En Es

A FONDO
Drugs Evaluacin de la seguridad cardiovascular de

antiinflamatorios no esteroideos
ABSTRACTO: Algunos frmacos utilizados para tratar condiciones no cardiovasculares pueden afectar Elliott M. Antman, MD
adversamente el estado cardiovascular de individuos con y sin enfermedad cardiovascular conocida. Cuando
la Administracin de Alimentos y Frmacos de Estados Unidos juzga el potencial seal de seguridad
cardiovascular que ser lo suficientemente preocupante, puede exigir al fabricante farmacutico de la droga en
descargado de
cuestin para realizar un post-comercializacin (fase 4) ensayo controlado (ECA) aleatorio. Aunque
histricamente muchos fase 4 ECA se centraron en la eficacia (utilizando un diseo de superioridad), fase
contempornea 4 ECA a menudo se centran en la seguridad y el uso de un diseo de no inferioridad. Las
decisiones tomadas por los investigadores durante la etapa de planificacin de un post-comercializacin fase
http://circ.ahajournals.org/
4 ECA dedicada a la evaluacin de la seguridad cardiovascular pueden influir en la capacidad de comparar

los agentes estndar y de prueba. Mltiples factores que reflejan la conducta de un ECA fase 4 para una
condicin mdica general pueden influir en la interpretacin de una seal de seguridad cardiovascular.
Cuanto mayor sea la tasa de falta de adhesin al protocolo y la desercin del estudio, mayor ser el riesgo de
sesgo. Los ensayos que evalan la seguridad cardiovascular de los frmacos anti-inflamatorios no
esteroideos (AINE) cuando se utilizan para la artritis son difciles de realizar y an ms difcil de interpretar.
Las preocupaciones incluyen la comparacin de los regmenes de medicamentos que no proporcionan
por invitado el 22 de mayo 2017
eficacia analgsica comparable y los problemas con la adherencia al protocolo y la retencin en el estudio.
Sobre la base de la fase 4 ECA de los AINE hasta la fecha, parece que una dosis relativamente baja de
celecoxib se administran a sujetos de bajo riesgo se asocia con aproximadamente el mismo riesgo
cardiovascular como AINE con menos actividad inhibidora de la ciclooxigenasa-2, pero a costa de no
controlar el dolor artrtico como eficaz.
Correspondencia a: Elliott M. Antman, MD,

TIMI Study Group, 350 Longwood Avenue,
Boston, MA 02115. E-mail eantman @
RICS. bwh.harvard.edu
Palabras clave: aspirina

sintasas
prostaglandina-endoperxido
2017 American Heart

Association, Inc.
2062 23 de mayo de 2017 Circulacin. 2017; 135: 2062-2072. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.117.027288
Fase seguridad cardiovascular de los AINE 4 ECA
Posteriores a la comercializacin evaluacin
segundo condiciones cardiovasculares comunes van habitualmente a travs de

una serie de investigaciones clnicas,
ntes en ltimo trmino,
de aprobacin queclnico,
para uso culmin en un para
tratamientos
ensayo va registro. 3 ensayos dicha fase estn diseados para responder si
de la seguridad CARDIOVASCULAR
Cuando la Administracin de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA)
el tratamiento es eficaz para una condicin cardiovascular dado y evaluar determina la seal de potencial de seguridad cardiovascular siendo motivo de
tanto su seguridad mdica cardiovascular y general cuando se utiliza para el preocupacin ciente suficiente-, se puede requerir que el fabricante farmacutica
tratamiento de esa condicin cardiovascular. 1 de la droga en cuestin para llevar a cabo una KETING postmar- (fase 4) ECA. 1,3 En
respuesta a tales requerimientos regulatorios, los investigadores disear un estudio
A la inversa, algunos tratamientos utilizados para las condiciones cular con criterios ms estrictos inscripcin y la definicin / determinacin de criterios de
noncardiovas- pueden afectar negativamente el estado cardiovascular de individuos valoracin que se ve normalmente en grandes ensayos pragmticos que se
con y sin enfermedad cardiovascular conocida. La seal de seguridad centran en la efectividad comparativa. Para las condiciones de diovascular noncar-
cardiovascular puede surgir a partir de ECA realiza durante la fase previa a la que estn asociados con la morbilidad sustancial y mortalidad, las consideraciones
comercializacin del desarrollo de frmacos o de estudios de observacin despus ticas pueden impedir el uso de un brazo de comparacin placebo en un ECA fase
de la aprobacin de mercado de la droga o de otra miem- bro de la misma clase de 4. Si al menos 1 tratamiento aprobado tas ex aceptables, el ECA fase 4 puede ser
frmacos (Tabla). A pesar de los intentos para recopilar y analizar los datos diseado para comparar la seguridad cardiovascular en sujetos prescritos
utilizando enfoques tales como meta-anlisis, anlisis Bayesiano, y el anlisis de la comparador activo versus el frmaco para el que ha surgido la seal de seguridad
inferencia causal, los cientficos pueden estar en desacuerdo sobre la presencia de (denominado en lo sucesivo como el agente de ensayo).
y la importancia clnica de una seal de seguridad. 2 Para ilustrar las cuestiones

descargado de
planteadas, este debate se iniciar con una breve descripcin de las

consideraciones generales de los estudios posteriores a la comercializacin y luego
LO LTIMO
se centrar en mayor profundidad en la evaluacin de la seguridad cardiovascular Muchas de las mismas opciones que intervienen en la construccin de la fase
de los AINE. 3 ECA de eficacia se aplican en el diseo de la fase 4 ECA (Tabla). 1,4 Las
decisiones tomadas por los investigadores Duran- la etapa de planificacin de un
ECA fase 4 puede influir
Mesa. Comparacin de los diseos de investigacin
Diseo superioridad Diseo de no inferioridad
Enfoque de la prueba Para evaluar si el agente de ensayo es superior a la terapia estndar Para evaluar si el agente de ensayo es aproximadamente similar a la terapia
estndar dentro de una cantidad previamente especificado

