ISSN 0034-7000

REV. ARG. CARDIOL., 52, NO 6, 436-458

Patologa de la aterosclerosis coronaria

JOSE MILEI Se conocen muchas teoras que tratan de explicar, en un proceso

JESSICA MANN *
patolgico nico, los sucesivos acontecimientos que transforman
R. STORINO las arterias normales del feta en las arterias aterosclerticas del
Seccin Patologa,
adulto. Esta ocurrira por factores mecnicos, infiltracin de mate-
Hospital Instituto de Cardiologa,
Academia Nacional de Medicina, riales a partir de la luz, incorporacin de depsitos superficiales,
Buenos Aires. alteraciones metablicas parietales 0 por fenmenos inmunitarios.
.
Sin embargo, ninguna de ellas ha sido aceptada universalmente,
Miembro Adherente de la
Para optar a

Sociedad Argentina de Cardiologa. y en la. actualidad se piensa que todos los factores contribuiran
al deurrollo de las lesiones en distinto grado, aunque no se cono-
.

ce tadava cul de ellos sera el principal, ni tampoco los mecanis-

Recibido para su publicacin: 4/1983
Aceptado: 4/1984
mos fisiopatagnicos puestos en juego.
Las coronarias son arterias de cuarto orden, de tipo muscu-
lar,14,173 que muestran una brusca transicin con la
aorta, arteria
de tipo elstico, donde ambas coronarias (derecha e izquierda) se
originan normalmente.
Dejaremos de lado la anatoma macroscpica, su distribucin
18, 19, 124, 139, 157
y la circulacin colateral,4-7, para entrar de lleno
en las. consideraciones vinculadas con la aterosclerosis coronaria.

