a visin borrosa o distorsionada.
Tradicionalmente, las enfermeda-
des de la interfaz vitreorretiniana han
sido tratadas con ciruga para separar
mecnicamente el vtreo de la retina y
mejorar la visin. Y hasta muy recien-
temente, la ciruga vitreorretiniana ha
sido la nica opcin de tratamiento
para los ojos con prdida de visin
importante causada por trastornos vi-
treomaculares. Aunque suele ser eicaz
en la mejora de la visin, la ciruga es
costosa y conlleva un riesgo inherente.
La ciruga vtrea, realizada con o sin
descamacin de la membrana interna
limitante, no es capaz, sin embargo, de
restaurar un estado isiolgico normal a
la supericie de la retina. Por ejemplo,
los estudios clnicos e histolgicos han
demostrado que tras una vitrectoma se
forman parches inos de corteza vtrea
en la supericie de la retina que pueden
dar lugar a membranas epirretinianas
ibrocelulares. Con el in de eliminar
dichos restos de la membrana interna
limitante, el peeling puede aumentar el
riesgo de complicaciones quirrgicas y
morbilidad visual. La ciruga de vtreo
conlleva riesgos inherentes, tales como
sangrado, infeccin, desprendimiento
de retina y formacin acelerada de cata-
ratas. Por otra parte, la induccin de la
separacin del vtreo de la retina, par-
ticularmente en el contexto de una in-
terfaz vitreorretiniana anormal, es uno
de los pasos tcnicamente ms difciles
y peligrosos de la ciruga vtrea. Por lo
tanto, dadas las limitaciones inherentes
de la vitrectoma, la vitreolisis farmaco-
lgica constituye un objetivo importan-
te de la investigacin en oftalmologa.
Tratamiento de la TVM
con ocriplasmina
La ocriplasmina es una proteasa recom-
binante, una forma truncada de la plas-
mina, con actividad proteoltica frente a
componentes proteicos del cuerpo vtreo
y la interfaz vitreorretiniana. El objetivo
del tratamiento de la TVM con ocriplas-
mina es disolver la matriz proteica res-
ponsable de la adhesin vitreomacular
anormal. La fuerte unin de los compo-
nentes proteicos dentro del rea macular
de la interfaz vitreorretiniana contribu-
yen a la TVM, que conduce a deterioro
visual y/o agujeros maculares.
La plasmina es una serina proteasa
clave de la cascada ibrinoltica que tam-
bin posee capacidad para escindir otros
componentes de la matriz extracelular,
Los estudios han demostrado
que ocriplasmina es eicaz
en el tratamiento de las
adherencias vitreomaculares,
lo que disminuye la
necesidad de ciruga
especicamente la laminina y la ibro-
nectina de la interfaz vitreorretiniana.
La ocriplasmina es una forma truncada
de la plasmina humana y, al igual que
sta, posee actividad proteoltica frente
a ibronectina y laminina.
Los estudios han demostrado que
ocriplasmina es eicaz en el tratamiento
de las adherencias vitreomaculares, lo
que disminuye la necesidad de ciruga.
Por lo tanto, cabe esperar que sea ei-
caz en la prevencin del empeoramiento
de la visin que se puede producir si la
TVM no se trata y progresa. Aunque los
efectos mostrados son modestos (resolu-
cin de la adherencia vitreomacular en
un cuarto de los pacientes tratados) se
consideran signiicativos, ya que el tra-
tamiento puede mejorar la visin y evi-
tar la necesidad de ciruga. Los resulta-
dos de los estudios preclnicos y clnicos
han sugerido que la ocriplasmina puede
inducir la licuefaccin del vtreo y, por
tanto, su separacin de la retina.
Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013
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En dos estudios principales, en los
que participaron 652 adultos con ad-
herencia vitreomacular y disminucin
de la visin, se administr a los pacien-
tes una nica inyeccin intravtrea de
0,125 mg de ocriplasmina o una inyec-
cin de placebo. Tras 28 das, las adhe-
rencias haban desaparecido en el 25 y
el 28% de los pacientes que haban re-
cibido la inyeccin de ocriplasmina (61
de 219 y 62 de 245) frente al 13 y al 6
% de los que recibieron placebo (14 de
107 y 5 de 81). El xito del tratamiento
de la adherencia vitreomacular puede
ayudar a invertir las alteraciones de la
visin causadas por la TVM y a prevenir
una mayor prdida de la visin debida
a la traccin progresiva no tratada en
la retina.
Reacciones adversas y
contraindicaciones
Con respecto a la seguridad de ocriplas-
mina, las reacciones adversas ms fre-
cuentes son de corta duracin y se con-
sideran tratables, y a menudo se produ-
cen como respuesta al procedimiento de
la inyeccin o estn relacionadas con la
resolucin de la propia enfermedad. El
riesgo de reacciones adversas ms gra-
ves, como disminucin irreversible de la
visin, otros cambios en la funcin de
la retina o de las estructuras de soporte
del cristalino, son pequeos. Los efectos
adversos ms frecuentes son la presen-
cia de partculas lotantes en el vtreo
(pequeas formas oscuras y a menudo
irregulares que aparecen en el campo vi-
sual), dolor ocular y fotopsia (destellos
de luz en el campo visual), adems de
hemorragia conjuntival.
Ocriplasmina no se debe usar en pa-
cientes con infecciones conirmadas o
posibles en los ojos o alrededor de ellos.
Formulacin y administracin de
ocriplasmina
La formulacin de ocriplasmina es un
concentrado que se diluye para obtener
una solucin inyectable en el ojo. Este
frmaco est sujeto a prescripcin m-
dica y debe ser preparado y administra-
do por un oftalmlogo cualiicado con
experiencia en inyecciones intravtreas.
Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013
TEMA
El concentrado se debe conservar a
-4C y la preparacin se debe llevar a
cabo en condiciones aspticas. La do-
sis recomendada es de 0,125 mg admi-
nistrada en el ojo afectado en una sola
inyeccin que no debe repetirse. No se
recomienda tratar el otro ojo con ocri-
plasmina hasta transcurridos al menos 7
das. El oftalmlogo puede prescribir un
colirio antibitico antes y despus del
tratamiento con ocriplasmina para pre-
venir posibles infecciones en el ojo. Se
realizar un seguimiento de los pacien-
tes despus de la inyeccin para detec-
tar infecciones o aumento de la presin
intraocular.
Vitreolisis enzimtica en la TVM
Los primeros trabajos que demostraron
la eicacia de la plasmina en la induc-
cin de un desprendimiento de vtreo
posterior se llevaron a cabo en ojos de
conejo. El grado de separacin vitreo-
rretiniana inducido por la plasmina se
correlacionaba directamente tanto con
la concentracin como con la duracin
de la exposicin al enzima.
En teora, la vitreolisis farmacolgica
representa una atractiva alternativa a la
ciruga, dado su potencial para inducir
un limpio y completo desprendimien-
to de vtreo posterior, liberando de este
modo la traccin y evitando que restos
vtreos corticales puedan conducir a la
formacin de una membrana ibrocelu-
lar. En comparacin con la vitrectoma
quirrgica, la induccin de desprendi-
miento de vtreo posterior se presenta
como una estrategia farmacolgica segu-
ra, ms barata y posiblemente ms eicaz,
en los servicios de rehabilitacin visual
rpida con resultados visuales ptimos y
estables. Estas ventajas tambin podran
permitir la intervencin en la progresin
de la enfermedad antes de que la funcin
visual se haya reducido a un nivel que
justiique el riesgo quirrgico.