constructo estadstico MARIDO 0: PAG prueba = PAG Estndar MARIDO 0: PAG Prueba PAG Estndar + METRO
MARIDO UN: PAG prueba < PAG Estndar MARIDO UN: PAG prueba < PAG Estndar + METRO
El uso en ensayos controlados aleatorios de
fase 3 Normalmente se utiliza cuando los datos anteriores sugieren agente de ensayo tiene
Normalmente
una se utiliza cuando los datos anteriores sugieren agente de prueba es
ventaja de eficacia sobre la terapia estndar de una eficacia similar a la terapia estndar, pero tiene otras ventajas (por ejemplo,
facilidad de uso, las pruebas menos frecuentes es necesario)
fase 4 Menos probabilidades de ser utilizado en aleatorizado posterior a la comercializacin

diseo comn en los ensayos que evaluaron la seguridad cardiovascular de
ensayo controlado los tratamientos aprobados previamente (en la fase 3 aleatorizado
ensayos controlados) para condiciones no cardiovasculares
Impacto de los datos que faltan puede reducir el poder de demostrar la superioridad del agente de prueba Drives comparacin de seguridad cardiovascular de agente de ensayo y la terapia
estndar hacia ninguna diferencia, que puede incorrectamente
llevar a la conclusin de no inferioridad del agente de prueba
Puede introducir un sesgo en la interpretacin de los resultados si los datos no son Puede introducir un sesgo en la interpretacin de los resultados si los datos no son
perdidos al azar perdidos al azar
enfoque analtico por
intencin de tratar Ms enfoque conservador y preferido para el diseo de superioridad. Se til anlisis complementario, pero presenta retos en atribuir seal de seguridad
puede subestimar el efecto del tratamiento si un nmero sustancial de cardiovascular para el frmaco del estudio porque asigna acontecimientos que
sujetos abandonan o cruce entre ocurren largo despus de interrumpir la terapia asignada
brazos de tratamiento al brazo de tratamiento asignado originalmente
Durante el tratamiento anlisis complementario til, pero puede ser influenciado por factores Un enfoque ms conservador porque se espera que los eventos de seguridad
posteriores a la aleatorizacin que influyen en si un sujeto cardiovascular que slo se producen en sujetos expuestos a
discontina el tratamiento tratamiento
MARIDO 0 indica hiptesis nula; MARIDO UN, hiptesis alternativa; M, el margen; PAG Prueba, proporcin de sujetos con eventos en el brazo de prueba; y P Estndar, proporcin de sujetos con eventos en el brazo
estndar.
Circulacin. 2017; 135: 2062-2072. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.117.027288 23 de mayo de 2017 2063
Hombre Hormiga
la capacidad para comparar la seguridad cardiovascular relativa de los agentes y la disminucin de la severidad del dolor de artritis que pueden mo- tivate la
estndar y de prueba (Figura 1). caractersticas de diseo de prueba, tales como decisin de un tema sobre el tratamiento. Cuanto mayor sea la tasa de falta de
la definicin del criterio de valoracin cardiovascular primario (muerte adhesin al protocolo y abandonan a partir del estudio (especialmente si el sujeto es
cardiovascular en comparacin con un punto final compuesto), la duracin del luego perdi durante el seguimiento), mayor es el riesgo de sesgo. 2 Sesgo no puede
seguimiento, y la influencia del tamao de la muestra el nmero de eventos ser eliminada mediante el aumento del tamao de la muestra, no puede discernirse
observados durante el ensayo. 5 variables del paciente y de medicamentos que mediante la inspeccin de los resultados numricos de la prueba, y no se cuantifica
influyen en la diferencia tivo relacin de los eventos cardiovasculares en los fcilmente.
grupos de tratamiento incluyen el riesgo de eventos cardiovasculares en el grupo
de control (influenciado por el riesgo cardiovascular intrnseca de los sujetos de Bias se produce cuando la exposicin a los frmacos en estudio influye
control y el impacto de la rgimen de medicamentos parator com- administrado a tanto el riesgo de eventos cardiovasculares y la probabilidad de abandono
ellos), el riesgo relativo de eventos en el grupo de prueba (influenciado por el del estudio y se pierdan para el seguimiento. 2 Bias tambin puede producirse
riesgo cardiovascular intrnseca de los sujetos de prueba y el impacto del rgimen cuando la tcnica de comprobacin de mediciones del estudio influye en la
de frmaco de ensayo se administra a ellos), y las interacciones con frmacos asociacin de padres AP- entre el tratamiento y los resultados. 2
coadministrados que pueden influencia la desarrollo de eventos
cardiovasculares. 5 Los conjuntos de factores que influyen en el nmero y la Por ejemplo, haciendo mediciones del estudio en sujetos que completaron el
diferencia en los eventos apoyan sobre la precisin de la ECA fase 4 en el protocolo y la imputacin de datos faltantes mediante la realizacin de la ltima
discernimiento de una seal de dao relativo cardiovascular (o la falta del mismo) observacin adelante en los sujetos que abandonaron el estudio puede debilitar
del juego de azar. 2 La precisin de un RCT fase 4 es cuantificable, por ejemplo, la evaluacin de los efectos del tratamiento. 6 Bias en un diseo superioridad
descargado de
como se refleja en los intervalos de confianza de todo el efecto del tratamiento. impulsa los resultados hacia la nula, la atenuacin de la probabilidad de detectar
un efecto del tratamiento del agente de ensayo ver- agente estndar SUS. Sesgo
en un diseo de no inferioridad tambin impulsa los resultados hacia la hiptesis
nula, pero esto puede llevar a una conclusin errnea de no inferioridad del
agente de prueba en comparacin con el agente estndar.
RETOS DE ENSAYOS posteriores a la comercializacin consideraciones analtica en fase 4 ECA son generalmente similares a los
La conducta de un ECA fase 4 para una condicin no cardiovascular, tales de fase 3 ECA. Las preocupaciones acerca de la eleccin de la cohorte principal
como la artritis es crtico para la interpretacin de una seal de seguridad para la evaluacin de los criterios de valoracin y el impacto de los datos que
cardiovascular. Los factores que pueden afectar la adhesin sujeto con el faltan y los cruces pueden asumir an ms importancia en la fase 4 estudios
protocolo y la retencin en el estudio incluyen (a) la disponibilidad, que utilizan un diseo de no inferioridad (tabla), un diseo de investigacin
tolerabilidad y eficacia de los tratamientos alternativos; y (b) la depilacin con
comn en la fase 4 ECA. Un anlisis por intencin de tratar

