Tujuan : 3 dekade terakhir menurunkan kadar LDL-C telah terbukti sebagai faktor resiko yanh dapat

diubah secara berhasil dan mudah untuk menurunkan tingkat mortalitas dan morbiditas penyakit
kardiovaskular. Statin merupakan obat yang efektif akan tetapi tetap ada masalah pada sebagian
pasien terkait efeksampingnya, kepatuhan, serta efikasinya. Obat alternatif lainnya yang saat ini ada
memiliki efikasi dan tolerabilitas yang terbatas sehingga dibutuhkan obat-obatan baru untuk
menurunkan LDL

Metode : dilakukan telaah literatur terbaru mengenai perkembangan modalitas penurun LDL baik
pada uji klinik dan pre-klinik

Hasil : beberapa terapi bertarget LDL terbaru sedang dikembangkan. Hambatan proprotein
convertase sub-tilisin/kexin type 9 (PCSK9), pengatur kunci kadar plasma LDL yang baru ditemukan,
merupakan yang paling menjanjikan dan efektif dibandingkan banyak cara yang di tujukan kepada
target ini. Cara paling canggih adalah antibody monoclonal, yang menunjukan penurunan LDL sekitar
60% baik yang diberikan sendiri atau ditambahkan statin. Terapi bertaget PCSK9 lainnya masih dalam
uji klinis termasuk adnektin dan teknik gene silencing. Uji pre-klinik melibatkan vaksin dan pencarian
lainnya termasuk inhibitor molekul kecil. Pendekatan fatmakologis baru lainnya difase 3 uji klinis
termasuk memfokuskan inhibitor protein transfee kolester esther dari tujuan utama untuk
meningkatkan HDL menjadi tujuan sekundernya dalam LDL dan adenosine triphosphate citrate lyase

Inhibition. Paa uji klinis sebelumnya terdapat perkembangan senyawa yang mengandung asam
nikotinat. Agen tambahan yang sedang di kembangkan untuk pasien dengan hiperkolesteolnemia
familial homozigot termasuk agonis peroksisom proliferator aktivated reseptor beta, inhibitor
protein 3 mirip angiopoetin, terapi gen

Implikasi : antibodi monoklonal yang menghambat PCSK9 telah memperlihatkan sangat efektif
dalam menurunkan LDL dan cukup baik di tolerensi meskipun diberikan secara subkutan, dan tisak
asa masalah keamanan yang signifikan yang telah muncul dalam uji klinis fase 2 dan 3 yang besar.
Mereka memiliki potensial untuk mempengaruhi resiko penyakit kardiovaskular secara bermakna.
Banyak agen penurun LDL baru, tetapi kurang efektif, juga masih terdapat dalam berbagai tahap
pengembangan, termasuk beberapa yang hanya di tujukan kepada pasien dengan
hiperkolestrolnemia familial homozigot

Kata kunci : CETP inhibitors, LDL cholesterol, PCSK9 inhibitors, Familial hypercholesterolemia
Pendahuluan

Menurunkan kadar LDL kolestrol telah terbukti dalam uji klinis besar dan prospektif sebagai
modalitas utama untuk menurunkan resiko kecacatan dan kematian akibat kardiovaskular. Meskipun
hidroksil metilgultaril koenzim A reduktase inhibitor atau statin adalah terapi pilihan utama untuk
menurunkan LDL, terdapat beberapa pasien yang intoleran atau tidak tahan atau memiliki
kontraindikasi terdapat statin atau tisak mampu mecapaki target kadar LDL-C sesuai konsensus
meskipun respom adekuat terhadap statin dan obat LDL-C lainnya. Pedoman American Heart
Association/American College of Cardiology, yang maeu dan kontrofersial serta di amerika serikat
tidak diterima sepenuhnya, menganjurkan pertimbangan terapi non-statin menunjukan keuntungan
yang cukup baik, dibandingkan efek sampingnya, untuk menurunkan penyakit kardiovaskular
arterosklerosis. Terapi non-statin yang ada saat ini untuk menurunkan kadar LDL-C adalah
sekuestran asam empedu, penghambat transport absorbsi kolestrol, myasin, dan fibrat. Akan tetapi,
kecuali ezetimibe, pilihannobat tersebut tidak ditoleransi dengan baik dan sering kali menghasilkan
penurunan LDL-C yang kurang memadai, dan keuntungan untuk ditambahkan dengan statin
menunjukan tidak memperbaiki luaran kardiovaskular. Baru-baru ini, lada populasi spesifik dan
langka dengan hiperkolesyrolnemia familial homozygot, agen yang menarget pembentukan
lipoprotein yang mengandung apolipo protein B(apo-B), mipomersen dan lomitapide, telah memiliki
persetujuan terbatas dan telah ditemukan efek samping paska pemasaran yang signifikan, sehingga
membatasi penggunaannya dipopulasi ini. Oleh karena itu masih ada kebutuhan yang penting akan
adanya agen yang menurunkan LDL-C secara aman dan efektif, dan beberapa senyawa yang saat ini
masih dalam oerkembangan uji klinis dibahas diartikel ini dan di klasifikasikan berdasarkan cakupan
penggunaannya dalam populasi umum dan yang spesifik untuk pasien dengan homozygous familial
hypercholes-terolemia (HoFH)

