TRATADO DE PSIQUIATRA
C aptulo 37
Teraputica farmacolgica (I).
INTRODUCCIN
as primeras observaciones acerca de la accin
L
antidepresiva de un frmaco aparecen en
1952 (1) y estn referidas a un derivado de las
hidracidas utilizadas entonces como tubercu-
lostticos precursor de los actuales inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO). Poco despus, en 1958,
se publican los primeros resultados con imipramina
(2), una molcula que fue comercializada el ao si-
guiente en Europa y un ao ms tarde en USA. La
imipramina sigue siendo un producto ampliamente
utilizado y tambin la referencia en la mayora de los
ensayos comparativos con otros antidepresivos.
A partir de ese momento la investigacin bsica y
clnica sobre nuevos productos con potencial efecto
sobre la depresin ha tenido un crecimiento expo-
nencial. Durante los ltimos treinta aos los trastor-
nos depresivos se han convertido en una de las en-
fermedades ms y mejor estudiadas de toda la
patologa psiquitrica y los conocimientos sobre su
fisiopatologa han experimentado un desarrollo con-
siderable. La investigacin psicofarmacolgica no ha
sido ni mucho menos ajena a este fenmeno.
Esta progresin puede reflejarse en cifras: a co-
mienzos de los aos sesenta haban sido comerciali-
zados siete IMAOs y dos antidepresivos heteroccli-
cos, en 1980 los tricclicos disponibles en USA eran
seis (imipramina, desipramina, amitriptilina, nortrip-
Antidepresivos
E. Baca Baldomero, L. Iruela Cuadrado
tilina, doxepina y protriptilina) mientras que, por el
contrario, algunos IMAOs haban sido retirados (3).
Si referimos estos datos a Espaa tenemos que, en
1982, el nmero de frmacos antidepresivos dispo-
nibles ascenda a 14 (4) mientras que en 1996 dispo-
nemos de 22 (fuera de Espaa hay comercializados
hasta 34 productos). Por ltimo y tambin en 1996
existen alrededor de unas cien molculas potencial-
mente antidepresivas en las distintas fases de la in-
vestigacin en seres humanos (5).
CONCEPTO Y CLASIFICACIN
DE LOS FRMACOS ANTIDEPRESIVOS
El concepto de antidepresivo (AD) fue fijado en
la segunda mitad de los cincuenta por Delay, quien
estableci la diferencia entre la accin de las anfeta-
minas que slo tienen un efecto estimulante del ni-
mo y los antidepresivos propiamente dichos que
resuelven la depresin, aunque incluy a ambos en
un mismo grupo de frmacos psicoanalpticos a los
que, en su conjunto, atribua elevar el tono mental y
emocional. En la actualidad la distincin de Delay se
mantiene bsicamente y se consideran AD aquellos
productos que actan sobre los sentimientos de tris-
teza, desesperanza y vacuidad emocional y mejoran
concomitantemente el resto de sntomas, psquicos y
somticos, de los cuadros depresivos.
689
 TRATADO DE PSIQUIATRA
La clasificacin de los AD ha sufrido tambin algu-
nas modificaciones. Inicialmente, como acabamos de
decir, se distingui entre antidepresivos y estimulantes
(anfetaminas fundamentalmente) dentro de los psico-
analpticos. Pronto se excluyeron las anfetaminas y
se dividi a los AD en dos grandes grupos: uno carac-
terizado por poseer una estructura qumica cclica (an-
tidepresivos cclicos o heterocclicos) y otro caracteri-
zado no por su estructura sino por su principal accin
farmacolgica (IMAOs). Algo parecido sucede en la
actualidad con los nuevos inhibidores selectivos de re-
captacin de serotonina (ISRS) y los llamados inhibi-
dores selectivos de recaptacin de serotonina y nora-
drenalina (ISRNS) que han acabado fuera de la
clasificacin basada en la estructura qumica para for-
mar por razones prcticas grupos diferenciados (6).
Siguiendo estos criterios, una clasificacin til de
los antidepresivos es la que sigue:
1. Antidepresivos tricclicos
1.1. Dibenzacepnicos: imipramina, clomipra-
mina, desipramina, trimipramina, lofepra-
mina.
1.2. Dibenzodiacepnicos: dibencepina.
1.3. Dibenzocicloheptenos.
1.3.1. Dibenzocicloheptadienos: amitripti-
lina, nortriptilina, amineptino.
1.3.2. Dibenzociclohetatrienos: protriptilina.
1.4. Dibenzotiepnicos: dosulepina.
1.5. Dibenzotiecepnicos: tianeptino.
1.6. Dibenzoxepinas: doxepina.
1.7. Dibenzoxacepinas: amoxapina.
1.8. Antracenos: melitracn.
1.9. Acridanos: dimetacrina.
1.10. Indoles: iprindol.
2. Antidepresivos tetracclicos.
2.1. Dibenzobiciclooctadienos: maprotilina.
2.2. Otros: mianserina, pirlindol.
3. Antidepresivos no tricclicos.
3.1. Inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina: fluvoxamina, fluoxetina, paro-
xetina, sertralina, citalopram.
3.2. Inhibidores selectivos de recaptacin de se-
rotonina y noradrenalina: velanfaxina.
3.3. Precursores serotoninrgicos: triptfano,
oxitriptan.
3.4. Aminoketonas: bupropion.
4. Antidepresivos atpicos.
Viloxacina, trazodona, nefazodona.
5. Substancias con posible accin antidepresiva.
Bromocriptina, TRH, ademetionina.
6. Inhibidores de la monoaminooxidasa.
6.1. No selectivos.
6.1.1. Hidracidas: fenelcina, iproniacida,
690
isocarboxacida, nialamida.
6.1.2. Ciclopropilaminas: tranilcipromina.
6.1.3. Propargilaminas: pargilina.
6.1.4. Indoles: etriptamina.
6.2. Selectivos.
6.2.1. Inhibidores selectivos de la MAO-A:
moclobemida, toloxatona, beflota-
xona.
6.2.2. Inhibidores selectivos de la MAO-B:
selegilina.
Como puede verse las clasificaciones han acabado
por utilizar una frmula pragmtica en la que, sin re-
nunciar del todo a basarse en la estructura qumica
de los compuestos, se prescinde de ella cuando los
productos pueden ser agrupados por su accin co-
nocida, ms o menos especfica. En cualquier caso
esto da lugar a algunas disfuncionalidades como es
clasificar amineptino en el mismo grupo que amitrip-
tilina, siendo as que ambos ejercen su accin aguda
sobre dos monoaminas diferentes (amitriptilina es un
potente inhibidor de la recaptacin de serotonina y
de noradrenalina y amineptino tiene un efecto pre-
dominantemente dopaminrgico).
Al clnico prctico probablemente, le ser ms til
clasificar los antidepresivos en cuatro grandes grupos
fundamentados en la combinacin de los perfiles de
accin, en los efectos secundarios y en la seguridad:
antidepresivos clsicos (que coinciden sustancialmen-
te con los tricclicos y algn tetracclico), antidepresi-
vos atpicos, inhibidores selectivos (ISRS y ISRNS),
IMAOs y un apartado final de otros donde encajan
productos variados con acciones diversas y efectivi-
dad tambin variable.
MECANISMO DE ACCIN
DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Es ya clsico considerar que la fisiopatologa de la
depresin deriva de una deficiencia de monoaminas
basndose en que los mecanismos de accin de los
AD parecan estar fundamentados en el aumento de
biodisponibilidad de serotonina y noradrenalina si-
npticas, secundaria, a su vez, a la inhibicin de los
mecanismos de recaptacin (heterocclicos, ISRS y
ISRNS) o a la disminucin del catabolismo del neuro-
transmisor en el citoplasma presinptico por inhibi-
cin de la enzima que lo metaboliza (IMAOs).
As pues los AD tienen dos mecanismos bsicos
de accin: o bien actan en la sinapsis impidiendo la
recaptacin y manteniendo, por tanto, ms neuro-
trasmisor biodisponible en el espacio intersinptico,
o bien impiden su destruccin en el interior del cito-
plasma con lo cual se aumenta la cantidad de estos
que se libera desde la terminal presinptica. La dife-
rencia estriba, en consecuencia, en inhibir la desapa-
ricin en la sinapsis o impedir la destruccin intrace-
lular.