cera
Figura 1. Factores en los ensayos clnicos que influyen en la capacidad de evaluar la seguridad cardiovascular.
En la parte superior izquierda se muestran las variables relacionadas con el diseo de los ensayos que influyen en el nmero de eventos observados en un ensayo. En la parte superior derecha se
muestran las variables del paciente y los medicamentos que influyen en la diferencia en los eventos cardiovasculares en los grupos de tratamiento en el ensayo. Incluso un ensayo diseado de manera
ptima puede no conducir a conclusiones claras sobre la seguridad cardiovascular relativa de los tratamientos estudiados si se producen problemas con la realizacin del ensayo (por ejemplo, la mala
adherencia al protocolo y la retencin en el estudio). Otro factor que influye en la interpretacin de los hallazgos del ensayo es el enfoque analtico (por ejemplo, la superioridad en comparacin con el
diseo de no inferioridad, cohortes Ana- lis, la manipulacin de los datos faltantes). La constelacin de factores representados en esta figura influy en el diseo, la realizacin, y la capacidad de
detectar una seal de seguridad cardiovascular en los ensayos de frmacos anti-inflamatorios no esteroideos para la artritis. Vase el texto para ms discusin.
compara todos los sujetos sobre la base de la rama de tratamiento al que cur al azar en relacin con las caractersticas de los sujetos en lugar de estudiar
fueron asignados en el momento de randomiza- cin 1 ( Mesa). Este es un tratamientos. 6 Por ejemplo, los pacientes de edad avanzada pueden ser ms
enfoque conservador y es el preferido cuando se selecciona un diseo de la propensos a tener datos faltantes que los pacientes ms jvenes, pero la
superioridad de un ensayo de eficacia. La desventaja del anlisis de distribucin de los casos de desaparecidos es similar en los grupos de
intencin de tratar es que, si proporciones sustanciales de los sujetos tratamiento. La posibilidad ing ms concern- falta de datos que no son al azar. 6
interrumpir el tratamiento o cruce entre los brazos de tratamiento, habr una

subestimacin del efecto del tratamiento. En un ensayo que se centra en la Cuando los datos no faltan en eventos aleatorios, naturales o las
seguridad, el enfoque de intencin de tratar presenta desafos a atribuir una caractersticas de los sujetos no tienen en cuenta las diferencias en la
seal de seguridad a la droga en cuestin debido a la inclusin de eventos distribucin de los casos que faltan en los brazos de tratamiento (Tabla).
de seguridad que se producen mucho despus de que el sujeto ha detenido Esta situacin es tiva informa- nonignorable y desde una perspectiva
el tratamiento asignado. Un anlisis tratamiento situ se limita a los sujetos estadstica. Por ejemplo, en algunos sujetos en 1 brazo, el tratamiento para
que se adhieren al tratamiento asignado y lo compara eventos en los brazos su condicin no cardiovascular es ineficaz y que suspender el frmaco de
de tratamiento mientras que los sujetos estn recibiendo el tratamiento estudio. Algunos sujetos en otros brazos pueden experimentar una mejor
asignado. El enfoque en el tratamiento, mientras que intuitivamente atractiva, respuesta al tratamiento, pero experimentar ms eventos adversos y
no es el enfoque analtico primario preferido para una evaluacin de la suspender el frmaco en estudio por esa razn.
eficacia. Socava los beneficios de la asignacin al azar ya que los sujetos
que se adhieren al tratamiento pueden diferir de los que no lo hacen de una
manera que se relacionan con el resultado de inters. 2 Al llevar a cabo un Los mtodos para tratar con los datos que faltan van desde los enfoques
descargado de
ensayo de seguridad, en particular, utilizando un diseo estadstico priori- simples, ya que slo el anlisis de temas para los cuales se dispone de datos
noninferi-, el enfoque ms conservador es llevar a cabo un anlisis durante completos o imputar un valor mediante la realizacin de la ltima observacin
LO LTIMO
el tratamiento (ya que se espera que ocurra el dao slo en los sujetos adelante a enfoques complejas an ms com- que utilizan ecuaciones de
estimacin para modelar el impacto de los datos que faltan en los resultados. 6 Las
expuestos al tratamiento) (Tabla). Teniendo en cuenta las ventajas y
autoridades estadsticas advierten contra analizar slo los individuos con datos
desventajas de los enfoques analticos mencionados anteriormente, es til
completos, o el uso de mtodos de imputacin simples, pre Ferring el enfoque de
para los investigadores informan tanto la intencin de tratar y tratamiento situ

modelado, pero tambin hacen hincapi en que la mayora de los mtodos de
anlisis.
modelizacin asumen que los datos faltan al azar. 6,7 Debido a las razones de los
datos que faltan pueden no ser verificable, mtodos de modelizacin no puede-
resolver el problema de los datos que no faltan al azar. Idealmente, la anticipacin
de la posibilidad de que los datos que faltan se considera en fase de diseo y se
adoptan medidas para minimizarlo antes de que comience la inscripcin. Los
ejemplos incluyen la reduccin de la carga de la prueba en los sujetos mediante la
La mala adherencia con el protocolo y la retencin en el estudio son

reduccin de la frecuencia e intensidad de las visitas de estudio y permitiendo
especialmente problemticas para un estudio de no inferioridad, porque la
vacaciones de los medicamentos del estudio temporal. 6,7
exposicin a los frmacos estndar y de prueba es re- ducido y los resultados
son conducidos hacia ninguna diferencia (Tabla). Cuando pobre adherencia al
protocolo y la falta de retencin en el resultado del estudio en los datos que
faltan en una gran proporcin de los sujetos, las conclusiones y deducciones a
Una consideracin final es el enfoque adoptado para los pacientes que no
partir de un estudio se ve comprometida potencialmente (Tabla). Esto puede ser
deciden continuar su tratamiento asignado. Be- causa que es importante seguir los
especialmente problemtico en un no inferioridad fase 4 RCT de tratamientos
sujetos para eventos despus de dejar el medicamento del estudio, los
para una condicin no cardiovascular, tales como el dolor crnico de la artritis,
investigadores y el personal de investigacin en los sitios de inscribirse debe aclarar
debido a que las necesidades del paciente para el tratamiento del dolor en lugar
si los sujetos que deseen dejar su tratamiento asignado (por ejemplo, para la
de su estado diovascular car- puede influir en las tasas de adherencia al
ineficacia del control de su afeccin mdica o reacciones adversas ) todava va a
protocolo y retencin en el juicio.
participar en las visitas de seguimiento, permitir el contacto personal del estudio, o
dar permiso para que sus registros mdicos revisados para determinar si los
eventos han ocurrido despus de la interrupcin del tratamiento.
Impacto de los datos MISSING

Cuando los sujetos razones descontinuar el frmaco del estudio y se pierden
Los datos que faltan pueden ocurrir completamente al azar, donde missingness no durante el seguimiento estn influenciadas por el tratamiento al que fueron asignados,
est relacionado con el diseo del estudio, caractersticas de los sujetos, o la censura de sus datos es informado por su tratamiento asignado, puede influir en el
tratamientos. 6 Un ejemplo sera un desastre natural como una inundacin que patrn de los resultados observados, y el sesgo de la interpretacin cin de los
destruye las cuerdas re- en un sitio de inscripcin. Desde un punto de vista hallazgos del estudio. grupos investigador Conducta- ing grandes ensayos
estadstico, los sujetos para los cuales se dispone de datos completos son multicntricos pueden encontrar til para contratar con los servicios del buscador del
representativos del original juego completo de los sujetos en la aleatorizacin. Una paciente para reducir al mnimo la proporcin de sujetos que se perdieron durante el
segunda posibilidad es que los datos que faltan OC- seguimiento. 8
Hombre Hormiga
Posteriores a la comercializacin EVALUACIN DE NSAIDS ENFOQUES a la fase 4 ECA de celecoxib EN