Ante un paciente con traccin vi-
treomacular y prdida visual signiica-
tiva, los clnicos tienen tres alternativas
de manejo: ciruga vtrea, vitreolisis far-
macolgica con ocriplasmina o vitreo-
lisis neumtica (inyeccin de gas en la
cavidad vtrea). En ausencia de ensayos
clnicos comparativos, actualmente exis-
ten pocos datos cienticos irmes para
4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica
orientar la decisin sobre qu mtodo
utilizar. En primer lugar, la ciruga de
vtreo actualmente sigue siendo el estn-
dar de oro para el tratamiento de tras-
tornos vitreomaculares importantes y es
probable que contine por algn tiempo
como el tratamiento de eleccin en ojos
con grandes adhesiones vitreomacula-
res, con membranas epirretinianas, o en
ambos casos. La membrana epirretinia-
na ancla el vtreo a la retina, y por tanto,
inhibe tanto la vitreolisis farmacolgica
como la neumtica. En segundo lugar,
es razonable considerar una estrategia
menos invasiva, ya sea ocriplasmina o la
inyeccin de gas, en pacientes con una
pequea adhesin vitreomacular y sin
membrana epirretiniana signiicativa,
con o sin agujero macular pequeo. Da-
tos de diversos estudios piloto sugieren
que el desprendimiento de vtreo poste-
rior puede ser inducido ms consisten-
temente en unos ojos con una inyeccin
intravtrea de gas perluoropropano
(C3F8) de bajo coste que con una sola
inyeccin de ocriplasmina. Sin embar-
go, muchos mdicos probablemente
elegiran ocriplasmina como tratamien-
to inicial por los datos de los ensayos
clnicos aleatorios que apoyan su uso y
por la falta de evidencia de nivel 1 para
la seguridad y eicacia de la inyeccin de
gas. El perluoropropano se utiliza en la
ciruga ocular para reemplazos tempora-
les del humor vtreo entre la retina y el
cristalino. Este gas se introduce dentro
del ojo y sella los agujeros retinianos.
Por ltimo, la vitreolisis enzimtica
representa un medio eicaz para resol-
ver la traccin vitreomacular y cerrar
los agujeros maculares. En los estudios
clnicos llevados a cabo hasta la fecha se
ha demostrado que la inyeccin intrav-
trea de ocriplasmina es superior a la in-
yeccin de placebo en la alteracin de la
interfaz vitreorretiniana de los ojos afec-
tados, aunque estuvo acompaada de
algunos acontecimientos adversos ocu-
lares, principalmente transitorios, como
desgarros y desprendimiento de retina
tras la inyeccin del frmaco, que fueron
tratados con xito con vitrectoma.
Loxapina
Loxapina es un antipsictico tpico que
se ha indicado para el tratamiento agu-
51 Farmacia Profesional
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TEMA 4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica

do de episodios de agitacin, de leve a
moderada, relacionados con esquizo-
frenia o trastorno bipolar en adultos. El
Comit de Medicamentos de Uso Hu-
mano (CHMP) concluy que loxapina
ha demostrado un control rpido (en
minutos) de la agitacin de leve a mo-
derada en pacientes con esquizofrenia o
trastorno bipolar mediante el uso de un
inhalador. El CHMP observ que la ad-
ministracin de loxapina no es invasiva.
En cuanto a su seguridad, la mayora de
los efectos secundarios son comparables
a los de otros frmacos antipsicticos. El
riesgo potencial de broncoespasmo se
considera tratable y se ha abordado de
forma adecuada con medidas de mini-
mizacin del riesgo. El CHMP decidi
que los beneicios de loxapina para in-
halacin son mayores que sus riesgos
y recomend autorizar su comerciali-
zacin el 14 de diciembre de 2012. La
Comisin Europea emiti una autoriza-
cin de comercializacin vlida en toda
la Unin Europea para loxapina el 20 de
febrero de 2013.
tado mental de una persona. La acatisia, Para que un medicamento sea clnica-
trastorno del movimiento caracterizado mente til en el tratamiento de la agita-
por un sentimiento de inquietud y una cin debe presentar una tasa elevada de
sensacin angustiante de incapacidad de respuesta predecible en la induccin de
estarse quieto, puede ser inducida por calma y ser relativamente tolerable. Un
antipsicticos y antidepresivos. La acati- rpido comienzo de accin, por lo gene-
sia puede pasar inadvertida fcilmente y, ral, requiere un medicamento/formula-
si es confundida con un empeoramiento cin con un breve perodo de tiempo en
de la psicosis, puede justiicar errnea- alcanzar la concentracin mxima (~ 60
mente un aumento de la dosis de antip- min), y esto, por lo general, requiere un
sicticos que resultara en un deterioro paso rpido a la circulacin sistmica. Las
de la propia acatisia. reacciones adversas como sedacin exce-
Los objetivos del tratamiento de la siva, hipotensin, depresin respiratoria,
agitacin incluyen calmar al paciente lo distona aguda o acatisia, complican el
ms rpidamente posible, disminuyen- manejo del paciente y potencialmente
do la probabilidad de dao a s mismo y afectan a su voluntad en la adhesin a
a los dems, la atenuacin de la psicosis medicamentos similares en el futuro.
y la disminucin de la necesidad de re- En la actualidad, el lorazepam intra-
clusin o restriccin. muscular se utiliza a menudo como un
Puesto que la dopamina y la serotonina estn involucradas
en la agitacin asociada con la esquizofrenia y el trastorno
bipolar, la loxapina puede ayudar a normalizar la actividad
cerebral, reduciendo la agitacin

Tratamiento farmacolgico
de la agitacin

Aproximadamente el 90% de los pacien-

tes tratados por esquizofrenia o trastor-
no bipolar sufre de agitacin en su vida
debido al curso natural de la enfermedad
subyacente o la falta de cumplimiento
con la medicacin crnica. El prome-
dio de episodios de agitacin suele ser
de 11-12 al ao. A pesar del tratamiento
de la condicin psiquitrica subyacente,
el comportamiento agitado intermitente
puede convertirse en un problema. Los
episodios de agitacin pueden aumen-
tar de forma impredecible y, en algunos
casos, requieren la restriccin fsica o
qumica para aliviar el sufrimiento de la
persona y para proteger a los proveedo-
res de atencin y otros en estrecha proxi-
midad. La intervencin rpida, eicaz y
segura es la clave para devolver a la per-
sona a un estado menos agitado.
El diagnstico diferencial del compor-
tamiento agitado en una persona con
esquizofrenia o trastorno bipolar pue-
de ser complejo, ya que pueden existir
mltiples causas. Una enfermedad so-
mtica subyacente podra desencadenar
un delirio u otras alteraciones en el es-

52 Farmacia Profesional Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013

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agente antiagitacin. Sin embargo, su
uso continuo y prolongado puede con-
ducir a tolerancia y, en ltima instancia,
apenas ejercer algn efecto sobre los
sntomas principales de la psicosis. Los
antipsicticos de primera generacin se
han utilizado por va intramuscular para
tratar la agitacin, incluyendo clorpro-
mazina y haloperidol. Desafortunada-
mente, la clorpromazina intramuscular
se ha asociado con hipotensin y efectos
anticolinrgicos, as como con una re-
duccin en el umbral de convulsin. El
haloperidol se asocia con efectos adver-
sos extrapiramidales y acatisia. Por otra
parte, el uso de medicacin anticolinr-
gica para contrarrestar los temblores y
la rigidez puede comprometer an ms
las capacidades cognitivas del paciente.
Las preparaciones intramusculares de
ziprasidona, olanzapina y aripiprazol
estn disponibles para el tratamiento de
la agitacin aguda y, por lo general, se
toleran mejor que clorpromazina o halo-
peridol. El tratamiento continuado con
las formulaciones orales de estos frma-
cos puede ofrecer resultados efectivos.
En las directrices elaboradas por la
Asociacin Americana de Psiquiatra
de Urgencias se recomiendan preferen-
temente los antipsicticos frente a las
benzodiacepinas para la psicosis con
agitacin en un paciente con un trastor-
no psiquitrico conocido (esquizofrenia,
trastorno esquizoafectivo, trastorno bi-
polar), ya que aqullos se dirigen a la
psicosis subyacente. Adems, se preie-
ren los antipsicticos de segunda gene-
racin por los datos de apoyo para su
uso en agitacin aguda frente al halope-
ridol, ya sea en monoterapia o con un
medicamento adyuvante; y si el paciente
no puede cooperar con los medicamen-
tos orales, se preiere ziprasidona intra-
muscular u olanzapina intramuscular
para el control agudo de la agitacin.
