ANSIOLITICOS.

Una divisin de los trastornos de ansiedad que resulta de utilidad y que puede ayudar a explicar
por qu diferentes tipos de ansiedad responden de manera diferente a frmacos distintos es
aquella que distingue entre:

1. trastornos que implican miedo (crisis de angustia y fobias), y

2. trastornos que implican una sensacin ms general de ansiedad (a menudo clasificados
globalmente como trastornos de ansiedad general).

En funcin de su presentacin clnica, los trastornos de ansiedad incluyen:

- Trastorno de ansiedad generalizada (un estado constante de ansiedad excesiva, sin

ninguna razn u origen claro).
- Trastorno de ansiedad social (miedo a estar con otras personas y a relacionarse con ellas).
- Trastorno de angustia (ataques sbitos de miedo irresistible asociados a marcados
sntomas somticos como sudoracin, taquicardia, dolores torcicos, temblor y sensacin
de ahogo). Tales ataques pueden inducirse con infusin de lactato de sodio, incluso en
individuos normales; el trastorno parece tener un componente gentico.
- Fobias (miedo intenso a situaciones u objetos especficos, por ejemplo, serpientes,
espacios abiertos, viajes en avin).
- Trastorno de estrs postraumtico (ansiedad desencadenada por el recuerdo de
experiencias estresantes ocurridas en el pasado).
- Trastorno obsesivo compulsivo (conducta compulsiva de tipo ritual dirigida por una
ansiedad irracional, por ejemplo, miedo a la contaminacin).

El tratamiento farmacolgico de la ansiedad ha pasado del uso de agentes

ansiolticos/hipnticos tradicionales (es decir, benzodiacepinas y barbitricos) al uso de
frmacos que tambin se utilizan en otros trastornos del SNC (p. ej., frmacos antidepresivos,
antiepilpticos y antipsicticos) o al uso de agonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina
(5-HT)1A, como la buspirona, que no tiene efectos hipnticos adems, las benzodiacepinas,
siendo eficaces frmacos ansiolticos, tienen el inconveniente de producir efectos secundarios
como amnesia, inducir tolerancia y dependencia fsica, as como de ser sustancias
estupefacientes. Asimismo, no son eficaces en el tratamiento de cualquier tipo de depresin
que curse con ansiedad. Los antidepresivos y la buspirona requieren un perodo de
administracin de 3 o ms semanas para dejar notar algn efecto teraputico y han de ser
tomados de manera continuada, mientras que las benzodiacepinas pueden ser de utilidad en
pacientes que necesitan un tratamiento agudo, pues reducen la ansiedad en 30 min y pueden
tomarse segn la necesidad del momento
El trmino agonista inverso se aplica a los frmacos que se unen a los receptores de benzodiacepinas y
desarrollan el efecto contrario al de las benzodiacepinas convencionales, dando lugar a signos de aumento
de la ansiedad y convulsiones. Es posible explicar estas acciones en trminos del modelo de dos estados que
se expone en el captulo 2 y que presupone la existencia de dos conformaciones del receptor de
benzodiacepinas, de las cuales solo una (A) puede unir molculas de GABA y abrir el canal del cloruro. La otra
conformacin (B) no puede unir el GABA. Se supone que los agonistas de las benzodiacepinas se unen
preferentemente a la conformacin A, desplazando, as, el equilibrio a favor de A y aumentando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se fijan de manera selectiva a B y tienen el efecto contrario. Los
antagonistas competitivos se fijaran en igual medida a A y a B y, en consecuencia, no alteraran el equilibrio
conformacional, pero se opondran al efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos.
 FRMACOS EMPLEADOS PARA TRATAR LA ANSIEDAD

- Antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (5-HT); p. ej.