Perkembangan terapi untuk menurunkan LDL kolestrol pada populasi umum

1. Inhibitor pcsk9

Sejak ditemukan pada 2003 proprotein convertaze subtikisin/kexin type 9 (PCSK9) memiliki peranan
dalam metabolisme LDL-C lewat interaksi dan degradasi reseptor LDL. Peran patofisiologis pada
PCSK9 via mutasi gain-of-function (GOF) dan loss-of-function (LOF) sudah diteliti secara mendalam
selama beberapa tahun terakhir dan tidak di ulas lagi disini. Namun, kebanyakan studi mencatat
mutasi LOF menghasilkan penurunan kecil pada LDL-C seumur hidup yang berhubungan dengan
penurunan resiko kardiovaskular sebesar 40-60% yang mengarahkan studi pada pencarian zat yang
memiliki target kerja PCSK9. Temuan penting, oleh Legacy dkk bahwa PCSK9 yang beredar berperan
penting dalam interaksi dengan LDL-R menghasilkan perkembangan cepat dalam terapi target untuk
menghambat PCSK9 dengan penggunaan antibody monoklonal. Alternatif lain untuk mengurangi
PCSK9, seperti gene splicing, juga dalam pengembangan dalam penelitian ini.
 2. Antibodi monoklonal untuk PCSK9

Pendekatan terapi yang paling menjanjikan dan canggih saat ini untuk menghambat PCSK9 adalah
antibody monoklonal. Dari tahun 2009 sampai 2010, 2 mabs bertarget PCSK9, alirocumab dan
evolocumab, masuk dalam uji klinis di manusia. Sejak saat itu, perkembangan berjalan dengan pesat,
dan kedua senyawa tersebut baru-bau ini disetujui oleh FDA, Komite Pengawas Obat Metabolik dan
Endokrin, serta Badan Obat Eropa dengan pemasaran dimulai di Amerika Serikat sejak Agustus 2015.
Mabs lainnya yangsedang dalam uji klini adalah bocozimumab, saat ini dalam fase III, dan 2 agen,
LY3015014
(Eli Lily) dan RG7652(Genentech/Roche), dilaporkan sedang menunggu keputusan komesial setelah
menyelesaikan Fase II.

Studi di manusia yang pertama kali dipublikasikan dengan mab PCSK9, alirocumab, menunjukkan
dengan jelas bahwa inhibisi PCSK9 merupakan modalitas kuat untuk menurunkan LDL-C. Penurunan
dosis respon LDLC yang besar dan bermakna secara statistic, dari 28% sampai 65%, dilaporkan pada
dua uji peningkatan dosis tunggal yang dilakukan terhadap relawan sehat dengan LDLC dasar lebih
dari 100 mg/dl. Meskipun pada dosis sampai 800 mg(12mg/kgbb) dicoba, studi menunjukkan efek
plateau pada dosis 150 mg. Uji peningkatan dosis multiple dengan alirocumab 50,100, dan 150 mg
diberikan pada selang jarak 2 dan 4 minggu telah dilakukan pada 3 kohort( hiperkolesterolemia
familial heterozigot(HEFH) dan hiperkolestrolemia nonfamilial dengan dosis atorvastatin stabil, dan
subjek tanpa FH dengan diet saja) menilai keamanan dan efikasi, menunjukkan respon dosis sedang
berkisar 39-61%. Penurunan LDLC maksimal terjadi dengan cepat dan stabil selama 2 minggu setelah
pemberian obat dala ketiga kohort. Data dosis tunggal dan multiple dilaporkan belakangan pada
2012 untuk evolocumab
Dengan hasil dan populasi pasien serupa. Profil keamanan dan tolerabilitas pada uji singkat awal ini
serupa dengan placebo, dan perkembangan kedua obat tersebut maju menuju fase II dengan cepat.