Terapia emergente: loxapina para
inhalacin
La loxapina es un antipsictico de pri-
mera generacin con actividad antago-
nista del receptor D2 de dopamina y
del receptor 5-HT2A de serotonina. La
loxapina se ha reformulado en un polvo
para inhalacin que permite la adminis-
tracin directa a los pulmones, lo que
Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013
TEMA
resulta en una rpida absorcin en la cir-
culacin sistmica. Puesto que la dopa-
mina y la serotonina estn involucradas
en la agitacin asociada con la esquizo-
frenia y el trastorno bipolar, la loxapina
puede ayudar a normalizar la actividad
cerebral, reduciendo la agitacin.
Algunas de las reacciones adversas de
la loxapina pueden estar relacionadas
con la actividad antagonista H1 (som-
nolencia), actividad antagonista musca-
rnica M1 (anticolinrgico) y actividad
agonista adrenrgica 2 (hipotensin
ortosttica). El metabolito 7-hidroxi-
loxapina procedente de la loxapina po-
see una ainidad por el receptor D2 cin-
co veces mayor que la loxapina y, por lo
tanto, puede contribuir al efecto clnico
del frmaco.
Loxapina se ha reformulado
en un polvo para inhalacin
que permite la administracin
directa a los pulmones, lo que
resulta en una rpida absorcin
en la circulacin sistmica
Farmacocintica de loxapina inhalada
Los estudios farmacocinticos de loxapi-
na inhalada en voluntarios sanos conir-
man que su absorcin es muy rpida. El
tiempo medio para alcanzar la concentra-
cin plasmtica de loxapina es de 2 min,
en comparacin con un tiempo mayor
(1-2 h) hasta alcanzar la concentracin
plasmtica mxima tras la administracin
oral o intramuscular de loxapina. Ade-
ms, la concentracin plasmtica mxima
que se alcanza con 10 mg de loxapina in-
halada es mayor que las concentraciones
mximas obtenidas con loxapina oral de
25 mg, 50 mg o 50 mg de loxapina intra-
muscular. Por lo tanto, la velocidad y gra-
do de absorcin de loxapina por medio
de inhalacin es mayor que la administra-
cin oral o intramuscular.
Las concentraciones plasmticas me-
dias alcanzadas con loxapina inhalada
tras su administracin son lineales en
el rango de dosis clnica; el rea bajo la
curva (ABC) y la concentracin plasm-
tica mxima aumenta de una manera
dependiente de la dosis.
Loxapina se elimina rpidamente del
plasma y se distribuye a los tejidos. El
4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica
porcentaje de unin de loxapina a las
protenas plasmticas es del 96,6%.
Loxapina sufre un extenso metabolis-
mo de primer paso tras la administra-
cin oral, con la formacin de mlti-
ples metabolitos. Las principales vas
metablicas incluyen: (1) hidroxilacin
para formar 8-hidroxiloxapina por el
CYP1A2 y 7-hidroxiloxapina por el
CYP3A4 y el CYP2D6; (2) N-oxida-
cin para formar loxapina N-xido
por lavin monoamina oxidasas, y (3)
desmetilacin para formar amoxapina.
Debido a la presencia de mltiples vas
metablicas, el riesgo de interacciones
metablicas es mnimo. El consumo de
tabaco no parece alterar signiicativa-
mente la absorcin o el metabolismo de
loxapina inhalada, por lo tanto, no se
necesita ajustar la dosis en funcin del
tabaquismo. La excrecin de loxapina
inhalada se produce principalmente en
las primeras 24 horas. Estudios in vitro
muestran que loxapina no es sustrato
de la glicoprotena P, sin embargo, s la
inhibe. No existen diferencias clnica-
mente signiicativas en la farmacocin-
tica de loxapina inhalada dependientes
de la edad, peso, ndice de masa corpo-
ral, sexo o raza.
Formulacin y administracin
La formulacin de loxapina para inhala-
cin se presenta como un polvo en un
dispositivo de inhalacin porttil uni-
dosis (4,5 mg y 9,1 mg). No se requiere
la coordinacin mano/respiracin. En la
inhalacin, un sensor se activa e inicia la
produccin de un aerosol de condensa-
cin trmicamente generado que contie-
ne partculas de 1,0-3,5 de loxapina.
El inhalador porttil administra el me-
dicamento-aerosol a la regin profunda
del pulmn y provee un rpido suminis-
tro y absorcin sistmica del mismo. El
tratamiento con loxapina se inicia con
la inhalacin de una dosis nica de 9,1
mg. Si el mdico lo considera necesario
puede prescribir una segunda dosis de
9,1 mg al cabo de dos horas. Se puede
prescribir una dosis ms baja de 4,5 mg
si el paciente no tolera la dosis inicial
de 9,1 mg o si se considera que es ms
apropiada una dosis menor. La pureza
de la medicacin emitida es mayor del
99,5% y la dosis emitida es de aproxima-
53 Farmacia Profesional
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TEMA 4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica
damente un 90% del frmaco contenido
en el dispositivo. Las partculas de fr-
maco en aerosol generadas por el dispo-
sitivo poseen un dimetro particular que
resulta ptimo para la cesin pulmonar
profunda, lo que resulta en una rpida
absorcin sistmica del frmaco. En la
orofaringe se deposita una cantidad re-
lativamente pequea (11%). Se deben
controlar los signos de disnea hasta una
hora despus de cada dosis. Este medi-
camento se debe administrar exclusi-
vamente en un contexto hospitalario y
bajo la supervisin de un profesional sa-
nitario. Tambin debe administrarse un
agonista -adrenrgico de accin corta
para el tratamiento de los pacientes que
sufren broncoespasmo. Los pacientes
deben recibir tratamiento regular inme-
diatamente despus del control de los
sntomas de agitacin aguda.
Este medicamento slo est disponi-
ble a travs de un programa restringido
en virtud de una Evaluacin de Riesgos
y Estrategia de Mitigacin (REMS). El
lugar de administracin de este medica-
mento se restringe a centros hospitalarios
que tengan acceso inmediato a equipos
y personal capacitado para manejar el
potencial broncoespasmo agudo, inclu-
yendo el manejo avanzado para va area
(intubacin y ventilacin mecnica).
Estudios clnicos con loxapina
La eicacia y seguridad de loxapina in-
halada para la agitacin se ha aprobado
con el apoyo de un ensayo de fase II en
pacientes con esquizofrenia, un estudio
de fase III en pacientes con esquizofre-
nia y un ensayo de fase III en pacientes
con trastorno bipolar.
En un primer estudio, en el que parti-
ciparon 344 pacientes con esquizofrenia,
y en un segundo estudio, en el que par-
ticiparon 314 pacientes con trastorno bi-
polar, respectivamente, se compar 4,5
mg y 9,1 mg de loxapina con placebo.
La variable principal de eicacia fue el
cambio en los sntomas 2 horas despus
de la administracin de una dosis de
loxapina, evaluado mediante una escala
estndar de agitacin (puntuacin PEC,
Escala de Sntomas Positivos y Negativos
del Componente de Excitacin, Positive
and Negative Symptom Excitement Compo-
nent). Una disminucin de la puntuacin
54 Farmacia Profesional
PEC indica una mejora de los sntomas.
Loxapina fue ms eicaz que el placebo
en el control de la agitacin.
En el estudio en pacientes con es-
quizofrenia, los que tomaron 4,5 mg
de loxapina presentaron una reduccin
media de la puntuacin PEC de 8,0
puntos, y para los que tomaron 9,1 mg
fue de 8,7 puntos, comparable a la re-
duccin de 5,8 puntos en pacientes que
tomaron el placebo. La puntuacin PEC
al inicio del estudio en estos grupos de
pacientes oscil entre 17 y 18.
