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gentica
mitocondrial
Bioinformtica
11-3-16
Elvira Mayordomo
Dos tipos de DNA
DNA mitocondrial (mtDNA):
Se obtiene por va materna
En los humanos es muy corto (16.569 bp)
Se conoce mucho mejor dnde est la informacin
(regiones codificantes, casi todo)
Muta mucho ms que el DNA cromosmico
Las mutaciones patgenas estn asociados a
enfermedades crnicas, progresivas y mortales
Es importante distinguir las mutaciones patgenas de
las inocuas
Hoy veremos
Qu es el DNA mitocondrial (mtDNA)?
Tasa de mutaciones del mtDNA
Herencia de mtDNA: segregacin replicativa,
homoplasmia y heteroplasmia
Enfermedades mitocondriales
Reconstruyendo la evolucin del mtDNA
Las 7 Evas, estudios poblacionales
Detectar si una mutacin es patgena
Retos bioinformticos
Genoma mitocondrial:
100%
90%
80%
70%
60%
50% 1%
40%
30%
20%
10%
0%
DNA nuclear vs. DNA mitocondrial
DNA nuclear DNA mitocondrial
Retos bioinformticos
Por qu es la tasa de mutacin
mitocondrial es tan alta?
El mtDNA tiene una tasa alta de mutacin, de 10 a 17 veces mayor
que la observada en el DNA nuclear.
Aunque existen sistemas de mtDNA de reparacin, no son
suficientes para contrarrestar el dao oxidativo sufrido por el
genoma mitocondrial.
El mtDNA carece de la proteccin de las histonas
La tasa de mutacin del mtDNA se puede aumentar por factores
ambientales o por mutacin de genes nucleares involucrados en
el mantenimiento de mtDNA
mutaciones patgenas heredadas en mtDNA
"comn"
supresin
Hoy veremos
Qu es el DNA mitocondrial (mtDNA)?
Tasa de mutaciones del mtDNA
Herencia de mtDNA: segregacin replicativa,
homoplasmia y heteroplasmia
Enfermedades mitocondriales
Reconstruyendo la evolucin del mtDNA
Las 7 Evas, estudios poblacionales
Detectar si una mutacin es patgena
Retos bioinformticos
Herencia y enfermedades
mitocondriales
Ms de 100 reordenamientos y 100 mutaciones puntuales
diferentes se han identificado en mtDNA que puede causar
enfermedades en humanos, a menudo que relacionadas con
el sistema nervioso central y el aparato motor
Las enfermedades que resultan de estas mutaciones
muestran patrones de herencia diferentes debido a 3
caractersticas inusuales de las mitocondrias.
1. La segregacin replicativa/deriva gentica
2. Homoplasmia y Heteroplasmia
3. La herencia materna
efecto umbral
Algunos tipos de clulas / tejidos pueden derivar hacia homoplasmia
Homoplasmia y Heteroplasmia
Una clula hija puede recibir
por casualidad mitocondrias
que contienen slo una
poblacin pura de mtDNA
normal o una poblacin pura
de mtDNA mutante
(homoplasmia)
Tambin puede recibir una
mezcla de mitocondrias,
unas con y otras sin
mutacin (heteroplasmia)
La herencia materna de mtDNA
Las mitocondrias de esperma generalmente se eliminan
del embrin por lo que el mtDNA se hereda de la madre.
Todos los hijos de una mujer que es homoplsmica
para una mutacin de mtDNA heredarn la mutacin
Ninguno de los descendientes de un varn que lleva la
misma mutacin heredar el DNA defectuoso
Se sabe que la herencia materna de una homoplsmica
de una mutacin de mtDNA causa Leber, neuropata
ptica hereditaria.
Cuello de botella materno
El nmero de molculas de mtDNA dentro del ovocito se
reduce antes de ser amplificada a la enorme cantidad de
los ovocitos maduros. en madura oocytes.This
restriccin y posterior amplificacin de mtDNA durante la
ovognesis se denomina Cuello de botella gentico
mitocondrial.
El cambio del porcentaje de mtDNA mutante presente
en la descendencia de una madre con heteroplasmia
surge de la seleccin de slo un subconjunto de mtDNA
durante la ovognesis.
Cuello de botella materno
Retos bioinformticos
mutaciones de mtDNA homoplsmico
en los tumores
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Algunas enfermedades asociadas
con mtDNA
MERRF (Epilepsia mioclnica con fibras rojas
desiguales)
MELAS (Miopata, la epilepsia, la acidosis lctica,
episodios tipo ictus)
NOHL (Atrofia ptica hereditaria de Leber)
Kearn-Sayre (Problemas en los ojos, bloqueo cardaco,
ataxia y prdida de la coordinacin)
sndrome de Leigh (Enfermedad cerebral grave poco
frecuente en la infancia, tambin los problemas del
corazn)
1 de cada 4.000 nios en EE.UU. desarrollan una
enfermedad mitocondrial antes de los 10 aos
Mtodos de Diagnstico
Retos bioinformticos
algunos haplotipos se han relacionado con alteraciones metablicas
y predisposicin a enfermedades
Haplogrupos
La Eva mitocndrial
Filogenia mitocondrial
Tenemos las secuencias de mtDNA de algunos
individuos y queremos reconstruir su historia
evolutiva
Se trata de construir el rbol filogentico que
nos dice qu individuos tienen un antepasado
comn y a qu profundidad
Si tenemos un nuevo individuo con una
mutacin, situarlo en el rbol nos dice si se
trata de una mutacin patgena
Se conocen 30000 secuencias de DNA
mitocondrial humano
Hoy veremos
Qu es el DNA mitocondrial (mtDNA)?
Tasa de mutaciones del mtDNA
Herencia de mtDNA: segregacin replicativa,
homoplasmia y heteroplasmia
Enfermedades mitocondriales
Reconstruyendo la evolucin del mtDNA
Las 7 Evas, estudios poblacionales
Detectar si una mutacin es patgena
Retos bioinformticos
Retos en bioinformtica
Evolucin
Estudios poblacionales: definicin
haplogrupos
Construccin de grandes filogenias
Visualizacin de grandes filogenias
Prediccin de patogenicidad