Selama tiga tahun terakhir banyak uji klinis terkontrol-plasebo, samar ganda, dan terandomisasi fase
II dan III terhadap alirocumab dan evolocumab telah dipublikasi, melibatkan lebih dari 8000 pasien
dengan fenotip dan genotip lipid yang beragam dengan berbagai latar belakang terapi. Ulasan ini
terfokus pada apa yang telah kami pelajari dari uji tersebut, terutama uji yang menonjolkan
pertanyaan klinis spesifik yang tercantum pada table II.

Profil Farmakokinetik dan Farmakodinamik mabs PCSK9

Konsentrasi mab, PCSK9 total dan bebas, serta LDLC plasma/serum dapat diukur, sehingga dapat
dilaukan uji parameter farmakokinetik dan farmakodinamik pada studi ini. Seperti yang terlihat pada
gambar 2, menggunakan contoh evolocumab, mab diserap dengan cepat setelah injeksi subkutan,
kadar puncak tercapai dalam beberapa jam, dan setelah berikatan dengan targetnya, PCSK9,
dikeluarkan bertahap melalui sistem retikuloedotelial pada minggu selanjutnya. Meskipun kadar
total PCSK9 di plasma meningkat karena ikatan mab, PCSK9 bebas cepat berkurang dan pada dosis
efektif mab menurun lebih dari 99 persen dalam beberapa jam. Hal ini diikuti penurunan LDLC
dalam beberapa hari yang stabil sekitar 60 persen dan bertahan
Stabol selama terdapat mab yang cukup untuk menekan PCSK9 yang bebas. Terlihat jelas dari uji
MAD dan SAD awal bahwa respon dosis LDLC menurun segera setelah pemberian 140-150 mg dan
durasi efek kelihatannya terkait dosis mab yang diberikan. Pada uji SAD alirocumab dengan dosis 12
mg/kg, sekitar 800 mg pada orang 70 kg, menurunkan LDLC tidak lebih dari dois 3-6 mg/kg, akan
tetapi durasi penurunan LDLC menetap hingga 60 hari. Untuk mengkonfirmasi kedua aspek ini,
dibutuhkan lebih banyak pasien pada masing-masing grup uji dosis, dan paling baik dinilai pada data
fase II evolocumab yang terkumpul yang dibandinggkan dengan placebo, 70,105,140,280,350, dan
420 mg pada kohort 125 sampai 210 irang pergrup. Untuk menilai penurunan LDLC maksimal pada
tiap dosis cukup dengan memakai aktu dua minggu setelah pemberian mab, dan dapat dilihat dati
analisis terkumpul ini bahwa penurunan maksimal sekitar 60 persen dicapai dengan dosis 140 mg

Dan meskipun peningkatan tiga kali lipat sampai 420 mg tidak menambah penurunan LDLC. Hasil ini
sejalan dengan biologi PCSK9, yaitu sekali semua PCSK9 bebas terikat, tidak ada upregulasi LDLR.
Untuk menilai durasi efek dapat juga dilihat dari data pooled bahwa semakin besar dosis mab
semakin lama durasi penurunan LDLC, dan ketika obat diberikan 420 mg tiap 4 minggu,menunjukkan
hasil serupa dengan 140 mg tiap dua minggu. Pedoman bahwa memerlukan tiga kali dosis tiap dua
minggu ini sejalan dengan farmakokinetik nonlinear evolocumab dan dapat menunjukkan
pengeluaran mab bebas ang tidak dimediasi target dan/atau

Penurunan klirens PCSK9 bebas karena tidak terikat dan dibuang oleh LDLR. Meskipun penurunan
frekuensi pemberian diharapkan, hal tersebut memerlukan volume injeksi besar, dan keterbatasan
fisik saat ini 150 mg mab dalam 1 cc, volume optimal untuk autoinjektor, sehingga dibutuhkan 3 ml
untuk memberi dosis 4-minggu yaitu 420 mg. dosis ini memerlukan 3 x 1 cc autoinjektor atau alat
infus subkutan lambat yang lebih efektif.
Efikasi LDLC pada pasien tanpa FH

