Neoplasias!

Alteracin en los mecanismos de regulacin de la divisin celular:!

replicacin excesiva e incontrolada de las clulas del propio organismo.!
!
!! Cambios bioqumicos, morfolgicos e inmunolgicos!
!
FARMACOS ANTINEOPLASICOS! !! Penetracin en tejidos adyacentes!
!
! ! Compresin de estructuras vecinas (nervios, vasos)!
!
! ! Migracin y proliferacin en otros territorios (metstasis)!
!
!

Terapia antineoplsica! Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Objetivos: ! Ciclo celular!

! !
1.-Erradicacin completa de las clulas cancerosas! !
2.-Reducir el tamao del tumor y el n de clulas cancerosas! !! Fase-especficos!
! ! alivio de los sntomas! (fase S, fase M)!
!
! ! mejora de la calidad de vida!
(4n)! Ciclo-especficos!
! ! prolongacin de la supervivencia! !
! No especficos del ciclo celular!
Aproximaciones teraputicas:! (alquilantes, antibiticos)!
! !
! Ciruga! (2n)!
! Radioterapia!
! Quimioterapia (frmacos antineoplsicos)!
 Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Velocidad de crecimiento del tumor!

!
-Tiempo de duplicacin del volumen de un tumor: 1-6 meses!
Dependiente de ! Duracin del ciclo celular!
! ! ! ! Fraccin celular proliferante!
! ! ! ! Mortalidad celular!
!
-Frmacos antineoplsicos: !
! Actuan preferentemente sobre la fraccin tumoral!
en fase de divisin!
!
! A mayor velocidad de crecimiento tumoral, !
mayor respuesta al tratamiento farmacolgico!
!!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos! Ciclos de tratamiento!

Cintica de destruccin del tumor!

!
Una dosis determinada de un frmaco citotxico destruye un fraccin
constante de clulas independientemente del tamao del tumor (cintica
de orden 1).!
!
Ej: Un citosttico es capaz de matar el 99 % de una poblacin!
!log eliminacin = - log (fraccin celular superviviente)!
! ! != - log 0.01= 2!
!
!Tamao tumor ! !Clulas supervivientes!
!10 6 ! !10.000 = 104!

!10 (1cm , diagnstico) !10.000.000 = 107!

9 3

! !!
 Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Toxicidad!
- Los frmacos antineoplsicos afectan a clulas no tumorales, !
en especial aqullas con mayor tasa de replicacin:!
! ! epitelios!
! ! mdula sea!
! ! clulas germinales!
!
!
- Indice teraputico = 1 = Dosis mnima txica!
! ! Dosis mnima eficaz!
!
!
!

Flrez J. Farmacologa humana. 4 ed.!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos! Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Resistencia!
!
! Principios generales en el uso de frmaco antineoplsicos!
-Resistencia natural!
-Resistencia adquirida ! ! Modificacin protena diana! 1. Reducir en lo posible la masa tumoral inicial !
! ! ! ! ! inactivacin! (ciruga, radioterapia)!
! ! ! ! " penetracin!
! ! ! ! ! mecanismos salida! 2. !Comenzar el tratamiento lo ms precozmente posible.!
! ! ! ! ! velocidad reparacin ADN!
3. !Administrar la mxima dosis tolerada por el paciente. !
! ! ! !!
(el lmite es la aparicin de efectos adversos).!
! Terapia combinada ! ! Criterios bioqumicos!
! ! ! ! Criterios de especificidad de fase!
! ! ! ! Criterios empricos!
!
Formas de resistencia mltiple!: glicoprotena transportadora P!
 Clasificacin de frmacos antineoplsicos! Antimetabolitos!
!
- Especficos de la fase S!
1.- Antimetabolitos! !
! - Anlogos estructurales de metabolitos celulares (falsos sustratos)!
2.- Antibiticos! !
! -" biodisponibilidad de precursores de nucletidos de purina y pirimidina!
3.- Agentes alquilantes! # Interfieren con la sntesis de ARN y ADN!
! !
4.- Complejos de platino! !
! ! Metotrexato!
5.- Fijadores de la tubulina! ! 5-Fluorouracilo!
!
6.- Inhibidores de la topoisomerasa! ! Citarabina!
! ! 6-mercaptopurina; 6-tioguanina !!
7.- Terapia hormonal!
!
8.- Otros!

Antimetabolitos: Metotrexato! Antimetabolitos: Metotrexato!

- Anlogo del cido flico! - Mecanismos de resistencia!

! ! " mecanismos activos de entrada a la clula !!
!! ! ! sntesis de dihidrofolato reductasa!
c.dihidroflico! ! Produccin de una enzima con menor afinidad por el frmaco!!
! !
2NADPH! - Efectos adversos especficos:!
Dihidropteroato! !!
! Toxicidad pulmonar (nios)!
reductasa! !! 2NAD+!
! Fibrosis heptica!
!
-! ! Neurotoxicidad (intratecal)!
! ! A dosis altas: nefrotoxicidad!
c. tetrahidroflico! ! # teraputica de rescate con leucovorina (N5-formil-FH4)!
!
-Indicaciones: !
Espectro antitumoral amplio!
pirimidinas purinas! ! leucemia linfoctica aguda!
!
! carcinomas (mama, cabeza y cuello, pulmn -clulas pequeas-)!
- Va oral (i.m., i.v., intratecal). No pasa BHE!
!
 Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)! Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)!

