CUTANEOUS WOUND HEALING

Table 3-2. Growth Factors and Cytokines Affecting Various Steps in Wound Healing

Tabel 3-2. Faktor Pertumbuhan dan Sitokin yang Mempengaruhi Berbagai Langkah dalam Penyembuhan
Luka

Figure 3-14 Phases of wound healing. Wound contraction occurs only in healing by second intention (see
text). (Data from Clark RAF: Cutaneous wound repair. I. Basic biologic considerations. J Am Acad
Dermatol 13:702, 1985.)

Gambar 3-14 Tahapan penyembuhan luka. Kontraksi luka hanya terjadi pada penyembuhan dengan niat
kedua (lihat teks). (Data dari Clark RAF: Perbaikan luka kulit I. Pertimbangan biologis dasar J Am Acad
Dermatol 13: 702, 1985.)

So far, we have discussed general aspects of healing. In this section we specifically describe the healing
of skin wounds (cutaneous wound healing). This is a process that involves both epithelial regeneration
and the formation of connective tissue scar and is thus illustrative of the general principles that apply to
wound healing in all tissues. Specialized cell types first clear the inciting injury and then progressively
build the scaffolding to fill in any defect. Re-epithelialization of the wound surface takes place mostly by
cell migration from the edges of the wound. The events are orchestrated by interplay of growth factors
and ECM; physical conditions, including the forces generated by changes in cell shape, also contribute.
The properties of various growth factors involved in repair have already been discussed; Table 3-2 lists
the main factors that act at each wound healing step. However, one should be aware that different
tissues in the body have specific cells and features that modify the basic scheme discussed here.

Sejauh ini, kita telah membahas aspek umum penyembuhan. Pada bagian ini kami secara khusus
menjelaskan penyembuhan luka kulit (penyembuhan luka kutaneous). Ini adalah proses yang melibatkan
regenerasi epitel dan pembentukan bekas luka jaringan ikat dan dengan demikian menggambarkan
prinsip umum yang berlaku untuk penyembuhan luka di semua jaringan. Tipe sel khusus pertama-tama
membersihkan luka yang menghasut dan kemudian secara progresif membangun perancah untuk
mengisi cacat apapun. Re-epithelialization permukaan luka terjadi sebagian besar oleh migrasi sel dari
tepi luka. Peristiwa tersebut diatur oleh saling pengaruh faktor pertumbuhan dan ECM; Kondisi fisik,
termasuk gaya yang dihasilkan oleh perubahan bentuk sel, juga berkontribusi. Sifat berbagai faktor
pertumbuhan yang terlibat dalam perbaikan telah dibahas; Tabel 3-2 mencantumkan faktor utama yang
bertindak pada setiap tahap penyembuhan luka. Namun, kita harus sadar bahwa berbagai jaringan di
tubuh memiliki sel dan fitur spesifik yang memodifikasi skema dasar yang dibahas di sini.

Cutaneous wound healing has three main phases: (1) inflammation, (2) formation of granulation tissue,
and (3) ECM deposition and remodeling (Fig. 3-14). Larger wounds also contract during the healing
process (discussed later). As we have already seen, events in wound healing overlap to a great extent
and cannot be completely separated from each other. Based on the nature of the wound, the healing of
cutaneous wounds can occur by first or second intention.
Penyembuhan luka kutaneous memiliki tiga fase utama: (1) peradangan, (2) pembentukan jaringan
granulasi, dan (3) pengendapan dan remodulasi ECM (Gambar 3-14). Luka yang lebih besar juga
berkontraksi selama proses penyembuhan (dibahas kemudian). Seperti yang telah kita lihat, kejadian
dalam penyembuhan luka tumpang tindih untuk sebagian besar dan tidak dapat dipisahkan sama sekali.
Berdasarkan sifat luka, penyembuhan luka kulit bisa terjadi dengan niat pertama atau kedua.