Las principales dificultades para aceptar la teo-
ra subyacente (la depresin es un dficit de mono-
aminas en el espacio sinptico) estriban en las si-
guientes razones: a) La induccin bioqumica de
los efectos de los AD sobre los neurotransmisores
en la sinapsis es inmediata (ocurre a lo largo de
pocas horas) mientras que la tardanza en aparecer
la respuesta clnica del frmaco es de, al menos,
semanas; b) No hay una relacin directa entre la
potencia de accin sobre el neurotransmisor, me-
dida por la constante de inhibicin o constante Ki,
y la eficacia clnica del producto; c) Molculas con
una potente accin inhibidora de la recaptacin de
aminas no poseen accin antidepresiva; d) La dis-
minucin de metabolitos de serotonina en el LCR
(5-HIAA) tras el tratamiento con tricclicos, IMAOs
o ISRS no se correlaciona con la respuesta clnica
(7).
La hiptesis ms plausible desarrollada hasta el
momento admite que si bien el sustrato de accin de
los AD ha de ser los sistemas de proyeccin monoa-
minrgicos, el efecto antidepresivo no debe ser inter-
pretado como un mero incremento de la biodisponi-
bilidad del neurotransmisor a nivel sinptico, sino
como un proceso de adaptacin cerebral crnica,
expresin de la plasticidad neural, que se desarrolla
lentamente (8).
Una serie de hallazgos han planteado que el efec-
to crnico puede estar mediado por la disminucin
de la densidad de receptores (down-regulation) beta-
adrenrgicos que se observa tras la administracin
crnica de muchos AD (aunque no de todos). Sin
embargo este efecto se puede conseguir a las pocas
horas de administrar desipramina. A pesar de ello el
receptor beta-1 adrenrgico es el ms consistente-
mente asociado a las modificaciones crnicas induci-
das por los AD.
Y algo asimismo importante, la nica rea del ce-
rebro en la cual los receptores beta-1 disminuyen en
nmero (down-regulated) por la administracin con-
tinuada de todos los AD es la amgdala, particular-
mente los ncleos basolateral y lateral. En dichos n-
cleos la magnitud de la reduccin de beta-1
adrenorreceptores es igual o mayor que la reduccin
en el binding producida en cualquier otra regin ce-
rebral (9).
Otra posible accin crnica de los AD estara
mediada por el aumento de la respuesta a la esti-
mulacin alfa adrenrgica, serotoninrgica y nora-
drenrgica y, en menor medida, dopaminrgica. Se
supone que los sistemas de receptores noradrenr-
gicos, alfa-1 y alfa-2 adrenrgicos postsinpticos
presentan una hiposensibilidad en los pacientes de-
presivos mientras que los receptores noradrenrgi-
cos y alfa-2 presinpticos presentan una sensibili-
dad normal. En cualquier caso no hay que olvidar
que la biodisponibilidad de la serotonina es anor-
mal en los depresivos y se normaliza tras el trata-
miento (7).
TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS
FARMACOCINTICA
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ADT)
Constituyen un grupo de gran complejidad farma-
colgica en el que, no obstante, pueden establecerse
algunas pautas farmacocinticas comunes.
La absorcin se realiza, muy lentamente, en el in-
testino delgado, llegando al hgado a travs de la cir-
culacin enteroheptica. En este rgano experi-
mentan una metabolizacin de primer paso de hasta
el 70% en algunos casos. Presentan una fuerte
unin a las protenas plasmticas, que los transpor-
tan (75 a 95%), siendo molculas muy lipoflicas que
alcanzan un gran volumen de distribucin. Las dis-
tintas molculas tienen una vida media variable y el
rango, para todo el grupo, oscila entre 16 y 126
horas.
La metabolizacin heptica sigue fundamental-
mente tres vas: N-demetilacin, N-oxidacin e hi-
droxilacin aromtica.
Un aspecto de particular inters en la farmacoci-
ntica de los ADT es la relacin entre las cifras de
concentracin plasmtica del frmaco y la respuesta
clnica.
Nortriptilina, desipramina, amitriptilina e imipra-
mina han sido concienzudamente estudiadas en este
sentido. Los datos disponibles indican que la nortrip-
tilina presenta una ventana teraputica en el rango
de concentracin plasmtica entre 50 y 150 nano-
gramos/mililitro; esto significa que la respuesta anti-
depresiva ptima aparece con este frmaco cuando
se obtienen esas concentraciones plasmticas. Cifras
menores son ineficaces y cifras mayores son inefica-
ces y txicas a la vez. Para desipramina el rango te-
raputico en las concentraciones plasmticas es de
110-160 nanogramos/mililitro, para amitriptilina,
de 80-150 nanogramos/mililitro y para imipramina
el lmite superior es de 265 nanogramos/mililitro,
ms amplio y ya cercano a la toxicidad neurolgica y
cardiaca (10).
La consecuencia prctica ms importante es la
utilidad de la monitorizacin de los niveles sricos de
los ADT durante todo el tratamiento, tanto para con-
trol de la eficacia y del cumplimiento por parte del
paciente como para la prevencin de posibles efec-
tos txicos, algunos de los cuales como las arritmias
pueden ser potencialmente fatales.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACI N
DE SEROTONINA (ISRS)
Todos ellos se absorben por va oral sin ser in-
terferidos por la ingestin conjunta de alimentos.
Las diferencias farmacocinticas entre los distintos
ISRS provienen de sus distintas vidas medias y de
la existencia o no de metabolitos activos. Fluoxeti-
na se distingue al poseer la vida media ms larga
691
 TRATADO DE PSIQUIATRA