-Anlogo de pirimidinas!
- Va i.v. Pasa BHE!
!
!
-Profrmaco !!
- Toxicidad especfica: neurotoxicidad!
!
5-FU! - Indicaciones: !
! ! Adenocarcinomas del tubo digestivo (colon, pncreas)!
! ! Adenocarcinoma de mama !!
! !
! 5-FdUTP! Incorporacin! - La administracin previa de metotrexato aumenta su actividad!
5-FdUMP! al ARN! !!
- Otros anlogos del fluorouracilo: floxuridina, capecitabina, tegafur!
-!
dUMP ! ! ! ! dTMP Sntesis de ADN!
Timidilato sintetasa!

Antimetabolitos: Citarabina (Ara-C)! Antimetabolitos: 6-mercaptopurina; 6-tioguanina!

-Anlogos de purinas!
-Anlogo de pirimidinas! !
! Ara-C! !! hipoxantina-guanina-!
-Profrmaco! ! CdR quinasa! fosforribosiltransferasa!
(va i.v.) !! Ara-CMP! (HGFRT)!
! ! 6-mercaptopurina! cido tioinosnico (T-IMP)!
-Leucemia mielobstica aguda! Ara-CDP! 6-tioguanina! cido tioguanlico (6-tio-GMP)!
Linfoma no Hodgkin! ! -!
-!
! Ara-CTP!
- Leucemias agudas!
! Sntesis de adenina y guanina!
!
! Incorporacin!
- Resistencia:!
! al ADN!
! "actividad HGFRT!
-Resistencia:!
! !degradacin T-IMP, 6-tio-GMP!
deficiencia CdR quinasa!
!
!dCTP endgeno!
- Metabolismo por XO heptica (Interaccin con alopurinol)!
incapacidad de retener el ara-CTP!
!
- Toxicidad especfica: ictericia colestsica!
 Antibiticos: Antraciclinas! Antibiticos: Bleomicina!

- Daunorubicina (S. peucetius) y Doxorubicina (derivado 14-OH)!

- Familia de glucopptidos (S. verticillis) asociados a Fe2+!
!
!
- Mecanismo de accin:!
- Mayor actividad fase G2-M >> G1!
! Intercalado en el ADN!
!
! ! inhibicin topoisomerasa II!
- Mecanismo de accin:!
! Produccin de radicales libres!
! Intercalado en el ADN!
! ! rotura ADN!
# generacin radicales libres!
!
# rotura especfica de ADN !
- Resistencia:!
(no de ARN o protenas)!
! protena transportadora P170!
!!
! modificaciones de topo-II!
- Va i.v. (infusin continua)!
!
!
- Amplio espectro antitumoral!
- Carcinoma testicular y de ovario; linfomas (Hodgkin); otros carcinomas!
!
!
- Toxicidad especfica: cardiotoxicidad (radicales libres?)!
- Toxicidad especfica: lesiones cutneas y pulmonares!
! ! reducida con el quelante desrazoxano!
!
!
!
- Otros: epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona!

Antibiticos: Dactinomicina (actinomicina D) ! Agentes alquilantes!

- Derivada de Streptomyces! - Compuestos muy reactivos!

! !
- Mayor eficacia en fase G2-M >> G1! - Formacin de enlaces covalentes entre!
! grupos alquilo y molculas nuclefilas :!
- Mecanismo de accin:! !
! Fijacin al ADN! Bases nitrogenadas !N7 de guanina!
! # inhibicin de la sntesis de ARN! ! ! !N1 y N3 de adenina!
! ! !N3 de citosina!
# rotura de ADN !
!!
!
# desapareamiento de bases!
- Va i.v. !
enlaces cruzados!
! desprendimiento de guanina!
- Rabdomiosarcoma, coriocarcinoma, teratomas malignos! # alteracin de transcripcin y replicacin!
!
!
- Altamente txica!
- Mayor eficacia al final de fase G1 y S!
Toxicidad especfica: efecto sensibilizante sobre la accin radioterpica!
!
!
- Resistencia: ! reparacin ADN; " transporte; inactivacin de ag. alquilantes!
!
 Agentes alquilantes: Mostazas nitrogenadas! Agentes alquilantes!

-Ciclofosfamida; fosfamida! Nitrosoureas: Carmustina (i.v.), !