En el estudio en pacientes con tras-
torno bipolar, los que tomaron 4,5 mg
de loxapina presentaron una reduccin
media de la puntuacin PEC de 8,2
puntos y los que tomaron 9,1 mg pre-
sentaron una reduccin de 9,2 puntos,
comparable a la disminucin de 4,7
puntos en los pacientes que tomaron el
placebo. La puntuacin PEC al inicio del
estudio en estos grupos de pacientes os-
cil entre 17 y 18.
Reacciones adversas y
contraindicaciones
En estudios en pacientes con agitacin
se comunicaron broncoespasmos como
reaccin adversa infrecuente, pero gra-
ve, mientras que en los sujetos con una
enfermedad respiratoria activa el bron-
coespasmo se notiic de forma frecuen-
te y a menudo precis tratamiento con
un -adrenrgico de accin corta. Los
efectos secundarios ms frecuentes con
loxapina fueron disgeusia (alteraciones
del sentido del gusto), sedacin o som-
nolencia y mareos. La loxapina no debe
ser utilizada por personas que sean hi-
persensibles a la misma o a alguno de
los componentes de la formulacin.
Tampoco debe usarse en pacientes con
sntomas como sibilancias y disnea o
que tienen enfermedades pulmonares,
como asma o enfermedad pulmonar
obstructiva crnica.
La loxapina inhalada no prolonga el
intervalo QT del electrocardiograma.
Entre las potenciales interacciones far-
macolgicas se incluyen la posibilidad
de depresin respiratoria, hipotensin,
sedacin profunda y sncope cuando
se combina con otro depresor del SNC.
Puesto que loxapina inhalada posee
actividad anticolinrgica, el uso conco-
mitante de loxapina inhalada con otros
frmacos anticolinrgicos puede aumen-
tar el riesgo de reacciones adversas an-
ticolinrgicas, como la exacerbacin del
glaucoma y retencin urinaria. Entre las
advertencias y precauciones se inclu-
yen el sndrome neurolptico maligno;
hipotensin y sncope; convulsiones;
deterioro cognitivo y motor potencial;
y reacciones adversas cerebrovasculares
y/o aumento de la mortalidad en pacien-
tes ancianos con demencia relacionada
con psicosis.
La aprobacin de loxapina para inha-
lacin conlleva una serie de requisitos
posteriores a su aprobacin, entre ellos
un gran ensayo clnico observacional
diseado para recopilar datos de segu-
ridad del paciente basados en el uso real
de loxapina, as como un plan de inves-
tigacin para abordar su seguridad y ei-
cacia en pacientes adolescentes agitados.
Lugar de loxapina en la teraputica
Loxapina para inhalacin es la prime-
ra formulacin aprobada no inyectable
para el tratamiento agudo de la agitacin
en adultos con esquizofrenia y trastorno
bipolar. Como se seala en las directri-
ces de consenso para las Mejores Prcti-
cas en la Evaluacin y Tratamiento de la
Agitacin, la capacidad de administrar
medicamentos de una forma rpida y no
invasiva, ser no slo importante para
los pacientes, sino para los profesionales
que cuidan de ellos.
La loxapina inhalada es, por lo tanto,
una posible alternativa a las inyecciones
parenterales de otros antipsicticos para
la rpida reduccin de la agitacin en
pacientes con esquizofrenia o trastor-
no bipolar. La eicacia, en trminos de
velocidad, y el grado de reduccin de
la agitacin de la loxapina inhalada es
comparable a la de las inyecciones intra-
musculares de antipsicticos de primera
o segunda generacin, o de lorazepam.
Debido a que la loxapina inhalada es
autoadministrada bajo supervisin m-
dica, es poco probable que sea conside-
rada en situaciones de urgencia cuando
un paciente se niega activamente al tra-
tamiento con medicamentos.
La consideracin cuidadosa de las
preferencias y los valores individuales
de un paciente son un componente im-
Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013
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portante en la prctica de la medicina
basada en la evidencia. Para los pacien-
tes que tienen una aversin a las inyec-
ciones y/o las perciben como una forma
de tratamiento forzoso, la loxapina in-
halada puede ser una alternativa til a
la inyeccin intramuscular cuando se re-
quiere un control rpido de la agitacin.
Nalmefeno
Nalmefeno es un frmaco modulador
del sistema opiceo que se ha indicado
para ayudar a reducir el consumo de al-
cohol en adultos con dependencia del
alcohol, sin sntomas de abstinencia f-
sicos y que no requieran una desintoxi-
cacin inmediata. Nalmefeno ofrece un
nuevo enfoque teraputico en el trata-
miento de adultos con dependencia al-
cohlica que tienen un consumo de alto
riesgo. El tratamiento se dirige a una
necesidad mdica insatisfecha, dadas las
consecuencias sociales y econmicas de
la dependencia del alcohol, tanto para el
individuo como para la sociedad.
El Comit de Medicamentos de Uso
Humano (CHMP) observ que se haba
demostrado que nalmefeno era eicaz en
la reduccin del consumo de alcohol en
hombres que beban ms de 60 g y en
mujeres que beban ms de 40 g al da.
Con respecto a la seguridad, los efectos
adversos notiicados en los estudios no
suscitaron ninguna reserva importante.
El CHMP decidi que los beneicios de
nalmefeno son mayores que sus riesgos
y recomend autorizar su comerciali-
zacin el 13 de diciembre de 2012. La
Comisin Europea emiti una autoriza-
cin de comercializacin vlida en toda
la Unin Europea para nalmefeno el 25
de febrero de 2013.
Panorama en el tratamiento de la
dependencia del alcohol
La Unin Europea se caracteriza por
la menor proporcin de abstemios y la
mayor proporcin en la poblacin que
bebe ms de 20 g de alcohol al da que el
resto del mundo (OMS, 2011). A nivel
mundial, Europa sufre el mayor impacto
del consumo de alcohol con el 6,5% de
todas las muertes y el 11,6% del total
de aos de vida por discapacidad atri-
Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013
TEMA
buible al alcohol. La mayor parte de la
mortalidad atribuible al alcohol se debe
a la dependencia del alcohol, presumi-
blemente por el consumo excesivo de
alcohol. Aproximadamente 15 millones
de personas en la Unin Europea son
dependientes del alcohol. La reduccin
del consumo de alcohol, por lo tanto, es
un objetivo viable de tratamiento cada
vez ms aceptado (Agencia Europea de
Medicamentos, 2010). Sin embargo, los
tres tratamientos farmacolgicos actual-
mente registrados para la dependencia
del alcohol estn indicados slo para el
mantenimiento de la abstinencia des-
pus de la desintoxicacin.
Una gran proporcin de pacientes en
tratamientos orientados a la abstinencia
experimentan recadas y los tratamien-
Estudios in vivo han demostrado que nalmefeno reduce
el consumo de alcohol, posiblemente como resultado de la
modulacin de las funciones corticomesolmbicas
tos orientados a la abstinencia podran
no ser deseables o aceptables para mu-
chos pacientes. Permitir a los pacientes
elegir entre la abstinencia y el consumo
reducido como objetivo de tratamiento
puede mejorar el compromiso con el
tratamiento y, en ltima instancia, obte-
ner mejores resultados del tratamiento
para la poblacin en general. Adems,
las investigaciones han demostrado que
cualquier reduccin en el consumo de
alcohol en una persona que consume
ms de 10 g de alcohol al da reducira
el riesgo anual de muerte relacionado
con el alcohol. Por lo tanto, existe una
clara necesidad de nuevos tratamientos
farmacolgicos que permitan una re-
duccin del consumo de alcohol como
objetivo de tratamiento.
Mecanismo de accin de nalmefeno
Los sistemas de neurotransmisin opi-
cea estn asociados con el consumo de
alcohol. Se ha demostrado que los ago-
nistas opiceos , y pueden afectar
al consumo de alcohol en animales y, en
cierta medida, en los seres humanos.
Tras la exposicin repetida a dosis ele-
vadas de alcohol se producen neuroa-
4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica
daptaciones en diversos sistemas de neu-
rotransmisores/neuropptidos, incluyen-
do el sistema opiceo, que podran expli-
car, de alguna forma, la ingesta continua
de alcohol.