Pengaruh terapi sebelumnya, diet saja, terapi statin dosis rendah atau tinggi, atau statin dengan
ezetimbe

Beberapa uji klini dilakukan pada pasien dengan diet sata dan lainnya dengan terapi statin
sebelumnya atau terandomisasi ke dosis statin yang bervariasi, dan

Semua telah menunjukkan respons konsisten tidak tergantung terapi sebelumnya. Mungkin studi
DESCRATES paling baik menunjukkan efek beragam terapi sebelumnya pada saju uji klinis karena
pasien dengan hyperlipidemia distratifikasi berdasarkan kategori resiko NCEPATP III. Mereka lalu
memulai terapi dasar dengan diet saja atau diet ditambah atorvastatin 10 mg sehari, atorvastatin 80
mg sehari, atau atorvastatin 80 mg plus 10 mg ezetimbe selama 4-12 minggu. Pasien dengan LDLC
lebih sama dengan 75 mg/dl dirandomisasi dengan rasio 2:1 untuk menerima antara evolocumab
420 mg atau placebo tiap 4 minggu selama 52 minggu. Penurunan LDLC keseluruhan evolocumab
dibandingkan placebo adalah 57 persen, dengan penurunan pada tiap grup , diet saja, atorvastatin
10 mg, atorvastatin 80 mg, dan atorvastatin 80 mg plus ezetimbe 56%, 62%, 57%, dan 49%. Oleh
sebab itu sepertinya hanya ada sedikit pengaruh terapi dasar dengan penambahan mab untuk
menurunkan LDLC, yaitu dari 55% menjadi 60%. Hasil ini sejalan dengan penurunan LDLC sekitar 60%
yang ditemukan pada terapi tiap dua minggu dengan 150 mg alirocumab atau 140 mg evolocuma
pada uji dengan pasien yang sudah memiliki berbagai terapi dasar.
Adherensi dan tolerabilitas jangka panjang

Alirocumab dan evolocumab ditoleransi dengan baik pada uji fase II selama 8 sampai 12 minggu, dan
kekhawatiran berlanjut untuk adherensi jangka panjang, disebabkan merupakan terapi pertama
LDLC. Sejumlah uji fase II selama 52 minggu atau lebih dianggap pernting untul alas an ini.
DESCRATES, uji open label evaluasi jangka panjang untuk LDLC(OSLER) dan dan uji ODYSSEY, FH1, FH
2, dan LONGTERM semuanya menunjukkan kepatuhan sama baiknya pada duari sama dengan statin,
ezetimbe, dan obat penurun lipid oral lainnya, dengan 88 persen pasien di DESCRATES, dan 93
persen di uji OSLER open label menyelesaikan uji 52 minggu dan 72 persen menyelesaikan studi
ODYSSEY LONG TERM selama 78 minggu.

Penambahan Statin: sinergis atau aditif

Dua masalah terkait statin dibahas. Pertama, apakah inhibisi PCSK9 akan menghasilkan efek sinergis,
aditif
Atau kurang dari aditif, dan kedua, apakah pada pasin yang tidak dapat mentoleransi statin, atau
dosis efektif statin, dapat berespon dan menoleransi mab. Pertanyaan pertama erhubungan dengan
hipotesis awal setelah temuan statin meningkatkan sintesis PCSK9, selain sintesis LDLR. Disduga hal
ini merupakan alasan kurva respon dosis linear log statin, juga disebut rule of 6 atau 7. Atas dasar ini
disimpulkan inhibisi PCSK9 akan sinergis dan meningkatkan penurunan LDLC oleh statin, terutama
pada statin dosis tinggi. Meskipun belum ada uji yang khusus membahas masalah ini, uji oleh Roth
dkk, paling mendekati. Pada uji ini pasien dengan pengobatan stabil atorvastatin 10 mg sehari
sebelum dirandomisasi untuk menerima atorvastartin 10 mg plus alirocumab 150 mg tiap 2 minggu
atau injeksi placebo. Peningkatan dari 10 ke 80 mg atorvastatin menghasilkan penurunan LDLC
tambahan sekitar 17 persen, sedangkan melanjutkan atorvastatin 10 mg dengan alirocumab
menurunkan 66 persen. Oleh sebab itu, jika inhibisi PCSK9 bersifat aditif, peningkatan atorvastatin
menjadi 80 mg dan penambahan alirocumab diperkirakan menurunkan LDLC sebesar 66 persen
ditambah 17 persen atau 83 persen dan dapat lebih apabila inhibisi PCSK9 bersifat sinergistik. Akan
tetapi penurunan LDLC pada grup atorvastatin 80 mg+ alirocumab hanya 73 persen, hanya 7 persen
lebih dari kelompok atorvastatin 10 mg+ alirocumab. Studi ini menunjukkan dengan jelas bahwa
tidak ada sinergi dan mengindikasikan bahwa pada dosis tertinggi statin terdapat batas upregulasi
aktivitas LDLR.
Pasien dengan efek samping statin