HISTOLOGIA DE LAS ARTERIAS CORONARIAS

Las arterias coronarias estn f<?rmadas por las siguientes capas
(Fig. 1):
1. Intima: presenta un endotelio constituido par una sola hile-
ra continua de clulas poligonales, ligadas por puentes y dispuestas
en pliegues de 7 a 20 micrones, semejantes a los de un paraguas
que movindose impide la trombosis.137
La microscopa electrnica muestra que la membrana celular
de las clulas endoteliales est formada por tres capas. Dos de ellas
osmioflicas y una central osmiofbica, de baja densidad electrnica
y formada por lpidos. Esta .membrana celular presenta invagina-
ciones llamadas "vesculas pinocitticas". En algunos lugares pre-
sentan fenestraciones que comunican el espacio subendotelial
con la luz.
Estas membranas tienen alto contenido en A TP-asa, pues nece-
sitan energa para absorber molculas y transportarlas a travs de
la clula.153
Direcci6n postal: Algunas sustancias atraviesan las hendiduras intercelulares, y
Dr. J os Milei
otras penetran en la clula a travs de las vesculas pinocitticas.
Cnel. Daz 2423
(1425) Buenos Aires De acuerdo con Mason,90 las funciones del endotelio seran las
Argentina siguientes:
 r'_;,.".,
437 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 1984. VOL. 52, NO
a) Resonsable de la sntesis de prostacicli-
na y glucoprotenas de superficie.
b) Degradacin del tromboxano.
c) Extraccin de las prostaglandinas Clrcu-
lantes.
d) Metabolismo de sustancias vasoactivas
como la serotonina.
e) Liberacin de la inhibicin de la funcin
plaquetaria y de activadores del plasmingeno.
f) Unin de factores de coagulacin acti-
vados (Xa).
Las clulas endoteliales estn apoyadas sobre
una membrana basal que est constituida por
mucopolisacridos y en continuidad con la
membrana elstica intema en vas os pequeos
normales, de la que la separa un espacio en
forma de hendidura.
La membrana elstica intema (MEI) es una
estructura cilndrica, ubicada par fuera de la
capa endotelial, a la que separa de la media, y
que se halla formada por finos filamentos de
elastina.
Tiene fenestraciones que sirven para el trans-
porte de molculas desde la luz a la media.
El conectivo intimal se halla formado por
clulas llamadas "intimocitos", con caracteres
de fibroblastos y clulas musculares lisas en
cuanto a su ultraestructura y funcin.
2. Media: formada por fibras musculares
lisas que son de dos tipos:
a) Ramificadas: clulas musculares lisas con
extremos deshilachados semejantes a un cepillo
y que se yen en arterias elsticas.
b) Fusiformes de los pequeos vasos arte-
riales.
Estas clulas musculares lisas estn limitadas
por una membrana basal sintetizada por ellas
mlsmas.
El citoplasma presenta una membrana celular
tpica, con vesculas, algunas de las cuales co-
munican con el espacio intercelular y otras se
hallan en la parte intema de la clula. Estas ve-
sculas intervienen en el transporte de molcu-
las hacia las clulas y adems llevan sustancias
elaboradas hacia el exterior de las mismas.
Se observan miofilamentos, elementos con-
trctiles que junto con las membranas elsticas
y las fibras colgenas son responsables del tone
de la pared arterial. Los miofilamentos estn
6
unidos la membrana por zonas electrn-densas.
a
Estas tambin existen en forma irregular entre
los filamentos, seran los equvalentes de las
bandas Z de la fibra muscular estriada, y son las
caractersticas esenciales para identificar clu-
las musculares lisas en el proceso de transfor-
macin patolgica. Entre las clulas musculares
lisas el espacio intersticial est formado por
mucopolisacridos, fibras colgenas y elsticas.
Las clulas musculares lisas, mucopolisacridos
y fibras colgenas y elsticas forman lminas
circunferenciales, llamadas "unidades lamina-
res", que son el resultado de los cidos prolife-
rativos y secretorios de las fibras musculares
lisas.137
Las fibras elsticas forman un enrejado tri-
dimensional que es mantenido en una tensin
especfi8a por las clulas musculares lisas inter-
puestas.
Esta tensin mantiene abiertas las rutas de
drenaje natural para sustancias que atraviesan la
pared vascular par perfusin desde la sangre.
Si estas bobinas se destruyen, como en el lati-
rismo experimental, el flujo de perfusin se blo-
quea y las sustancias se depositan en el inters-
ticio. En definitiva podemos decir que las c-
lulas musculares lisas constituyen el elemento
noble de la pared, ya que pueden contraerse,
relajarse, hipertrofiarse, proliferar, emigrar y ela-
borar mucopolisacridos, colgeno y elastina.137
3. Adventicia: formada por fibras colgenas
y elsticas, no se halla bien desarrollada.
En la parte intema de la pared arterial normal
no hay vasos capilares. La media est slo par-
cialmente vascularizada a partir de los vasa-
vasorum adventiciales. El factor que parece
determinar que exista tanto espacio avascular
entre el endotelio y los vasa-vasorum sera el
gradiente de presin que existe a travs de la
pared arterial, que impedira la penetraein de
vasos ms all de una profundidad ertica.
La nutricin de esa parte depende de la san-
gre de la luz arterial y de los vasa-vasorum, con
balance algo precario entre las dos fuentes.44
La difusin des de la luz pareee ser adecuada
para eompensar la falta de capilares intimales
y de la parte intema de la media de las arterias
normales. Pero euando la pared se haee ms
gruesa, por la edad 0 por enfermedades, es pro-
PATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS CORONARIA I Jos Milei
bableque haya una zona intermedia con nurri-
cin disminuida, a no ser que se produzcan los
cambios adaptativos en la distribucin de los
vasa-vasorum.
Las propiedades de permeabilidad del endo-
telio arterial parecen semejantes a las del en-
dotelio capilar porque permiten un filtrado 0
salida lenta de molculas grandes. Observacio-
nes efectuadas con el microscopio electrnico
sobre la distribucin de "partculas marcadas"
en la pared arterial confirman tambin que mo-
lculas con dimensiones de las protenas del
plasma pueden penetrar en el espacio subendo-
telial desde la luz.137
.
El mecanismo de drenaje linftico de la pared
arterial es poco conocido, pero parece que las
molculas protei cas que en otros tejidos son
, Para Bork,21 recin a los quince aos esta-
rpidamente devueltas a la sangre por la linfa,
deben ser capaces de difundir a travs de la sus-
tan cia fundamental de la ancha zona avascular
y a travs de algunas lminas de tejido elstico,
hasta llegar a alcanzar 10s linfticos y as ser
eliminados de la pared.
ARTERIAS CORONARIAS EN EL FETO
Y EN EL NIJ'IIO
En el momento del nacimiento las arterias coro-
narias no han alcanzado su mximo desarrollo.
Se ha comprobado que la ntima y el tejido els-
tico crecen progresivamente desde el nacimiento
hasta la vejez. 2,33,56,88,101,106,107,110,141,164,175
En los fetos, la ntima arterial es rudimenta-
ria y est formada por una delgada capa de c-
lulas endoteliales y escasa cantidad de tejido de
sostn. La membrana elstica interna es una
delgada banda continua de material homogneo
que separa la ntima de la media. La capa media