(84 horas) a la que hay que sumar la de su metabo-

lito activo (norfluoxetina) que alcanza hasta los 7-9 Tabla I
das. Citocromo P450 y metabolismo
El resto de los ISRS tiene en comn una vida me- de frmacos
dia de alrededor de 20 horas y carecen de metaboli-
tos activos de importancia clnica. Tipo CYP II D6 CYP III A4 CYP I A2
El metabolismo de todo el grupo se realiza en el
hgado por la accin del citocromo P450, una fami- Antiarrtmicos Ecainida Lidocana
lia de isoenzimas localizadas en las membranas lipo- Flecainida Propafenona
flicas del retculo endoplsmico heptico as como
Mexiletina Quinidina
en otros tejidos. Dichas isoenzimas estn gentica-
Propafenona
mente controladas y son imprescindibles en la oxida-
cin microsomal de los frmacos. Algunos de estos, Antagonistas Felodipino
al ser administrados repetidamente, producen una del calcio Nifedipino
induccin de las enzimas de lo que resulta una acele- Verapamilo
racin del metabolismo del inductor y, eventualmen-
te, de otros frmacos que se estn administrando Antidepresivos Amitriptilina Amitriptilina
conjuntamente, resultando de este proceso una dis- tricclicos Nortriptilina Clomipramina
minucin de sus acciones teraputicas. Otras mol- Clomipramina Imipramina
culas, en cambio, inhiben la actividad del sistema N-desmetil
P450 con el consiguiente riesgo de un aumento de clomipramina
los niveles plasmticos de dichos agentes y de las Desipramina
otras sustancias que se administren simultneamente Imipramina
por disminucin de su catabolismo, lo que puede re- Trimipramina
sultar en un aumento de la toxicidad de unos y otros.
Se conocen, al menos, 10 familias de genes Benzodiacepinas Diltiacem
P450. De entre ellas las que han mostrado ms im- Midazolam
portancia en el metabolismo de frmacos relevantes Triazolam
-bloqueantes
son seis: CYPIA2, CYPIIA6, CYPIIB6, CYPIIC, CY- Alprenolol Propanolol
PIID6 y CYPIIIA4. Bufarolol
Paroxetina y fluoxetina y, ms moderadamente,
Metoprolol
citalopram son metabolizadas por la isoenzima CY-
Propanolol
PIID6, la misma que degrada a amitriptilina, nortrip-
Timolol
tilina, clomipramina, y su metabolito activo principal
(desmetilclomipramina), imipramina y trimipramina. ISRS Fluoxetina
Fluvoxamina se cataboliza por la CYPIA2 que tam- Norfluexitina
bin destruye clozapina, cuyo potencial txico es im- N-desmetilcitalopram
portante. Por su parte sertralina apenas sufre la ac-
cin del citocromo P450 (11-13). Neurolpticos Perfenacina
Por tanto, el inters para el clnico del conocimien- Haloperidol
to farmacocintico de los inductores y de los inhibido- Tioridacina
res del sistema enzimtico microsomal es doble: por Zuclopentixol
una parte evitar la posibilidad de llegar a niveles plas-
mticos txicos an partiendo de dosis que estn te- Opiceos Codena
ricamente dentro del rango de seguridad y, por otra, Dextrometorfano
la posible potenciacin de los efectos teraputicos de Etilmorfina
las asociaciones de antidepresivos (Tabla I). Varios Amiflavina Ciclosporina A Cafena
Por ltimo, no se ha demostrado una correlacin CGP 15210G Cortisol Paracetamol
positiva entre los niveles plasmticos y la respuesta Guanoxan Eritromicina Tenacetina
teraputica en los ISRS (a diferencia de los ADT). 4-hidroanfetamina Etinilestradiol Teofilina
Esto hace que la monitorizacin de este grupo sea
Indoramin-
menos til en el control de los tratamientos. A pesar
metoxianfetamina Tamoxifeno
de ello no hay que olvidar que la monitorizacin
Perfexilina
puede tener importancia en la prevencin de los
Performina
efectos txicos por acumulacin, especialmente
cuando se recurre a las asociaciones de frmacos M-propil-ajmalina
que siguen la misma va metablica. Un resumen de Tomoxetina
la farmacologa comparativa de los ISRS puede ver- Tomada de Ferr, 1994.
se en la Tabla II.