Healing by First Intention

One of the simplest examples of wound repair is the healing of a clean, uninfected surgical incision
approximated by surgical sutures (Fig. 3-15). This is referred to as primary union, or healing by first
intention. The incision causes only focal disruption of epithelial basement membrane continuity and
death of a relatively few epithelial and connective tissue cells. As a result, epithelial regeneration
predominates over fibrosis. A small scar is formed, but there is minimal wound contraction. The narrow
incisional space first fills with fibrin-clotted blood, which is rapidly invaded by granulation tissue and
covered by new epithelium.

Penyembuhan dengan Niat Pertama

Salah satu contoh perbaikan luka yang paling sederhana adalah penyembuhan insisi bedah yang bersih
dan tidak terinfeksi yang didekati dengan jahitan bedah (Gambar 3-15). Ini disebut sebagai primary
union, atau penyembuhan dengan niat pertama. Insisi menyebabkan hanya gangguan fokal kontinuitas
membran basal epitel dan kematian sel jaringan epitel dan ikat yang relatif sedikit. Akibatnya, regenerasi
epitel mendominasi fibrosis. Sebuah bekas luka kecil terbentuk, namun ada sedikit kontraksi luka. Ruang
insisi sempit pertama mengisi dengan darah bergumpal fibrin, yang dengan cepat diserang oleh jaringan
granulasi dan ditutupi oleh epitel baru.

Within 24 hours, neutrophils are seen at the incision margin, migrating toward the fibrin clot. Basal cells
at the cut edge of the epidermis begin to show increased mitotic activity. Within 24 to 48 hours,
epithelial cells from both edges have begun to migrate and proliferate along the dermis, depositing
basement membrane components as they progress. The cells meet in the midline beneath the surface
scab, yielding a thin but continuous epithelial layer.

Dalam 24 jam, neutrofil terlihat pada batas insisi, bermigrasi ke arah bekuan fibrin. Sel basal di tepi luka
epidermis mulai menunjukkan aktivitas mitosis meningkat. Dalam waktu 24 sampai 48 jam, sel epitel
dari kedua sisi telah mulai bermigrasi dan berkembang biak sepanjang dermis, menyalurkan komponen
membran dasar saat mereka berkembang. Sel-sel bertemu di garis tengah di bawah keropeng
permukaan, menghasilkan lapisan epitel tipis namun kontinu.

By day 3, neutrophils have been largely replaced by macrophages, and granulation tissue progressively
invades the incision space. Collagen fibers are now evident at the incision margins, but these are
vertically oriented and do not bridge the incision. Epithelial cell proliferation continues, yielding a
thickened epidermal covering layer.
Pada hari ke 3, neutrofil sebagian besar telah digantikan oleh makrofag, dan jaringan granulasi semakin
menyerang ruang insisi. Serabut kolagen sekarang terlihat pada margin insisi, tapi ini berorientasi
vertikal dan tidak menjembatani sayatan. Proliferasi sel epitel berlanjut, menghasilkan lapisan penutup
epidermal yang menebal.

By day 5, neovascularization reaches its peak as granulation tissue fills the incisional space. Collagen
fibrils become more abundant and begin to bridge the incision. The epidermis recovers its normal
thickness as differentiation of surface cells yields a mature epidermal architecture with surface
keratinization.

Pada hari ke 5, neovaskularisasi mencapai puncaknya karena jaringan granulasi mengisi ruang insisi.
Fibril kolagen menjadi lebih melimpah dan mulai menjembatani sayatan. Epidermis pulih dengan
ketebalan normal karena diferensiasi sel permukaan menghasilkan arsitektur epidermal yang matang
dengan keratinisasi permukaan.

During the second week, there is continued collagen accumulation and fibroblast proliferation. The
leukocyte infiltrate, edema, and increased vascularity are substantially diminished. The long process of
"blanching" begins, accomplished by increasing collagen deposition within the incisional scar and the
regression of vascular channels.

Selama minggu kedua, terjadi akumulasi kolagen dan proliferasi fibroblas. Infiltrasi leukosit, edema, dan
peningkatan vaskularitas secara substansial berkurang. Proses panjang "blansing" dimulai, dilakukan
dengan meningkatkan deposisi kolagen di dalam parut insisional dan regresi saluran vaskular.