consiste en clulas musculares lisas con escasas
fibras elsticas. La adventicia est formada por
tejido colgeno y escasas fibras elsticas y no se
halla bien definida (Fig. 2).
A los pocos das del nacimiento se yen los pri-
meros cambios, representados por desdoblamien-
to y fragmentacin de la membrana elstica in-
tema, proliferacin fibroblstica y en algunos
casos depsitos subendoteliales de mucopoli-
sacridos que producen el engrosamiento de la
ntima.
Durante el primer mes de vida se acenta la
y co!. 438
duplicacin de la membrana elstica interna y
va sufriendo un desdoblamiento longitudinal
progresivo. Se forman as hendiduras entre
las cuales comienzan a aparecer clulas seme-
jantes alas fibras musculares lisas, que se crien-
tan generalmente en forma paralela al eje longi-
tudinal de la arteria. El resultado final de la for-
macin de estas hendiduras y de la proliferacin
de las clulas de tipo muscular es la formacin
de una nueva capa llamada capa musculoels-
tica, ubicada entre la ntima y la media. Esta
capa es al principio focal, pero hacia los seis
meses puede hallarse bien constituida y ser una
capa circunferencial completa, mientras que en
otros casos, a esa misma edad, slo se presenta
en forma localizada (Fig. 3).
ra perfectamente desarrollada.
Aproximadamente a los seis meses comienza
a producirse
un engrosamiento difuso de la nti-
ma que afecta toda la pared arterial, tanto en
las partes que tienen ya formada la capa muscu-
loelstica como en aquellas que no la presentan.
Esto se ve muy bien en los cortes transversales,
donde se observan protrusiones focales de la luz,
que corresponden a la capa recin formada y
la ntima engrosada y fibrosada por encima.
La parte de la capa media relacionada con la
capa musculoelstica tambin puede aparecer
engrosada (Fg. 4).
Entre la media y la adventicia se desarrolla
luego una capa elstica, llamada membrana
elstica externa, 10 cual nunca ocurre antes de
los seis meses.
Al final del primer ao hay notables cambios
de la ntima y de la media que determinan en-
grosamientos difusos 0 asimtricos de la pared.
Respecto de esto ltimo, en 12 recin nacidos
de cada sexo, Dock 29 comprob que, en prome-
dio, el grosor de la ntima en los varones consti-
tua el 26% del grosor de todo el vaso, mientras
que en las mujeres era del 8%. Estos hallazgos
fueron luego confirmados por Fangman y
Hellwig,40 y stos consideraron que las modi-
ficaciones de la ntima no eran heredadas, sino
ms bien patolgicas, representando uno de los
perodos de la aterosclerosis.
439 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 1984, VOL. 52, NO
Displasia fibromuscular diseminada
Bec 12 describi un cuadro caracterizado por
una manifiesta anomala estructural del msculo
liso de la media de las arterias, tanto sistmicas
como pulmonares, al que llam "displasia fibro-
muscular diseminada en la infanca". La malfor-
macin del msculo liso se producira en las
etapas finales del desarrollo fetal, habida cuenta
que no se encuentran alteraciones en la geome-
tra y distribucin de los lechos vasculares prin-
cipales. La noxa teratognica produce necrosis
del m1sculo liso de las medias arteriales en for-
ma segmentaria e irregular. La reparacin del
dao necrtico se hace por remocin simple,
reemplazo cicatrizal 0 proliferacin de nuevo
msculo liso. En este ltimo caso la media
muestra masas irregulares de msculo liso,
dispuestas en remolinos, con haces y fibras
que se entrecruzan desordenadamente. El sn-
drome clnico cursa con hipertensin sistmica
o pulmonar, 0 ambas, y su signologa depende
del territorio ms comprometido (aorta ascen-
dente, renales, mesentricas, coronarias, pulmo-
nar, arterias del sistema nervioso central y- de
miembros inferiores, en ese orden). Todas las
formas histopatolgicas de la arterio y arte-
rioloesclerosis se pueden superponer a la embrio-
pata de base,12 dependiendo de la diferente
evolucin de estos pacientes. En efecto, algunos
fallecen en la primera infancia; otros, con arte-
riopata menos grave, comienzan con sus snto-
mas (hipertensin sistmica fija) en la edad peri-
puberal. En esta etapa puede haber infiltracin
secundaria de lpidos en las lesiones, formando
parte de una ate roe sclerosis adquirida, sobre-
puesta a la embriopata de base. Finalmente,
pueden existir formas frustras que se manifies-
ten recin en el adulto joven. La displasia fibro-
muscular diseminada puede estar asociada a mal-
formacin de otras vsceras.8, 10, 11, 13, 145, 146
Es bueno resaltar el hecho de que una de las
vas de la historia natural de estos nios cs una
aterosclerosis precoz con 0 sin hipertensin.
Cambios histolgicos en las enfermedades
congnitas
En nios con enfermedades congnitas, donde
ha habido aumento de presin en las arterias co-
ronarias (coartacin de la aorta, por ejemplo),
6
se han observado cambios de la ntima y engro-
samientos de la media 108 en un todo semejantes
a la displasia fibromuscular diseminada.
Bec y Corsini 9 demostraron alteraciones de
la pared con disminucin de la luz de las arterias
coronarias en el 15 % de estenosis pulmonares y
articas aisladas.
94
Milei, Corsini y Fortunato hallaron lesio-
nes similares con engrosamiento intimal y rup-
tura de la limitante elstica interna en el 37% de
los corazones con tetraloga de Fallot (Fig. 5)
Y lesiones mnimas en el 60010 de los casos.
ATEROSCLEROSIS CORONARIA
La aterosclerosis es un proceso catabitico-
bioplstico que afecta la ntima, adoptando la
forma de engrosamientos fibrosos focales 0
placas de material fibroso y graso que frecuen-
temente hacen protrusin en la luz del vaso, es-
trechndola en distinto grado, y que cuando
estn complicadas con trombosis 0 hemorragias
pueden determinar un gran deterioro de la circu-
lacin (Figs. 6, 7 Y 8).
Segn la Organizacin Mundial de la Salud,177
las lesiones macroscpicas de la aterosclerosis
podran clasificarse de la siguiente forma:
1) estr a grasa, 2) placa fibrosa y 3) lesin com-
plicada. Todas estas formas representaran dis-
tintos estadios de un proceso nico, pero hay
dudas sobre si la estra grasa es precursora de las
lesimcs fibrosas. ..
Segn Neufeld,105 en la historia natural de la
en fcrmedad arterial coronaria hay tres per odos:
1) incubacin: comienza en la vida fetal, conti-
na en la primera infancia y cs cuando se visuali-
141
zan las primeras alteracioneSj83, 101, 105. 107.
2) latcntc: cuando las alteraciones ms significa-
tivas de las arterias coronarias se pueden ver
en las necropsias de individuos que no presenta-
ban sntomas cInicos; 35,45,99.127 3) sintomtica.
Sin embargo, varias escuelas europeas siguen
la clasificacin de Salvioli,137 que propone cua-
tro estadios de la acteroesclerosis: el 0, en el
cual se ubican nios de hasta 10 aos de edad;
que incluye sujetos entre 10 y 20 aos,
ell,
cuyas arterias ya muestran estras grasas con
clulas espumosas (foam cells); el 2, que agrupa
a aquellos cuyas edades oscilan entre los 20 y
30 aos, y que presentan pIa cas fibrosas desde
 Jos
PATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS CORONARIA I Mild Y co!. 440