692

Farmacologa comparativa de los ISRS
Fluoxetina
Tiempo para alcanzar el pico 6-8 h
plasmtico de concentracin
Unin a protenas 94,5%
Vida media de eliminacin Sustancia madre
Toma aguda 1-3 d
Toma crnica 4-6 d
Metabolito
4-6 d
Metabolito activo Norfluoxetina
Tomada de Ciraulo. DA, Shader RI, Greenblant DJ, Creelman W, 1995.
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
(IMAO s)
Los IMAOs se absorben por va oral aunque su
absorcin disminuye en presencia de anticidos o
alimentos. Tras dosis nica por va oral el mximo
nivel plasmtico se observa alrededor de las 1 a 2
horas. Su metabolismo se realiza fundamentalmen-
te en el hgado mediante acetilacin con una varia-
bilidad individual determinada genticamente que
divide a los individuos en acetiladores rpidos y
acetiladores lentos. Estos ltimos, al menos en el
caso de la fenelcina, parecen presentar mejores
respuestas teraputicas y menores efectos secunda-
rios.
La vida media de los IMAOs depende, en conse-
cuencia de la rapidez de acetilacin y se estima entre
una hora en los rpidos y tres horas en los len-
tos. En cualquier caso y debido al carcter irreversi-
ble de la accin sobre la MAO, ni la vida media del
frmaco ni los niveles plasmticos son de utilidad en
el clculo de los efectos farmacolgicos y clnicos.
As los efectos farmacolgicos persisten de 7 a 14
das tras la retirada del medicamento, que es el tiem-
po que parece tardar la resntesis de la MAO en al-
canzar niveles biofuncionales (4). Este hecho es de
particular importancia cuando se trata de evitar inte-
racciones con otros frmacos (ADT especialmente)
en los casos de cambio de tratamiento.
La enzima monoaminooxidasa (MAO) est pre-
sente en una gran cantidad de territorios orgnicos
y presenta dos subtipos la MAO-A y la MAO-B.
Existen frmacos que actan especficamente so-
bre cada uno de estos subtipos y que, a diferencia
de los inespecficos, no tienen una accin irreversi-
ble sobre la enzima, que inciden fundamentalmen-
te a nivel central y minimizan los efectos adversos
por interacciones con la tiramina o con otros fr-
macos.
TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS
Tabla II
Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram
5h 5h 4,5-8,4 h 2-4 h
77% 93-95% 98% 50%
15 h 21 h 26 h 33 h
60-140
(metabolito)
No No Desmetilsetralina Desmetilciatlopram
INHIBIDORES DE LA RECAPTACI N
DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN)
Es un grupo qumicamente distinto (feniletilaminas)
cuyo representante es velanfaxina. Acta a nivel si-
nptico como inhibidor de tres aminas: 5-HT, nora-
drenalina y dopamina. La accin sobre la recaptacin
de la serotonina es muy potente, sobre la noradrena-
lina ejerce asimismo una accin potente aunque me-
nor que sobre la serotonina y sobre la dopamina tiene
una accin moderada aunque significativa. No pre-
senta actividad relevante sobre receptores muscarni-
cos, histaminrgicos o alfa-adrenrgicos y tampoco
tiene efectos sobre la MAO.
Se absorbe bien por va oral y tiene una vida me-
dia relativamente corta (alrededor de 5 horas). Se
metaboliza en hgado y se le conoce un metabolito
activo.
POSOLOGA Y PAUTAS DE USO
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ADT)
Puede afirmarse que, a tenor de los datos proce-
dentes de los ensayos clnicos controlados ya sea
frente a placebo o comparativos entre sustancias acti-
vas, todos los frmacos de este grupo son igualmente
eficaces en el tratamiento de los trastornos depresi-
vos. No hay pues ninguna evidencia cientficamente
contrastada que permita apoyar las preferencias que
el clnico puede mostrar o las diferencias que puedan
aparecer entre los datos publicados y el comporta-
miento del frmaco en la prctica diaria. Su eleccin
en cada caso concreto depende de la naturaleza del
cuadro clnico y, sobre todo, de los efectos secunda-
rios que sea consejable evitar pero tiene un funda-
mento bsicamente emprico y est lejos de cualquier
sistematizacin estandarizada.
693
 TRATADO DE PSIQUIATRA

As nortriptilina se emplea en ancianos, en depre-

siones inhibidas y con componente vascular, amitrip- Tabla III
tilina en depresiones agitadas que precisen sedacin, Dosis habituales y niveles plasmticos
amoxapina en depresiones psicticas por su compo- eficaces de los antidepresivos
nente antidopaminrgico, clomipramina en sntomas heterocclicos
obsesivos asociados, etc.
Los efectos secundarios s presentan diferencias Dosis Niveles
que poseen una fundamentacin slida. Se sabe que Nombre (mg/da) (mg/da)
las aminas terciarias producen ms efectos secunda-
rios en forma de sedacin excesiva, sntomas anticol- Imipramina 150-300 150-265
nrgicos e hipotensin. Deben, pues, emplearse sola- Desipramina 150-300 110-160
mente en pacientes sin patologa cardiaca, prosttica
y glaucomatosa, as como evitarse en ancianos y en- Trimipramina 150-300
fermos debilitados. Algunos ADT presentan riesgos Amitriptilina 150-300 80-150
txicos especficos que los hacen desaconsejables en
Nortriptilina 50-150 50-150
determinados pacientes. Por ejemplo maprotilina es
un agente con un notable poder convulsivante, lo que Protriptilina 16-50 75-250
le contraindica en las depresiones de los enfermos Amoxapina 150-400
comiciales.
La determinacin de las dosis constituye otra difi- Doxepina 150-300 100-250
cultad importante. Los ADT son productos de am- Maprotilina 150-225 150-300
plio espectro con aplicacin en diversas patologas: Clomipramina 150-250
depresiones, trastornos por ansiedad, trastorno ob-
sesivo-compulsivo, dolor, enuresis, fibromialgia, in-
somnio idioptico resistente, etc. Se conocen bien
las dosis antidepresivas de los ADT clsicos, sin em- poco entre los ISRS y los ADT. En principio, por
bargo no estn igualmente determinadas las dosis tanto, todos los ISRS son igualmente eficaces en las
para los otros cuadros clnicos. patologas para las que estn indicados: depresiones,
Una pauta prctica y recomendable para el mane- trastorno obsesivo-compulsivo, fobias, crisis de pni-
jo de los ADT consiste en comenzar con dosis bajas co, bulimia, impulsividad y etilismo. No obstante la
e ir aumentando cada tres o cuatro das hasta alcan- prctica clnica sorprende a veces con diferencias de
zar la respuesta deseada con el mnimo de efectos resultados entre ellos (y, en el caso concreto de los
secundarios. Este procedimiento individualizado es trastornos depresivos, entre los ISRS y los ADT) que
aplicable para cualquier patologa, depresiva o no. merecera la pena estudiar con mayor curiosidad y
La monitorizacin de los niveles plasmticos es una detenimiento.
considerable ayuda para obtener un uso ajustado de En cualquier caso la eleccin va a depender de la
los ADT y debe utilizarse siempre que sea posible. experiencia, del cuadro clnico y de los efectos se-
No hay que olvidar que el efecto clnico de los ADT cundarios que se deseen evitar, como suceda en los
se presenta tras un perodo de latencia de, al menos, ADT. As para tratamientos prolongados puede es-
una semana, siendo lo ms frecuente que tarde dos tar ms indicada fluoxetina por facilitar niveles plas-
semanas en manifestarse. mticos estables debido a su larga vida media, para
Las dosis recomendadas de los distintos ADT pue- soslayar interacciones indeseables con otros medi-
den verse en la Tabla III (14). camentos es apropiada sertralina por su escasa in-
Hay que tener siempre presente que la retirada de duccin de los isoenzimas del citocromo P450, si
todos los ADT ha de seguir una pauta de supresin se pretende una cierta sedacin es til paroxetina,
progresiva a un ritmo descendente similar al ascen- etc.
dente que se emple en la instauracin del trata- Las dosis antidepresivas aconsejadas son: fluoxe-
miento. Ha de tenerse en cuenta que las retiradas tina: 20-40 milgramos/da; fluvoxamina: 100 mil-
bruscas o rpidas propician la aparicin de recurren- gramos/da; sertralina: 100-120 milgramos/da;
cias o de sndromes colinrgicos. paroxetina: 40 milgramos/da; citalopram: 40 mi-
lgramos/da.
Como se ha dicho, los ISRS tienen otras indica-
INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACI N ciones adems de la depresin: una de ellas la consti-
DE SEROTONINA (ISRS) tuye las crisis de pnico, para las que se recomienda
comenzar con 10 milgramos/da de fluoxetina y
Los ISRS tienen un manejo claramente ms fcil ajustar despus semanalmente. Las crisis bulmicas
que los ADT. Como decamos ms arriba aqu tam- pueden ser tratadas con este mismo frmaco a dosis
poco hay datos contrastables que abonen cualquier que alcancen progresivamente los 60-80 milgra-
diferencia de eficacia entre los distintos ISRS, ni tam- mos/da.

