INTRODUCCIN

C
uando los frmacos penetran en el organismo, la mayora de ellos son
transformados parcial o totalmente en otras sustancias. Las enzimas encargadas
de realizar estas transformaciones se encuentran fundamentalmente en el hgado,
aunque tambin se hallan en menor proporcin en otros rganos, como rin, pulmn,
intestino, glndulas suprarrenales y otros tejidos, as como en la propia luz intestinal
(mediante accin bacteriana). Existe una minora de frmacos que no sufren
transformacin alguna y son excretados sin modificar.

Los frmacos no innovan el material enzimtico de un organismo, sino que son

transformados por sistemas enzimticos ya existentes que metabolizan compuestos
endgenos. En lo que a los frmacos se refiere, es fcil comprobar su capacidad para
modificar la sntesis de algunas de las enzimas e, incluso, para desreprimir o generar
algunos de los sistemas ligados al proceso de metabolizacin.

Como resultado, es frecuente que un frmaco origine un nmero elevado de metabolitos,

unos pueden ser inactivos, y otros activos desde un punto de vista teraputico y otros
activos desde un punto de vista txico. La variedad de metabolitos y la concentracin de
cada uno de ellos dependern de la dotacin enzimtica de cada individuo.

De lo expuesto se desprende que los procesos de metabolizacin, junto con los de

excrecin tienden a reducir la concentracin de frmaco en el plasma y en la biofase de
manera que sus respectivas constantes contribuyen a definir la constante de
eliminacin. Esta constante influye de manera decisiva en el nivel plasmtico alcanzable
en estado de equilibrio, pero dado que la biotransformacin est sometida a una gran
variacin individual , es ella la que ms contribuye a que dosis iguales consigan niveles
plasmticos distintos en individuos diferentes.
 METABOLISMO Y ELIMINACION DE FRMACOS

OBJETIVOS DOCENTES

Conocer los mecanismos involucrados en el metabolismo de frmacos. Conocer las

diferentes vas metablicas.
Conocer las repercusiones clnicas de los fenmenos de induccin e inhibicin
metablica.
Conocer el concepto y la relevancia clnica del fenmeno de primer paso.
Entender y saber de qu dependen los distintos procesos metablicos involucrados en
la eliminacin renal de frmacos .
Conocer las diferentes vas de eliminacin de medicamentos.
Recirculacin enteroheptica.
Conocer los factores que influyen en las diferentes vas de eliminacin de
medicamentos.
Aclaramiento renal de frmacos.

En la mayora de las ocasiones, la finalizacin del efecto producido por un frmaco se

debe, bien a la eliminacin de su lugar de accin (eliminacin, eliminacin renal) o bien
porque se altera su estructura y por tanto su capacidad para continuar ejerciendo su
efecto (metabolismo de frmacos).

A. METABOLISMO DE FARMACOS

1. DEFINICIN DE METABOLISMO
Al conjunto de reacciones bioqumicas que producen modificaciones sobre su
estructura qumica. En trminos de metabolismo estas modificaciones pueden
producir metabolitos inactivos, metabolitos activos o productos metablicos activos
o productos metablicos con actividad farmacolgica distinta a la del frmaco
original.
 Estos cambios metablicos se producen mediante dos tipos de reacciones que
frecuentemente son secuenciales, y que se conocen como reacciones de fase 1 y
reacciones de fase 2.

REACCIONES DE FASE 1
Suelen consistir en oxidaciones (hidroxilaciones, N y O-desalquilaciones)
reducciones e hidrlisis. Estas reacciones suelen introducir en la estructura del
frmaco un grupo reactivo que lo convierte en activo qumicamente.
Las reacciones de fase 1 ms frecuentes son las oxidaciones que son catalizadas por
un sistema enzimtico complejo conocido como sistema de oxigenasas de funcin
mixta, cuyo sistema enzimtico ms importante es el sistema del citocromo P-
450(CYP), del que existen quizs unas 100 isoenzimas. Las isoenzimas ms
importante para el metabolismo de los frmacos son las CYP 3A4, 2D6 y 2C19.
Tambin son reacciones de fase 1 algunas reducciones y reacciones hidrolticas.

REACCIONES DE FASE 2
Suelen reacciones de conjugacin, que por regla general, inactivan el frmaco, en
trminos tambin generales estas reacciones actan sobre el grupo reactivo
introducido en las reacciones de fase 1, aadiendo un sustituyente ms grande,
como un glucuronilo, un sulfato o un acetilo que disminuye la liposolubilidad y
favorece por tanto la eliminacin renal o biliar.
La mayora aunque no todas, las reacciones de conjugacin del organismo tienen
lugar en el hgado.