Untuk mab PCSK9 pada pasien dengan efek samping otot terkait statin, tiga uji telah dipulikasikan, 2
dengan evolocumab(GAUSS) dan GAUSS-2 dan 1 dengan alirocumab(ODYSSEY ALTERNATIVE). GAUSS
dan GAUSS-2 membutuhkan pasien yang memiliki intoleransi minimal pada satu atau dua statin, dan
secara berurutan menunjukkan bahwa pasien dan dokter mencoba statin lebih sering daripada yang
diperkirakan sebelumnya. Contohnya, pada GAUSS-2 75-80 persen pasien yang diuji telah diobati
dengan tiga statin dan 20-25% telah mendapat statin keempat. Selain

Itu pada GAUSS-2 sekitar 20 persen pasien memiliki efek samping yang lebih berat dan objektif,
termasuk myositis atau rabdomiolisis. Pada kedua uji GAUSS, hamper semua pasien memiliki resiko
CVD tinggi atau sangat tinggi, dan kadar LDLC dasar lebih dari 190 mg/d, konsentrasi yang tidak
pernah dilihat sebelum adanya statin. Studi ODYSSEY ALTERNATIVE memiliki desain berbeda dengan
pasien yang diikutkan hanya jika setuju terhadap paparan atorvastatin pada fase samar ganda. Hal
ini pada intinya mengekslusikan pasien dengan SAMS yang paling signifikan dan serius, terutama
myositis dan rabdomiolisis dan pasien yang sebelumnya terpapar terhadap statin ganda. Selain itu
juga terdapat placebo ganda samar tunggal sebesar 6 persen pasien diekslusikan dari fase
randomisasi. Uji ini mengekslusi pasien lengan atorvastatin dari analisis efikasi apriori karena
tujuannya untuk membandingkan tolerabilitas. Pada lengan efikasi ezetimbe digunakan seperti uji
GAUSS. Populasi pasien berdasarkan resiko CVD dan LDLC dasar serupa dengan uji GAUSS,
menekankan kebutuhan tidak terpenuhi yang signigikan untuk terapi penurunan LDLC tambahan
pada populasi ini. Pada uji GAUSS pertama
Penurunan bergantung dosis pada konsentrasi LDLC sebesar 41 sampai 63 persen pada pasien
dengan evolocumab, dibandingkan 15% pada grup ezetimbe, telah dilaporkan. Tidak ada perbedaan
tolerabilitas secara signifikan diantara pasien evolocumab dan ezetimbe. GAUSS-2 menunjukkan
penurunan LDLC hingga 56%, dan lebih dari 75% mencapai LDLC kurang dari 100 mg/dl. Berdasarkan
kuesioner, efek samping otot dilaporkan pada sekitar 12 persen pasien evolocumab dan 23%
ezetimbe. Pada ODYSSEY ALTERNATIVE penurunan LDLC sebesar 45% dari baseline dibandingkan
15% pada grup ezetimbe. Tolerabilitas lebih baik dan putus obat lebih sedikit pada grup alirocumab,
sedangkan grup ezetimbe menunjukkan sekitar 50 persen pasien mendapat atorvastatin melaporkan
SAMs.

Pasien dengan HeFH

Pada studi fase I MAD baik alirocumab dan evolocumab memasukkan kohort pasien dengan HeFH
yang menunjukkan penurunan LDLC serupa dengan pasien tanpa FH. Akan Tetapi hamper semua
pasien ini didapat dari klinik tunggal dan mungkin memiliki mutasi genetic serupa. Telah diketahui
bahwa

Terdapat lebih dari 1600 mutasi LDLR saja yang dapat menimbulkan FH, sehingga penting untuk
menilai respon pada uji besar dan global dengan pasien yang memiliki keberagaman LDLR, apoB, dan
kemungkinan mutasi alih fungsi PCSK9 dapat ditemukan. Selain itu, penting