Fig. 1 Fig. 2

Fig. 3 Fig. 4

Fig. 5 Fig. 6

REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA.
441
el punto de vista anatomopatolgico y, fin al-
mente, el cuarto, que incluye a los mayores de
30 aos, cuyas pia cas ya estn calcificadas 0
complicadas (trombosis, ulceracin, etc.).
Transicin de 10 normal a 10 patolgico
En los primeros meses de .la vida las arterias
coronarias presentan las modificaciones morfo-
lgicas descriptas anteriormente, de las cuales
no se sabe an con exactitud si corresponden
a cambios normales en esa etapa del desarro-
llo, 0 si son verdaderos cambios patolgcos
(Figs. 4 y 5) Y precursores de la aterosc1e-
rosis 41, 138 (Figs. 3 Y 4).
Estas alteraciones podran ser determinadas
por factores exgenos 0 endgenos, aunque se
acepta como ms importantes alas causas me-
cnicas 0 metablicas que afectan en forma 10-
calizada a la pared arterial.
Ya en 1929 Wolkoff173 deca que la princi-
pal alteracin producida por la edad en las arte-
rias coronarias era el engrosamiento progresivo
de la ntima, 10 que estara relacionado con fac-
tores mecnicos especiales, tales como presin
y tensin, alas cuales estn sujetas.
Adems, es de suma importancia tener en
cuenta las diferencias existentes entre el proceso
aterosclertico y el de envejecimiento, ya que
en el primero se produce un aumento del meta-
bolismo tisular, con aceleracin de la sntesis
por va del ciclo de las pentosas, mientras que
el segundo se traduce por un enlentecimiento
del metabolismo de la pared.137
Actualmente son muchos los autores que sos-
t;nen que las primeras alteraciones demostra-
bles, como por ejemplo el desdoblamiento de la
membrana elstica intern a y la proliferacn ce-
lular, seran respuestas a tensines hemodinmi-
cas del estado postnatal precoz.27, 103,162
En cuanto a este ltimo concepto, divers os
estudios sugieren que las fuerzas mecnicas a
las cuales las arterias estn expuestas pueden
determinar la ubicacin de las lesiones ateroes"
clerticas en sus paredes. 42
La secuencia de estos cambios histolgcos en
el desarrollo de las arterias coronarias desde el
[eto hasta los 12 meses, ha sido esquematizado
105
por Neufeld de la siguiente manera:
NOVIEMBRE-DICIEMBRE 1984, VOL. 52. NO 6
Necrosis de fibras
musculares lisas.
Desarrollo membr.
FASE Cambios Degenerativa elst. interna.
<
REACTIV A Cambios Proliferativa Proliferacin fibro-
tica
Acumulacin muco-
polisacridos.
F ASE ADAPT A TIV A -
Desarrollo de la capa musculoelstica.
Fibrosis colgena
FASE DE MADVRACION ~ Membrana elstica externa
Desarrollo de los vasa-vasorum
TEORIAS DE LA ATEROGENESIS
1. Relacin con tensin hemodinmica
(teora mecnica)
En las primeras horas despus del nacimiento
la presin hidrosttica en la aorta aumenta 136 y
en consecuencia aumenta tambin la presin
hidrosttica en las arterias coronarias.20
Segn la Ley de Laplace, dos fuerzas deter-
minan el equilibrio de la pared de los vasos san-
guneos, las cuales se esquematizanen la siguien-
te ecuacin: T (tensin) P (presin) x R (ra-
=
dio) y, en consecuencia, la tensin es mucho
mayor en los vasos gran des que en los pequeos.
En las arterias, debido a su constitucin, las fuer-
zas de tensin se distribuyen uniformemente
pr toda la pared y estn equilibradas por adap-
taciones estructurales.
El hecho de que la capa musculoelstica est
formada por clulas musculares lisas rodeadas
por una malla de fibras e1sticas longitudinales
y circulares, Ie confiere a la pared la ventaja de
resistir altas presiones y adaptarse a los cambios
hemodinmicos, sin sufrir deformaciones. Esto
es de gran imporantcia para preservar el equili-
brio de la pared en la llamada fase adaptativa.
En estadios ms avanzados las fibras colge-
nas reemplazan a los fibroblastos y hay cambios
hiperplsticos en las fibras elsticas. Estos cam-
bios son interpretados como madurativos y
en consecuencia esta etapa se llama fase de
maduracin.
Los cambios histolgcos incluidos en esta
fase, cuando aparecen iempranamente y son
pronunciados, deben ser considerados como
PATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS CORONARIA I Jos Milei
anorm, ~es. Por ejemplo, el engrosamiento que
produce el tipo fibroso de la aterosclerosis.
EI aumento de la cantidad de tejido colgeno y
las alteraciones degenerativas del tejido elsti-
co determinadas por la edad, producen cambios
,
en la resistencia de las arterias alas distintas
fuerzas, que se manifiestan como un debilita-
miento de la resistencia inicial a la tensin y una
disminucin considerable en el grado de exten-
sibilidad.
El desarrollo de la capa musculoelstica corre
parejo con el desarrollo de la ntima en los tron-
cos coronarios epicrdicos.22, 38,52 Esta ltima
porcin de la arteria coronaria est expuesta a la
presin de la aorta durante la sstole, aun cuan-
do el flujo coronario es mnimo, en vista de la
contraccin simultnea del miocardio.
En estos segmentos donde la capa musculo-
elstica est bien desarrollada, hay deficiente
desarrollo de la cap a media, 10 que se ha demos-
trado contando las hileras de clulas musculares.
En cuanto al desarrollo de la capa musculo-
elstica, y en contra de la opinin de algunos
autores, la microscopa electrnica ha demostra-
do que la inmensa mayora de las clulas en con-
tradas en el espacio subendotelial tienen las mis-
mas caractersticas que las clulas musculares
lisas en cuanto a su membrana basal continua,
desmosomas, miofilamentos y vesculas pinoci-
tticas. Adems, las ramificaciones de las c-
lulas musculares lisas y ellas mismas pueden ser
vistas en las fenestraciones de la membrana els-
tica intern a, es decir que, en condiciones patol-
gicas, como por ejemplo en la hipertensin ex-
perimental, las clulas musculares lisas son capa-
ces de migrar al espacio subendoteliaL donde sinte-
tizan la sustancia del tejido intersticial. 24,53,65,69
Es sabido que, por 10 men os desde el punto de
vista experimental, la hipertensin puede predis-
poner a la formacin de ateromas mediante le-
sin 'endotelial y apertura de las uniones interce-
lulares,24 aumento de la actividad transportado-
ra,72 fagocitosis y motilidad endotelial,47 en-
trada de macrfagos 28 0 disminucin de la
fibrinolisis.76
Un estudio reciente de Hadjiisky65 com pro-
b las siguientes modificaciones de la ntima en
animales de expermentacin hipertensos: hi-
perreactividad de las clulas endoteliales, unio-
Y coI. 442
nes intercelulares simples (terminoterminales),
disminucin del grosor de la zona perifrica de
la clula endotelial, aparicin de clulas mono-
nucleares subendoteliales, incremento de la can-
tidad de tejido conectivo subendotelial, ensan-
chamiento de las fenestras de la lmina 'elstica
interna y migracin de las clulas musculares
lisas hacia la ntima. De acuerdo con los auto-
res, todas estas alteraciones son pptencialmente
aterognicas, ya que disminuyen la funcin de
barrera protectora, estimulando la proliferacin
de clulas musculares lisas.
La capacidad de stas para sintetizar las sus-
tancias del tejido intersticial y para contraerse,
son las razones por las que se las llama "clulas
mesenquimticas multifuncionales)) 65,69 (clulas
miointimales).
Al respecto, Hadjilsky y colaboradores de-
mosttaron que la migracin y proliferacin de
las clulas musculares lisas son las tesponsables
de la activacin de las clulas endote1iales, como
factor patognico de la ateroesclerosis.65
Se han usado complejos inmunohistoqumi~
cos, como fa antimiosina marcada, para demos-
trar la, presencia de estas clulas musculares lisas
en el interior de las placas ateromatosas.82
La Ley de Laplace no toma en cuenta el es-