2. INDUCCIN E INHIBICIN METABOLICA

Un gran nmero de frmacos tienen la propiedad de aumentar o de frenar la
capacidad enzimtica heptica. Los frmacos y las sustancias inductoras metablicas
actan incrementando la actividad oxidasa microsomal y la actividad de los sistemas
conjugantes, por mecanismos no bien conocidos.
Estos efectos, de algunos frmacos, pueden ser importantes en la clnica, al ser
responsables de interacciones farmacolgicas.
 3. METABOLISMO DE PRIMER PASO
Algunos medicamentos son metabolizados con gran eficacia por el hgado a partir de
la circulacin portal, lo que supone la necesidad de suministrar dosis muchos
mayores cuando se administran por la va oral que por cualquier otra va.

B. ELIMINACION DE FARMACOS
Consiste en la expulsin del frmaco o sus metabolitos desde el organismo al exterior.
En general los frmacos muy polares se eliminan en gran parte sin metabolizar y los
muy liposolubles metabolizados.

VAS DE ELIMINACIN
A) Va renal (la ms importante)
B) Va biliar ( con recirculacin enteroheptica)
C) Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido)
D) Saliva, sudor, piel, pulmones, etc.

A) ELIMINACIN DE FRMACOS POR VA RENAL

1.1. SISTEMAS DE ELIMINACIN

Filtracin glomerular:
Mecanismo : Presin hidrosttica.
Factores Condicionantes: Flujo renal, tamao poro, unin a protenas
plasmticas.
Secrecin activa:
Existen dos sistemas : Uno localizado en el tbulo proximal (el principal), y
otro en el tbulo distal. Hay un sistema para cidos
y otro para bases.
Consideraciones anatmicas: Depende de la energa, transporte mximo, no
depende de unin a protenas. Puede existir
competencia entre frmacos con carga similar.
 1.2. REABSORCIN ACTIVA
Tiene caractersticas similares al sistema de secrecin activa.
Importante para aminocidos, glucosa, iones y algn frmaco.

1.3. REABSORCIN PASIVA DE TBULO DISTAL Y EN TBULO PROXIMAL

Mecanismo : Gradiente de concentracin.
Factores Condicionantes: Caractersticas fisioqumicas del frmaco, PH
de orina.
Concentracin de frmaco en sangre y orina.

1.4. MODIFICACIONES EN LA ELIMINACIN RENAL

Aumento de flujo.
Modificacin de PH de la orina.
Competicin en los sistemas de secrecin tubular.
Insuficiencia renal: Importante cundo el frmaco se elimina por el rin,
habr que reducir las dosis o alargar los intervalos de dosificacin.

1.5. ACLARAMIENTO DE UN FRMACO

El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda depurado de un
frmaco en la unidad de tiempo (minutos).

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Concentracin de frmaco en orina (mg /ml) x Vol. Orina (ml/min)
Aclaramiento = Cl =
Concentracin de frmaco en plasma (mg /ml)
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Si C1 > 130 ml /min existe secrecin activa de frmaco.

Si C1 < 130 ml /min existe reabsorcin

B) ELIMINACIN BILIAR

Algunos frmacos solo se eliminan por esta va mientras que los otros lo hacen por
va renal y en parte biliar.

1.2.- MECANISMO:
Es un transporte activo desde e l hapatocito hasta el polo biliar. Se conocen tres
sistemas.
Aniones orgnicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el cido
glucurnico).
Cationes orgnicos (compuestos que contienen NH4 + )
Otras molculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y
digitlicos)

1.3.- CIRCULACIN ENTEROHEPTICA:

Contribuye a aumentar la vida media de los frmacos.

Puede alterarse por la presencia de microorganismos y por otros
mecanismos.
Participacin de la flora intestinal.

C) ELIMINACION POR LECHE

1.1.- ES POCO IMPORTANTE en cuanto a la cantidad.

1.2.- MECANISMO: Difusin pasiva.

3.3.- FACTORES CONDICIONANTES

PK del frmaco (cido o base dbil).

Concentracin de plasma y leche.
PH de la leche (6-7)
Unin de las protenas de plasma y leche.

3.4.- IMPORTANCIA PRCTICA

Posibilidad de sensibilizacin del lactante.

Posibilidad de ejercer efectos txicos por la inmadurez del lactante.
D) ELIMINACIN POR SALIVA

1.1.-ES POCO IMPORTANTE en cuanto a la cantidad, puede serlo para monitorizar

frmacos.

1.2.-MECANISMO: Difusin pasiva PH = 5.8-7.8

1.3.- Conceptualmente es importante saber que las concentraciones salivares de

frmacos son fiel reflejo de la concentracin libre de frmaco en plasma y en el
LCR. Adems la obtencin de saliva es ms fcil que la obtencin de plasma.

1.4.-Excepcionalmente hay frmacos que se eliminan activamente a saliva y otros que

producen toxicidad local.