Fluoxetina, paroxetina y sertralina y los inhibidores de la recaptacin de 5-
HT/noradrenalina (ISRN; p. ej., venlafaxina) son eficaces en el tratamiento de fobias,
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social y trastorno de estrs
postraumtico. Los antidepresivos ms antiguos (antidepresivos tricclicos [ATC] y los
inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO]) son tambin eficaces, pero un perfil ms
bajo de efectos secundarios favorece el uso de ISRS. Estos frmacos tienen la ventaja
adicional de que reducen cualquier depresin que pueda cursar asociada a la ansiedad.
- Benzodiacepinas. Se utilizan para el tratamiento de la ansiedad aguda. Las que se emplean
para tratar la ansiedad tienen una semivida biolgica larga. Pueden coadministrarse
durante la estabilizacin de un paciente sometido a tratamiento con ISRS. Existen algunas
pruebas de que, en los trastornos de angustia, la combinacin de una benzodiacepina con
un ISRS puede ser mejor que la administracin aislada de ISRS.
- Buspirona. Este agonista del receptor 5-HT1A es eficaz en el trastorno de ansiedad
generalizada, pero no en el tratamiento de fobias o del trastorno de ansiedad social.
- La gabapentina, la pregabalina, la tiagabina y el valproato, frmacos antiepilpticos
tambin son eficaces en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.
- Algunos agentes antipsicticos atpicos como la olanzapina y la risperidona, son eficaces
en el trastorno de ansiedad generalizada y en el trastorno de estrs postraumtico, pero la
incidencia de efectos secundarios es, en ocasiones, mayor que con otros frmacos
ansiolticos.
- Antagonistas del receptor b-adrenrgico. Se utilizan para tratar ciertas formas de
ansiedad, especialmente cuando los sntomas fsicos como la sudoracin, el temblor y la
taquicardia constituyen un problema. Su eficacia depende del bloqueo de las respuestas
simpticas perifricas ms que de cualquier efecto central.

FRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR EL INSOMNIO (FRMACOS HIPNTICOS).

- Benzodiacepinas. Las benzodiacepinas de accin corta (p. ej., loracepam y temacepam) se

utilizan en el tratamiento del insomnio, pues tienen escaso efecto resaca. Zolpidem y
zopiclona. Aunque con diferente composicin qumica, estos sedantes de accin corta
actan de manera similar a las benzodiacepinas. Carecen de actividad ansioltica
apreciable (v. ms adelante).
- Los antihistamnicos p. ej., difenhidramina y prometacina) pueden utilizarse para inducir el
sueo. Estn incluidos en varias frmulas de venta sin receta.

El trmino agonista inverso se aplica a los frmacos que se unen a los receptores de benzodiacepinas y
desarrollan el efecto contrario al de las benzodiacepinas convencionales, dando lugar a signos de aumento
de la ansiedad y convulsiones. Es posible explicar estas acciones en trminos del modelo de dos estados que
se expone en el captulo 2 y que presupone la existencia de dos conformaciones del receptor de
benzodiacepinas, de las cuales solo una (A) puede unir molculas de GABA y abrir el canal del cloruro. La otra
conformacin (B) no puede unir el GABA. Se supone que los agonistas de las benzodiacepinas se unen
preferentemente a la conformacin A, desplazando, as, el equilibrio a favor de A y aumentando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se fijan de manera selectiva a B y tienen el efecto contrario. Los
antagonistas competitivos se fijaran en igual medida a A y a B y, en consecuencia, no alteraran el equilibrio
conformacional, pero se opondran al efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos.
 - Otros frmacos p. ej. hidrato de cloral, meprobamato y metacualona. Hoy en da no se
recomienda su uso, aunque los hbitos teraputicos tardan en perderse y an se utilizan
de manera ocasional.

BENZODIACEPINAS Y FRMACOS RELACIONADOS

MECANISMO DE ACCIN:
Las benzodiacepinas poseen una accin selectiva sobre los receptores GABAA, que actan en el
sistema nervioso central como mediadores en la transmisin sinptica inhibidora. El receptor
GABAA es un canal inico activado por ligando que consiste en una estructura pentamrica de
diferentes subunidades, siendo las principales alfa, beta y gama. Las benzodiacepinas se unen en la
interfase entre las subunidades alfa y gama, aunque solo a los receptores que contienen las
subunidades gama2 y alfa1, alfa2, alfa3 o alfa5. Los registros de canal nico muestran un
incremento de la frecuencia de apertura del canal para una concentracin dada de GABA, pero no
revelan cambios de conductancia ni del tiempo medio de apertura, lo que concuerda con un
efecto sobre la unin del GABA ms que sobre el mecanismo de apertura del canal. Las
benzodiacepinas no afectan a los receptores para otros aminocidos, como la glicina o el
glutamato.