694

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
(IMAO s)
Los IMAOs constituyen en la actualidad una indi-
cacin de segundo nivel en el tratamiento de los tras-
tornos depresivos. Se han recomendado en depre-
siones resistentes y tambin en distimias o en
cuadros en los que la ansiedad es un sntoma predo-
minante. No hay pruebas de diferencias de eficacia
ni de ventajas sobre los otros antidepresivos, en par-
te debido a que no se ha investigado con suficiente
amplitud este punto y en parte a que son productos
cuya disponibilidad ha ido disminuyendo por retira-
das sucesivas del mercado, seguidas, a veces, de rea-
pariciones.
Moclobemida (IMAO reversible y selectivo sobre la
MAO-A) ha replanteado la posibilidad de usar IMAOs
como primera indicacin en trastornos distmicos
fundamentalmente.
Las dosis varan segn el producto. Se recomien-
da comenzar el tratamiento con fenelcina con una
dosis de prueba de 15 milgramos al da, ascendien-
do despus en una semana hasta 45 milgramos al
da, pudiendose alcanzar la dosis de 90 milgramos al
da a lo largo de un mes. Otros IMAOs como la tra-
nilcipromina y la isocarboxacida se usan a dosis de
30 a 40 milgramos al da.
INHIBIDORES DE RECAPTACI N
DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN)
La dosis inicial de velanfaxina es de 75 milgramos
al da, que se va incrementando, segn eficacia, has-
ta llegar a 300 milgramos en dos o tres tomas dia-
rias. La dosis mxima se sita en los 375 milgramos
al da.
TOLERANCIA Y EFECTOS SECUNDARIOS
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ADT)
En general los ADT son frmacos con peor
tolerancia que el resto de los antidepresivos y, espe-
cialmente, que los ISRS y los ISRSN. Las principales
molestias derivan de sus efectos anticolinrgicos que
inicialmente pueden manifestarse con ms fuerza,
pero que suelen disminuir con el uso continuado de
la medicacin. Los principales de estos efectos son:
sequedad de boca, visin borrosa, sensacin de ma-
reo, estreimiento y riesgo de retencin urinaria,
junto a acciones de tipo quinidnico sobre el corazn.
Tambin por este motivo los ADT estn formalmen-
te contraindicados en caso de glaucoma de ngulo
cerrado.
Todas estas molestias pueden conducir al abando-
no del tratamiento o un mal cumplimiento del mis-
mo.
TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS
Hay, no obstante, dos aspectos especialmente im-
portantes en el conjunto de los sntomas secundarios
anticolinrgicos. El primero lo constituyen las accio-
nes sobre el corazn: taquicardia, efectos sobre el
ECG (aplanamiento de la onda T, ensanchamiento
del complejo QRS, depresin del segmento ST y
alargamiento del intervalo PR). Todos estos efectos,
similares a los producidos por los antiarrtmicos tipo
quinidina, se ejercen a dosis teraputicas. A dosis t-
xicas, los ADT son claramente arritmgenos y tam-
bin pueden provocar cardiomiopatas o agravacio-
nes serias de una insuficiencia cardiaca preexistente.
Todo ello limita seriamente su uso en pacientes con
antecedentes o padecimientos cardiovasculares. De
entre todos los ADT la amitriptilina es la que tiene el
mayor potencial cardiotxico. El segundo, menos
frecuente pero a tener en cuanta, es el riesgo de de-
lirium anticolinrgico en los ancianos.
La accin sobre los receptores histaminrgicos
H1 produce sedacin que puede ser tambin mal to-
lerada en algunos pacientes pero que en otros se
convierte, por el contrario, en un efecto positivo so-
bre el insomnio o la ansiedad. Otros efectos secun-
darios a tener en cuenta son la hipotensin ortostti-
ca por bloqueo de los receptores alfa-1 adrenrgicos
y la hiperfagia secundaria a la accin antihistaminr-
gica H2 que puede inducir aumento de peso.
Algunos ADT (clomipramina, amoxapina y, sobre
todo, maprotilina) disminuyen el umbral convulsivo y
pueden desencadenar crisis comiciales en pacientes
con antecedentes especialmente.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACI N
DE SEROTONINA (ISRS)
Una de las principales ventajas con las que apare-
cieron desde el comienzo estos productos fue preci-
samente el perfil relativamente aceptable de efectos
secundarios. Utilizando como indicador de tolerancia
los abandonos del tratamiento las tasas que ofrecen
los ISRS son significativamente menores que las que
presentan los ADT (las cifras generalmente maneja-
das dan un 14% de abandonos con ISRS frente a un
20% de abandonos con ADT). Por el contrario no
hay datos consistentes para apoyar que un ISRS ten-
ga un perfil de tolerancia significativamente distinto
a otros de la misma clase aunque la experiencia clni-
ca pueda hacerlo parecer.
Los efectos secundarios ms comunes de los ISRS
son las nuseas (entre el 20 y 30% de los casos), la
cefalea (entre el 15 y el 20% de los casos), la disfun-
cin sexual que comprende disminucin de la libido,