,
pesor de la pared del vaso, por 10 que debe ser
c?,rregiday reemplazada por la siguiente ecua-
ClOn:
T = P x r/s donde T es tensin
P presin transmural (0 sea presin en
d interior del vasa menos presin en
el exterior del vasa).
r radio
S espesor de la pared
Considerando que las arterias coronarias son
al nacer cilindros de paredes delgadas con una
relacin rls men or de 5, la correccinhecha
debe ser tenida en cuenta.105
No hay en realidad un momento en el cual
pueda decirse que la arteria haya dejado de con-
tinuar su desarrollo y que haya comenzado a
sufrir altetaciones. La lnea divisoria entre 10
'
normal ylo patolgico no es susceptible de
definicin exacta.
Todo 10 expresado hasta ahora pone en rele-
443 REVISTA "ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 1984, VOL. 52, NO 6
van cia la importancia de los factores hemodin-
micos en la produccin de la ateroesclerosis
coronaria.64 Sin embargo stos representan un
tipo men os intenso de noxa que los estudiados
experimentalmente, pero hay que recordar que
elIos actan a 10 largo de la vida.129 En algunos
casos sus efectos estn exagerados, como por
ejemplo el efecto nocivo de las fuerzas puls-
tiles cuando en la ntima se desarrolIa una placa
relativamente rgida.30
En esrudios realizados en arterias coronarias
de soldados norteamericanos muertos en la gue-
rra de Corea,34 las lesiones se observaron a riivel
o inmediatamente ms alI de la bifurcacin
de las arterias, 10 que hace pensar que las fuerzas
hemodinmicas originadas a nivel de la bifur-
cacin (arremolinamientos del flujo sanguneo
durante el reflujo diastlico en las arterias coro-
narias dilatadas) son un factor en el mecanismo
de la formacin de la placa.
de 42
Uno de los ltimos estudios Fox de-
muestra que los gradientes de velocidad y ten-
sin de la sangre son significativamente mayores
en la zona de una rama arterial qu.e divide el
flujo. Adems, confirma la opinin general de
que la aterosclerosis tiene lugares de predilec-
cin en el lecho arterial coronario, especfica-
mente la zona proximal de las arterias, y entre
elIas, la arteria descendente anterior.
El hecho de que la aterosclerosis sea ms
intensa en arterias coronarias que en las arte-
rias renales, favorece el concepto de que los
factores hemodinmicos se relacionan con un
compromiso selectivo de las arterias coronarias,
ya que stas surgen de una zona de la aorta en
general no muy afectada por la aterosclerosis,
mientras que las renales se originan en una re-
gin artica frecuentemente muy compromc-
tida con la enfermedad.57
trabajos 58
Los ltimos de Gertz han demos-
trado que si la fragmentacin de las lesiones es-
tenticas es suficientemente alta, se lesiona cl
endotelio. Por 10 tanto, cuando las lesiones
aterosclerticas progresan y se vuelven ms es-
tenticas, aumenta el riesgo de lesin hemodi-
nmica para el endotelio. La misma tiene por
10 menos dos efectos: primero; las plaquetas que
se acumulan en los lugares de prdida de clulas
endoteliales pueden formartromboexano A2,
y ste producir espasmo vascular; segundo, las
plaquetas que interactan con la pared vascular
liberan el contenido de sus grnulos, incluyendo
un factor mitgeno para las clulas musculares
lisas.El resultado final sera una mayor prolife-
racin de clulas musculares lisas y mayor dismi-
nucin del calibre arterial. 80
2. Teoria vascular psicgena
Los territorios efectores de los estmulos ps-
quicos estimulan la accin tnica (hipertnica)
y distnica (dilatacin)altemada de los vasos
sanguneos, y por elIo producen la sobrecarga
funcional, que pone en ejecucin los mecanis-
mos morfolgicos conocidos (M. Rapaport, co-
municacin personal).
3. Infiltracn de la intima desde la luz
arterial: teoria de la filtracn
Virchow crea que los constituyentes de la
lesin aterosclertica procedan de la sangre
y pasaban a la ntima a travs del endotelio.59
Las sustancias que penetran en la pared arte-
rial desde la luz pueden quedar retenidas en el
espacio subendotelial cuando no difunden f-
cilmente a travs del resto de la pared para ser
eliminadas por los linfticos.112
EI primer depsito de colesterol se ubica en
la ntima, en forma de cristales lquidos muy
slJsceptibles alas variaciones de temperatur?
Se transforman en glbulos lquidos por sobre
los 400C de temperatura y reaparecen parcial-
mente bajo la accin del fro.l13
Las lesiones aterosclerticas precoces de los
seres humanos se caracterizan por la aparicin
de "gotas" de lpidos intracelulares.78 Los es-
tudios preliminares de Kau178 demostraron que
la difcrencia de constitucin lipdica entre los
tejidos normal y aterosclertico se deba b-
sicamente a la presencia de estas gotas, ricas
en steres de. colesterol. Informes posteriores
79
confirmaron que esas "gotas" estaban forma-
das por micelas globulares integradas por un
complejo fosfolpido-colesterol y un ster de
colesterol. Los autores sugieren que esta par-
ticular conformacin qumica de las "gotas" de
lpidos sera la responsable de la permanencia
de las mismas en las lesiones ateroesclerticas.
Esta teora de la filtracin ha sido considera-
PATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS CORONARIA I Jos Milei
da en relacin con el componente lipdico, pero
tambin podra explicar la acumulacin de
fibrina en la ntima (derivada del 'fibringeno
filtrado) y de otras protenas plasmticas.44
Experimentalmente se ha demostrado aumen-
to de la permeabilidad del endotelio para las
.
macromolculas circulantes en las reas de
167
engrosamiento intimal.
Se acepta en forma casi universal que el
componente lipdico de las lesiones ateroescle-
rticas en human os se forma a partir de la cap-
tacin y degradacin de las lipoprotenas plas-
mticas.l44
La presencia de lipoprotenas plasmticas en
la tnica ntima de la pared arterial se confirma
mediante la presencia de apoprotenas A, B Y
C, 0 en ultracentrifugados de la antedicha capa
arterial. Adems, Niehaus 109 comprob la apa-
ricin de zonas de radioactividad en la pare.d
arterial de seres humanos luego de inyectar li-
poptotenas de baja densidad (LDL) marcadas
con 1125, Y demostr la relacin existente entre
el nivel plasmtico de colesterol 0 de LDL y la
tasa de transporte neto de LDL en la ntima de
un grupo de sujetos. Otros autores 70 encon-
traron una correlacin similar entre el nivel
srico de triglicridos 0 lipoprotenas de muy
baja densidad (VLDL) y la cantidad de apopro-
tana Bye medida en la pared arterial. Esto su-
giere que las VLDL, 0 alguno(s) de sus metabo-
litos, penetran en el endotelio de la ntima. Los
mecanismos de transporte transendotelial de li-
poprotenas no han sido determinados an; unos
postulan una teora de receptores, otros el trans-
port~ mediante vesculas del sarcoplasma. Tam-
bin queda por clarificar an el papel desempe-
ado por las VLDL en la tnica ntima de arte-
rias normales y ateromatosas.
Los lpidos infiltrados se acumulan en la n-
tima con la edad y en cantidades superiores en
las placas fibrosas y lesiones avanzadas. Antes
de alcanzar la ntima, los lpidos sanguneos
deben atravesar el endotelio, de tal forma que
el factor significativo es el representado por las
propiedades fsico-qumicas de los complejos
moleculares en el filtrado plasmtico que pasa a
la sustancia fundamental subendotelial. 44
En ani males de experiment~cin,la acumula-
cin de lpidos en la ntima se acompaa de pro-
y col. 444
liferacin de clulas musculares lisas, aumento
de fibras colgenas y elastin a, cambios de muco-
polisacridos de la sustancia fundamenta! y apa-
ricin de clulas espumosas, 10 que se interpreta
como una respuesta "irritativa" a los componen-