Cuando el cido araquidnico se libera de las membranas celulares, que se AMBOS lados del Atlntico
oxida a eicosanoides a lo largo de 4 vas, una de las cuales es el sistema de El estudio SCOT (Atencin estndar frente Celecoxib Out- llegado Trial)
enzima ciclooxigenasa (COX). La COX existe en 2 isoformas (COX-1 y incluyeron pacientes con osteoartritis y la artritis matoid rheu- pero sin
COX-2) y es CORRE PELIGRO in- en la generacin de prostanoides que enfermedad cardiovascular establecida en el Reino Unido, Dinamarca y
impactan muchos procesos fisiolgicos. 5,9 AINEs se clasifican en subgrupos los Pases Bajos en un estudio abierto prospectivo, evaluacin cegada
9 qumicas que varan considerablemente en su estructura y capacidad punto final (diseo de la sonda) de continuar prescrito AINE no Cox-2
relativa para inhibir la COX-1 y COX- selectivos o cambiar a prescripcin celecoxib cin. 13,14 La dosis diaria
media de celecoxib durante el ensayo fue 169,8 mg, para ibuprofeno, la
2. 5 considerable inters se centr en la dcada de 1990 en el subgrupo dosis diaria media fue de 675,9, y para naproxeno la dosis diaria media
diarylheterocycle de los AINE que son inhibidores ms selectivos de la fue de 581,0. 13 De los 3647 sujetos asignados a celecoxib receta, 1.759
COX-2 de la COX-1. Estos agentes se introdujeron con la esperanza de (48,2%) se retiraron de frmaco del estudio, que en 409 (23,3%) fue por
proporcionar los efectos anti-inflamatorios in- de los AINE, pero con menos falta de ficacy EF-. Por el contrario, de los 3650 sujetos asignados a los
toxicidad Tinal gastrointes-. 5 AINE no COX-2 selectivos, 1150 se retiraron de frmaco del estudio, que
en 111 (9,7%) fue por falta de eficacia. Los sujetos en SCOT tenan una
Durante ECA de inhibidores COX-2 para una serie de condiciones tasa baja del punto final de seguridad cardiovascular primario (muerte
cardiovasculares no, tales como la artritis, la prevencin de adenomas cardiovascular, apopleja no fatal, hospitalizacin por infarto de miocardio
colorrectales, y la enfermedad de Alzheimer, y la gestin de dolor despus de la no fatal, o biomarcador sndrome coronario agudo positivo) con un total
descargado de
ciruga de revascularizacin coronaria ciruga, as, una seal de aumento de de slo 249 eventos que ocurren ms de una mediana 3- aos de
cardio - surgi el riesgo vascular. 5,10 La seal de riesgo cardiovascular se seguimiento. El ensayo satisfizo los criterios predefinidos para no
confirm en los metanlisis, y en ltima instancia, todos los inhibidores de la inferioridad (margen de 1,4) comparar celecoxib frente a los AINE no
COX-2 fueron retirados del mercado en los Estados Unidos, con la excepcin de COX-2 selectivos en el anlisis ITT pero no en el anlisis durante el
celecoxib. Tambin se inform de inquietudes por el riesgo cardiovascular de tratamiento. 13
otros AINE, lo que lleva a la FDA en 2005 para requerir colo- cacin de una
advertencia de recuadro negro en los AINE con receta haciendo hincapi en el
aumento del riesgo de eventos trombticos cardiovasculares graves como infarto
de miocardio y accidente cerebrovascular. 11 En 2015, la FDA requiere el
fortalecimiento de la advertencia para indicar el riesgo de infarto de in- farction
El juicio PRECISION (Prospective Randomized Evaluation acin de
puede ocurrir dentro de las primeras semanas de iniciar un AINE, el riesgo
Celecoxib Safety Integrated frente ibuprofeno o naproxeno) fue un estudio
parece ser mayor a dosis ms altas, y, en general, los pacientes con
doble ciego diseado para inscribir a los pacientes con osteoartritis o artritis
enfermedades del corazn o de los factores de riesgo por ello tienen una mayor
reumatoide que requiere tratamiento con AINE y haba establecido la
probabilidad de infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular que los
enfermedad cardiovascular o fueron considerados de alto riesgo para la
pacientes sin enfermedad cardiaca o factores de riesgo. 12
enfermedad cardiovascular. 15 Se llev a cabo en 926 centros en 13 pases con
una gran proporcin de los sitios que estn en los Estados Unidos. Es de
destacar que, dada la contraindicacin Agencia Europea de Medicamentos
para el celecoxib en pacientes con enfermedad cardiovascular establecido,
el juicio no se con- canalizado en los pases de la Unin Europea. Los
Celecoxib se le permiti permanecer en el mercado, pero se pidi al investigadores estiman que el punto final primario de muerte cardiovascular,
patrocinador para llevar a cabo un ECA fase 4. De la nota, la dosis diaria infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal se producira a una velocidad
mxima aprobada por la FDA de coxib cele- para el control del dolor en de 2% por ao en la poblacin de estudio objetivo. diecisis La poblacin del
pacientes con osteoartritis es de 200 mg, mientras que para pacientes con ensayo realidad inscrito tenan un menor riesgo cardiovascular de lo previsto
thritis Ar- reumatoide, la dosis diaria mxima es de 400 mg. Las decisiones inicialmente. La tasa media anual del punto final primario compuesto fue 1%. 15
regulatorias realizadas en otras regiones (por ejemplo, la Unin Europea) Debido a la inscripcin lento y una tasa de eventos gregate Ag bajo, los
permiten a los mdicos a recetar una dosis mxima diaria de celecoxib de investigadores redujeron la potencia de 90% a 80% y se ajustan el margen de
400 mg para pacientes con osteoartritis. Otras distinciones reguladoras que no inferioridad para un valor final de 1,4. 15 En el anlisis de intencin de tratar,
llevan, sobre la aplicacin de la Fase 4 ECA de celecoxib son que la FDA 188 eventos de punto final primario ocurri en el grupo de celecoxib, 201 en el
coloca advertencias sobre el riesgo cardiovascular en todos los AINE grupo de naproxeno, y 218 en el grupo fen ibupro-; los datos correspondientes
(incluyendo celecoxib), pero no contraindica su uso en pacientes con en el anlisis durante el tratamiento fueron 134, 144, y 155 eventos,
enfermedad cardiovascular conocida; la Agencia Europea de Medicamentos respectivamente. Los principales resultados del ensayo informado por los
coloca advertencias cardiovasculares en los AINE, sino tambin autores fueron que no inferioridad de celecoxib en comparacin con
contraindicado el uso de agentes de la COX-2 selectivos en pacientes con naproxeno o
enfermedad cardiovascular establecida. 13
ibuprofeno se demostr en el infarto de miocardio y anlisis trazada anteriormente, tenemos que ver los datos de la aspirina en realidad
sobre-tratamiento. 15 Sin embargo, varios aspectos del ensayo requieren efectuado en el transcurso de la prueba, no slo lo que se haba prescrito antes
ms discusin para colocar los hallazgos en su contexto. de la inscripcin. La informacin sobre la temporizacin relativa de la ingestin
de aspirina versus ibuprofeno o naproxeno tambin ayudara en la evaluacin de
Al inicio del estudio, el 80% de los sujetos estaban recibiendo prevencin ry la cuestin de una interaccin del frmaco (Figura 1). Debido a que el uso de
prima-, y, en el 45%, la aspirina ha sido prescrita. La cuestin de la aspirina es aspirina y la dosis tomada durante el ensayo pueden haber variado durante los
importante. La acetilacin de la COX-1 por la aspirina se bloquea si un AINE 10 aos del estudio, se debe considerar para el tratamiento de la aspirina como
interferir, como el ibuprofeno o el naproxeno ocupa un acceso nel Chan crtico en covariable variable en el tiempo al analizar los resultados.
COX-1 primero. Las concentraciones crecientes de un AINE ing inhibit-
disminuyen la cantidad de COX-1 acetilacin, un efecto que es especialmente
prominente en presencia de aspirina de baja dosis. 17 Los investigadores La distribucin del tipo de artritis en los pacientes incluidos se apoya sobre la
informaron PRECISION ningn impacto en sus resultados en un anlisis de sus interpretacin del estudio: 90% tienen osteoartritis y 10% tienen artritis reumatoide.
resultados estratificados por una historia de uso de la aspirina antes de la BE- causa el tratamiento de los mdicos ajustados dosis para aliviar el dolor, pero
inscripcin. 15 dentro de los lmites especificados por el protocolo, la precisin es mejor visto
como una comparacin de los regmenes de frmacos utilizado para la artritis, y no
Sin embargo, para evaluar adecuadamente el impacto potencial de la simplemente una comparacin de las drogas. La inicial
interaccin farmacodinmica dependiente de la dosis de-
descargado de
LO LTIMO
Figura 2. escenarios ilustrativos que la interpretacin impacto de no inferioridad en la prueba de precisin.