APLICACIONES Y EFECTOS FARMACOLGICOS

- Reduccin de la ansiedad y de la agresividad: las benzodiacepinas reducen el nmero de

ataques por parte del individuo dominante e incrementan el nmero de ataques sufridos
por este. Las benzodiacepinas pueden producir paradjicamente un incremento de la
irritabilidad y de la agresividad en algunos individuos. Este aspecto es especialmente
pronunciado en el caso del frmaco de accin ultracorta triazolam.
- Induccin del sueo y sedacin: Las benzodiacepinas reducen el tiempo que se tarda en
conciliar el sueo e incrementan la duracin total del mismo, aunque este ltimo efecto se
registra solo en sujetos que normalmente duermen menos de 6 h cada noche. las
benzodiacepinas se recomiendan solo para tratamientos cortos del insomnio. Su uso
continuado durante 1-2 semanas da lugar al desarrollo de tolerancia y la interrupcin del
tratamiento puede provocar insomnio de rebote y sndrome de abstinencia
- Reduccin del tono muscular: Las benzodiacepinas reducen el tono muscular por accin
central sobre los receptores GABAA, fundamentalmente en la mdula espinal. En el ser
humano, el incremento del tono muscular es un aspecto frecuente de los estados de
ansiedad y puede contribuir a la aparicin de molestias y dolores, incluida la cefalea. Por
consiguiente, el efecto relajante de las benzodiacepinas resulta til, parece posible que se
produzca una reduccin del tono muscular sin una prdida apreciable de coordinacin.
- Efectos anticonvulsionantes: Todas las benzodiacepinas tienen actividad
anticonvulsionante. Su eficacia es alta frente a convulsiones inducidas por agentes
qumicos, que actan por bloqueo de los receptores GABAA, pero dicha eficacia es menor
frente a convulsiones inducidas elctricamente.

El trmino agonista inverso se aplica a los frmacos que se unen a los receptores de benzodiacepinas y
desarrollan el efecto contrario al de las benzodiacepinas convencionales, dando lugar a signos de aumento
de la ansiedad y convulsiones. Es posible explicar estas acciones en trminos del modelo de dos estados que
se expone en el captulo 2 y que presupone la existencia de dos conformaciones del receptor de
benzodiacepinas, de las cuales solo una (A) puede unir molculas de GABA y abrir el canal del cloruro. La otra
conformacin (B) no puede unir el GABA. Se supone que los agonistas de las benzodiacepinas se unen
preferentemente a la conformacin A, desplazando, as, el equilibrio a favor de A y aumentando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se fijan de manera selectiva a B y tienen el efecto contrario. Los
antagonistas competitivos se fijaran en igual medida a A y a B y, en consecuencia, no alteraran el equilibrio
conformacional, pero se opondran al efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos.
 - Amnesia antergrada: Las benzodiacepinas impiden el recuerdo de acontecimientos
vividos mientras se estaba bajo sus efectos, esto permite la realizacin de procedimientos
invasivos o quirrgicos menores, sin que tales actuaciones dejen un recuerdo desagradable
en la memoria. Se considera que la amnesia se debe a que las benzodiacepinas se unen a
los receptores GABAA existentes en la subunidad a5.