Nalmefeno es un modulador del sis-
tema opiceo con un peril deinido de
receptores , y . Estudios in vitro han
demostrado que nalmefeno es un ligan-
do selectivo de los receptores opiceos
con actividad antagonista en los recep-
tores y y actividad agonista parcial
en el receptor . Estudios in vivo han de-
mostrado que nalmefeno reduce el con-
sumo de alcohol, posiblemente como
resultado de la modulacin de las fun-
ciones corticomesolmbicas. Los datos
de estudios no clnicos, estudios clni-
cos y de la literatura cientica no indi-
can ninguna forma de posible depen-
dencia o abuso de nalmefeno. Aunque
el mecanismo de accin del nalmefeno
no es nuevo, en comparacin con otros
antagonistas de los receptores opiceos,
es interesante el hecho de que posee
una vida media ms larga y muestra
actividad agonista parcial de receptores
opiceos . Estas diferencias podran ser
responsables de los efectos beneiciosos
de nalmefeno en comparacin con los
antagonistas opiceos existentes. Los
antagonistas de los receptores opiceos
bloquean los efectos gratiicantes del
alcohol, que son impulsados por los
procesos de refuerzo positivo en el ce-
rebro, y favorecen los efectos sedantes
y disfricos. El mecanismo de accin
propuesto para nalmefeno es reducir los
efectos de refuerzo del alcohol y ayudar
al paciente a reducir el consumo.
La mayora de las investigaciones cl-
nicas sobre antagonistas opiceos y al-
cohol en seres humanos se han llevado
a cabo con naltrexona, antagonista de
receptores , y , activo por va oral y
de accin prolongada. La naltrexona se
aprob en Europa para el tratamiento del
alcoholismo. A partir de un metaanlisis
se ha mostrado que el tratamiento de la
55 Farmacia Profesional
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TEMA 4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica
dependencia del alcohol con naltrexona
presenta una modesta eicacia.
Nalmefeno se utiliz en un principio
como un agente parenteral para revertir
los efectos de los agonistas opiceos en
la anestesia o en caso de sobredosis de
opiceos. Nalmefeno posee muchas si-
militudes con naltrexona. Las molculas
son similares en estructura: naltrexona
posee un grupo cetona en el carbono
sexto, mientras que nalmefeno tiene
un grupo metileno. Aunque nalmefeno
tiene una vida media ms larga que nal-
trexona tras la dosiicacin oral, ambos
parecen tener una vida media similar en
trminos farmacodinmicos de unin al
receptor opiceo , segn se ha determi-
nado mediante estudios PET con [11C]-
carfentanilo. Sin embargo, nalmefeno
se diferencia de la naltrexona en dos as-
pectos importantes. Mientras nalmefeno
es un agonista parcial para el receptor
opiceo , naltrexona es un antagonista
puro. Los receptores opiceos afectan
al consumo de alcohol en animales y se
ha propuesto que podran contribuir a
la disforia y a la ansiedad experimentada
en la dependencia crnica y la abstinen-
cia de alcohol. Sin embargo, no se cono-
ce con exactitud si esta diferencia en la
actividad de los dos frmacos frente al
receptor opiceo releja las diferencias
en su eicacia en reducir el consumo o
en las reacciones adversas. En segun-
do lugar, naltrexona conlleva un riesgo
signiicativo de hepatotoxicidad que
no presenta nalmefeno, sin embargo,
en la prctica, la hepatotoxicidad por
naltrexona rara vez se produce. Ambos
frmacos pueden causar reacciones ad-
versas similares menos graves, pero ms
comunes, como nuseas, vmitos, fatiga
y ansiedad.
Farmacocintica de nalmefeno
Nalmefeno muestra un peril farmacoci-
ntico lineal independiente de la dosis
en el intervalo de dosis de 18,06 mg a
72,24 mg. Se absorbe rpidamente tras
una nica administracin oral de 18,06
mg, con una concentracin plasm-
tica mxima que se alcanza al cabo de
aproximadamente 1,5 h. La biodisponi-
bilidad oral absoluta de nalmefeno es del
41%. La administracin de alimentos ri-
56 Farmacia Profesional
cos en grasas aumenta la exposicin to-
tal (ABC) en un 30% y la concentracin
mxima en un 50%; el tiempo en alcan-
zar la concentracin mxima se retrasa
30 minutos. Se considera poco probable
que este cambio tenga relevancia clnica.
El porcentaje de unin de nalme-
feno a las protenas plasmticas es de
aproximadamente un 30%. Los datos de
ocupacin de receptores obtenidos en
un estudio PET tras la administracin
diaria nica y repetida de 18,06 mg de
nalmefeno muestran un 94-100% de
ocupacin 3 horas despus de la admi-
nistracin, lo que indica que el nalmefe-
no atraviesa fcilmente la barrera hema-
toenceflica.
Tras la administracin oral, nalmefeno
sufre un extenso y rpido metabolismo
para formar su principal metabolito, el
nalmefeno-3-O-glucurnido, siendo la
enzima UGT2B7 la principal responsa-
ble de la conversin, y con las enzimas
UGT1A3 y UGT1A8 como factores con-
tribuyentes secundarios. Un pequeo
porcentaje de nalmefeno se convierte en
nalmefeno-3-O-sulfato por sulfatacin
y en nornalmefeno por CYP3A4/5. Se
considera que los metabolitos no contri-
buyen con un efecto farmacolgico sig-
niicativo sobre los receptores opioides
en humanos, salvo en el caso de nalme-
feno-3-O-sulfato, que posee una poten-
cia comparable a la de nalmefeno. No
obstante, el nalmefeno-3-O-sulfato est
presente en concentraciones inferiores
al 10% de la de nalmefeno, por lo que
es muy poco probable que constituya un
factor contribuyente principal en el efec-
to farmacolgico de nalmefeno.
El metabolismo por conjugacin del
glucurnido es el principal mecanismo
de aclaramiento de nalmefeno y la ex-
crecin renal es la principal va de elimi-
nacin de nalmefeno y sus metabolitos.
El 54% de la dosis total se elimina por
la orina en forma de nalmefeno-3-O-
glucurnido.
Se calcula que el aclaramiento oral de
nalmefeno es de 169 l/h y la semivida de
eliminacin de 12,5 horas.
De los datos de distribucin, metabo-
lismo y eliminacin se desprende que el
nalmefeno tiene un coeiciente de ex-
traccin heptica elevado.
Nalmefeno no muestra diferencias
farmacocinticas importantes entre se-
xos, entre jvenes y ancianos o entre
diferentes grupos tnicos. Sin embargo,
el tamao corporal parece afectar mni-
mamente al aclaramiento, que aumenta
cuanto mayor es el tamao corporal, si
bien se considera poco probable que
tenga relevancia clnica.
Posologa y forma de administracin
Nalmefeno se presenta en forma de
comprimidos (18 mg) de administracin
oral. El comprimido recubierto con pe-
lcula se debe tragar entero y no se debe
dividir ni aplastar, porque puede provo-
car sensibilizacin cutnea en contacto
directo con la piel.
En la visita inicial se debe evaluar el
estado clnico, la dependencia del alco-
hol y el nivel de consumo de alcohol
del paciente (segn el paciente). Por lo
tanto, antes de iniciar tratamiento con
nalmefeno se debe solicitar al paciente
que registre su consumo de alcohol du-
rante aproximadamente dos semanas.
Como dato orientativo, una botella de
vino (750 ml; 12% de volumen de al-
cohol) contiene aproximadamente 70
g de alcohol y un botelln de cerveza
(330 ml; 5% de volumen de alcohol)
contiene aproximadamente 13 g de al-
cohol. En la siguiente visita (dos sema-
nas despus) se puede iniciar el trata-
miento con nalmefeno en los pacientes
que mantienen un consumo de alcohol
elevado (por encima de 60 g al da para
varones y de 40 g al da para mujeres),
junto con una intervencin psicosocial
dirigida a incrementar la adherencia al
tratamiento y a reducir el consumo de
alcohol.