tes insolubles de las lipoprotenas (aunque po-
dra ser una respuesta a otros elementos del
proceso de filtracin). En las lesiones ate roes-
clerticas del hombre son numerosas las clu-
las espumosas, pero su origen e importancia son
todava inciertos.44
Muchas son semejantes a macrfagos llenos de
lpidos y pueden derivar de clulas locales, a par-
tir de histiocitos de la ntima normal, 0 a partir
de clulas que emigran desde la sangre, como por
ejemplo monocitos sanguneos que emigran a la
ntima desde la luz del vas049, 50,9,150,151,152,155
o en las lesiones avanzadas con vascularizacin.
intimal desde los vasa-vasorum.
Frecuentemente se yen lpidos intrac~lulares
y don de las clulas musculares lisas que pueden
hacerse muy vacuoladas como resultado de esta
acumulacin intracelular. Estas clulas se Haman
"clulas espumosas migenas", para diferenciar-
las de los macrfagos que contienen lpidos.l44
Estudios experimentales realizados con mi-
croscopa electrnica sugieren que la lesin de
la membrana elstica intern a constituye una
alteracin inicialmente determinada por los
l pidos. 35, 115 .
Bjrkevard y Bondjers 16 demostraron que,
luego de la eliminacin del endotelio, aumenta
la penetracin de lipoprotenas en el subendote-
lio. En los sitios de lesin se acumularan gluco-
protenas, a las que son muy afines las lipopro-
tenas de baja densidad, ricas en colesterol.l44
De esta manera, la mayor permeabilidad de la
pared arterial llevara a la acumulacin focal de
colesterol. La lesin vascular, en presencia de
altas concentraciones de lipoprotenas de baja
densidad, llevara a mayor acumulacin focal de
lpidos. Adems, es po sible que las clulas mus-
culares lisas en la ntima engrosada tengan un
metabolismo lipdico alterado, 10 cual contribui-
ra al aumento de lpidos intra y extracelulares.
Estos mecanismos seran los responsables de la
acumulacin de lpidos en la ntima en ausencia
de hipercolesterolemia.
Recientemente, Gown y Henditt60 investiga-
 REVISTA ARGENnNA DE CARD (aLOGIA, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 1984. VOL. 52. NO
445
ron isoenzimas de la enzima LDH en placas
aterosclertcas fibrosas de aortas de seres hu-
manos, y hallaron unaalteracin significativa
de la relacin M4/M2H2 LDH, que refleja un
cambio fenot pico en la poblacin de clulas
musculares lisas que constituyen las placas.
Este cambio es cualitativamente similar al des-
cripto para las neoplasias. Podra interpretarse
como un "marcador" de una alteracin celular
fija, que diferenciara las clulas musculares lisas
de la placa aterosclertica del resto de las c-
lulas musculares lisas del organismo.
El hecho de que todas las clulas musculares
lisas de la placa aterosclertica representan
una de las dos variedades de isoenzimas indica
que derivan del mismo clon celular. Esto su-
giere que la aparicin de la placa es precedida
por una proliferacin de clulas musculares
lisas, 10 cual vinculara de alguna manera la
aterosclerosis can tumorognesis.
Uno de los primeros efectos observados lue-
go de la agresin al endotelio es el aumento de
permeabilidad del mismo. A posteriori se acu-
mulan plaquetas sobre la zona de subendotelio
expuesto.63 Cuando las plaquetas reaccionan
con el subendotelio, liberan varios factores que
alteran las clulas musculares lisas de la pared
arterial, contribuyendo al engrosamiento de
la ntima. Entre esos factores se encuentra una
protena que estimula la proliferacin de clulas
musculares lisas.131 Es un mitgeno de PM
28000, que estimula tanto la migracin de
clulas musculares lisas hacia la ntima como
la proliferacin de las mismas.133
Stemerman 149 demostr que la agresin de la
neontima lleva a la produccin de trombos de
plaquetas y fibrina. Se desconoce an cun
importante es el mecanismo de coagulacin en
la produccin de trombos en lesiones ateroscle-
rticas avanzadas, a pesar de haberse demostra-
do cantidades significativas de fibrin a asociada
can trombos en las placas aterosclerticas.
Los trabajos de Gerrity 53 demostraron que
los monocitos circulantes se adhieren al endo-
telio'vascular, penetran en la ntima y se trans-
forman en los macrfagos espumosos de las es-
tras grasas. Por 10 tanto, los monocitos son los
mayores pre curs ores de las clulas espumosas.
La presencia de clulas musculares lisas y macr-
6
fagos espumosos se conoce desde hace tiem-
po,l48 pero slo desde los trabajos de 0 'Neal
se ha deterininado que los macrfagos son un
factor mayor en la lesin. A partir de los estu-
dios de Poole y Florey 122 se demostr que los
macrfagos provenan de los monocitos circu- .
lantes.
En 1980, Gerrity54 demostr un sistema de
"clearance de monocitos ", en el cual cantidades
significativas de monocitos invaden la ntima,
se vuelven fagocitados y acumulan Hpidos, pro-
ducindose una estra grasa. Cuando estn car-
gados de lpidos, las clulas espumosas vuelven
a migrar hasta el
torrente sanguneo a travs del
endotelio arterial. La relacin ingreso/egreso de
monocitos disminuye al desarrollarse la lesin,
hasta que se llega a una relacin 1: 1, cuando la
lesin ya no progresa. Las placas fibroateros-
clerticas tienen caractersticas diferentes, con
participacin de clulas musculares lisas. Es pro-
bable que el desarrollo de la lesin se deba a una
falla en el sistema de clearance de los mono-
citos para extraer lpidos en cantidad adecuada.
4. La organizacin de los depsitos superficiales:
teort'a de la incrustacin 0 trombognica
En 1842, Rokitansky sugera que el engrosa-
miento de las paredes de las arterias poda ser
causado por un depsito excesivo de sustancias
de la sangre que llam fibrina. Esto fue negado
alguns aos ms tarde por Virchow, que insis-
ti en que las lesiones estaban cubiertas por en-
dotelio y Ileg a la conclusin de que los cam-
bios patolgicos empezaban dentro de la pared
y no en la superficie.35 As la teora de Roki-
tansky fue olvidada por muchos aos, hasta que
se hicieron algunas observaciones sobre el ca-
rcter laminado de algunas lesiones ateroscle-
rticas y sobre la presencia de constituyentes
sanguneos en las mismas, compatibles con
trombosis producidas durante su desarroIlo.44
Duguid, al revisar la teora de Von Rokitans-
ky, escribi: "Cuando se forma un trombo mu-
ral en una arteria, es cubierto por el endotelio
e incorporado en la pared vascular, de modo tal
que, cuando se organiza, forma un engrosamien-
to fibroso de la ntima".31
El mismo autor public una serie de trabajos
sobre los aspectos histolgicos de las lesiones en
PATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS CORONA RIA I Jos Milei Y cot.
las arterias coronanas, donde haca resaltar dos
puntos:
1. Si el trombo mural se forma en la superfi-
cie de una arteria, es cubierto por nuevo endo-
telio y se convierte en una parte engrosada de
la ntima de la pared arterial.
2. Cuando ha sido incorporado de esta for-
ma, con el tiempo experimenta alteraciones de-
generativas y organizacin que tienden a oscu-
recer su origen trombtico.
El cuadro de la aterosclerosis se completa
al agregarse los depsitos de lpidos.
Esto mismo ha sido repetido por otros investi-
gadores, que incluso han ampliado el concp-
to,I02 y actualmente se acepta que muchas pla-
cas aterosclerticas, y principalmente las que
ocupan la luz significativamente, pueden ser
interpretadas como el result ado final de una
sucesin de trombos murales. El proceso se
repetira y determinara una estrechez gradual
y progresiva de la luz.161
Estudios posteriores han utilizado tcnicas
de inmunofluorescencia para demostrar la pre-
sencia de capas de fibrina 0 material plaquetario