ASPECTOS FARMACOCINTICOS
Las benzodiacepinas se absorben bien cuando se administran por va oral, dando lugar a una
concentracin plasmtica mxima aproximadamente en 1 h. Se unen intensamente a las protenas
plasmticas y su elevada liposolubilidad da lugar a que muchas de ellas se acumulen gradualmente
en el tejido adiposo, tambin pueden administrarse por va intravenosa). Las benzodiacepinas son
metabolizadas y posteriormente excretadas como conjugados glucurnidos en la orina. Su
duracin de accin vara mucho, pudiendo dividirse, someramente, en compuestos de accin
corta, media y prolongada La duracin de la accin influye en su uso, siendo los compuestos de
accin corta eficaces hipnticos, con un reducido efecto resaca al despertar; en cambio, los
compuestos de accin prolongada son ms tiles como ansiolticos y frmacos
anticonvulsionantes. Algunas benzodiacepinas se convierten en metabolitos activos, como el N-
desmetildiacepam (nordacepam), que tiene una vida media de aproximadamente 60 h y que es el
motivo de la tendencia de muchas benzodiacepinas a producir efectos acumulativos y resaca
prolongada cuando se administran de manera repetida. Los compuestos de accin breve son
aquellos que se metabolizan directamente por conjugacin con glucurnido.

EFECTOS ADVERSOS.

- Intoxicacin aguda: En caso de sobredosis, las benzodiacepinas provocan un sueo

prolongado, sin depresin grave de las funciones respiratoria y cardiovascular. Sin
embargo, en presencia de otros depresores del SNC, especialmente de alcohol, las
benzodiacepinas pueden causar una grave depresin respiratoria, llegando incluso a poner
en peligro la vida del individuo. Se trata de un problema frecuente cuando las
benzodiacepinas se emplean como estupefacientes
- Efectos secundarios durante el uso teraputico: Las benzodiacepinas potencian el efecto
depresor de otros frmacos, incluido el alcohol, de un modo ms que aditivo. La duracin
prolongada e impredecible de la accin de muchas benzodiacepinas es importante en
relacin con los efectos secundarios. Los frmacos de accin prolongada como el
nitracepam ya no se utilizan como hipnticos, e incluso compuestos de accin corta como
el loracepam pueden producir, al da siguiente, una merma considerable en el rendimiento
laboral y en la capacidad de conduccin.
- Tolerancia y dependencia: Todas las benzodiacepinas dan lugar a tolerancia as como a
dependencia. A nivel del receptor, el grado de tolerancia depende tanto del nmero de
receptores ocupados (es decir, de la dosis) como de la duracin de la ocupacin del
receptor (que puede variar segn el uso teraputico). Por consiguiente, se desarrolla una

El trmino agonista inverso se aplica a los frmacos que se unen a los receptores de benzodiacepinas y
desarrollan el efecto contrario al de las benzodiacepinas convencionales, dando lugar a signos de aumento
de la ansiedad y convulsiones. Es posible explicar estas acciones en trminos del modelo de dos estados que
se expone en el captulo 2 y que presupone la existencia de dos conformaciones del receptor de
benzodiacepinas, de las cuales solo una (A) puede unir molculas de GABA y abrir el canal del cloruro. La otra
conformacin (B) no puede unir el GABA. Se supone que los agonistas de las benzodiacepinas se unen
preferentemente a la conformacin A, desplazando, as, el equilibrio a favor de A y aumentando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se fijan de manera selectiva a B y tienen el efecto contrario. Los
antagonistas competitivos se fijaran en igual medida a A y a B y, en consecuencia, no alteraran el equilibrio
conformacional, pero se opondran al efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos.
 marcada tolerancia cuando las benzodiacepinas se utilizan de manera continuada para
tratar la epilepsia, mientras que se registra una menor tolerancia al efecto inductor del
sueo cuando el sujeto se mantiene relativamente libre de frmaco durante el da. En
seres humanos, la interrupcin brusca del tratamiento con benzodiacepinas despus de
semanas o meses provoca un aumento de la ansiedad por un efecto rebote, as como
temblor, mareo, acfenos, prdida de peso y trastornos del sueo debidos a la
potenciacin del sueo REM. Se recomienda retirar gradualmente las benzodiacepinas,
disminuyendo poco a poco la dosis.