Se debe evaluar la respuesta del pa-
ciente al tratamiento y la necesidad de
mantener farmacoterapia con regulari-
dad (por ejemplo, mensualmente). El
mdico debe seguir evaluando la evolu-
cin del paciente en cuanto a la reduc-
cin del consumo de alcohol, el funcio-
namiento general, la adherencia al trata-
miento y los posibles efectos adversos.
Se dispone de datos clnicos para el uso
de nalmefeno en condiciones controla-
das y aleatorizadas para un periodo de
6 a 12 meses. Se recomienda precaucin
al prescribir nalmefeno durante ms de
1 ao.
Nalmefeno se toma a demanda, es de-
cir, cuando exista riesgo de comenzar
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a beber. Cada da que el paciente per-
ciba un riesgo anticipado de consumo
de alcohol debe tomar un comprimido,
preferiblemente 1-2 horas antes del mo-
mento de consumo. Si el paciente ha
empezado a beber alcohol sin haber to-
mado nalmefeno, el paciente debera to-
mar un comprimido lo antes posible. La
dosis mxima de nalmefeno es la de un
comprimido al da. Nalmefeno se puede
tomar con o sin alimentos.
Estudios clnicos con nalmefeno
Nalmefeno se compar con placebo en
dos estudios principales. Ambos estu-
dios fueron aleatorizados, a doble cie-
go, con grupos paralelos y controlados
con placebo, y al cabo de 6 meses de
tratamiento, los pacientes que recibie-
ron nalmefeno se volvieron a aleatori-
zar para recibir placebo o nalmefeno
durante un periodo de lavado inal de
1 mes. Se excluy a los pacientes con
antecedentes de delirium tremens, aluci-
naciones, convulsiones, comorbilidad
psiquitrica signiicativa o alteraciones
signiicativas de la funcin heptica, as
como a aquellos que presentaban sn-
tomas de abstinencia fsicos apreciables
en la seleccin o la aleatorizacin. La
mayora (80%) de los pacientes inclui-
dos tenan un alto o muy alto (consumo
de alcohol > 60 g/da en hombres y > 40
g/da en mujeres) en la seleccin, y de
estos el 65% mantuvieron un consumo
alto o muy alto entre la seleccin y la
aleatorizacin.
La eicacia de nalmefeno tambin se
evalu en un estudio aleatorizado, a
doble ciego, con grupos paralelos, con-
trolado con placebo y de 1 ao de dura-
cin. En conjunto, en los estudios par-
ticiparon 1.941 pacientes, de los cuales
1.144 fueron tratados con nalmefeno, a
demanda.
Todos los pacientes recibieron tambin
asesoramiento para ayudarles a reducir
el consumo de alcohol y cumplir su tra-
tamiento. Las medidas principales de la
eicacia fueron la reduccin del nmero
de das de ingesta elevada de alcohol y
el consumo medio diario de alcohol tras
seis meses de tratamiento.
Se ha demostrado que nalmefeno es
ms eicaz que el placebo en la reduc-
cin del nmero de das de ingesta ele-
Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013
TEMA
vada de alcohol y del consumo diario
de alcohol. Se observaron mejoras sig-
niicativas, normalmente en las prime-
ras cuatro semanas de tratamiento, en
pacientes que ya estaban consumiendo
ms de 60 g de alcohol al da (en varo-
nes) o ms de 40 g al da (en mujeres).
En estos pacientes, tras seis meses, el
nmero de das de ingesta elevada de al-
cohol al mes con nalmefeno se redujo de
23 a 10 en el primer estudio y de 23 a
11 en el segundo. El consumo diario de
alcohol con nalmefeno se redujo de 102
g a 44 g en el primer estudio y de 113
g a 43 g en el segundo. Estas mejoras
fueron superiores a las observadas con
placebo en aproximadamente de 2,7 a
3,7 das de ingesta elevada de alcohol al
mes y de aproximadamente 10 a 18 g de
alcohol al da.
Reacciones adversas
y contraindicaciones
Ms de 3.000 pacientes han sido ex-
puestos a nalmefeno en estudios clni-
cos. En general, el peril de seguridad
concuerda en todos los estudios clni-
cos realizados. Las frecuencias de las
reacciones adversas se calcularon ba-
sndose en tres estudios aleatorizados,
doble ciego y controlados con placebo
en pacientes con dependencia del alco-
hol (1.144 pacientes expuestos a nal-
mefeno a demanda y 797 expuestos a
placebo a demanda). En los estudios
clnicos se comunicaron estados confu-
sionales y, en raras ocasiones, alucina-
ciones y disociacin. Las reacciones ad-
versas ms frecuentes fueron nuseas,
mareo, insomnio y cefalea. La mayora
de estas reacciones fueron leves o mo-
deradas, estuvieron relacionadas con el
inicio del tratamiento y tuvieron una
corta duracin (de unas pocas horas a
unos pocos das). La mayora de estas
reacciones adversas se resolvieron con
el tratamiento continuo y no recurrie-
ron con la administracin repetida. Si
bien estos acontecimientos tuvieron
generalmente una corta duracin, po-
dran tratarse de psicosis alcohlica,
sndrome de abstinencia alcohlica o
enfermedad psiquitrica comrbida.
Nalmefeno no se debe utilizar en
personas que sean hipersensibles (alr-
gicas) al nalmefeno o a alguno de los
4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica
componentes del medicamento. No
debe utilizarse en pacientes que estn
tomando opiceos, en pacientes con
una adiccin actual o reciente a los
opiceos, en pacientes con sntomas
agudos de abstinencia de opiceos ni
en pacientes de los que se sospeche que
puedan haber consumido opiceos re-
cientemente. Tampoco se debe usar en
pacientes con insuiciencia heptica o
renal grave o con antecedentes recientes
de sndrome de abstinencia del alcohol
agudo, como alucinaciones, convulsio-
nes (ataques) y temblores.
Interaccin con otros medicamentos
No se han llevado a cabo estudios de
interaccin farmacolgica in vivo. Se-
gn estudios in vitro, no se prevn in-
teracciones clnicamente relevantes
entre nalmefeno, o sus metabolitos, y
medicamentos administrados simult-
neamente que se metabolicen por las
enzimas ms comunes CYP450 y UGT
o transportadores de membrana. La ad-
ministracin conjunta con medicamen-
tos que sean inhibidores potentes de la
enzima UGT2B7 (por ejemplo, diclo-
fenaco, luconazol, acetato de medroxi-
progesterona, cido meclofenmico)
puede aumentar signiicativamente la
exposicin a nalmefeno. Es improbable
que esto suponga un problema con el
uso ocasional, pero si se inicia un tra-
tamiento a largo plazo simultneo con
un inhibidor potente de la UGT2B7 no
se puede descartar la posibilidad de un
aumento en la exposicin a nalmefeno.
Por el contrario, la administracin con-
junta con un inductor de la UGT (por
ejemplo, dexametasona, fenobarbital,
rifampicina, omeprazol) puede dar lu-
gar a concentraciones plasmticas sub-
teraputicas de nalmefeno.
No existe ninguna interaccin farma-
cocintica clnicamente relevante entre
nalmefeno y el alcohol. Se produce un
pequeo deterioro en la funcin cogniti-
va y psicomotora tras la administracin
de nalmefeno. No obstante, el efecto de
la combinacin de nalmefeno y alcohol
no supera la suma de los efectos de cada
uno de ellos por separado. El consumo
simultneo de alcohol y nalmefeno no
previene los efectos de la intoxicacin
del alcohol.
57 Farmacia Profesional
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TEMA 4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica
Pegloticasa
Despus de un largo parntesis de 40
aos durante el cual ningn nuevo fr-
maco haba sido aprobado, se ha produ-
cido recientemente una rfaga de activi-
dad en el desarrollo de frmacos para el
tratamiento de la gota. En este contexto,
pegloticasa se ha indicado para el tra-
tamiento de la gota tofcea crnica (de
larga duracin) grave en adultos. sta se
produce cuando existen niveles elevados
de cido rico en sangre que cristalizan
en las articulaciones y los tejidos forman-
do tofos (piedras) que producen dolor y
daos articulares. Pegloticasa slo debe
utilizarse en pacientes cuyos niveles de
cido rico no se pueden controlar ni
siquiera con dosis mximas de los me-
dicamentos habituales, los denominados
inhibidores de la xantina oxidasa o que
no pueden tomar dichos medicamentos.
