Transfuso

Exsanguneo-transfuso/Permuta
Quelao
Aderson Arajo
Hemope Recife
Brasil
 Agenda
Fisiopatologia da Drepanocitose
Regras para a primeira transfuso
Objetivos da transfuso na drepanocitose
Mtodos de transfuso
Indicaes
Complicaes
Sobrecarga de ferro
Quelao
Concluses
 Drepanocitose

Anemia hemoltica crnica

Fenmenos vaso-oclusivos
Fisiopatologia
 Testes Pr-transfusionais
Realizar diagnstico mais precoce possvel
Fenotipar/genotipar a criana antes dos
trs meses de idade
D, Cc, Ee, MN, Ss, Lea,b, Kka,b, Jka,b, Fy , P1
Transfuso compatvel para D, Cc, Ee, Kell
Hemcias negativas para HbS
Na presena de aloimunizao transfudir as
hemcias mais compatveis possveis
Objetivos da Transfuso de Hemcias
Melhorar a capacidade de transporte de
oxignio pelo aumento da concentrao da
Hemoglobina total.
Diminuir a viscosidade sangnea e aumentar
a saturao de oxignio pela diluio da
concentrao de Hb S.
Diminuir a hemlise reduzir consumo de
xido ntrico e de ROS
Suprimir a produo endgena de glbulos
vermelhos com Hb S pelo aumento da
oxigenao tecidual.
Josephson C et al. Transfusion Medicine Review ,2007
 Categorias de Transfuso
Aguda ou Intermitente
Administradas esporadicamente para tratar ou corrigir
complicaes agudas

Crnica
Administradas periodicamente para prevenir complicaes ou
impedir sua progresso

Modalidades de Transfuso
Simples
Exsanguneo-transfuso
Manual
Automatizada

Josephson C et al. Transfusion Medicine Review ,2007

 Transfuso Simples
Diminui % de HbS
Eleva Hb Total (sequestro)

Problemas
Aumenta viscosidade e volume
Paciente com drepanocitose
tem risco aumentado de
complicaes devido hiper
viscosidade
 Transfuses de Troca

Manual ou por Eritrocitafrese

Transfuso isovolumtrica controlada
Decrscimo previsvel da HbS
Hematcrito final calculvel
Reduo do acmulo de ferro no regime
transfusional crnico
MANUAL ERITROCITAFRESE
 Indicaes de Transfuso de Hemcias na DF
(Transf Med Rev 2007;21:118-33)

Transfuso Mtodo Indicao

Anemia sintomtica aguda
Crise Aplstica
Seqestrao esplnica/heptica
Acidente Vascular Cerebral (AVC)
Teraputica/ Simples Sndrome Torcica Aguda (STA)
intermitente e/ou troca Insuficincia de mltiplos rgos
Infeco severa com anemia sintomtica
Cirurgia com anestesia geral
Cirurgia Oftalmolgica
Recorrncia de AVC
Profiltica/ Simples Preveno do 1 AVC
Cronica Gravidez complicada
e/ou troca
Insuficincia renal crnica
Episdios de dores freqentes
Crises de dor aguda
Indicaes Simples Recorrncia de STA
controversas e/ou troca Preveno deHipertenso Pulmonar
Priapismo, lcera de perna
Gravidez normal
 Crise Aplstica
Queda de 3 ou mais pontos na Hb com
reticulocitopenia geralmente ps
infeco por parvovirus B19
Supresso da eritropoiese por 7-10 dias
Meia vida hemcia com Hb SS 12-15 dias
Transfundir 10ml/Kg
Ateno sobrecarga volmica
1 ml/Kg/minuto
Transfuso Simples

Josephson C et al. Transfusion Medicine Review ,2007

 Sequestro Esplnico / Heptico
Queda da Hb com aumento sbito do
bao, reticulocitose e pode evoluir para
choque hipovolmico.
Transfundir imediatamente 3-5ml/Kg
Ateno ao risco hiperviscosidade
(autotransfuso)
10% mortalidade e pode ser recorrente
Transfuso crnica se menor que 2 anos
ou impossibilidade de esplenectomia (3-4
semanas HbS<30%)