By the end of the first month, the scar comprises a cellular connective tissue largely devoid of
inflammatory cells and covered by an essentially normal epidermis. However, the dermal appendages
destroyed in the line of the incision are permanently lost. The tensile strength of the wound increases
with time, as described later.

Pada akhir bulan pertama, bekas luka tersebut terdiri dari jaringan ikat seluler yang sebagian besar tidak
memiliki sel-sel inflamasi dan ditutupi oleh epidermis yang pada dasarnya normal. Namun, pelengkap
dermal yang hancur di garis sayatan hilang secara permanen. Kekuatan tarik luka meningkat seiring
waktu, seperti yang dijelaskan kemudian.

Healing by Second Intention

When cell or tissue loss is more extensive, such as in large wounds, abscess formation, and ulceration,
the repair process is more complex, as is also the case after infarction in parenchymal organs. In second-
intention healing, also known as healing by secondary union (Figs. 3-15 and 3-16), the inflammatory
reaction is more intense, there is abundant development of granulation tissue, and the wound contracts
by the action of myofibroblasts. This is followed by accumulation of ECM and formation of a large scar.

Penyembuhan dengan Niat Kedua

Bila kehilangan sel atau jaringan lebih luas, seperti pada luka besar, pembentukan abses, dan ulserasi,
proses perbaikannya lebih kompleks, seperti juga terjadi setelah infark pada organ parenkim. Dalam
penyembuhan niat kedua, juga dikenal sebagai penyembuhan oleh perserikatan sekunder (Gambar 3-15
dan 3-16), reaksi inflamasi lebih kuat, ada banyak perkembangan jaringan granulasi, dan kontraksi luka
oleh aksi myofibroblas. Hal ini diikuti oleh akumulasi ECM dan pembentukan bekas luka yang besar.

Secondary healing differs from primary healing in several respects:

A larger clot or scab rich in fibrin and fibronectin forms at the surface of the wound.Inflammation is
more intense because large tissue defects have a greater volume of necrotic debris, exudate, and fibrin
that must be removed. Consequently, large defects have a greater potential for secondary,
inflammation-mediated, injury (Chapter 2).Much larger amounts of granulation tissue are formed.
Larger defects require a greater volume of granulation tissue to fill in the gaps and provide the
underlying framework for the regrowth of tissue epithelium. A greater volume of granulation tissue
generally results in a greater mass of scar tissue.Secondary healing involves wound contraction. Within 6
weeks, for example, large skin defects may be reduced to 5% to 10% of their original size, largely by
contraction. This process has been ascribed to the presence of myofibroblasts, which are modified
fibroblasts exhibiting many of the ultrastructural and functional features of contractile smooth muscle
cells.

Kesembuhan sekunder berbeda dengan penyembuhan primer dalam beberapa hal:

Gumpalan atau keropeng yang lebih besar kaya akan bentuk fibrin dan fibronektin di permukaan luka.
Peradangan lebih kuat karena kerusakan jaringan yang besar memiliki jumlah puing, eksudat, dan fibrin
nekrotik yang lebih besar yang harus dilepas. Akibatnya, cacat besar memiliki potensi lebih besar untuk
cedera sekunder, radang-mediated, (Bab 2). Banyak jaringan granulasi yang terbentuk. Cacat yang lebih
besar memerlukan volume jaringan granulasi yang lebih besar untuk mengisi celah dan memberikan
kerangka dasar untuk pertumbuhan kembali jaringan epitel. Volume jaringan granulasi yang lebih besar
umumnya menghasilkan jaringan parut yang lebih besar. Penyembuhan sekunder melibatkan kontraksi
luka. Dalam waktu 6 minggu, misalnya, kerusakan kulit yang besar dapat dikurangi menjadi 5% sampai
10% dari ukuran aslinya, terutama karena kontraksi. Proses ini telah dianggap berasal dari adanya
myofibroblasts, yang merupakan fibroblas yang dimodifikasi yang menunjukkan banyak ciri
ultrastruktural dan fungsional sel otot polos kontraktil.