en la placa, que no hubieran sido observadas con
tcnicas histolgicas habituales.26, 174,
175
El estudio de Salimi y colaboradores 135 de-
mostr, con la ayuda de fibringeno marcado
con JlH, la incorporacin de fibrina en los
trombos, actividad que persiste durante 72 ho-
ras, y plantea las modificaciones del tamao
del trombo inducidas por la fibrina como res-
ponsable parcial de la estenosis arterial.
Woolf 176 y Jorgensen 76 estudiaron la or-
ganizacin de trombos murales. Inicialmente
un trombo arterial es rico en agregados plaque-
tarios. Con el tiempo, las plaquetas se separan
entre s, y el plasma que las rodea se coagula,
mantenindolas unidas por una masa de fibrina.
Alas 24 horas las plaquetas comienzan a degra-
nularse y los leucocitos infiltran el trombo. Ala
semana el trombo es rico en clulas musculares
lisas, que se transformarn a posteriori en un
engrosamiento lipdico y fibrtico de la pared
arterial.
Los resultados de los estudios experimenta-
les han establecido que la trombosis no debera
ser considerada nicamente como una compli-
cacin tarda en la aterosclerosis, sino que pue-
446
de desempear un pape1 importante en Ia pro-
gresin de por 10 menos algunas de las lesiones.
Pero esta teora no descarta ninguno de los otros
procesos antes cornentados. .
De acuerdo con Roberts,126 e1 papel de la
trombosis en la produccin de placas ateroes-
clerticas se confirma mediante los siguientes
hallazgos anatomopatolgicos: a) presencia de
fibrin a y plaquetas en las placas aterosclerti-
cas; b) aparicin de "clulas espumosas" i calcio
y cole sterol en los trombos organizados; c) re-
canalizacin de los trombos, y d) la presencia
de fibrosis como responsable de la obstruccin
coronaria. El mismo autor prop one que los
lpidos seran rns aterognicos por alteracin
del mecanismo de coagulacin que por infil-
tracin de la pared arterial.
En ella tambin pueden implicarse los lpi- .
dos, ya que la hiperviscosidad sangunea deter-
minada par la ingestin de grasas en la dieta es
uno de los factores que parece predisponente de
la trombosis.154
La presencia de componentes del trombo,
como fibrina y plaquetas, en viejas pIa cas ate"
rosclerticas (con clulas espumosas, agujas de
colesterol, rest os pultceos y depsitos clcicos),
en trombos bien reconocidos, como se ve en
aurcula izquierda de individuos con estenosis
mitral grave, sugiere que las viejas placas at eros-
clerticas derivan, por 10 menos en parte, de
trombos organizados125 (Fig. 9).
.
5. Teora inmunolgica
En la actualidad est siendo exhaustivamente
estudiada. Toda agresin arterial, aun cuando
ella sea mnima, es susceptible de hacer parecer
anticuerpos anti arteria en la sangre, que al fi-
jarse sobre estructuras de la pared por reacciones
antgeno-anticuerpo pueden crear verdaderas le-
siones autoinmunes.
Es poco probable que dicho proceso sea el
origen de }as placas, pero puede intervenir cuan-
do la lesin inicial est ya constituida, como
fact?r de mantenimiento y de agravacin pro-
greslva.
Estudios experimentales sugieren que \a ac-
cin sinrgica de la lesin arterial inmunolgica
y de las dietas ricas en lpidos determinara la
ateroesclerosis. La repeticin del efecto de .la
447 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA. NOVIEMBRE-DICIEMBRE 1984. VOL. 52. NO
noxa inmunolgica llevada al depsito de lpi-
dos ~n paredes arteriales.
Otros estudios indican que la lesin intimal
temprana de origen inmunolgico acumula en
una etapa posterior lpidos en presencia de
hipercolesterolemia.
6. Teora gentica
Hipercolesterolemia familiar: esta entidad es
el ejemplo de una mutacin gentica nica que
produce tanto hipercolesterolemia como arte-
riosclerosis, y se caracteriza por la elevacin
selectiva de la LDL y tipo de herencia autos-
mico dominante, con la caracterstica de que
los escasos homocigotas (1: 1.000.000) estn
mucho'ms comprometidos orgnicamente que
los heterocigotas (1: 500).43
Los homocigotas presentan niveles elevados
de LDL y colesterol desde el nacimiento, xan-
tomatosis y arteriosclerosis coronaria rpida-
mente progresiva. Presentan angina de pecho,
infarto de miocardio 0 muerte sbita entre los
5 y 30 aos, y es raro que sobrevivan ms all
de los 30 aos. El proceso aterosclertico com-
promete la aorta, la vlvula artica y las arterias
pulmonares, adems de las coronarias. La mi-
croscopa ptica de las lesiones muestra placas
aterosclerticas tpicas, y una significativa in-
filtracin de la ntlma por clulas espumosas
xantomatosas y por colesterol.
El defecto primario reside en el gen para el
receptor que mide la captacin y degradacin
de LDL en el organismo. Goldstein 58 ha des-
cripto tres alelos en el sitio recepor de la LDL:
el ms (recuente 0 RbQ, es afuncional; el segun-
do 0 Rb-, produce un receptor que tiene 10f0 a
10'10 de la actividad normal, y el tercero 0
Rb+ ,io produce un receptor que se une normal-
mente a la clula, pero es incapal. de transportar
la lipoprotena dentro de la clula.
Los altos niveles de' LDL llevan a mayor in-
filtracin de la pared arterial por lpidos. lucgo
de una a.gresin endotelial. Adems, e1 incre-
mento de las LDL actuara sobre las plaquetas,
produciendo hiperagregabilidad de las mis-
mas.do Estos dos fctores sedan los causantes
de la arteriosclerosis precoz en las personas
con hipercolesterolemia familiar.
6
CUADROS HISTOLOGICOS
1. Lesin fibrosa: la lesin aterosclertica en
forma de placa es frecuente que contenga lipoi-
des, pero hay otras que son puramente fibrosas.
Estas ltimas afectan a la capa ntima de la ar-
teria y determinan estrechamiento de la luz.
Segn Velican 159 las "placas fibrosas", que
macroscpicamente son lesiones gris brilIosas
y traslcidas de la ntima, pueden ser subdivi-
didas en siete subgrupos desde el punto de vista
microscpico: 1) tipo fibromuscular, tpico de
la infancia, y que se caracteriza por la prolife-
racin nodular de las clulas musculares lisas
de la tnica ntimaj 2) tipo mucoide, que pre-
domina en la adolescencia, similar al tipo previo,
pero con el agregado de gran des zonas edemato-
saSj 3) tipo con abundancia de "clulas espumo-
sas", caracterstico de los adultos jvenesj
4) tipo necrtico, 0 "ateroma precoz", en adul-
tos mayores de 45 aosj son placas tipos 1, 2 3
con gran des zonas de edema y/o necrosis no cu-
bierta por una capa fibrosa; 5) tipo fibronecr-
tico 0 ateroma maduro, en los adult os y an cia-
nos; consiste en una placa necrtica cubierta
por una gruesa cap a fibrosa 0 fibrohialinaj
6) tipo fibroso, que se presenta ya sea como un
aglomerado de microtrombos avasculares orga-
nizado, 0 como un gran ndulo fibrtico que
naci a partir de una tnica ntima muy engro-
sada, y 7) la placa complicada (Fig. 10).
Son de patogenia dudosa, pero hay fres me-
canismos posibles que tratan de explicarla:
a) la lesin puede ser la fase final del engrosa-
miento arterial focal que se ve en lactantes y
nios; b) el pIano de seccin puede correr a
travs de la parte pcrifrica de la lesin que
contiene lpidos en su parte central; c) la rup-
tura previa del revestimiento deja escapar el
contenido lipdico, quedando slo tejido fi-
161
broso.93.
2. Focos "colpidos": en las lesiones fibro-
sas y en las asociadas con acmulos de 1 pidos
se pueden hallar zonas de colgeno que se tien
levemente con colorantes comunes, pero que son
'
positivos con colorantes para grasas.111
Estos focos colpidos estn desprovistos de
clulas espumosas y de acmulos de lpidos
extracelulares.
3. Acumulaciones de Upidos: "la parit ": el
PATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS CORONARIA I Jos Milei y co!. 448