Los escenarios mostrados ilustran el impacto del uso variable de los frmacos del estudio (por ejemplo, frmacos anti-inflamatorios no esteroideos [AINE]), seguimiento (FU), y
determinacin de eventos de punto final en el ensayo de precisin. 15 La lnea de tiempo para el juicio es en la parte inferior y la variabilidad de los patrones de uso de AINE ous, eventos
(designados por la letra E), y asignacin a la intencin de tratar (ITT) en el tratamiento (OnRx) cohortes son representados por las marcas de verificacin . Escenario 1 muestra un evento
mientras continuamente en un AINE. Escenario 2 muestra un caso dentro de los especificados previamente 30 das despus de dejar de tomar un AINE. Escenario 3 muestra la
interrupcin del frmaco del estudio. Esto ocurri en el 69% de los sujetos durante el curso del estudio. 15 El evento se produce tarde y slo aparece en el anlisis ITT. En PRECISION, una
mayor proporcin de los asignados a celecoxib se detuvo debido a una respuesta clnica inadecuada en comparacin con ibuprofeno o naproxeno 15 ( vase la Figura 3). Escenario 4 es un
paciente con artrosis con el alivio del dolor inadecuado. tratamiento de los mdicos podran aumentar el naproxeno o el ibuprofeno, pero la dosis aprobada de celecoxib se tap a 200 mg
por da, donde la mayora de los sujetos se inscribieron. Evento 4, si era cardiovascular, renal, o gastrointestinal, se produjo cuando hubo un aumento de la dosis asimtricas en los 2
brazos noncoxib. Para interpretar esta nueva, los datos de la precisin deben ser presentados en la dosis de AINE real tomada en el momento de los acontecimientos. Escenario 5 es un
paciente que dej de frmaco del estudio y despus comenz otra de etiqueta abierta AINE, ya sea uno de los otros frmacos del estudio u otro AINE no se ha estudiado. El primero se
refiere como un cruce, y el ltimo se conoce como un crossin. Para ms informacin sobre este escenario es necesaria para evaluar el impacto potencial sobre los hallazgos de no
inferioridad en cuanto a precisin. Escenario 6 es un paciente que dej de la droga y se perdi durante el seguimiento (LTFU), inform a ocurrir en el 27% de los sujetos en la precisin. 15 Todos
los eventos que ocurrieron despus de la interrupcin del AINE estudio en pacientes que estn perdidos durante el seguimiento no se registran en la base de datos de prueba.
Hombre Hormiga
regmenes fueron 100 mg dos veces al da para el celecoxib, 375 mg dos estos factores podran afectar la probabilidad de eventos cardiovascular que se
veces al da para el naproxeno, y 600 mg 3 veces al da para el ibuprofeno. 15 Los producen en el ensayo y las diferencias relativas en estos eventos entre los brazos
mentos ajustes al alza mximas permitidas para controlar el dolor artrtico de tratamiento: el foco de precisin (vase Figuras 2 y 3). Las altas tasas de
fueron de 200 mg dos veces al da para el celecoxib en pacientes con artritis sujetos que no estn frmaco del estudio, y un ndice considerable de sujetos
reumatoide, pero un tope de 200 mg al da en pacientes con osteoartritis perdidos durante el seguimiento de las conclusiones del lmite analiza el
segn lo dictado por la aprobacin regulatoria local, 500 mg dos veces al da tratamiento situ. Las razones diferenciales para desco- Continuacin del frmaco
para el naproxeno, y 800 mg 3 veces al da para el ibuprofeno. Durante el del estudio plantean preocupaciones acerca del sesgo de plomo ing a censura
curso del ensayo, la dosis diaria media fue de 209 mg para celecoxib, 852 informativa por el brazo de tratamiento. Adems discusin sobre el papel de estos
mg de naproxeno, y 2045 mg para el ibuprofeno. 15 Las dosis de naproxeno e escenarios se ilustra en la Figura 4 comparando el riesgo relativo de
ibuprofeno representan 85% de las dosis mximas permisibles en el acontecimientos en rgimen de medicamentos A versus B. Los perodos de tiempo
ensayo. De la nota, la dosis de 200 mg de celecoxib pareca ser no es de no tomar frmaco A o B o cruzar entre A y B conducir los resultados hacia una
diferente que el placebo con respecto al riesgo de eventos cardiovasculares conclusin potencialmente errnea de no diferencia entre los medicamentos.
en un metanlisis publicado previamente. (Ver Web Figura 15 en Bhala et al. 18)
Adems, sobre la base de las observaciones de los ensayos clnicos previos
que indican que existe una interaccin entre el nivel de fondo de riesgo
cardiovascular en los pacientes tratados y la dosis administrada de La representacin abrumador de pacientes con osteoartritis en el juicio y
celecoxib, que se predijo que habra una probabilidad reducida de la dosis de regmenes de dosificacin asimtricas elevar la preocupacin de que el ensayo no
celecoxib estudi en la precisin provocar eventos cardiovasculares en la compar dosis equipotentes de analgsicos antiinflamatorios no esteroideos. Esta
descargado de
poblacin de bajo riesgo matriculados. 19 Adems, debido a que la duracin preocupacin es apoyado por las diferencias en los motivos de Continuacin
media del tratamiento en todos los grupos fue desco- del frmaco de estudio (Figura 3). Los trminos de referencia investiga-
resumen de control de auto-reporte de dolor de artritis usando 3 medidas de
eficacia antiartrtico. 15 Estos 3 medidas de todo el uso de una escala dispuesta de
modo que la reduccin de fibras No. de orden indican un mejor control del dolor
artrtico. En visitas de seguimiento durante el estudio, los sujetos informaron el