Este frmaco brinda una reduccin sos-
tenida en los niveles de cido rico en
una gran proporcin de pacientes, ade-
ms de lograr una alta tasa de resolucin
de los tofos y una mejora signiicativa en
la calidad de vida.
Pegloticasa brinda una
reduccin sostenida en los
niveles de cido rico en una
gran proporcin de pacientes,
adems de lograr una alta tasa
de resolucin de los tofos y
una mejora signiicativa en la
calidad de vida
El Comit de Medicamentos de Uso
Humano (CHMP) concluy que pe-
gloticasa es muy eicaz en la reduccin
de los niveles de cido rico. Aunque
puede producir efectos adversos gra-
ves (como las reacciones a la perfusin
y brotes de gota), stos se consideran
tratables. Para los pacientes grave-
mente enfermos a los que no se puede
tratar con eicacia por mtodos con-
vencionales, el CHMP consider que
pegloticasa responda a una necesidad
no satisfecha, ya que no se dispone de
ningn tratamiento alternativo. Por
consiguiente, el CHMP decidi que los
beneicios de pegloticasa son mayores
que sus riesgos y recomend autorizar
58 Farmacia Profesional
su comercializacin el 18 de octubre de
2012. La Comisin Europea emiti una
autorizacin de comercializacin vlida
en toda la Unin Europea para pegloti-
casa el 8 de enero de 2013.
La gota y objetivos de tratamiento
En los seres humanos, el cido rico es
el producto inal del metabolismo de las
purinas, cuya enzima limitante es la xan-
tino oxidasa. En la mayora de los mam-
feros, la uricasa interviene en la transfor-
macin de cido rico en alantona. Los
seres humanos carecen de esta enzima,
por lo que presentan niveles plasmticos
de uratos ms elevados que el resto de
los mamferos y cuando estos niveles su-
peran el lmite de solubilidad (7 mg/dl,
aproximadamente), los cristales de urato
monosdico se depositan en los tejidos
y en las articulaciones. Estos cristales re-
presentan un estmulo inlamatorio cuyo
resultado es una respuesta inlamatoria
(ataque de gota). La historia natural de
la gota progresa a travs de hiperurice-
mia asintomtica, gota aguda, gota inter-
crtica y gota crnica. La hiperuricemia
asintomtica se produce cuando el urato
srico es elevado en ausencia de gota o
litiasis renal de cido rico. La mayora
de las personas con hiperuricemia no de-
sarrolla gota clnica. En los que lo hacen,
la hiperuricemia asintomtica suele du-
rar hasta 20 aos antes del ataque inicial
que, por lo general, ocurre entre las eda-
des de 40 y 60 en los hombres y despus
de los 65 aos de edad en mujeres. El
inicio de la edad adulta a menudo se re-
laciona con un defecto hereditario en el
metabolismo de las purinas o transporte
del urato renal. La segunda etapa de la
gota comienza con el primer ataque agu-
do de artritis gotosa. Los ataques de gota
ms tempranos son monoarticulares, a
menudo involucran a las extremidades
inferiores, especialmente la primera ar-
ticulacin metatarsofalngica (podagra),
comienzan abruptamente y son muy
dolorosos. La podagra se produce en al-
gn momento en el 90% de los pacien-
tes. Finalmente, cualquier articulacin
puede estar involucrada. Si no se tratan,
los ataques a menudo se convierten en
poliarticulares, pueden asociarse con
iebre, producirse con ms frecuencia y
durar ms tiempo, y a veces no se resuel-
ven completamente. La gota intercrtica
se reiere al perodo comprendido entre
ataques durante los cuales el paciente es
asintomtico de nuevo. El tiempo entre
el primer ataque y la gota crnica es va-
riable en los estudios de los pacientes no
tratados, aunque el promedio es de 11,6
aos. Si persiste la hiperuricemia, la car-
ga total de urato del organismo se expan-
de y se depositan cristales en el cartlago,
la membrana sinovial, los tendones, en
los tejidos blandos y en otros lugares.
Estos cristales agregados, llamados tofos,
crecen insidiosamente desde un tamao
microscpico hasta hacerse fcilmente
visibles. Los tofos no son generalmente
dolorosos, pero pueden desencadenar
inlamacin local, a veces no evidente.
Sin tratamiento, la destruccin de la ar-
ticulacin y la deposicin de tofos pue-
de resultar en deformidades grotescas y
paralizantes como resultado de la inla-
macin crnica que rodea al tofo. En la
tercera fase, la artritis crnica y persisten-
te se produce con ataques agudos super-
puestos, convertidos en tofos con dao
articular visible, y desarrollo progresivo.
Los objetivos del tratamiento de la
gota dependen en gran medida de la eta-
pa gotosa: (1) detener el ataque agudo
tan pronto como sea posible; (2) pre-
venir ataques recurrentes; (3) prevenir
o revertir las complicaciones resultan-
tes de la hiperuricemia crnica y de
la deposicin de urato; y (4) tratar las
comorbilidades comunes, incluyendo
la obesidad, la hipertrigliceridemia y la
hipertensin.
Estructura y mecanismo
de accin de pegloticasa
Pegloticasa es una formulacin pegilada
de uricasa porcina recombinante que dis-
minuye rpidamente las concentraciones
plasmticas de urato al convertir el ci-
do rico en alantona. La alantona es un
metabolito inerte de las purinas que es
5-10 veces ms soluble que el cido ri-
co, por lo que se elimina ms fcilmente
por va renal. Cuando los niveles de ci-
do rico disminuyen por debajo del lmi-
te de solubilidad (< 6 mg/dl), los cristales
de urato monosdico acumulados se di-
suelven, son convertidos a alantona por
la pegloticasa y pueden excretarse del
organismo, reducindose como conse-
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TEMA 4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica

cuencia el tamao de los tofos y alivian- uricasa mantiene la actividad cataltica estructura secundaria y cuaternaria de la
do los sntomas de la gota. Se debe tener hasta un pH de 5,8, el punto isoelctrico protena en condiciones de pH bajo.
presente que al inicio del tratamiento, de la uricasa nativa en el cual ms del
tal como sucede con cualquier tipo de 80% de la actividad cataltica se pierde.
terapia que reduce la concentracin de La forma activa de la uricasa es un tetr- Farmacocintica de pegloticasa
uratos, la movilizacin de los uratos de- mero formado por subunidades idnti-
positados en los tejidos puede generar un cas de 34 kDa; los monmeros se orga- Las mejoras en las propiedades farma-
aumento transitorio en la incidencia de nizan en dos dmeros que se superponen cocinticas de protenas pegiladas se
episodios agudos de gota. cara a cara para formar una protena en puede atribuir al efecto de blindaje de
La uricasa es un enzima oxidorreduc- forma de tnel, que presenta cuatro si- las cadenas polimricas que rodean a la
tasa que cataliza la oxidacin de cido tios activos idnticos para la unin del protena. Sin embargo, el mecanismo
rico a 5-ureidohidantona (alantona), cido rico, cada uno localizado en la exacto de este blindaje es indetermina-
la cual acta en la va de degradacin
de las purinas. La uricasa, aunque no se
encuentra en los seres humanos, se ha
encontrado en muchas otras especies. El
uso in vitro de uricasa ha sido bien do-
cumentado, sin embargo, su aplicacin
en condiciones isiolgicas se ha visto
limitada debido a su baja estabilidad, ya
que se inactiva fcilmente. Por otra par-
te, la uricasa es una protena heterloga
y, por lo tanto, altamente antignica, lo
que resulta en el desarrollo de nume-
rosas reacciones adversas graves, como
reacciones alrgicas, anailaxia e, inclu-
so, mortalidad.