dificultades en la consecucin del orgasmo o incluso
anorgasmia (este efecto secundario sin embargo
aparece con menos frecuencia en los ISRS que en la
administracin de fenelcina o imipramina y en trmi-
nos absolutos su frecuencia es baja: aproximadamen-
te un 2 por mil de los casos) y el aumento temporal
695
 TRATADO DE PSIQUIATRA
de la ansiedad en las primeras semanas del trata-
miento.
Otros efectos secundarios descritos son gastroin-
testinales (diarrea, dispepsia, vmitos, dolor abdomi-
nal, boca seca, estreimiento y flatulencias) y prdida
de peso (ms acentuada con fluoxetina y sertralina a
dosis altas).
Existen tambin una serie de efectos secundarios
infrecuentes pero que por su importancia conviene
tener en cuenta. Son los siguientes:
a) Trastornos extrapiramidales entre los que se en-
cuentran sntomas parkinsoniformes (especialmente
con flouxetina sobre todo si se le aade a la carbama-
cepina), acatisia (fluoxetina, fluvoxamina y sertralina),
distonas (fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina), dis-
quinesias (fluoxetina y fluvoxamina). Estos efectos se-
cundarios son raros pero su presentacin puede re-
vestir aspectos dramticos (aparicin de ideas de
suicidio en las acatisias).
b) Problemas de sangrado en el caso de tratamien-
tos muy prolongados. Se ha descrito en la fluvoxami-
na, la fluoxetina y la paroxetina pero no hay datos
para afirmar que el resto de ISRS estn exentos de
este efecto secundario, que parece estar mediado por
la inhibicin de la recaptacin de la serotonina pla-
quetaria. Es, no obstante, de muy infrecuente apari-
cin.
c) Bradicardia, especialmente en ancianos y en
cardipatas. Generalmente no suele revestir una
gran importancia clnica.
d) Hiponatremia, especialmente tambin en an-
cianos. Se ha descrito con todos los ISRS a excep-
cin del citalopram y se resuelve generalmente con
la suspensin del frmaco.
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
(IMAO s)
Los IMAOs pueden producir efectos secundarios
sobre el sistema nervioso central: excitabilidad, in-
somnio, agitacin e incluso cuadros confusionales
que remedan una psicosis txica. Tambin se han
descrito aumentos de apetito y de peso. Sobre el sis-
tema vegetativo inducen hipotensin ortosttica.
Pero el efecto secundario ms importante y ms
grave es la hepatotoxicidad presente en todos ellos
(quiz menor en la trianicilpromina), que hace im-
prescindible el control de la funcin heptica durante
el tratamiento con estos frmacos.
INHIBIDORES DE LA RECAPTACI N
DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN)
El efecto secundario ms importante de la velanfa-
xina es la hipertensin que puede producir a dosis
mayores de 300 milgramos/da y, especialmente,
en sujetos previamente hipertensos. Sin embargo no
696
parece ser un fenmeno clnicamente significativo
en sujetos normotensos. Otros efectos secundarios
son nuseas, somnolencia, sequedad de boca, vr-
tigo y ansiedad. Si el tratamiento se interrumpe brus-
camente puede aparecer un sndrome de retirada
con nuseas, somnolencia diurna e insomnio noctur-
no.
SEGURIDAD
La seguridad de los psicofrmacos est, como es
lgico, en razn inversa a la toxicidad de los mismos.
Dicha toxicidad puede establecerse experimental-
mente por medio del clculo de la dosis letal 50
(DL50). En los antidepresivos se ha considerado co-
mo DL50 ndice la de la amitriptilina que correspon-
de a 464 milgramos por kilo de peso en la rata. Una
clasificacin de la toxicidad de algunos antidepresi-
vos en relacin a la amitriptilina puede verse en la
Tabla IV en la que se asigna el valor ndice (100) al
citado producto.
En la prctica clnica, la seguridad suele medirse
por nmero de envenenamientos mortales produci-
dos a raz de sobredosis. Un indicador fiable del ries-
go de muerte por sobredosificacin lo constituye el
nmero de tentativas de suicidio mortales en las que
un frmaco en concreto est implicado.
En el caso de los antidepresivos y al tratarse de
una medicacin prescrita precisamente a una de las
patologas psiquitricas con mayor riesgo de autoli-
sis, la toxicidad de los compuestos, y por tanto, la se-
guridad de los mismos, es un tema de capital impor-
tancia toda vez que el nmero de procesos
depresivos tratados ambulatoriamente es abrumado-
ramente mayoritario. En general se considera que la
seguridad depende por tanto de la toxicidad de la
droga y de la disponibilidad de la misma por el pa-
ciente potencial suicida.
Teniendo en cuenta ambas variables, los resulta-
dos de los estudios sobre seguridad suelen expresar-
se en el nmero de muertes relacionadas con un fr-
maco por cada milln de prescripciones realizadas
de dicho frmaco. Los datos publicados coinciden
Tabla IV
Toxicidad de los antidepresivos
Nombre Ratio DL50
Dotiepina 103
Amitriptilina 100
Impiramina 89
Maprotilina 61-44
Mianserina 49-22