20 meses y la duracin media de seguimiento fue de 34 meses, los sujetos grado de control del dolor artrtico y los resultados se resumen en comparacin con
fueron expuestos al frmaco del estudio por slo 59% del tiempo que el estado basal. Faltan datos que surgen despus de la interrupcin del frmaco
estaban en el ensayo. 15 del estudio o prdida durante el seguimiento
Los sujetos estudiados tenan el uso de AINE variables, seguimiento y
comprobacin de los hechos. Como se seal anteriormente,
Figura 3. Comparacin de algunas de las razones clave para la interrupcin del frmaco del estudio en cuanto a precisin.
En el diagrama CONSORT para el juicio PRECISION, los investigadores informaron los motivos de la interrupcin del frmaco del estudio ciego en los brazos de tratamiento. 15 Un
total de 5448 de los 8072 sujetos asignados a celecoxib frmaco del estudio discontinuada; valores correspondientes eran 5676 de 8040 en el brazo de ibuprofeno y 5444 de 7969
en el brazo de naproxeno. Por 2 anlisis, entre los sujetos que abandonaron el frmaco del estudio, una proporcin significativamente mayor era la respuesta clnica insuficiente en el
brazo de celecoxib. SIGNIFI- cativamente mayores proporciones interrumpidas por eventos adversos en el ibuprofeno y naproxeno brazos. (Vase las Figuras 2 y 4, y el texto para
ms discusin.)
descargado de
Figura 4. Impacto de la duracin del tiempo de exposicin a los frmacos del estudio y cruces en la satisfaccin de los criterios de no inferioridad en el
ensayo de precisin.
LO LTIMO
La trama representa el riesgo relativo (RR) de eventos cuando la comparacin de drogas rgimen A con rgimen de medicamentos B. A RR <1 es una evidencia de la superioridad de A
versus B. Se modific el margen de no inferioridad (NI) en el ensayo PRECISION durante el estudio de 1,33 a 1,4. 15
Los sujetos fueron expuestos al frmaco del estudio 59% del tiempo que se siguieron en el ensayo. Cuando los sujetos no toman cualquiera de los regmenes de frmacos A o B o se
cruzan entre A y B, los resultados son conducidos hacia ninguna diferencia entre A y B. Las grandes flechas rojas curvadas representan el hecho de que, en virtud de los escenarios
descritos, el lmite superior de el intervalo de confianza 95% de la RR sera ms probable que caiga en la zona de no inferioridad. Escenarios tales como los que se muestran los
desafos actuales a la interpretacin de la no inferioridad.
hasta puede conducir a una subestimacin de la falta de control del dolor informes de riesgo cardiovascular con AINE (especialmente los coxibs)
artrtico cuando los pacientes abandonan debido a la eficacia in- de su pueden haber influido en la decisin de los mdicos como los pacientes a
tratamiento frmaco del estudio ciego (como AP- peras ser el caso con los que se referan a la matrcula en los estudios. Las tasas de eventos
celecoxib en comparacin con el naproxeno o el ibuprofeno) (Figura 5) . punto final primario tambin pueden haber sido afectados por la reduccin
Imputar un valor utilizando la ltima observacin realizada y realizan de las tasas de fondo de eventos cardiovasculares reportados en varias
estimaciones ing modelos no es fiable cuando missingness no ocurre al regiones del mundo. 20-22
azar. 6
En ambos ensayos, la dosis media de celecoxib cados adminis- fue inferior

a las dosis previamente reportados para ser asociado con un mayor riesgo
cardiovascular, y en ambos ensayos ms pacientes interrumpieron su
INTERPRETACIN DE FASE 4 ECA de tratamiento celecoxib por falta de eficacia clnica en comparacin con otros
celecoxib y implicaciones clnicas regmenes de AINE . tasas de cruzamiento fueron altas en SCOT (13,8% en el
grupo de celecoxib y el 25,7% en el grupo de comparacin) y no se han
A pesar de la importancia de la pregunta que se ad- vestido, tanto SCOT 13 y
reportado en preci- SION. El perodo de exposicin al frmaco del estudio fue
precisin 15 ilustrar los desafos de la realizacin de la fase 4 ECA para evaluar la
baja en PRECISION (59% del tiempo en el ensayo). La alta tasa de prdidas
seguridad cardiovascular de los tratamientos utilizados para controlar una
sigue al ritmo bajo en PRECISION (27%) pone de relieve las dificultades en la
condicin asociada con dolor crnico. Los investigadores en ambos ensayos de
realizacin de un ECA fase 4, en la cali- dad de un paciente de vida juega un
celecoxib experimentaron retos a enroll- cin, lo que exige cambios al diseo del
papel importante en su satisfaccin con el tratamiento a los que estn
estudio (por ejemplo, eli- minacin de un celecoxib el periodo de experimentacin
atribuidas . Aunque ambos estudios se iniciaron con un enfoque prospectivo,
en SCOT; ensanchamiento del margen de no inferioridad a 1,4 en ambos
aleatorizado para la asignacin de tratamiento, los desafos posteriores a la
ensayos). SCOT inscrito slo el 14% de los sujetos seleccionados originalmente
aleatorizacin incluyendo altas tasas diferenciales y de frmaco del estudio
para el juicio, que se desarroll durante al menos 5 aos; en- PRECISION rod
desco- Continuacin del sesgo introducido y censura informativa que influy en
75% de los sujetos examinados, pero tard 10 aos en completarse. Sobre la
la capacidad de interpretar la no inferioridad. 23
base de las tasas de sus puntos finales primarios, en ltima instancia, ambos
ensayos incluyeron sujetos con un bajo perfil de riesgo cardiovascular. Las
razones de esto no estn claras, pero es posible que las preocupaciones
anteriores sobre
La idea original con la fase 4 ECA de ib celecox- fue comparar
su seguridad cardiovascular relativa
Hombre Hormiga
descargado de
Figura 5. Impacto del rgimen de medicamentos asignados sobre los motivos de la suspensin del frmaco y el control del dolor estudio.
El juicio PRECISION estudi pacientes con dolor crnico de artritis. 15 Al final del estudio las visitas de seguimiento (flechas verticales negras en tom bot-), los sujetos utilizaron instrumentos de
autoevaluacin para valorar el grado de control de su dolor (mejora = menor puntuacin). En la parte superior (azul) es un tema que ha experimentado un buen control del dolor en el frmaco
del estudio y completaron el estudio con una puntuacin de dolor inferior. En el medio (verde) es un tema que inicialmente tuvieron una mejora en el control del dolor, pero luego experiment
un empeoramiento de los sntomas (centro de estudio visita flecha), descontinuado (DC) del frmaco del estudio, y no se dispone de datos de la puntuacin ms dolor. Al llevar a la ltima
observacin (crculo verde slida del medio) (LOCF), una incorrecta estimacin sistemtica de control del dolor se le asigna al tema. El escenario de fondo (naranja) representa a un sujeto
que experimenta buen control del dolor en el frmaco del estudio, pero no encontr los eventos ad- verso intolerable y se descontinuado. Utilizando un enfoque de la ltima observacin
realizada en este ltimo escenario tambin conduce a una representacin inexacta de la respuesta del sujeto al frmaco del estudio sobre la lnea de tiempo de estudio. Sobre la base de los
datos de PRECISION (que se resumen en la Figura 3), existe la preocupacin de que el escenario medio ocurri con ms frecuencia en el grupo de celecoxib y el escenario de fondo ms a
menudo en el naproxeno y grupos ibuprofeno. Por lo tanto, las puntuaciones de dolor auto-reportados pueden superficialmente parecen similares, pero los regmenes ensayados en el ensayo
no estaban en niveles de dosis analgsicas equipotentes. (Vase las Figuras 2 y 3 y el texto, as, para la discusin adicional).
con otros AINEs usados para el tratamiento de tis osteoarthri- o artritis Parece ms razonable para enfocar el uso de AINE en pacientes con riesgo
reumatoide en pacientes sin enfermedad cardiovascular conocida (SCOT) o cardiovascular bajo, el uso de un frmaco con el riesgo ms bajo de la
con enfermedad cardiovascular conocida o en alto riesgo de que (precisin). produccin de eventos cardiovasculares, en la dosis ms baja necesaria para
Teniendo en cuenta los informes de los ensayos hasta la fecha, parece que controlar los sntomas, y por el perodo ms corto de tiempo requerido. 10,26 Dado el
una dosis relativamente baja de celecoxib se administran a sujetos de bajo aumento de la edad de la poblacin y la proyeccin que para el ao 2040 26%
riesgo se asocia con aproximadamente el mismo riesgo cardiovascular como de los adultos estadounidenses tendr la artritis y el 11,4% tendr limitacin de la
AINE con menos actividad inhibidora de COX-2, pero a costa de no controlar actividad de la artritis relacionada, 27 existe una necesidad clnica urgente de
el dolor thritic Ar- tan eficazmente. 24 Dadas las cuestiones relacionadas con la nuevos analgsicos y otros peutics tera- para evitar el riesgo cardiovascular de
realizacin del ensayo, en particular, el patrn de datos que faltan, uno debe todos los AINE. 28,29
ser ms prudente en la interpretacin de si el lmite superior de las razones

