SndromeplurimetablicaMetabolicsyndrome

RodrigoMridaPineda
GleissonScheideggerLopesEscoladeMedicinadaSantaCasadeMisericrdiadeVitriaES.CarlaCoelho
SiqueiraProfEscoladeMedicinadaSantaCasadeMisericrdiadeVitriaES.MestreemEndocrinologiapelaUniversidadeFederaldo
RiodeJaneiroRJ.Endereoparacorrespondncia:
GleissonScheideggerLopes
PraaJacobSuaid,2Quadra30
CEP29065460MatadaPraiaVitriaES.
Emails:rodrigopineda@bol.com.br
g.scheid@bol.com.br
csikeir@terra.com.br

CopyrightMoreiraJr.Editora.
Todososdireitosreservados.
Unitermos:sndromeplurimetablica,sndromedaresistnciainsulina,sndromeX(deReaven),hiperinsulinemia,obesidade.Unterms:
metabolicsyndrome,insulineresistancesyndrome,syndromeX,Reaven'ssyndrome,hyperinsulinemia,obesity.

Sumrio
Asndromeplurimetablicadefinidaporumconjuntodeanormalidadesmetablicas,caracterizadas
porresistnciacelularaoperifricadainsulina,hiperinsulinemiacompensatria,hipertenso,
obesidadeintraabdominal(visceral),dislipidemiacaracterizadapornveissricosdiminudosde
lipoprotenadealtadensidade(HDL)eelevadosdelipoprotenadebaixadensidade(LDL)edemuito
baixadensidade(VLDL),almdeumriscoaumentadonodesenvolvimentodedoenascardiovasculares
edediabetesmellitustipo2.Tambmpodemserobservadosnospacientes:alteraesnacoagulao
sangnea,hiperuricemia,hiperfibrinogenemia,microalbuminria,maiorincidnciadeovrios
policsticos,apniadosono,depressoealgunstumores.

Otratamentoconsisteemmedidasnofarmacolgicas(dietasespeciaiseexercciosfsicos)e
farmacolgicas(tiazolidinedionas,biguanidas,inibidoresdaECAebloqueadoresdereceptoresAT1,
almdoempregodeoutrosagentesantihipertensivos).

Esteartigofazumarevisosobreosprincipaisaspectosdaepidemiologia,patognese,clnica,formas
detratamentoeprevenodasndromeplurimetablica.
Sumary
Themetabolicsyndromeisdefinedbyaclusteringofmetabolicalabnormalities,characterizedby
peripheralcellinsulineresistance,compensatoryhyperinsulinemia,hypertension,intraabdominal
(visceral)obesity,dyslipidemiacharacterizedbydecreasedhighdensitylipoprotein(HDL),andelevated
lowdensitylipoprotein(LDL)andverylowdensitylipoprotein(VLDL)serumlevels,besidesan
increasedriskinthedevelopmentofcardiovasculardiseasesandtype2diabetesmellitus.Italsocan
beobservedinthesepatients:bloodcoagulationalterations,hyperuricemia,hyperfibrinogenemia,
microalbuminuria,andahigherincidenceofpolycysticovarydisease,sleepapnea,depressionand
sometumors.

Thetreatmentconsistsinnonpharmacological(specialdietsandphysicalexercises)and
pharmacologicalmeans(thiazolidinediones,biguanides,ACEinhibitors,AT1blockers,includingtheuse
ofotherantihypertensiveagents).

Thisarticlemakesareviewabouttheprincipalaspectsfromtheepidemiology,pathogenesis,clinical,
treatmentandpreventionformsofmetabolicsyndrome.
Numeraodepginasnarevistaimpressa:142147

Introduo

Asndromeplurimetablicadefinidaporumconjuntodealteraesmetablicascaracterizadaspor
resistnciacelularaoperifricadainsulina,hiperinsulinemiacompensatria,hipertenso,
obesidade(principalmenteaumentodagorduraintraabdominalvisceral),dislipidemiaeumrisco
aumentadodedoenacardiovascular.Tambmpodemserobservadasnospacientesalteraesna
coagulaosangnea,hiperuricemiaemicroalbuminria(1).

