SEMINRIO ENDOCRINO SEMANA 2

Drogas antidiabticas: sensibilizadores, secretagogos, disabsortivos, incretinominticos. Mecanismo de ao e

contra indicaes.

A histria natural do DM2 caracterizada pela piora gradual e inexorvel da glicemia ao longo do tempo, atribuda
principalmente perda progressiva da secreo de insulina endgena. Por isso, geralmente h a necessidade, com o
passar dos anos, de aumentar a dose dos medicamentos e/ou de acrescentar outras drogas.
As drogas antidiabticas podem ser divididas em vrias classes, de acordo com seu mecanismo de ao.

A - Secretagogos de insulina
Estes compreendem as sulfonilureias e as glinidas.
a. Modo de ao
- Sulfonilureias: ligam-se ao receptor das sulfonilureias (SUR1), presente no canal de potssio ATP-dependente das
clulas beta-pancreticas, promovendo o fechamento dos canais de K-ATP-dependentes, a despolarizao do potencial
de membrana, a abertura dos canais de clcio voltagem-dependentes, o influxo de clcio na clula e a consequente
exocitose de grnulos de insulina pr-formada pelas clulas beta;

-Glinidas: tm incio de ao mais rpido, meia-vida mais curta, ligam-se num stio diferente do mesmo receptor
SUR1 nas clulas beta e, por causa de seu curto tempo de ao, so indicadas principalmente para o controle da
hiperglicemia ps-prandial. Tm custo mais elevado do que as sulfonilureias.

b. Contraindicaes
Os secretagogos so ineficazes e, portanto, contraindicados no DM1 e outros tipos de diabetes com deficincia
severa de insulina, como o diabetes secundrio pancreatite crnica. Outras contraindicaes so gravidez, insuficincia
heptica ou renal, sensibilidade a sulfas e intercorrncias mdicas graves (cirurgia de grande porte, politrauma,
infeces severas).

B - Sensibilizador insulina
Metformina: pertence ao grupo das biguanidas. Vantagens:
- No est associada ao aumento de peso: determina uma diminuio de 2 a 3kg durante os primeiros 6 meses de
tratamento.
-Reduz os nveis de triglicrides (em 10 a 15%)
-Reduz os nveis do inibidor-1 do ativador do plasminognio (PAI-1), uma molcula com ao pr-trombtica, e a
agregao plaquetria estimula a fibrinlise.
- Evita a progresso para DM2 nos pacientes com intolerncia glicose (reduo de 31% no risco)
- Reduz a esteatose heptica no alcolica e o risco de neoplasias associadas ao diabetes
- til para o tratamento da sndrome dos ovrios policsticos (em que estimula a ovulao e aumenta a fertilidade).
- Possui bom perfil de segurana e baixo custo
a. Modo de ao
Envolve a ativao, pela droga, de uma enzima heptica chamada protena-quinase ativada pelo AMP (AMPK), um
importante regulador da sinalizao da insulina e do metabolismo da glicose e dos lipdios. Age diminuindo a resistncia
insulina principalmente no fgado, onde reduz a gliconeognese e a glicogenlise, e, portanto, a glicemia de jejum,
alm de aumentar a oxidao de cidos graxos. Alguns estudos sugerem que a metformina possa ter ao sobre a
resistncia insulina tambm em outros tecidos (exemplo: msculos, corao), por mecanismos dependentes ou no
da AMPK.

b. Contraindicaes
- contraindicada para pacientes com qualquer condio que predisponha ao acmulo de lactato e acidose
lctica: insuficincia renal, insuficincia respiratria (DPOC grave), Insuficincia Cardaca Congestiva (ICC) e insuficincia
heptica/alcoolismo crnico.
- Tambm deve ser evitada durante intercorrncias agudas graves (infeces, sepse, cirurgias de grande porte).
- Tambm contraindicada na gravidez e na lactao, embora j existam estudos sugerindo que possa ser segura
para uso durante a gestao.