de riesgo para diversos eventos diovascular car- cae por debajo de un La experiencia con la fase 4 ECA evaluar la seguridad diovascular car-
margen liberal de 1,4 (es decir, de no inferioridad) . 24 Lo que se puede afirmar de los AINE cuando se utiliza para tratar la artritis subraya los desafos de
con certeza es que ni SCOT ni PRECISION proporcionan datos ling compel- la adquisicin de pruebas cuando los medicamentos ya estn aprobados y
en: (1) la seguridad cardiovascular relativo de celecoxib a dosis de 400 a disponible para uso clnico. Existe un considerable inters en el uso de la
800 mg por da (el intervalo en el que los eventos cardiovasculares se evidencia de la atencin clnica y el ambiente del hogar con la esperanza
observaron previamente) 24 de diseo de ECA ms eficientes en el futuro. 30 El logro de este objetivo se
requieren ms discusin y acuerdo sobre el uso de tales pruebas para
satisfacer los requisitos regulatorios y eviden- Tiary conducir guas de
prctica clnica del futuro. 31
y (2) el uso de cualquier AINE en pacientes con enfermedad

cardiovascular conocida. 18,25
Walters MR, Webster J, Ruschitzka F, Ritchie LD, Prez-Gutthann

DIVULGACIN
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descargado de
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A FONDO

Drugs Evaluacin de la seguridad cardiovascular de

4 ECA dedicada a la evaluacin de la seguridad cardiovascular pueden influir en la capacidad de comparar

Correspondencia a: Elliott M. Antman, MD,

Palabras clave: aspirina

2017 American Heart

Posteriores a la comercializacin evaluacin

segundo condiciones cardiovasculares comunes van habitualmente a travs de

Cuando la Administracin de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA)

y la importancia clnica de una seal de seguridad. 2 Para ilustrar las cuestiones

planteadas, este debate se iniciar con una breve descripcin de las

ECA fase 4 puede influir

Mesa. Comparacin de los diseos de investigacin

Diseo superioridad Diseo de no inferioridad

estndar dentro de una cantidad previamente especificado

El uso en ensayos controlados aleatorios de

facilidad de uso, las pruebas menos frecuentes es necesario)

fase 4 Menos probabilidades de ser utilizado en aleatorizado posterior a la comercializacin

ensayo controlado los tratamientos aprobados previamente (en la fase 3 aleatorizado

ensayos controlados) para condiciones no cardiovasculares

estndar hacia ninguna diferencia, que puede incorrectamente

llevar a la conclusin de no inferioridad del agente de prueba

perdidos al azar perdidos al azar

enfoque analtico por

brazos de tratamiento al brazo de tratamiento asignado originalmente

discontina el tratamiento tratamiento

comn en la fase 4 ECA. Un anlisis por intencin de tratar

interrumpir el tratamiento o cruce entre los brazos de tratamiento, habr una

para los investigadores informan tanto la intencin de tratar y tratamiento situ

La mala adherencia con el protocolo y la retencin en el estudio son

Impacto de los datos MISSING

segunda posibilidad es que los datos que faltan OC- seguimiento. 8

Posteriores a la comercializacin EVALUACIN DE NSAIDS ENFOQUES a la fase 4 ECA de celecoxib EN

Figura 2. escenarios ilustrativos que la interpretacin impacto de no inferioridad en la prueba de precisin.

artrtico. En visitas de seguimiento durante el estudio, los sujetos informaron el

En ambos ensayos, la dosis media de celecoxib cados adminis- fue inferior

ser ms prudente en la interpretacin de si el lmite superior de las razones

y (2) el uso de cualquier AINE en pacientes con enfermedad

Walters MR, Webster J, Ruschitzka F, Ritchie LD, Prez-Gutthann

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Suscripciones: Informacin sobre la suscripcin a Circulacin est en lnea en:

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