Em1988,Reaven(2)descreveuasndromecujacaractersticacomumnospacientesseriaaresistncia
insulnicacomoanormalidadeprimria,ecujasalteraesmetablicassecundriaslevariamaum
aumentonoriscododesenvolvimentodedoenaarterialcoronariana(DAC).Apartirdeseusestudos,
sugeriusequearesistnciainsulinaestariaenvolvidanaetiologiadodiabetestipoII,coronariopatia
ehipertensoarterial.Porsuascaractersticas,passouaserconhecidacomosndromedaresistncia
insulinaousndromeX(deReaven).

Noanoseguinte,Kaplan(3)definiucomo"quartetomortal"aobesidadedaporosuperiordocorpo,
intolernciaglicose,hipertrigliceridemiaehipertensoarterialcomoseuscomponenteserelacionou
essacombinaodefatoresderiscocomaresistnciainsulnicaeahiperinsulinemia.

Em1998,Who(4)propsquehouvesseumanicadefinioparaasndrome,quepassouaser
conhecidacomosndromeplurimetablica.

Epidemiologia

Estudosepidemiolgicosprospectivostmdemonstrado,deformacadavezmaisclara,aimportncia
clnicadasndromeesuasimplicaesnamorbimortalidadedospacientes.

RiskFactorandLifeResearchGroup(5),emestudoprospectivoconduzidonaItliaem22.561homense
18.495mulheresportadoresdesndromeplurimetablicaduranteseteanos,demonstrouuma
associaoentreasanormalidadesmetablicasdasndromeeoimpactodamortalidadepordoena
cardiovascular.Aprevalnciadoconjuntodetodasasanormalidadesmetablicasfoibaixana
populaocomoumtodo,comapenas3%doshomense3,4%dasmulheresexibindotodooconjunto
dealteraesmetablicasquecompreendemasndromeplurimetablica.Oriscodemortepordoena
cardiovasculareporoutrasdoenascresceucomoaumentodasdesordensmetablicasemhomense
mulheres.Oriscodemorteporcncerfoisignificativamentemaioremmulherescomasndromeque
emmulheressemalteraesmetablicas.Amaiorpartedosindivduosquefaleceramdedoena
cardiovascularapresentavamelevaesemvriasdasanormalidadesmetablicas.Osresultadoslevam
conclusodequeasndromeplurimetablicaumimportantefatorderiscoparamortalidadepor
doenacardiovascularetambmporoutrasdoenas,comoocncer,emhomensemulheres.

TheParisProspectiveStudy(6),pormeiodoacompanhamentodemaisdesetemilfuncionrios
pblicoscomidadesentre43e54anos,durante15anos,emestudoprospectivo,demonstroua
associaoentrenveiselevadosdeinsulinanacirculaocomomaiorriscodecomplicaes
associadasateroscleroseecomomaiornmerodebitosporcoronariopatia.

Aspectospatognicoseosdiferentessistemasnasndromeplurimetablica

Apatogeniadasndromeplurimetablicaaindanototalmenteconhecida.Aresistnciainsulinaea
hiperinsulinemiacompensatriadesempenhamoprincipalpapelnodesenvolvimentodasndrome.
Entendeseporresistnciainsulnicaoestadoderesistnciacelularaodainsulina,tendocomo
umadasconseqnciasanodiminuiodosnveisdeglicosesangnea,compredisposioparao
desenvolvimentodediabetesmellitustipo2(DM2).Segueseaissoosurgimentodehiperinsulinemia
compensatriafaltadeaodohormnio,comconseqenteaparecimentodehiperglicemiaps
prandiale,posteriormente,hiperglicemiaemjejumeDM2.

Abasegenticadasndromeplurimetablicaaindapoucocompreendida.KovacsP.ecol.(7)
estudarammodelosanimaiscomasndromegeneticamentedeterminadaratosWOKWeseuestudo
demonstrouainflunciadefatoresgenticosindependentesparaodesenvolvimentodasndrome
plurimetablica,almdepossveisrelaesgenticasentreestasndromeediabetesmellitus.

Almdosfatoreshormonaisegenticosassociados,fatoresambientaiscomoaumentodaingesta
calrica,sedentarismoeobesidadetambmapresentamimportantecontribuionagnesedesta
patologia(8).

Aobesidadecentral(visceralouandride)maisfortementeassociadaresistnciainsulnicaquea
obesidadedaporoinferiordocorpo,eindivduoscomaumentodagorduravisceralapresentam
maiorriscodedesenvolvimentodaDM2edoenascardiovascularesrelacionadassndrome
plurimetablica.Otecidoadiposovisceralapresentaaumentodaatividadelipoltica,oquelevaaum
transporteexcessivodecidosgraxosdecadeialongaparaacirculaoportal,alterandoo
metabolismohepticocomaumentodasntesehepticadeglicoseegorduraeliberaodegordura
paraacirculao,oqueresultaemarmazenamentodegorduranamusculatura.Oaumentoda
oxidaodagorduraprejudicaacaptaodaglicose,levandohiperinsulinemia,piorandoaresistncia
perifricainsulinaelevandoamenormetabolismohepticodohormnio.Oscomponentesda
dislipidemianasndromeplurimetablicasooaumentodosnveissricosdelipoprotenasdebaixa
densidade(LDL),delipoprotenasdemuitobaixadensidade(VLDL)edetriglicerdeos,bemcomoa
umadiminuiodosnveisdelipoprotenadealtadensidade(HDL).Osnveisdetriglicerdeosps
prandiaiscontribuemparaumriscoaumentadodedesenvolvimentodedoenaarterialcoronriaem
indivduoscomresistnciainsulnica(9,10,11).
Ospacientescomaumentodaobesidadevisceralintraabdominaldemonstramglicemiaseinsulinemias
dejejummaiselevadas,respostasglicmicaseinsulinmicasmaioresapsingestodeglicose,em
relaoaindivduosqueapresentamobesidadenaparteinferiordocorpo(12).Almdisso,apartirdos
30anos,cadaaumentode5%acimadopesoquantificadoaos20anoscorrespondeaumrisco200%
maiornoaparecimentodasanormalidadesmetablicasehemodinmicasdasndromeplurimetablica,
noindivduodemeiaidade(13,14).

Fatoresneuroendcrinosparticipamnapatogeniadasndromeplurimetablica.sabidoqueuma
ingestacalricaricaemcarboidratosegorduraslevaaoaumentodaatividadedosistemanervoso
simptico(SNS)porestimulaodasecreodeinsulina.AhiperatividadedoSNSinduzidopela
hiperinsulinemiaexerceefeitohipertensivo,quemediadopelorim,coraoesistemavascular(15).
Tambmpodehaverhipercortisolismoporhiperatividadedoeixohipotlamohipfiseadrenal,
relacionadoaoestresse,distribuiovisceraldotecidoadiposo,queapresentareceptores
glicocorticidesabundantes,e,ainda,aolcooleaofumo(16).Emumapartedapopulaohum
defeitonasecreodecortisolcomdiminuiodasecreodeesteridessexuaisehormniodo
crescimento(17).
Existemmuitosdadosnaliteraturaqueassociamaresistnciainsulinaeaconseqente
hiperinsulinemiaaodesenvolvimentodeDAC(18).Comojdiscutido,taisfatoresresultamem
hiperglicemia,concentraeselevadasdeVLDLediminudasdeHDL,almdahipertensoarterial
sistmica(HAS).

Ainsulinaassociadadiretamenteaodesenvolvimentodahipertenso,possivelmentepordois
mecanismosprincipais:1ainsulinainduzumarespostacardiovascularviaestimulaosimptica
diretadosistemanervosocentral(SNC),poisocorreaumentodosnveisplasmticosdenorepinefrina.
AdietacomrestriocalricamostroudiminuiodaatividadedoSNS,oquediretamenteassociado
anveisreduzidosdeinsulinemia,sendoqueoinversotambmfoiobservado2apesardenoestar
totalmenteesclarecido,sabesequeainsulinadetmpropriedadesdiretasantinatriurticasemnveldo
nfron,possivelmentegerandohipertensoporretenodesdioeexpansovolumtrica
extracelular(12).

Asndromeplurimetablicatambmmostrouserrelacionadaanginamicrovascular(quesedevea
algunsdefeitosnosmecanismosvasodilatadoresendotliodependentesdamicrocirculao
coronariana),cujopicodeincidnciaocorreemmulheresporvoltados50anosdeidade,
apresentandosesintomaticamentecomoanginapectoriseevidenciandoalteraesisqumicasao
eletrocardiogramadurantetestesdeesforo,porexemplo(19).

Porfim,estudosmostraramqueotabagismoaumentaosnveisdeinsulinacirculanteedaglicemia,
elevandoaindamaisosriscosdecomplicaescardiovasculares(18).Opapeldainsulinanapatognese
cardiovasculardasndromeplurimetablicasedevesuaaonaalteraodotransporteinico
atravsdamembranacelular,almdaaotrficasobreomsculolisodosvasos.Lembramosque
taiscomplicaestambmpodemacometerdemodosemelhanteossistemasarteriaisperifricoedo
SNC(12).

Devidoaalteraesrenaisdiretamentedependentesdaresistnciainsulinaedahiperinsulinemia,
indivduoscomsndromeplurimetablicapodemdesenvolverhiperuricemia.Hevidnciasque
sustentamumclearancediminudoparaaexcreodenitratosnaurina(possivelmentepormaior
reabsorodestes),determinandonveissricoselevadosdecidorico,oquealgumasvezestambm
seacompanhademicroalbuminria(20,21).

Comoofgadopossuiumpapelcentralnometabolismodoscarboidratoselipdios,oacometimento
destergofoiestudadoem551pacientesseveramenteobesoscomsndromeplurimetablica(22).
Demonstrouseaprevalnciadasseguintesalteraes(emnveIShistolgicoeclnico):esteatoseem
at86%(risco2,6vezesmaioremhomens),fibroseem74%,inflamaomoderada/esteatohepatite
em24%ecirroseem2%.Quantopioronveldetolernciaglicoseemaioraidadedopaciente,mais
fortesseroascorrelaesegravidadedestasleses,comsuasconseqentesrepercussesclnicas.
Nveiselevadosdegamaglutamiltransferase(gGT),quandonorelacionadoshistriadeetilismoe
excludasoutrasdoenashepticasprimrias,parecemrelacionarse,bemcomoumindicador
diagnsticodasndrome,entretantomaisestudossobreoassuntosonecessrios(23).

Existemoutrossinaisesintomasnosdiferentessistemasnasndromeplurimetablica,sendoque
muitosaindatmsignificadodecausaouconseqnciaaindaincertos,detalformaque,nomomento,
soalvosdemaioresestudos.Sotambmassociadossndrome:hiperfibrinogenemia,ovrios
policsticos,apniadosono,algunstumoresendcrinosenoendcrinos(comocncerrenal),
depresso(quetambmaparentaamplificarapatofisiologiaendcrinometablicaecardaca),alm
dasalteraesnadistribuiodagorduracorprea(24,25,26,27).

Tratamento

Otratamentoconsisteemmedidasgeraisnofarmacolgicaseteraputicamedicamentosa.

Tratamentonomedicamentoso

opilardotratamento.Mudanasnoestilodevida,comomaioratividadefsica,restriocalrica,
perdadepeso,cessaodohbitotabgicoeatenuaodeatividadesestressantes,especialmentese
aliadaterapiacomportamental,tmmostradobonsresultados(28),poisminimizamaresistncia
insulina,reduzindoassimmuitosdosefeitosdeletriosdasndrome.Notasequetodosestesfatores
sopotencialmentemodificveisedevemserestimuladosaomximo,poisconstituemumcomponente
crticonosucessoteraputico(25).

Comomuitosdosindivduoscomasndromeplurimetablicatmsobrepesoouobesidadefranca,a
dietadevevisarprimariamenteareduoponderal,oqueporsispodedeterminarumasensibilidade
insulinaemnveispraticamentenormais,emalgunscasos.Experimentalmente,emmodelosanimais,
evidenciousequeumadietaricaemgorduraspolissaturadasinduzresistnciainsulina,enohomem,
indiretamente,estedadotambmfoiobservado.Dietascomingestoapenasmoderadamente
aumentadasdegorduratotalnosecorrelacionaramclaramentecomesteefeito,entretantose
mostrouqueumadietaricaemgordurasmonoinsaturadasseacompanhadeumamelhorsensibilidade
perifricainsulina,pormesteefeitobenficodesaparecequandoagorduratotaldadietaultrapassa
38%daenergiacalricatotaldiria.Indicase,atualmente,umamenoringestodealimentosricosem
gorduraspolissaturadas,preferindo,commoderao,aquelesricosemgordurasmonoinsaturadas(29).
Algumarestrionaingestodecarboidratostambmdesejvel,objetivandoreduzirosnveis
glicmicos(eporconseguinteainsulinemiaetrigliceridemia)(30).Alimentosricosemfibraseoutras
protenas,commenorcontedoglicdicosotambmindicados(29).

Aindanoquesereferedieta,hdadosquesugeremqueminerais,comomagnsio,clcio,potssio,
zinco,crmioevandio,associamseoumantmaresistnciainsulnica,aopassoquecertos
aminocidoscomoLcarnitina,taurinaeLargininatmrelaoinversaaestefenmeno.Existemainda
algunsoutrosnutrientes,comoaglutationa,coenzimaQ10ecidoslipicos,queaparentamteralgum
efeitoteraputico.Todaviataisdadossomerecedoresdemaioresinvestigaes(25).

Tratamentofarmacolgico

Asprincipaissubstnciasutilizadasnotratamentodasndromeplurimetablicavisammelhorara
sensibilidadeperifricainsulinaeprevenirouminimizarascomplicaesoriundasdestaalterao
metablicaprimriaedetodasasoutrasadvindasdela.Comexceodasdrogasantihipertensivas,
especialmenteosinibidoresdaenzimaconversoradeangiotensina(ECA),sonecessriosmaiores
estudossobreainflunciadestasdrogassobreamorbidadeemortalidadeempacientescoma
sndrome(31).Asprincipaisclassesdedrogasutilizadasso:

1)Tiazolidinedionas

JconstituiumpilarnotratamentodoDM2,caracterizadatambmpelaresistnciainsulnica.Esta
novaclassefarmacolgicaenglobaagentessensibilizadoresdainsulinaquereduzem,porconseguinte,
ahiperinsulinemiaehiperglicemia.Esteefeitosensibilizadorsedeveprincipalmentemaiorexpresso
dereceptoresGLUT1eGLUT4nasclulassensveis.Estudosexperimentaismostraramqueas
tiazolidinedionas(ex.:troglitazona,rosiglitazona,pioglitazona)aumentamasensibilidadeinsulinaem
vriosrgosalvo(musculaturaesqueltica,tecidoadiposoehepatcitos),semaumentaraproduo
destehormniopelasclulasbdopncreas,minimizaramounormalizaramefetivamentemuitosdos
efeitosmetablicosdasndrome,comoinfluenciarbeneficamenteometabolismolipdico,diminuindoas
concentraessricasdetriglicerdeos,cidosgraxoslivresedeLDL,eaumentandoosnveisdeHDL.
Astiazolidinedionasatuamemdiversossetoresdometabolismodaglicoseedoslipdios,otimizando
muitosdosdefeitosdometabolismointermediriopsreceptordeinsulinanosrgosalvo.Possuem
tambmaomoduladoranamorfologiaefunodosistemacardiovascularindependentementedesua
aosensibilizadoradeinsulina,reduzindoapressoarterialnestespacientes(induzvasodilataopor
bloquearcanaisdeclcioinibindoaentradaviaextracelulareamobilizaointracelulardoon),
inibindoaproliferao,infiltraoehipertrofiadasclulasmusculareslisasdosvasos(oqueinduzido
porfatoresdecrescimento,processosestescruciaisquedeterminammuitasdascomplicaes:
ateroscleroseecomplicaesvascularesinerentesaoDM2,porexemplo).Duranteousodas
tiazolidinedionasafunohepticadevesermonitorada.Estesagentesconstituemgrandeinstrumento
notratamentodasndromeplurimetablica(32).
2)Biguanidas