Profrmacos; va oral; cistitis hemorrgica, carcinoma de vejiga! ! Lomustina (oral)!
!
! !
! - Muy liposolubles. Atraviesan BHE!
! - Actan incluso en fase de reposo (Go)! (no enzimtica) !
! - Linfomas (Hodgkin y otros),!
! mielomas, tumores cerebrales!
! !
! !
! !
! alquilante! carbamoilacin!
!
Alquilsulfonatos: Busulfn! de protenas!
!
- Accin especfica sobre mdula sea. Leucemia mieloctica crnica.!
!
! !
! Alquilantes atpicos: Procarbazina!
- Mecloteramina; Muy irritante; va i.v.; linfomas !! - Metabolismo por P450: accin alquilante y generacin de radicales libres!
- Melfaln: va oral; cncer de ovario,mieloma !! Accin esterilizante, mutagnica, carcinognica. Linfomas (Hodgkin)!
- Clorambucilo: va oral; linfomas! !

Complejos de platino! Fijadores de la tubulina: Alcaloides de la vinca (fase M)!

Cisplatino! Vincristina, Vinblastina! Tubulina!

-!
Carboplatino ! Vindesina (anlogo semisinttico)! !
Oxaliplatino! ! !
! - Especficos de fase M! Polimerizacin!
!
- Accin similar a agentes alquilantes! (detienen la mitosis en metafase)! !
! ! !
Formacin de microtbulos!
- Inhibicin de replicacin y transcripcin ! - Resistencia:!
! " transporte al interior celular!
- Mayor actividad en fase S! " capacidad de fijacin a tubulina! Formacin de huso mittico!
! !
- Actividad mutgena, carcingena y teratgena! !
Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad! - Relativamente poco txicas!
(Carboplatino: menor nefrotoxicidad)! Tox. especfica: neuropata perifrica,!
! leo paraltico!
- Carcinoma de testculo y ovario, otros carcinomas! !
! - Amplio espectro antitumoral:!
linfomas, leucemia linfobstica aguda !
(nios), carcinomas! Vinca rosea!
 Fijadores de la tubulina: Taxanos (fase M)! Inhibidores de la topoisomerasa (fase S-G2)!
Topoisomerasas: enzimas que controlan la estructura del ADN!
Paclitaxel o Taxol (Taxus brevifolia)! ! ! durante la replicacin y transcripcin !
Docetaxel (derivado semisinttico: Taxus baccata)! !
! Camptotecina (Camptotheca acuminata)!
! Irinotecn, Topotecn (anlogos)!
- Unin a la subunidad $ de la tubulina! !
# Polimerizacin! - Inhibibidores de topoisomerasa I!
# Formacin de microtbulos poco funcionales! Taxus brevifolia! - En general, relativamente poco txicos!
! - Amplio espectro antitumoral!
- Resistencia:! ! Camptotheca acuminata!

" transporte al interior celular! !

" capacidad de fijacin a tubulina! Etopsido, Tenipsido!
! (derivados semisintticos; Podophyllum peltatum)!
- Alteraciones dermatolgicas, neuropata! !
- Inhibibidores de topoisomerasa II!
!
- Inhibicin de la funcin mitocondrial!
- Paclitaxel: cncer de ovario y mama (metastsico)! - Cncer de pulmn de clula pequea,!
! carcinoma testicular!
Podophyllum peltatum!

Terapia hormonal! Otros frmacos!

Glucocorticoides! - L-asparraginasa (crisantaspasa)!

L-asparragina ! ! c. asprtico + amoniaco!
- " proliferacin leucocitaria. Leucemias, linfomas!
" el aporte de L-asparragina a cl. neoplsicas incapaces de sintetizarla.!
! Leucemia linfoblstica aguda!
!
!
Hormonas sexuales!
- Inhibidores de quinasas!
- Antiestrgenos: Tamoxifeno, Raloxifeno (prevencin)! Imatinib. (-) quinasa c-Abl/c-kit asociada al receptor de PDGF$!
! ! Cncer de mama.! ! va oral; leucemia mieloide crnica (cromosoma Filadelfia)!
! Otros: dasatinib, nilotinib, erlotinib!
- Inhibidores de aromatasa: (-) sntesis de estrgenos. Formestano.! !
! ! ! Cncer de mama! - Anticuerpos monoclonales!
! Trastuzumab frente al receptor HER2 (EFGR). Cncer de mama!
- Antiandrgenos: Flutamida, Ciproterona. Cncer de prstata.! Rituximab frente al antgeno CD20. Linfomas no Hodgkin de linfocitos B!
! Bevacizumab frente a VEGF, inhibiendo la angiognesis!
- Inhibidores de 5%-reductasa: Finasterida. Cncer de prstata.! !
! - Modificadores de la respuesta biolgica!
- Agonistas de GnRH: (-) secrecin de FSH y LH. Goserelina, Buserelina! Modifican las interacciones entre el tumor y el organismo en que se aloja!
! ! Cncer de prstata y de mama! ! Citoquinas: IFN, IL-2 (aldesleukina o proleukina)!
!
Pautas del tratamiento antineoplsico!
!
Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociacin de dos o
ms compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos.
El intervalo entre ciclos est condicionado por la recuperacin del
organismo de los efectos adversos causados. !
!
Se trata de PROTOCOLOS de intervencin pre-establecidos cuyos
resultados se evalan estadsticamente.!
!
La asociacin de los frmacos en los protocolos se realiza en funcin
de criterios bioqumicos, citocinticos y empricos.!