Tiazolidinedionas: enquanto a metformina age principalmente no fgado, o principal alvo das glitazonas o
tecido musculoesqueltico.
a. Modo de ao
- Diminuem a resistncia insulnica nos tecidos perifricos (principalmente no musculoesqueltico, mas tambm,
no tecido adiposo e no fgado), por meio do estmulo sobre o receptor nuclear PPAR-gama (Peroxisome Proliferator-Acti
vated Receptor gamma), levando a um aumento da expresso dos transportadores de membrana de glicose (GLUT4).
- Favorecem a diferenciao de pr-adipcitos em adipcitos pequenos, mais sensveis insulina (principalmente
no subcutneo), enquanto induzem a apoptose dos adipcitos grandes (menos sensveis) no tecido adiposo visceral.
OU SEJA: reduzem a glicemia, por estimularem a captao de glicose pelos msculos, e diminuem os nveis de cidos
graxos livres e triglicrides, por estimularem sua deposio no tecido adiposo perifrico.

b. Contraindicaes
As glitazonas so contraindicadas no DM1, na doena heptica em atividade e na gravidez. Essas drogas tambm
devem ser evitadas na ICC e em mulheres ps-menopausa com alto risco de fraturas osteoporticas. Uma nova
contraindicao para a pioglitazona so os pacientes com cncer de bexiga ou com hematria inexplicada.

C - Inibidores da alfa-glucosidase (acarbose)

a) Modo de ao
Inibe competitivamente a ao das alfa-glucosidases na borda em escova do intestino delgado, retardando a
quebra de oligossacardeos e dissacardeos nas suas formas mais simples (monossacardeos). RESULTADO: ocorre
retardo (mas no reduo) da absoro de glicose, culminando na reduo da glicemia e da insulinemia no perodo ps-
prandial.
OBS: Alguns estudos mostram que a acarbose capaz de prevenir doena cardiovascular e h evidncia de que seja
til na preveno da progresso para DM em indivduos com pr-diabetes (reduo de 25% no risco).
b) Contraindicaes
So contraindicados a pacientes com doena inflamatria intestinal, obstruo intestinal, sndromes disabsortivas,
doenas hepticas, insuficincia renal, na gravidez, na lactao e a crianas abaixo dos 12 anos.

D Incretinomimticos
Inibidores da DPP-IV (gliptinas)
Correspondem a uma nova classe de drogas, com ao potencializadora dos hormnios pr-insulnicos intestinais
a) Modo de ao
As drogas desta classe estimulam a ao de hormnios intestinais conhecidos como incretinas, identificadas como
sendo o Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1, secretado pelas clulas L no leo) e o Glucose-dependent Insulinotropic
Polypeptide (GIP, secretado pelas clulas K no jejuno). Em pacientes com DM, a secreo de GLP-1 est diminuda, mas
sua atividade biolgica est preservada.
A molcula nativa de GLP-1 humano no tem uso teraputico, j que sua meia-vida extremamente curta (menos
de 5 minutos). Uma alternativa, portanto, foi desenvolver agentes que bloqueassem a ao da enzima naturalmente
responsvel pela degradao do GLP-1 endgeno, conhecida como dipepti dilpeptidase IV (DPP-IV).
Estes agentes aumentam os nveis de GLP-1 ati vo em 2 a 3 vezes e so efi cazes para melhorar o controle
glicmico de pacientes com DM2. Outra possvel ao o aumento da massa de clulas beta, por estmulo
proliferao/neognese e inibio da apoptose dessas clulas.

b) Contraindicaes
So contraindicadas a pacientes hepatopatas.
 Anlogos de GLP-1 A exenatida e a liraglutida so agonistas (anlogos) do GLP-1, que apresentam meia-vida
bem maior do que a do hormnio natural, o que possibilita seu uso teraputico para controle glicmico no DM.
a) Modo de ao
As medicaes desta classe ligam-se aos receptores endgenos para GLP-1. Entre seus efeitos, podem-se citar
aumento da secreo de insulina dependente de glicose, potencializao da 1 fase de secreo de insulina, inibio da
secreo de glucagon, retardo do esvaziamento gstrico e diminuio do apetite. Os efeitos dos anlogos de GLP-1 so
mais intensos que os dos os inibidores da DPP-IV.
e) Contraindicaes
A exenatida contraindicada no DM1, na cetoacidose diabtica, na insuficincia renal grave ou terminal e a
pacientes com distrbio gastrintestinal grave (gastroparesia).