umaoutraclassedemedicamentossensibilizadoresdeinsulinaemnvelperifrico.Seuprincipal
representante,emaisestudadonotratamentodasndromeplurimetablica,ametformina,tambm
usadaparaotratamentodoDM2.Promovetambmareduodahiperinsulinemiaedahiperglicemia,
semapresentarefeitosnasecreoinsulnica.Atuanofgado,reduzindoaliberaodeglicose,e
possuimodestoefeitonointestinodelgado,diminuindoaabsorodehidratosdecarbono.Vmitose
diarriassoseusprincipaisefeitosadversos(12).

3)InibidoresdaECAebloqueadoresdereceptordeangiotensinatipoII(AT1)
SoimportantesnotratamentodaHASedasndromeplurimetablica.Estasduasclassesdedrogas
soefetivascomoagentesantihipertensivos,apesardosseusdiferentesmecanismos.Noquetange
HASnasndromeplurimetablica,htrabalhosmaisconsistenteseemmaiornmerosobreosefeitos
benficosdosinibidoresdaECA,todaviaestudosutilizandobloqueadoresdereceptoresdeAT1esto
sendorealizados,eatomomentotmmostradobonsresultados.OsinibidoresdaECAdetmainda
efeitosseletivossobrearesistnciainsulnica,otimizandoa,oquefoidemonstradoatravsdoclamp
euglicmicohiperinsulinmicoetestedetolernciaoralglicose(TTOG),efunesvasculares
insulinomediadas.Osmecanismosexatosparaessesefeitosnosocompletamenteconhecidos,mas
sabesequearespostaprecocedainsulinafoiaumentada,aopassoquearespostatardiafoi
reduzida(33).

4)Outrosagentesantihipertensivos
Drogascomobbloqueadoresediurticospioramatolernciaglicoseedislipidemia,porisso,se
possvel,devemserevitados.Osbbloqueadoresreduzemoconsumodeoxignioediminuemodbito
cardaco,logopodeminterferircomacaptaodoO2,reduzindoaoxidaodaglicoseemtecidos
sensveisinsulina.Quandonecessrio,prefervelautilizaodediurticosdeala,queapesarde
teremmenorefeitohipertensivoqueostiazdicos,tmmenorefeitosobreometabolismoglicdicoe
lipdico.Osdiurticospoupadoresdepotssiotmpequenaaonometabolismodoscarboidratose
lipdios,todaviatmefeitoantihipertensivofraco,almdoriscodehipercalemia.

Agentesaagonistascentraisebloqueadoresdecanaisdeclcionointerferemcomometabolismo
lipdiconemcomaresistnciainsulnica.Drogasaantagonistasnoalteramoperfillipdicoe
aparentammelhorarasensibilidadeinsulina(12).

Preveno

Deveestenderse,nomnimo,atodosaquelessuscetveisadesenvolveremasndrome
plurimetablica,sejaporapresentarumadascaractersticasclnicase/oulaboratoriaisoupor
apresentarhistriafamiliarconsistenteoususcetibilidadegenticabemdefinida.

Asprincipaismedidasconsistemexatamentenaquelaspropostascomotratamentonomedicamentoso
(naquelecaso,visandotambmprevenirmaiorescomplicaesdadoena),sendocrucialqueomdico
estabeleaaeducaodasmedidas,expliqueclaramentesuaimportncia,organizetticasde
aderncia,entreoutrasmedidas(34,35).

Naverdade,taismedidaspodemseradotadasporqualquerpessoa,devidoaosefeitosmultissistmicos
extremamentebenficosdemedidascomo:dieta,realizaodeexercciosfsicoseatividadesdelazer,
emperodosacurto,mdioealongoprazo,nasadedecadaindivduo.

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