Wound Strength

Carefully sutured wounds have approximately 70% of the strength of unwounded skin, largely because
of the placement of the sutures. When sutures are removed, usually at 1 week, wound strength is
approximately 10% of that of unwounded skin, but this increases rapidly over the next 4 weeks. The
recovery of tensile strength results from collagen synthesis exceeding degradation during the first 2
months, and from structural modifications of collagen (e.g., cross-linking and increased fiber size) when
synthesis declines at later times. Wound strength reaches approximately 70% to 80% of normal by 3
months but usually does not substantially improve beyond that point.

Kekuatan Luka
Luka dijahit dengan hati-hati memiliki sekitar 70% kekuatan kulit yang tidak diikat, terutama karena
penempatan jahitan. Saat jahitan dikeluarkan, biasanya pada 1 minggu, kekuatan luka kira-kira 10% dari
kulit yang tidak diikat, namun ini meningkat dengan cepat selama 4 minggu ke depan. Pemulihan hasil
kekuatan tarik dari sintesis kolagen melebihi degradasi selama 2 bulan pertama, dan dari modifikasi
struktural kolagen (misalnya, cross-linking dan peningkatan ukuran serat) ketika sintesis menurun pada
waktu berikutnya. Kekuatan luka mencapai kira-kira 70% sampai 80% normal selama 3 bulan namun
biasanya tidak secara substansial membaik melampaui titik tersebut.

PATHOLOGIC ASPECTS OF REPAIR

Wound healing may be altered by a variety of influences, frequently reducing the quality or adequacy of
the reparative process. Particularly important are infections and diabetes. Variables that modify wound
healing may be extrinsic (e.g., infection) or intrinsic to the injured tissue:

ASPEK PATOLOGI PERBAIKAN

Penyembuhan luka dapat diubah dengan berbagai pengaruh, seringkali mengurangi kualitas atau
kecukupan proses reparatif. Yang sangat penting adalah infeksi dan diabetes. Variabel yang
memodifikasi penyembuhan luka mungkin ekstrinsik (mis., Infeksi) atau intrinsik pada jaringan yang
cedera:

Infection is the single most important cause of delay in healing; it prolongs the inflammation phase of
the process and potentially increases the local tissue injury. Nutrition has profound effects on wound
healing; protein deficiency, for example, and particularly vitamin C deficiency, inhibits collagen synthesis
and retards healing. Glucocorticoids (steroids) have well-documented anti-inflammatory effects, and
their administration may result in poor wound strength due to diminished fibrosis. In some instances,
however, the anti-inflammatory effects of glucocorticoids are desirable. For example, in corneal
infections, glucocorticoids are sometimes prescribed (along with antibiotics) to reduce the likelihood of
opacity that may result from collagen deposition. Mechanical variables such as increased local pressure
or torsion may cause wounds to pull apart, or dehisce. Poor perfusion, due either to arteriosclerosis and
diabetes or to obstructed venous drainage (e.g. in varicose veins), also impairs healing. Finally, foreign
bodies such as fragments of steel, glass, or even bone impede healing.The type (and volume) of tissue
injured is critical. Complete restoration can occur only in tissues composed of stable and labile cells;
even then, extensive injury will probably result in incomplete tissue regeneration and at least partial loss
of function. Injury to tissues composed of permanent cells must inevitably result in scarring with, at
most, attempts at functional compensation by the remaining viable elements. Such is the case with
healing of a myocardial infarct.The location of the injury and the character of the tissue in which the
injury occurs are also important. For example, inflammation arising in tissue spaces (e.g., pleural,
peritoneal, synovial cavities) develops extensive exudates. Subsequent repair may occur by digestion of
the exudate, initiated by the proteolytic enzymes of leukocytes and resorption of the liquefied exudate.
This is called resolution, and in the absence of cellular necrosis, normal tissue architecture is generally
restored. However, in the setting of larger accumulations, the exudate undergoes organization:
granulation tissue grows into the exudate, and a fibrous scar ultimately forms.
Aberrations of cell growth and ECM production may occur even in what begins as normal wound
healing. For example, the accumulation of exuberant amounts of collagen can give rise to prominent,
raised scars known as keloids (Fig. 3-17). There appears to be a heritable predisposition to keloid
formation, and the condition is more common in blacks. Healing wounds may also generate excessive
granulation tissue that protrudes above the level of the surrounding skin and hinders re-
epithelialization. This is called exuberant granulation, or proud flesh, and restoration of epithelial
continuity requires cautery or surgical resection of the granulation tissue.

Aberasi pertumbuhan sel dan produksi ECM dapat terjadi bahkan pada apa yang dimulai sebagai
penyembuhan luka normal. Sebagai contoh, akumulasi jumlah riang kolagen dapat menimbulkan
menonjol, bekas luka yang dikenal sebagai keloid (Gambar 3-17). Tampaknya ada kecenderungan
predisposisi untuk pembentukan keloid, dan kondisinya lebih umum terjadi pada orang kulit hitam. Luka
penyembuhan juga bisa menghasilkan jaringan granulasi berlebih yang menonjol di atas permukaan kulit
di sekitarnya dan menghalangi terjadinya epitelisasi. Ini disebut granulasi yang riang, atau daging yang
sombong, dan restorasi kontinuitas epitel memerlukan reseksi kambuhan atau reseksi pada jaringan
granulasi.

The mechanisms underlying the disabling fibrosis associated with chronic inflammatory diseases such as
rheumatoid arthritis, pulmonary fibrosis, and cirrhosis have many similarities to those involved in
normal wound healing. In these diseases, persistent stimulation of fibrogenesis results from chronic
immune reactions that sustain the synthesis and secretion of growth factors, fibrogenic cytokines, and
proteases. For example, collagen degradation by collagenases, normally important in wound
remodeling, is responsible for much of the joint destruction seen in rheumatoid arthritis (Chapter 5).

Mekanisme yang mendasari fibrosis yang meniadakan yang terkait dengan penyakit radang kronis
seperti rheumatoid arthritis, fibrosis paru, dan sirosis memiliki banyak kesamaan dengan mereka yang
terlibat dalam penyembuhan luka normal. Pada penyakit ini, stimulasi persisten fibrogenesis terjadi
akibat reaksi kekebalan kronis yang menopang sintesis dan sekresi faktor pertumbuhan, sitokin
fibrogenik, dan protease. Misalnya, degradasi kolagen oleh kolagenase, yang biasanya penting dalam
remodeling luka, bertanggung jawab atas sebagian besar kerusakan sendi yang terlihat pada rheumatoid
arthritis (Bab 5).

SUMMARY

Cutaneous Wound Healing and Pathologic Aspects of Repair The main phases of cutaneous wound
healing are inflammation, formation of granulation tissue, and ECM remodeling.Cutaneous wounds can
heal by primary union (first intention) or secondary union (secondary intention); secondary healing
involves more extensive scarring and wound contraction.Wound healing can be altered by many
conditions, particularly infection and diabetes; the type, volume and location of the injury are important
factors for healing.Excessive production of ECM can cause keloids in the skin.Persistent stimulation of
collagen synthesis in chronic inflammatory diseases leads to fibrosis of the tissue.
RINGKASAN

Penyembuhan Luka Kasar dan Aspek Patologis Perbaikan Fase utama penyembuhan luka kutaneous
adalah pembengkakan, pembentukan jaringan granulasi, dan remodeling ECM. Cedera kasar dapat
sembuh dengan persatuan primer (first intention) atau secondary union (maksud sekunder);
Penyembuhan sekunder melibatkan jaringan parut yang lebih luas dan kontraksi luka. Penyembuhan
luka dapat diubah oleh banyak kondisi, terutama infeksi dan diabetes; Jenis, volume dan lokasi cedera
merupakan faktor penting untuk penyembuhan. Produksi ECM yang berlebihan dapat menyebabkan
keloid di kulit. Stimulasi kolagen sintesis kolagen pada penyakit peradangan kronis menyebabkan fibrosis
jaringan.