Josephson C et al. Transfusion Medicine Review ,2007

 Sndrome Torcica Aguda(STA)
Novo infiltrado pulmonar ao RX acompanhado de
sintomas respiratrios, dor torcica ou febre.
30% ao longo da vida com 50% de recorrncia
Principal causa de morte em adultos e segunda
causa de bito em crianas com drepanocitose

Vichinsky E et al . NEJM 2000

 Sndrome Torcica Aguda
Nas primeiras 24h aplicar Transfuso Simples
Exsanguneo-transfuso se mais de 48h do incio dos
sintomas ou piora da funo respiratria (PaO2<60mmHg
em adultos ou PaO2<70mmHg em crianas)
No retardar a transfuso para evitar danos
A transfuso precoce previne a progresso da leso
pulmonar
Pacientes com alto risco para complicaes:
Adultos com histria pregressa de doena cardaca
Dor grave em braos e pernas no incio do quadro.
Anemia grave, trombocitopenia ou ambos
Pneumonia em vrios lobos: Transfundir antes da
dificuldade respiratria estar instalada
Vichinsky E et al .NEJM 2000
Josephson C et al. Transfusion Medicine Review ,2007
Hipertenso Pulmonar - Tratamentos
Vasodilatadores e
Vasodilatadores antiplaquetrios
Oxignio Doadores de NO
Antagonistas do receptor de L-arginina Anti
endotelina
Inibidores fosfodiesterase coagulante

Anti-inflamatrios
Anlogos da prostaciclina
Doadores de NO
Estatinas
Antagonistas do receptor de
endotelina

Agentes inalatrios
Oxignio
NO

Remodeladores
Doadores de NO
Anemia Falciforme Antagonistas do receptor de
endotelina
Transfuso de
sangue
HU Farber, H. W. et al. N Engl J Med 2004
Hipertenso Pulmonar x Transfuso
Alta taxa de mortalidade da hipertenso
pulmonar
considerar transfuso crnica quando for grave
(velocidade jato mdio tricspide 2,9m/s ) e
sem resposta hidroxiureia;
Vantagens da Transfuso:
Pode prevenir eventos dolorosos e STA
(comorbidades que aumentam presso
pulmonar)
Melhora capacidade cardiopulmonar;
Reduz taxa de hemlise e reticulcitos
Miller ST ,Wright E, Abboud M et al . J Pediatrics 2001
Castro O , Gladwin MT. Hematol Oncol Clin N Am 2005
Hipertenso Pulmonar x Transfuso
Em pacientes com alto grau de hemlise e HP
difcil suprimir eritropoese e diminuir taxa de
hemlise quando Hb alvo de 10g/dl.
Recomenda-se nestes casos, utilizar como
Hb alvo ao redor de 12g/dl e posteriormente
acrescentar hidroxiuria.
O uso precoce de transfuso de sangue em
pacientes com HP pode reduzir a progresso
clnica e mesmo reverter o quadro .
Mas estudos clnicos so necessrios para
confirmar estes dados preliminares
Castro O , Gladwin MT. Hematol Oncol Clin N Am 2005
Hagar W, Vichinsky E. Br J Hematol 2008
 Preparos para Cirurgias
Anestesia geral procedimento que expe risco
de importante de hipxia CVO - STA.
Transfuso de Troca X Transfuso Simples
Regime de transfuso conservador mais
adequado que regime de transfuso agressivo
devido a menor grau de complicaes
transfusionais
Embora ambos tenham obtido mesmas taxas de
complicaes perioperatrias ;
Transfundir para obter Hb~10,0 g/dl
Vichinsky EP et al. NEJM 1995;
Josephson C et al. Transfusion Medicine Review ,2007
 Preparos para Cirurgias
Pequenas cirurgias sem anestesia geral,
no se recomendada transfuso, pois as
taxas de complicaes so muito baixas
Exceo para as cirurgias oftalmolgicas
(vascularizao especial)
Transfuso simples pr procedimento
(Hb~10g/dl)