Pegloticasa es un conjugado que con-
tiene un promedio de 9 1 hebras de
polietilenglicol (PEG) de 10 kDa por
subunidad de uricasa. La pegilacin ha
hecho posible aminorar la inmunoge-
nicidad y lograr una vida media en el
intervalo de 1-2 semanas en los pacien-
tes, conservando al mismo tiempo la
mayor parte de la actividad enzimtica
intrnseca. La semivida de frmacos pro-
teicos en la sangre se puede aumentar
mediante pegilacin, es decir, mediante
la unin covalente de PEG a la molcula
proteica, lo que disminuye la velocidad
de eliminacin del organismo. Prolon-
gar la semivida de un frmaco mediante
pegilacin no es una mera comodidad
para los pacientes. Los productos pe-
gilados poseen propiedades mejoradas,
tales como una inmunogenicidad y an-
tigenicidad reducidas, una disminucin interfaz entre los monmeros simtricos. do en muchos casos. La vida media de
de las tasas de aclaramiento renal y pro- La disociacin del tetrmero conduce a la actividad enzimtica es de 6,4 a 13,8
teolisis y una mayor solubilidad y esta- la prdida de la actividad, y este fenme- das. El urato plasmtico disminuye
bilidad in vivo. no se utiliz como base de la hiptesis drsticamente a las 24-72 h de la admi-
La actividad mxima de la uricasa nati- de que la prdida de actividad de uri- nistracin, a menudo a 1,0 mg/dl y se
va tiene lugar a un pH ptimo compren- casa a valores de pH cercanos al punto mantiene bajo durante 21 das.
dido entre 8,5 y 9,2. A pH isiolgico de isoelctrico es causada por disociacin Generalmente, el mecanismo de blin-
7,4 la actividad disminuye signiicativa- del tetrmero. Las molculas de PEG se daje sirve para prolongar la vida media
mente y es de aproximadamente un 20- unen a las subunidades del tetrmero y de frmacos proteicos in vivo mediante la
65%, reducindose an ms a medida forman una envoltura de proteccin que prevencin del acceso de proteasas a la
que disminuye el pH. La pegilacin de efectivamente evita la degradacin de la protena mediante impedimento estrico

Vol. 27, Nm. 5, Septiembre-Octubre 2013 59 Farmacia Profesional

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TEMA 4. Nuevos principios activos introducidos en la teraputica
ejercido por las cadenas de polietilengli-
col (PEG). Por otra parte, las cadenas de
PEG podran aumentar el volumen hi-
drodinmico de las protenas y prolon-
gar la vida media y la excrecin in vivo.
Las cadenas hidrilas de PEG tienen la
capacidad de proteger a los eptopos an-
tignicos de la protena, reduciendo as
el aclaramiento reticuloendotelial y el
reconocimiento por el sistema inmune.
La conformacin exacta del mecanismo
de blindaje puede variar sobre la base de
la protena y su entorno, en particular en
el caso de cambios drsticos en el tejido
y ambiente celular causados por las con-
diciones patolgicas.
El efecto de la pegilacin en la di-
sociacin dinmica de uricasa se ha
examinado mediante ultrailtracin y
cromatografa de exclusin por tama-
o. Los resultados experimentales han
puesto de maniiesto que la pegilacin
puede, de hecho, evitar la disociacin
del tetrmero de la uricasa a valores
de pH bajos. Este fenmeno es debido
probablemente a la envoltura de las ca-
denas de PEG alrededor de la uricasa
en forma de carcasa lexible envolven-
te del tetrmero y a la prevencin de la
desintegracin. En este estudio se ha
conirmado que la prdida de actividad
uricasa a valores de pH cercanos al pun-
to isoelctrico es causada por la disocia-
cin del tetrmero de uricasa.
Sin embargo, el efecto de blindaje
exclusivamente es insuiciente para ex-
plicar todos los cambios en las propie-
dades fsicoqumicas de las protenas
pegiladas. Es posible que existan meca-
nismos mltiples para el PEG que me-
joren las propiedades isicoqumicas de
protenas teraputicas, especialmente
para los frmacos de carcter enzimti-
co, como la uricasa.
Formulacin y administracin de
pegloticasa
Pegloticasa se presenta en un concen-
trado para solucin de perfusin (go-
tero) en vena. Se administra como per-
fusin intravenosa cada dos semanas
a una dosis recomendada de 8 mg. Se
infunde lentamente durante al menos 2
horas. Se debe vigilar al paciente por si
aparecieran reacciones durante la per-
fusin y, como mnimo, 1 hora despus
60 Farmacia Profesional
de la misma. Para reducir el riesgo de
estas reacciones, antes del tratamiento
con pegloticasa los pacientes recibirn
otros medicamentos. Las reacciones son
ms frecuentes en pacientes que han
desarrollado anticuerpos que reducen
el efecto del tratamiento. Por lo tanto,
antes de cada perfusin se determina-
rn los niveles de cido rico y el mdi-
co decidir proseguir con el tratamiento
con pegloticasa nicamente si el pacien-
te sigue presentando niveles de cido
rico en sangre por debajo de un um-
bral de 6 mg/dl. Durante el tratamiento
con pegloticasa, los pacientes no deben
tomar otros medicamentos que dismi-
nuyan los niveles de cido rico con el
in de que se pueda observar claramente
el efecto de pegloticasa.
El tratamiento con pegloticasa se debe
administrar bajo supervisin de un mdi-
co especialista en el tratamiento de la gota
crnica grave y en un centro en el que se
disponga de equipo de reanimacin.
Estudios clnicos con pegloticasa
Pegloticasa se ha investigado en dos
estudios principales con 225 pacientes
con gota tofcea grave en los que ante-
riormente no se haba podido controlar
los niveles de cido rico con alopuri-
nol, un inhibidor de la xantina oxidasa
o en los que este medicamento no se po-
da usar a causa de los efectos adversos.
Pegloticasa, administrada a una dosis
de 8 mg cada dos o cuatro semanas, se
compar con placebo durante un perio-
do de seis meses. La medida principal de
eicacia fue el nmero de pacientes que
mostraron una respuesta persistente al
tratamiento, deinida como niveles de
cido rico en sangre inferiores a 6 mg/
dl durante, como mnimo, el 80 % del
tiempo durante los meses tercero y sexto
del estudio.
Se demostr que pegloticasa era ms
eicaz que el placebo en la reduccin de
los niveles de cido rico. Aunque pe-
gloticasa hizo disminuir rpidamente
los niveles de cido rico, en ms de la
mitad de los pacientes este efecto dismi-
nuy en pocas semanas. Globalmente, el
42% de los pacientes (36 de 85) a los
que se administr el medicamento cada
dos semanas present una respuesta per-
sistente; la cifra para los pacientes a los
que se administr pegloticasa cada cua-
tro semanas fue el 35 % (29 de 84). El
placebo no fue eicaz en ninguno de los
pacientes. Pegloticasa administrada cada
dos semanas produjo menos reacciones
a la perfusin que cuando se administr
cada cuatro semanas.
Reacciones adversas y
contraindicaciones
Los efectos adversos ms frecuentes de
pegloticasa son anailaxia, observada en
aproximadamente 7 pacientes de cada
100; reacciones a la perfusin (sofocos,
erupcin cutnea, picor, sudoracin, do-
lor en el pecho, diicultad para respirar,
escalofros y aumento de la presin arte-
rial), que se observaron en 26 pacientes
de cada 100; y brotes de gota (empeora-
miento de los sntomas), que fueron ms
frecuentes durante los primeros 3 meses
de tratamiento.
Pegloticasa no se debe utilizar en per-
sonas que sean hipersensibles a la misma
o a alguno de los componentes de la for-
mulacin, ni en personas con deicien-
cia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD) (favismo) o trastornos similares.
Se llevar a cabo un estudio de segu-
ridad a largo plazo del medicamento,
que incluir su seguridad y eicacia en
pacientes que dejan el tratamiento y lo
retoman ms tarde.
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