Esquemas teraputicos para o DM 2

Para adequado controle, preveno e retardo do aparecimento de complicaes relacionadas doena,
indispensvel, alm do controle glicmico adequado, o controle dos nveis pressricos e lipdicos.
A - Estratgias de tratamento

Educao alimentar
A educao alimentar um dos pontos fundamentais no tratamento do DM2. No possvel um bom controle
metablico sem uma alimentao adequada.
Recomendaes gerais:
Restrio calrica - reduo de 500kcal a 1.000kcal do gasto calrico dirio previsto, com o objetivo de promover
perdas ponderais de 0,5kg a 1kg por semana.
Fracionamento das refeies - O fracionamento da dieta em 3 refeies bsicas e 2 a 3 refeies intermedirias
complementares benfico visto que a falta de alimentao durante mais de 3 a 4 horas expe estes pacientes ao risco
de hipoglicemia.
Tipos de carboidratos - Preferir sempre os carboidratos complexos e com maior teor de fibras, como os cereais
integrais, e restringir a ingesta de carboidratos simples (amido e acar).
ndice glicmico - Dietas baseadas em carboidratos de baixo ndice glicmico.
Uso de adoantes
Alimento diet ou light - Vale ressaltar a importncia de se diferenciar alimentos diet (isentos de sacarose, quando
destinados a indivduos diabticos, mas que podem ter valor calrico elevado, por seu teor de gorduras ou outros
componentes) e light (de valor calrico reduzido em relao aos alimentos convencionais).
Consumo de lcool - Deve ser desencorajado no diabtico, pois aumenta o risco de variaes glicmicas e
hipertrigliceridemia.

Atividade fsica
Leva melhora no controle glicmico (independentemente da perda de peso) e reduz o risco cardiovascular em
diabticos tipo 2. Recomenda-se atividade preferencialmente aerbica, durante 30 a 60 minutos dirios, em pelo menos
3 a 5 dias da semana (mnimo de 150 minutos/semana), com intensidade moderada (atingindo frequncia cardaca entre
50 e 70% da mxima para a idade).

Manejo da obesidade
Tendo em vista o frequente excesso de peso observado em diabticos tipo 2, o tratamento agressivo da obesidade
parte essencial do manejo desses pacientes. Pequenas redues de peso (5 a 10%) se associam melhora significativa
do controle metablico/pressrico e reduzem a mortalidade.

Eficcia das mudanas de estilo de vida

Quando se conseguem implementar as mudanas nos hbitos de vida (dieta nutricionalmente equilibrada,
atividade fsica regular e perda de 5 a 10% do peso inicial em indivduos com excesso de peso), a reduo mdia obtida
na A1c em torno de 1 a 2 pontos percentuais (1 a 2%) e, na glicemia de jejum, de 40 a 50mg/dL
 Objetivos do tratamento parmetros clnicos e laboratoriais
As metas de tratamento devem ser baseadas em resultados de estudos clnicos prospectivos e randomizados, como
o DCCT e o UKPDS. Esses estudos mostraram uma correlao entre o controle glicmico, quantificado por determinaes
seriadas de A1c, e os riscos de desenvolvimento e progresso das complicaes crnicas do DM (Figura 1). Nveis de
hemoglobina glicada acima de 6,2 a 7,5% (dependendo do estudo avaliado) esto associados a um risco
progressivamente maior de complicaes crnicas.
O ltimo algoritmo da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), publicado em agosto de 2009, definiu os nveis
desejveis (ideais) e os nveis tolerveis das metas laboratoriais consideradas na avaliao do controle glicmico e
da adequao da conduta teraputica.

Complicaes crnicas micro e macro vasculares: epidemiologia, preveno e fisiopatologia

Complicaes agudas: Cetoacidose diabtica, Coma hiperosmolar no cettico, Hipoglicemia. Parmetros

bioqumicos, fisiopatologia e conduta