Vichinsky EP et al. NEJM 1995;

Josephson C et al. Transfusion Medicine Review ,2007
 Transfuso na Gravidez

No h indicao de transfuso durante

gestao sem intercorrncias
Indicado se aumento no nmero de
CVO ou complicaes fetais
Anemia grave com repercusso clnica
Indicao controversa no preparo para
parto a partir do terceiro trimestre.

Hematol Oncol Clin North Am 19 (2005) 903-9160

 Acidente Vascular Cerebral (AVC)
Alta recorrncia (70%) que pode ser reduzida, mas no
eliminada pela transfuso (10-30%);
Estudo CSSCD 11% tiveram AVC clinicamente
detectado at os 20 anos de idade e 25% at os 45
anos.
Maior risco na 1 dcada de vida (2 a 5 anos), na 2
dcada e novamente (pequeno pico em 29 anos).A
partir da terceira dcada maior chance de ser
hemorrgico.
AVC pode ocorrer como evento isolado ou associado a
infeces, STA, crise aplstica por parvovrus B19, aps
cirurgia, transfuso ou imunossupresso.
Kirkham FJ. Nat Clin Pract Neurol. 2007 May;3(5):264-78.
Switzer JA,Hess DC,Nichols FT,Adams RJ.Lancet Neurol 2006:501-12
 Tratamento - AVC agudo
Crianas: exsanguneo transfuso aguda como
tratamento inicial do AVCI
Previne a vaso-ocluso embora pr-existente no
possa ser revertida;
TC imediato sem contraste para documentar o
infarto
MRI/MRA aps o trmino da exsanguneo;
Meta HbS < 30% e HbTotal 10 g/dL mas no >
11.
Apesar dos dados escassos exsangneo
tambm pode ser til para limitar os efeitos do
AVC em adultos
Swerdilow PS. Hematology,2006
 Preveno do AVC:
STOP

130 crianas entre 2 e 16

anos SS e S foram
avaliadas com DTC
Se DTC 200cms
randomizado para
transfuso(Tx) ou
observao(Obs).
Reavaliao em 24meses
10 AVC no brao Obs
1 AVC no brao Tx
Adams RJ, McKie VC, Hsu L et al.NEJM 1998
Preveno primria do AVC STOP II
o Alta taxa de reverso
da velocidade de
fluxo sanguneo para
anormal no DTC e
AVC.
o Crianas com DTC anormal,
confirmado em um estudo
repetido devem ser colocadas em
programa transfusional crnico
num esquema adequado para
manter a HbS<30%;

oTransfuso de troca para manter

HbS abaixo de 30% nos primeiros
3 anos e abaixo de 50% aps.
Adams RJ, Brambilla D; N Engl J Med. 2005.
Cohen AR,Martin MB et al. Blood ,1992
 Complicaes Transfusionais
Reao Febril No Hemoltica: pode mimetizar
crises dolorosas ou infeco
Uso de componente leucodepletado
Reaes Urticariformes/Anafilactides
Sobrecarga Volmica e Hiperviscosidade AVCi
Doenas infecciosas
Aloimunizao eritrocitria
Sobrecarga de ferro
quelantes orais
eritrocitaferese- Precoce
Sndrome Hiperhemoltica
 Complicaes Transfusionais
Aloimunizao:18 a 36%(USA) Recife(12%)
Diferena tnica entre pacientes e dadores ;
Estratgias:
Antgenos Ee, Ce, Kell compatveis
Recrutamento ativo de dadores de sangue
dentre afrodescendentes
o Quem tem aloanticorpos tem maior incidncia
de auto anticorpos (pode ou no ter
significado clnico )
o Reduo da incidncia de aloanticorpos com
adoo de CH fenotipado p/ Ag. E, C, Kell
compatveis (STOP)
Vichinsky EP et al .Transfusion 2001
Wahl S et Quirolo KC.Curr Opin Pediatr2009
 Complicaes Transfusionais
o Reao Hiperhemoltica Transfusional :
Hemcias do dador e do receptor ;
Hemlise bystander
Supresso da eritropoese pela transfuso
Laboratrio: Reticulocitopenia; No h
deteco de aloanticorpos ;
Diagnstico diferencial
Tratamento : Corticide ;
Imunoglobulina

Wahl S et Quirolo KC.Curr Opin

 Sobrecarga de Ferro na
Drepanocitose
Repetidas transfuses de sangue
Ferritina Srica < 100 g/l; satTf < 50% (N = 21)
promovem acmulo de ferro ; 80 Ferritina Srica > 1,500 g/l; satTf > 50% (N = 14)
70

60

Patients (%)
50

40

30

20

10

0
3+ Crises/year Organ failure Mortality

Baixos nveis de ferritina e saturao de

transferrina implicam em menor
incidncia de crises dolorosas, falncia
de rgos e morte quando se compara
com quem tem sobrecarga de ferro

Harmatz P ,2000 Ballas S,2001

 Sobrecarga de Ferro na Drepanocitose
Causas de morte em 141 pacientes adultos
7.0% morreram devido sobrecarga de ferro e 11.4% de
cirrose
43.8% de pacientes com cirrose morreram de sobrecarga
de ferro comparados com 2.4% sem cirrose (p < 0.001)
O estudo multicntrico de sobrecarga de ferro
com 199 pacientes transfundidos 2
Correlao positiva entre gravidade da sobrecarga de
ferro (ferritina) e a frequncia de hospitalizao;
Pacientes que morreram comearam terapia transfusional
e quelao mais tardiamente do que os que sobreviveram

1. Darbari DS, et al. Am J Hematol. 2006;81:858-63.

2. Fung EB, et al. Am J Hematol. 2007;82:255-65.
 Discrepncia na avaliao da sobrecarga de ferro na
talassemia e na drepanocitose
Assessment SCD Thal p
(n = 199) (n = 142)

LIC (by biopsy) 73/199 (36.7) 94/142 (66.2) < 0.001

Echocardiogram 106/197 (53.8) 103/137 (75.2) < 0.001

Electrocardiogram 79/192 (41.2) 81/135 (60.0) 0.001

Bone densitometry 13/192 (6.8) 73/137 (53.5) < 0.001

Thyroid-stimulating
66/199 (33.2) 122/142 (85.9) 0.001
hormone

Fung EB, et al. Transfusion. 2008;48:1971-80.

Ballas SK, Semin Hematol 2001
Para melhor monitoramento da terapia quelante pode-se usar ferritina,
mas deve usar outro mtodo complementar que pode ser a RNM
heptica e cardaca. (Karam LB, Disco D et al. Pediatr Blood Cancer 2007)
 Quando iniciar terapia quelante
Guideline NIH 2002 1 recomenda iniciar terapia quelante quando:

Pacientes tenham recebido mais de 120 ml/kg de

concentrados de hemcias
Ferritina srica basal >1000 ng/dl;
LIC 7 mg Fe/g peso seco (biopsia ou RM)

Guideline UK 2008 2 recomenda iniciar terapia quelante (Desferroxamina ou

Deferasirox) quando :

Pacientes receberam de 20 transfuses de concentrados de hemcia

LIC 7 mg Fe/g peso seco;