BUSPIRONA
La buspirona es un agonista parcial de los receptores 5-HT1A y se une tambin a los receptores de
dopamina, aunque es probable que sus efectos relacionados con la 5-HT sean importantes en
relacin con la supresin de la ansiedad, ya que compuestos experimentales relacionados y con
una elevada especificidad por los receptores 5-HT1A, muestran una actividad ansioltica similar en
animales de experimentacin. No obstante, en humanos, la buspirona tarda das o semanas en
producir su efecto, lo cual sugiere un mecanismo de accin ms complejo que la simple activacin
de los receptores 5-HT1. Una teora sobre el modo en el que la buspirona y los ISRS producen su
efecto ansioltico retardado es que, con el tiempo, inducen desensibilizacin de los
autorreceptores 5-HT1A somatodendrticos, dando lugar a una excitacin incrementada de las
neuronas serotoninrgicas y a una liberacin aumentada de 5-HT. Esto podra tambin explicar por
qu, en una etapa temprana del tratamiento, la ansiedad puede empeorar con estos frmacos,
dada la activacin inicial de los autorreceptores 5-HT1A y la inhibicin de la liberacin de 5-HT. Esta
teora de desensibilizacin del receptor permitira predecir que un antagonista de la 5-HT1A que
bloqueara rpidamente la accin de la 5-HT en los autorreceptores 5-HT1A, aumentando as
rpidamente la liberacin de 5-HT, podra ser ansioltico sin retraso en la aparicin del efecto. Se
han desarrollado frmacos que combinan el antagonismo de la 5-HT1A y las propiedades de los
ISRS, pero no se ha encontrado que sean eficaces en el hombre, debido quiz a que bloquean los
autorreceptores 5HT1A y los receptores postsinpticos, efecto este que anula la accin beneficiosa
del primero.
La buspirona inhibe la actividad de las neuronas del locus coeruleus noradrenrgico y, en
consecuencia, interfiere en reacciones de despertar, no causa sedacin ni incoordinacin motora,
ni se han referido efectos de tolerancia o abstinencia. Sus principales efectos secundarios son
nuseas, mareo, cefalea e inquietud. La buspirona no suprime el sndrome de abstinencia de
benzodiacepinas, por consiguiente, cuando se pasa del tratamiento con benzodiacepinas al
tratamiento con buspirona, es necesario reducir gradualmente la dosis de benzodiacepinas

El trmino agonista inverso se aplica a los frmacos que se unen a los receptores de benzodiacepinas y
desarrollan el efecto contrario al de las benzodiacepinas convencionales, dando lugar a signos de aumento
de la ansiedad y convulsiones. Es posible explicar estas acciones en trminos del modelo de dos estados que
se expone en el captulo 2 y que presupone la existencia de dos conformaciones del receptor de
benzodiacepinas, de las cuales solo una (A) puede unir molculas de GABA y abrir el canal del cloruro. La otra
conformacin (B) no puede unir el GABA. Se supone que los agonistas de las benzodiacepinas se unen
preferentemente a la conformacin A, desplazando, as, el equilibrio a favor de A y aumentando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se fijan de manera selectiva a B y tienen el efecto contrario. Los
antagonistas competitivos se fijaran en igual medida a A y a B y, en consecuencia, no alteraran el equilibrio
conformacional, pero se opondran al efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos.
El trmino agonista inverso se aplica a los frmacos que se unen a los receptores de benzodiacepinas y
desarrollan el efecto contrario al de las benzodiacepinas convencionales, dando lugar a signos de aumento
de la ansiedad y convulsiones. Es posible explicar estas acciones en trminos del modelo de dos estados que
se expone en el captulo 2 y que presupone la existencia de dos conformaciones del receptor de
benzodiacepinas, de las cuales solo una (A) puede unir molculas de GABA y abrir el canal del cloruro. La otra
conformacin (B) no puede unir el GABA. Se supone que los agonistas de las benzodiacepinas se unen
preferentemente a la conformacin A, desplazando, as, el equilibrio a favor de A y aumentando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se fijan de manera selectiva a B y tienen el efecto contrario. Los
antagonistas competitivos se fijaran en igual medida a A y a B y, en consecuencia, no alteraran el equilibrio
conformacional, pero se opondran al efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos.