MECANISMO DE PRODUCCIN DE ASMA (CONDICIONES PARA

LA INFLAMACIN Y COMPONENTES RELACIONADOS,

CELULARES Y TISULARES)

Los factores que influyen en el riesgo de padecer asma puede tener un origen
en la infancia (8-12) pueden ser divididos en factores causantes del desarrollo
de asma y los desencadenantes de los sntomas de asma. Los primeros incluyen
los factores dependientes del husped (que son, principalmente, genticos) y
ms tarde son, habitualmente, factores ambientales que contribuyen a su inicio
y evolucin. Entre los factores genticos han sido identificados ms de 100
genes mayores y menores de susceptibilidad: alelos HLA especficos,
polimorfismo del receptor FceRI-, IL-4, CD14 y de otros loci. Entre los factores
medioambientales estn: virus, vacunas, sensibilizacin a alrgenos, higiene
excesiva, familia reducida, tratamiento antibitico en los dos primeros aos de
vida y la exposicin ocupacional.
En los individuos susceptibles, los factores
medioambientales causan episodios
recurrentes de sibilancias, disnea, opresin
torcica y ataques de tos, asociados con la
obstruccin reversible al flujo areo de
diferentes grados de severidad.
El asma tiene un componente hereditario, pero
no es simple. Los datos actuales muestran que
mltiples genes pueden encontrarse
implicados en la patognesis del asma, y
diferentes genes pueden estar implicados en
distintos grupos tnicos. La epigentica se
refiere a los cambios en la expresin gentica
heredables que no son codificados en la
secuencia de ADN.
La diversidad gentica existente en los organismos vivos determina la expresin
y caracterizacin del fenotipo correspondiente a cada individuo. La exposicin
ambiental puede inducir cambios moleculares que se heredan y se expresan
producindose as los cambios epigenticos.
FACTOR GENETICO
La bsqueda de genes implicados en el desarrollo del asma se ha centrado en
cuatro reas mayores: produccin de Ac-IgE especficos (atopia); expresin de
la hiperrespuesta bronquial; generacin de mediadores de la inflamacin, tales
como citoquinas, quimiocinas y factores de crecimiento; y determinacin del nivel
de respuesta inmune entre Th1 y Th2 (como hecho relevante: la hiptesis
higinica del asma). El mecanismo protector de las infecciones se explicara por
activar stas las subpoblaciones de linfocitos Th1 y creara un medio rico en
interfern gamma e interleuquina 12 y suprimira la induccin hacia linfocito Th2
(productor de interleuquina 4, mediadora de un gran nmero de reacciones
alrgicas).
Los genes que predisponen al asma son genes que tambin se han asociado
con la respuesta al tratamiento del asma; por ejemplo, variaciones en el gen
codificador del receptor beta adrenrgico han sido vinculados a diferencias en la
respuesta de los beta agonistas. Otros genes de inters modifican la respuesta
a los glucocorticoides y leucotrienos. Por tanto, estos marcadores genticos
tienen inters, probablemente, no slo como factores de riesgo en la patognesis
del asma, sino tambin como determinantes de la respuesta al tratamiento.
FACTORES DEPENDIENTES DEL HUESPED
OBESIDAD
Se ha demostrado la obesidad como un factor de riesgo de asma. Ciertos
mediadores, tales como la leptina, pueden afectar a la funcin de la va area e
incrementar la probabilidad del desarrollo del asma.
SEXO
El sexo masculino es un factor de riesgo para desarrollar asma en el nio. Antes
de los 14 aos, la prevalencia de asma es, aproximadamente, dos veces mayor
en nios que en nias. Durante la adolescencia, esta diferencia se iguala y, en
el periodo adulto, el asma es ms frecuente en la mujer. La razn de esta
diferencia es desconocida. No obstante, el calibre del bronquio es ms pequeo
en varones que en nias al nacer, pero mayor en la edad adulta.
FACTORES MEDIOAMBIENTALES
ALERGENOS
A pesar de que los alrgenos, tanto de interior como de exterior, son conocidos
como causa de exacerbacin asmtica, su papel especfico en el desarrollo del
asma no est enteramente resuelto. Estudios sobre grupos de edad similares
muestran que, la sensibilizacin a los alrgenos de los caros del polvo, epitelio
del gato, epitelio del perro y aspergilo son factores independientes de riesgo para
los sntomas del asma en el nio de ms de 3 aos de edad. No obstante, la
relacin entre exposicin a alrgenos y sensibilizacin en nios no es sencilla,
depende de los alrgenos, de las dosis, del tiempo de exposicin, de la edad de
los nios y, probablemente, incluso de la gentica.
Para algunos alrgenos, tales como los derivados del polvo de la casa y de las
cucarachas, la prevalencia de sensibilizacin parece estar correlacionada
directamente con la exposicin. No obstante, la exposicin a los alrgenos de
caros del polvo puede ser un factor causante del desarrollo del asma. La
infestacin por cucarachas parece ser un factor importante de causa de
sensibilizacin alrgica en ncleos urbanos.
La prevalencia de asma es menor en nios criados en el medio rural, lo cual
puede estar relacionado con la presencia de endotoxinas en este medio
ambiente.
EXPOSICION DE TABACO
Tanto a nivel prenatal, como postnatal, la exposicin al tabaco se asocia con
efectos perjudiciales, incluido un mayor riesgo de desarrollar sntomas
semejantes al asma en nios pequeos. No obstante, la evidencia sobre el
aumento del riesgo de enfermedades alrgicas es incierta.
Estudios de funcin pulmonar realizados tras nacer el nio muestran que, cuando
la madre fum durante el embarazo, existe influencia sobre el desarrollo
pulmonar. Adems, nios de madres fumadoras tienen cuatro veces ms
posibilidades de desarrollar sibilantes en el primer ao de vida. En contraste,
existe poca evidencia de que el tabaco, durante el embarazo, tenga efecto sobre
la sensibilizacin alrgica. La exposicin pasiva al humo del tabaco aumenta el
riesgo de infecciones de vas bajas en el lactante y en el nio.
CONTAMINACION
La polucin ambiental como causa de asma sigue siendo controvertida. Nios
que viven en un ambiente de alta polucin tienen disminuida su funcin
pulmonar. Pero la relacin entre su baja funcin pulmonar y el desarrollo de asma
es desconocida.
Exacerbaciones de asma se ha comunicado que ocurren en niveles aumentados
de polucin, y estos pueden estar relacionados con un aumento de los niveles
de alrgenos especficos a los que cada individuo est sensibilizado. No
obstante, el nivel de la polucin en el desarrollo del asma est menos definido.
Semejante relacin se ha observado con la polucin en el hogar (chimeneas,
estufas de gasleo utilizadas para calentar o cocinar).
CLIMA
Se ha observado que el clima puede actuar como un desencadenante de los
episodios de asma. En condiciones de mucha humedad o mientras se produce
una tormenta, los granos de polen pueden sufrir una ruptura osmtica y liberar
parte de su contenido, en forma de partculas respirables 0,5-2,5 m. Por tanto,
las personas afectadas de alergia al polen deberan tener cuidado si se
encuentran en la intemperie durante una tormenta en la estacin polnica.
La humedad relativa es un factor de riesgo de asma agudo inducido,
probablemente, a travs de las esporas de hongos. El viento que puede
transportar partculas irritantes y alergnicas supone tambin un factor a tener
en cuenta y que se ha asociado a brotes de asma agudo.
CONDICIONES PARA LA INFLAMACIN Y COMPONENTES
RELACIONADOS

El asma es una enfermedad crnica de los pulmones que inflama y estrecha las
vas respiratorias. Las enfermedades crnicas son enfermedades que duran
mucho tiempo. Para entender el asma es necesario saber cmo funcionan las
vas respiratorias. Las vas respiratorias son tubos que conducen el aire que
entra y sale de los pulmones. En las personas que sufren de asma, las vas
respiratorias estn inflamadas (hinchadas). Esto hace que sean muy sensibles y
tiendan a reaccionar fuertemente a la inhalacin de ciertas sustancias.
Cuando las vas respiratorias reaccionan, los msculos que las rodean se
contraen. Esto las estrecha y hace que llegue menos aire a los pulmones. La
hinchazn tambin puede empeorar y estrechar las vas respiratorias an ms.
Las clulas de las vas respiratorias pueden producir ms mucosidad de lo
habitual. La mucosidad es un lquido pegajoso y espeso que puede estrechar
an ms las vas respiratorias.
Esta reaccin en cadena puede causar sntomas de asma. Cada vez que las
vas respiratorias se inflaman pueden presentarse sntomas.
Asma

La figura A muestra la ubicacin de los pulmones y las vas respiratorias en el cuerpo. La figura
B muestra un corte transversal de una va respiratoria normal. La figura C muestra un corte
transversal de una va respiratoria durante los sntomas de asma.

Los linfocitos T colaboradores (LThCD4+) y sus productos de secrecin tienen

un papel central en la orquestacin de la respuesta inflamatoria nica en la va
respiratoria de asmticos; los LTh2 especficos de antgeno generan esta
respuesta mediante la secrecin de citoquinas como IL-4, IL-13, IL-5 e IL-9. Se
ha demostrado que los LTh17 estn implicados en el asma inflamatoria
induciendo neutrofilia. La IL-13 tiene un papel clave en la produccin y liberacin
de histamina, en la AHR, hipersecrecin de moco, fibrosis subepitelial e infiltrado
eosinoflico. Para tratar y prevenir el asma, las drogas ms comnmente
utilizadas son los glucocorticoides, usados en combinacin con Beta-agonistas
y ocasionalmente con otros antinflamatorios.
La cascada inflamatoria incluye las siguientes clulas: mastocitos, CDs,
eosinfilos, basfilos, macrfagos, fibroblastos, neutrfilos, plaquetas y las
diferentes subpoblaciones de LT y LB. Cuando la inflamacin se intensifica, las
vas respiratorias se vuelven muy sensibles a estmulos que provocan y
desarrollan hiperreactividad; la accin de estas clulas, la inflamacin de las vas
respiratorias, la secrecin de moco e inflamacin, contribuyen a la
broncoconstriccin y obstruccin de las vas respiratorias que se observa en los
ataques de asma.
Los sntomas ms frecuentes del asma son los siguientes:
Disnea: sobre todo por la maana y por la noche, tras un esfuerzo fsico, en
infecciones de las vas respiratorias y al entrar en contacto con alrgenos.
Espiracin con sibilancias con disnea simultnea.
Tos constante: puede aparecer en lugar de la disnea o junto con sta.

En la mayora de los casos (80%) el asma es de causa alrgica.

Las personas predispuestas se sensibilizan a sustancias de su entorno, que
denominamos alergenos (caros, granos de polen, escamas de animales, etc.).
Al respirar de forma mantenida estas sustancias se produce una inflamacin de
las vas respiratorias.
Las consecuencias de esta inflamacin mantenida de las vas respiratorias, son
los sntomas que hemos expuesto anteriormente.
En algunos asmticos es imposible detectar una causa alrgica evidente. Para
estos casos reservamos el nombre de Asma Intrnseca.
A veces los sntomas son leves y desaparecen espontneamente o despus de
un tratamiento mnimo con medicinas para el asma. Otras veces siguen
empeorando.
Cuando los sntomas se vuelven ms intensos o se presentan ms sntomas, se
dice que hay un ataque de asma. Los ataques de asma tambin se llaman crisis
o exacerbaciones.
Es importante tratar los sntomas en cuanto se presentan. As se evita que
empeoren y causen un ataque de asma grave. Los ataques de asma graves
pueden requerir atencin de urgencias y pueden ser mortales.
CELULARES Y TISULARES

El asma se caracteriza por una remodelacin de la pared de la va area: prdida

de clulas epiteliales, hiperplasia de clulas caliciformes, hiperplasia e hipertrofia
del msculo liso de las vas respiratorias, engrosamiento de la membrana basal,
con mayor depsito de colgeno y aumento de la densidad vascular (Figura 1).
Este remodelado comienza en estadios precoces del asma y se ha establecido
una correlacin entre el espesor de la pared de la va area y la gravedad de la
enfermedad. El engrosamiento, junto con los efectos producidos por aumento de
la vasculatura favorece el estrechamiento de la va area, la principal
complicacin a largo plazo del asma.
Figura 1. Remodelado de la pared de la va respiratoria

Remodelado de la pared de va respiratoria en pacientes no asmticos (A, C) y asmticos (B, D).

E: epitelio; MB: haces musculares; BM: membrana basal; MV: microvasos.

Viajando desde el lumen de la va area hacia el tejido conectivo en las regiones

ms profundas de la pared de las vas respiratorias (Figura 2), nos encontramos
primero el epitelio, que es una barrera mecnica para proteger el cuerpo de
estmulos externos (alrgenos, contaminantes, temperatura). Esta capa est
alterada en el asma y puede producir un aumento de la sensibilidad a estmulos,
as como la liberacin de factores proinflamatorios.
Figura 2. Estructura de la pared bronquial

Debajo est la membrana basal, que se puede encontrar aumentada hasta cinco
veces en pacientes asmticos. Este engrosamiento tiene impacto en la eficacia
del tratamiento, ya que se correlaciona con una capacidad de respuesta limitada
al tratamiento glucocorticoideo.

Ms abajo entramos en la submucosa, que en pacientes asmticos se

caracteriza por un marcado aumento de la vasculatura, as como una mayor
presencia de eosinfilos y mastocitos. Estos vasos son ms permeables, lo que
conduce a edema e inflamacin de tejidos. La vasculatura puede contribuir a la
patologa del asma en varias formas: en primer lugar, este incremento de la
angiognesis con vasos ms permeables puede causar edema tisular y reducir
de esta manera las vas respiratorias; en segundo lugar, la exudacin de plasma
puede agravar la inflamacin local y la remodelacin, y, en tercer lugar, un mayor
suministro de sangre ofrece a las clulas del msculo liso hiperplasiadas e
hipertrofiadas los nutirentes y el oxgeno necesario para su mantenimiento.

An ms abajo nos encontramos las clulas del msculo liso, que son las
efectoras que determinan el dimetro de las vas respiratorias, haciendo que se
relajen o se constrian segn diferentes estmulos. La broncoconstriccin es el
sntoma ms grave de un ataque de asma y estas clulas son las principales
efectoras. En el asma, estas clulas se caracterizan por hipersensibilidad a dosis
bajas de estmulos e hiperreactividad que producen una respuesta
broncoconstrictora. Este aumento de la masa del msculo liso ya est presente
en los jvenes y en nios asmticos sin ningn signo de inflamacin eosinoflica,
lo que sugiere que podra ser la causa, en lugar de la consecuencia, de la
progresin de la enfermedad.

En la actualidad, este remodelado de la pared de la va area persistente est

bien establecido conociendo los principales mediadores y siendo el principal
implicado el msculo liso bronquial. Por lo general, el asma se trata con una
combinacin de beta adrenrgicos y glucocorticoides. Los beta adrenrgicos
inducen la relajacin de las clulas del msculo liso, por lo tanto reduciendo la
broncoconstriccin, mientras que los glucocorticoides son muy eficaces para
disminuir la inflamacin de las vas respiratorias.

Los beta adrenrgicos inducen la relajacin de las clulas del msculo liso, por
lo tanto reduciendo la broncoconstriccin, mientras que los glucocorticoides son
muy eficaces para disminuir la inflamacin de las vas respiratorias.

Por ahora, estos tratamientos no afectan a la proliferacin de las clulas

musculares lisas ni a la remodelacin asociada, pero esto podra cambiar en un
periodo corto de tiempo con nuevas alternativas teraputicas. Entre ellas, una
nueva opcin que se enfoca especficamente a las clulas de la musculatura lisa
es la termoplastia. Este tratamiento consiste en la aplicacin de calor, generado
y controlado por una fuente de radiofrecuencia, a travs de un catter introducido
en el rbol bronquial por el canal de un broncoscopio flexible, con el objetivo de
reducir la cantidad y capacidad contrctil del msculo liso bronquial6-11. Este
tratamiento est incluido en los ltimos escalones de tratamiento de las guas
clnicas del asma para pacientes con asma grave mal controlado12,13. Los
efectos beneficiosos de la termoplastia bronquial en la mejora de los sntomas
asmticos indican que la musculatura lisa juega un papel importante en la
patologa del asma.

Secciones histolgicas de pared bronquial que muestran una superficie bronquial

antes (izqda.) y 12 semanas despus (dcha.) del tratamiento con termoplastia a 65C (tincin de
tricrmico, 100). En la seccin tratada se observa la desaparicin del msculo liso, mientras
que el resto del epitelio, las glndulas mucosas y la regin subepitelial son normales.
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