1. The management of sickle cell disease. NIH Publication No. 02-2117. Bethesda, MD: NIH; 2002.
2. Standards for the clinical care of adults with sickle cell disease. Sickle Cell Society, UK; 2008.
Available from: www.sicklecellsociety.org/pdf/CareBook.pdf
DESFERROXAMINA :
Dose de tratamento varia de 20-50 mg/Kg/dia em
infuso de 8 a 12 horas s.c. (vit.C associado);
Tratamento de difcil adeso devido necessidade
de infuso subcutnea
Efeitos adversos
Toxicidade Oftalmolgica com maior probabilidade
devido vasculopatia;
Retardo de crescimento,que se acentua com
deficincia de zinco, comum em paciente com
drepanocitose
( Vichinsky,2001; Kwiatkowsky JL et al ,2004 )
DEFERIPRONE :
Quelante oral aprovado para uso clnico em
muitos pases.
No Brasil no tem registro para drepanocitose
Dose varia de 75-100mg/Kg/dia 3x ao dia ;
Eventos adversos:neutropenia, agranulocitose,
nuseas,vmitos, artropatias
Cuidado quando usar concomitante hidroxiuria
Deferasirox quelante oral de ferro de
uma dose s diria

Quelante de ferro
tridentado oral:
Estudo fase II (0109) na
drepanocitose teve como
OH
objetivo primrio avaliar
O
funo renal (segurana e
tolerabilidade) e como
objetivo secundrio avaliar a
N N
eficcia.
N
*
OH HO
Nick H et al. Curr Med Chem 2003; * Fe *
Vichinsky E et al. Br J Haematol 2006
 Terapia com Deferasirox na Drepanocitose
induz mudanas dose-dependentes na
sobrecarga de ferro
LIC Serum ferritin

3000

Change in serum ferritin (g/L)

4
2000
Change in LIC (mg Fe/g dw)

2
1000
0 0
-1000
-2
-2000
-4 -3000

-6 Deferasirox (n=54) -4000 Deferasirox (n=33)

DFO (n=113) -5000 DFO (n=83)
-8

-10
Deferasirox 5 10 20 30 Deferasirox 5 10 20 30
DFO <25 2535 3550 50 DFO <25 2535 3550 50
Doses (mg/kg/day) Doses (mg/kg/day)

Vichinsky E et al. Blood 2005;106(11):abst 313 Study 109

Mudanas mdias nos nveis de ferritina
Serum ferritin (g/L) Deferasirox dose (mg/kg/day)
200 25

(mg/kg/day)
Mean deferasirox dose
Median change in serum ferritin

100
0 20
100
200 15
300
400 10
levels (g/L)

500
600 5
700
800 0
BL 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42
Time (months)
Patients 13 12 11 10 11 88 85 91 81 68 69 71 58 61 49
BL = baseline.
2 0 5 9 2 Vichinsky E, et al. Poster presented at ASH 2008:[poster 525];
Vichinsky E, et al. Haematologica. 94:[abstract 200].
Monitoramento do uso do Exjade
 Frequncia de eventos adversos do uso
do Deferasirox nos estudos clnicos
Eventos Freqncia Observaes
adversos (%)
Aumento no 36 Leve, maior variao
progressivo da dentro da normalidade.
creatinina srica Dose dependente
Gastrointestinal 26 Leve a moderada;
(nuseas, vmitos, transitria, autolimitada,
diarreia e dor dose dependente;
abdominal)
Eritema de pele 7 Leve a moderada;
transitria, autolimitada,
dose dependente;
 Frequncia de eventos adversos do uso
do Deferasirox nos estudos clnicos
Eventos Freqncia Observaes
adversos (%)
Elevao das 2 Maioria tem elevao
transaminases prvia antes do
tratamento com DFX.
Incomum ser maior que
10 x o limite superior da
normalidade (0,3%)
Perda de audio <1 No comumente
para altas observada em pacientes
frequncias e usando DFX
opacidade
lenticular

Deferasirox Summary of Product Characteristics

 Deferasirox: Segurana

Aumento leve, no progressivo, dose-dependente

nos nveis de creatinina srica foram observados
(36,4% no grupo-DFX x 22,2% no grupo-DFO).
Houve pacientes que tiveram nveis de creatinina
acima dos limites normais em ambos os grupos
(2,3% x 3,2%).
30 % dos pacientes em ambos os grupos tiveram
relao proteinria/creatinina >0,2mg / mg no
basal e no houve mudana ao longo do estudo.