casi todos en afirmar que los antidepresivos clsi-
cos (tricclicos) comercializados antes de 1970 ofre-
cen ms riesgo que los nuevos. La Tabla V ofrece un
resumen de los datos referidos al perodo de tiempo
entre 1975 y 1985 en el Reino Unido, donde puede
comprobarse este hecho. Datos parecidos se han
obtenido en Finlandia, Noruega y Australia.
La seguridad de los nuevos antidepresivos y es-
pecialmente de los inhibidores selectivos es consi-
derablemente mayor que la de los compuestos tri-
cclicos y tetracclicos. Aunque se han descrito
aumentos de los efectos secundarios con dosis
muy altas generalmente han evolucionado bien sin
necesidad de otras medidas que la suspensin de la
medicacin y cuidados generales. No obstante aqu
hay que tener presente la importancia que tiene,
en los casos de intoxicaciones mixtas de un ISRS y
un tricclico, las posibles interacciones entre am-
bos y, especficamente, los aumentos de los niveles
plasmticos del antidepresivo tricclico por efecto
de la inhibicin de las isoenzimas hepticas (cito-
cromo P450) por el ISRS. Cuando se produce esta
situacin la toxicidad la ejerce el tricclico pero el
responsable de que se alcancen niveles txicos es
del ISRS (ver farmacocintica de los antidepresi-
vos).
Basndose en estos datos Montgomery y cols.
(15) han clasificado los antidepresivos segn su segu-
ridad en caso de riesgo de sobredosis, de la siguien-
te manera:
1. Relativamente seguros (menos de 10 muertes
por milln de prescripciones): lofepramina, todos los
ISRS.
2. Potencialmente peligrosos (entre 10 y 20
muertes por milln de prescripciones): clomiprami-
na, protriptilina, trazodona.
3. Peligrosos (entre 20 y 30 muertes por cada mi-
lln de prescripciones): imipramina, fenelcina.
4. Muy peligrosos (entre 30 y 40 muertes por ca-
da milln de prescripciones): maprotilina.
5. Riesgo inaceptable (ms de 40 muertes por ca-
da milln de prescripciones): dotiepina, amitriptilina,
tranilcipromina.
Tabla V
Muertes por milln de prescripciones
de antidepresivos
(Reino Unido 1975-1985)
Muertes/milln
Nombre de prescripciones
Antidepresivos tricclicos (1970 y antes) 38,5
IMAOs 26,7
Antidepresivos tricclicos (despus de 1970) 13,0
TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS
INTERACCIONES
INTERACCIONES DE LOS ADT
Depresores del sistema nervioso central
El etanol, las benzodiacepinas, los antihistamni-
cos y algunos hipnticos potencian el efecto se-
dante de los ADT y pueden agravar la accin txi-
ca de los mismos. Igualmente sucede con los
analgsicos opiceos. Los antihistamnicos anti H1
aumentan el riesgo anticolinrgico por sumacin
de efectos.
Simpaticomimticos
Existe potenciacin de los efectos con la posibili-
dad de aparicin de crisis hipertensivas.
Neurolpticos
La interaccin con las fenotiacinas produce un
aumento de la sedacin y de la accin anticolinrgi-
ca a travs de un mecanismo de inhibicin enzimti-
ca. La asociacin amitriptilina-tioridacina es la de
mayor riesgo cardiaco: los dos son potentes anticoli-
nrgicos. Los neurolpticos de alta potencia (halo-
peridol, pimocide, risperidona) inducen una inhibi-
cin en el metabolismo de los ADT y, por tanto,
pueden aumentar los efectos secundarios de los mis-
mos.
Antihipertensivos
Los ADT bloquean la accin teraputica de algu-
nos de estos agentes como guanetidina, propranolol
y clonidina.
ISRS
Como se ha sealado en el epgrafe de farmacoci-
ntica, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina y citalo-
pram al inhibir las isoenzimas del citocromo P450,
interfieren el metabolismo de los ADT elevando los
niveles plasmticos de los mismos.
IMAOs
Por sumacin de acciones se produce un incre-
mento central de serotonina y noradrenalina. Esto
puede inducir un cuadro grave de delirium, hiperten-
sin, fiebre, convulsiones y coma. Los IMAOs reversi-
bles como la moclobemida no parecen tener este
697
 TRATADO DE PSIQUIATRA
riesgo aunque se ha descrito un sndrome serotoni-
nrgico al asociar moclobemida y clomipramina (16).
Antidiabticos orales
La asociacin con ADT produce un aumento del
efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas.
Anticonceptivos orales
Inhiben el metabolismo de los ADT y pueden pro-
piciar un aumento de la toxicidad de estos.
INTERACCIONES DE LOS ISRS
El sndrome serotoninrgico
Es la interaccin ms grave que pueden presentar
los ISRS. Se caracteriza por un cuadro clnico en el
cual se dan, al menos, tres de los siguientes sntomas
(18): cambios en el estado mental (confusin o hipo-
mana), agitacin, mioclonas, hiperreflexia, suda-
cin profusa, tiritona, temblor, diarrea, incoordina-
cin motora, fiebre.
La causa principal es una dosis elevada de ISRS o
la interaccin con otro frmaco que potencie la ac-
cin serotoninrgica del primero, aunque puede apa-
recer a dosis teraputicas en personas con especial
sensibilidad. La gravedad del cuadro oscila entre una
severidad moderada a letal y los casos ms graves se
refieren a combinaciones o administracin prxima
en el tiempo, de IMAOs (principalmente fenelcina o
tranilcipromina) e ISRS. Tambin hay casos descritos
con sertralina ms isocarboxacida, citalopram con
moclobemida, fluoxetina y sergilida, etc. Asimismo,
las combinaciones de litio, carbamacepina, l-triptfa-
no y clomipramina con ISRS han demostrado tener
riesgo de inducir este sndrome.
El tratamiento del sndrome serotoninrgico es de
mantenimiento del estado general aunque se han
descrito efectos beneficiosos con productos como ci-
proheptadina, metisergida y propanolol (17).
Interacciones con el alcohol
Los ISRS no interactan con el alcohol e incluso
hay datos consistentes que demuestran que, en algu-
nas situaciones, pueden antagonizar el efecto pertur-
bador que sobre los rendimientos psicomotores tiene
la intoxicacin etlica.
Interacciones con ADT
Adems de la posible induccin de un sndrome se-
rotoninrgico ms arriba descrito, las interacciones
698
con los ADT estn mediadas fundamentalmente por
la inhibicin del sistema isoenzimtico heptico del ci-
tocromo P450 del cual se ha hablado en el apartado
de farmacocintica. Hay que recalcar que adems de
estar sometidas a variaciones interindividuales estas
interacciones dependen de la capacidad diferencial de
cada ISRS para inhibir algunas enzimas especficas
del sistema P450 y tambin que este efecto inhibito-
rio est influido por la vida media del producto y de
sus metabolitos activos. En cualquier caso el efecto
que induce es un aumento del nivel y de la persisten-
cia de los niveles plasmticos del ADT administrado
junto con el ISRS. Las consecuencias pueden ser in-
deseables (un aumento de la toxicidad del ADT) o in-
cluso teraputicas (un aumento de su eficacia).
Interacciones con estabilizadores del nimo
(litio, carbamacepina, valproato)
Los ISRS no presentan, en principio, interaccio-
nes farmacocinticas con el litio pero se han obser-
vado aumentos de niveles plasmticos de litio con la
fluoxetina y la fluvoxamina. Asimismo fluoxetina, flu-
voxamina y sertralina han producido casos de eleva-
cin de los niveles de carbamacepina en sangre con
aparicin de sntomas txicos.
INTERACCIONES DE LOS INHIBIDORES DE
LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO s)
Los IMAOs presentan dificultades en su manejo
debido a sus numerosas interacciones y a la grave-
dad de las mismas. La ms importante es la llamada
reaccin tiramnica que consiste en una crisis hi-
pertensiva intensa con cefalea occipital, nuseas, v-
mitos, fiebre y riesgo grave de hemorragia cerebral.
Se presenta (de ah su nombre) al tomar alimentos ri-
cos en tiramina cuando se est en tratamiento con
un IMAO irreversible no selectivo.
Con los inhibidores de la MAO-A selectivos no se
han descrito reacciones de este tipo.
Con selegilina (un IMAO-B selectivo) la selectivi-
dad solo aparece a dosis menores a los 10 milgra-
mos diarios. Una dosis mayor podra producir la re-
accin tiramnica.
Son alimentos ricos en tiramina: aguacates, cerve-
za, embutidos, crustceos, vsceras, higos, levaduras,
conservas, pltanos, quesos, soja, sopas precocina-
das, vino tipo chianti y caviar.
En cuanto a las interacciones medicamentosas de
los IMAOs no selectivos pueden verse en la Tabla VI.
Moclobemida (IMAO-A selectivo reversible) debe
evitarse administrarla junto a cimetidina (aumento de
la toxicidad de la moclobemida por inhibicin meta-
blica), clomipramina (riesgo de sndrome serotoni-
nrgico), meperidina y dextrometorfano (riesgo de
encefalopata).
 TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS

Tabla VI
Frmacos que no deben usarse con IMAOs irreversibles. No selectivos

Nombre Comentarios

Anestsicos Sobre todo los anestsicos espinales que contengan adrenalina (lidocana y procana estn permitidas)
Antiasmticos
Antihipertensivos (-metil-dopa, guanetidina, reserpina, pargilina)
L-Dopa
L-Triptfano
Narcticos En especial meperdina; morfina y codeina son menos peligrosas
Antigripales Sobre todo si contienen dextrometorfano; la aspirina, acetaminofeno (paracetamol) y pastillas de men-
tol no son peligrosas
Simpaticomimticos Anfetaminas, cocana, metilfenidato, dopamina, metaraminol, adrenalina, noradrenalina, isoproterenol
ISRS
Clomipramina
Antihistamnicos
Hidralacina
Propanolol
Hidrato de terpina con codena
Antidepresivos heterocclicos
Tomada de Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA, 1994.

Bibliografa
1. Delay J, Laine B, Buison JF. Note concernant laction de lisonicotinylhydrazide dans le traitement des tats depressives. Annales
Mdico-Psychologiques 1952; 110: 689-699.
2. Kuhn R. The treatment of depressive states with G22355 (imipramine hydrochloride). American Journal of Psychiatry 1958; 115:
459-464.
3. Goodman A, Goodman LS, Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics (6 ed). MacMillan Pub. New York, 1980.
4. Bueno JA, Sabans F, Salvador L, Gascn J. Psicofarmacologa Clnica. Salvat. Barcelona, 1985.
5. Lundbeck Foundation. Psychotropics 95/96. Lundbeck. Copenhagen. 1995.
6. Pldinger W, Wilder F. Index Psychopharmacorum. 7 ed. Hans Huber. Bern, 1990.
7. Heninger GR, Charney DS. Mechanisms of action of antidepressant treatment: Implications for the ethiology and treatment of de-
pressive disorders. En: Meltzer HY. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. Raven Press. New York, 1987; 533-
544.
8. Hyman SE, Nestler EJ. The Molecular Foundations of Psychiatry. American Psychiatric Press. Washington, 1993.
9. Frazer A, Scott PA. Onset of action of antidepressant treatment: Neuropharmacological aspects. En: Langer SZ, Bruello G, Mend-
lewitz j. (eds). Critical Issues in the Treatment of Affective Disorders. Karger Basel 1994; 82-89.
10. Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH, Ayd Jr. F. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. Williams and Wilkins. Baltimo-
re, 1993.
11. Ayd Jr F. Lexicon of Psychiatry, Neurology and Neurosciences. Williams and Wilkins. Baltimore, 1993.
12. Ferr F. Nuevos antidepresivos y citocromo P450. Psiquiatra Biolgica 1994; 1: 150-156.
13. Brsen K, Buur Rasmussen B. Selective serotonin reuptake-inhibitors: Pharmacokinetics and drugs inteactions. En: Feighner JP,
Boyer WF (eds). Selective Re-uptake Inhibitors. Wiley. Chichester 1996; 87-108.
14. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb DJ. Synopsis of Psychiatry. Williams and Wilkins. Baltimore, 1994.
15. Montgomery SA, Baldwin D, Green M. Why do amitryptiline and dothiepin appear to be so dangerous in overdose?. Acta Psychia-
trica Scandinavica 1989; 80 (suppl 354): 47-53.
16. Ciraulo DA, Shader RI, Greebaltt DJ, Creelman W. Drug Interactions in Psychiatry. Williams and Wilkins. Baltimore. 1995.
17. Sternbach H. The serotonin syndrome. American Journal of Psychiatry 1991; 148: 705-713.

699