Vichinsky E et al. Br J Haematol 2006,136:501-8.

 Safety profile of deferasirox in patients with
SCD: 3.5-year follow-up
Overall, 67 patients (50.8%) had an AE considered by the
investigator to be drug-related, the most frequent of which
affected the gastrointestinal system
Most common (> 4% overall) drug-related AE, by severity
AE Frequency, n Severity, n (%)
(%)
Mild Moderate Severe
Nausea 20 (15.2) 15 (11.4) 5 (3.8)
Diarrhoea 14 (10.6) 9 (6.8) 4 (3.0) 1 (0.8)
Vomiting 8 (6.1) 5 (3.8) 3 (2.3)
Abdominal 6 (4.5) 5 (3.8) 1 (0.8)
pain
Five patients (3.8%) had an increase in alanine
aminotransferase > 10 x ULN on at least one visit; baseline
levels were already above ULN in two patients
Nine patients (6.8%) had two consecutive increases in
serum creatinine that were both > 33% above baseline and
ULN; however, there were no progressive increases
Vichinsky E, et al. Poster presented at ASH 2008:[poster 525];
AE = adverse event. Vichinsky E, et al. Haematologica. 94:[abstract 200].
 Abstract EHA 2001 no. 0727
SERUM FERRITIN AND TOTAL UNITS TRANSFUSED FOR
ASSESSING IRON OVERLOAD IN SICKLE CELL DISEASE
E. Drasar1*, N. Vasavda2, N. Igbineweka2, M. Allman3, M.
Awogbade3, S.L. Thein1
Summary: Sporadically transfused patients can become
heavily iron overloaded with mean SF and LIC on par
with those on transfusion programmes; a combination of
20 TUT with SF1000 ng/ml is suggested as a useful
screening test. This audit highlights the need for
addressing iron chelation therapy in both sporadically
and regularly transfused SCD patients.
 Abstract EHA 2001 no. 0737
LONG-TERM EFFICACY AND SAFETY OF DEFERASIROX IRON
CHELATION IN 104 PEDIATRIC PATIENTS WITH TRANSFUSION-
DEPENDENT ANEMIAS IN TWO UK INSTITUTIONS
R. Gregg1*, M. Marsella2, M. Howard-Jones1, S. Lawson1,H. Newell2, N.
Fofana-Kajue2, P. Telfer2, P. Darbyshire1
1Birmingham Childrens Hospital, Birmingham, United Kingdom;
2Barts and the London NHS Trust, London, United Kingdom
Summary/conclusions: Our data confirm deferasirox
effectively reduces the SF and cardiac iron burden and
highlights the importance of dose titration. Deferasirox
was generally well tolerated in pediatric patients with a
safety profile consistent with data from previous clinical
trials.
Terapia transfusional
crnica pode Concluses
diminuir o risco de
complicaes
relacionadas
drepanocitose, tais
como o acidente
vascular cerebral

Pesquisas sero
necessrias para se
esclarecer qual o
papel da transfuso
em certas
complicaes tais
como HP, priapismo,
lcera de pernas, etc.
 Concluses
Sobrecarga de ferro secundria tranfuso
um problema comum na drepanocitose, j que a
maioria dos pacientes ter recebido uma
quantidade significativa de transfuses at a vida
adulta
O metabolismo e o trfico do ferro so diferentes
e estudos so necessrios para avaliar qual o
impacto da sobrecarga de ferro na morbidade e
sobrevida desses pacientes;
A quelao de ferro j disponvel segura e eficaz
para esses pacientes e deve ser individualizada
para potencializar resultados favorveis