Fig. 7 Fig. 8

Fig. 9 Fig. 10

Fig. 11 Pig. 12

449 REVISTA ARGENTINA DE CARDILOGIA, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 1984;VOL. 52. NO
tipo ms comn de ateroma representa una al-
teran muy compleja de la ntima, en lacual
participan el colgeno, las clulas espuIllosas
que contienen grasas y el acmulo intersticial
de grasas (con 0 sin formacin de cristales).
Una caracterstica del acmulo es su asocia-
cin con una pared fibrosa en el lado de la
luz (Fig. 11).1,81
EI proceso de formacin del muro de las acu-
mulaciones lipdicas estan frecuente que Osborn
llama "parit" al acmulo lipdico y su encajo-
namiento por tejido fibroso, procesos que co-
mnmente van as06ados.35
La cantidad de tejido fibroso puede ser mayor
que las acumulaciones de Hpidos y puede
hialinizarse.
Se pueden hallar clulas espumosas aprisio-
nadas en el tejido fibroso 0 estar asociadas con
acmulos extracelulares de lpidos.
Las acumulaciones de grasas aparecen ms
profundamente en la ntima, como una masa
pultcea central de tejido necrtico y grasa libre
que contiene cristales de colesterol.
El material graso est formado por colesterol
y sus steres, algunos fosfolpidos y cantidades
variables de glicridos.
En la mayor parte de los ateromas muy obs-
tructivos es ms frecuente encontrar una serie
de "parits" que una sola, 10 que sugiere un ca-
rcter episdico en la formacin del ateroma
obstructivo.
Esta se realizara por migracin de clulas
espumosas desde los ngulos de la luz del atero-
ma hacia la sustancia de la lesin.
La membrana elstica interna suele fragmen-
tarse y cuando las lesiones son avanzadas hay
frecuentes adelgazamientos y fibrosis de la
media.
El engrosamiento de la tnica ntima puede
llevar a necrosis eh las arterias coronarias, espe-
cialmente en nios y adolescentes.134.160 De
acuerdo con Velican,158 estas reas necrticas
son acontecimientos precoces en la aterogne-
sis, y podran representar el comienzo del
desarrollo de una lesin similar a un ateroma.
Estos resultados concuerdan con las teoras de
~ossle, 134 segn las cuales las lesiones ateros-
clerticas eran el resultado de la penetracin
anormal de algn componente plasmtico en el
6
tejido conectivo de la tnica ntima, donde
daara las clulas, y al acumularse llevara a
la produccin de un exudado caracterstico, que
terminara induciendo necrosis por edema
(quellungsnekrose). .
La tasa de sntesis del colesterol parece estar
relacionada con la concentracin del colgeno
de los tejidos. La activa avidez del colgeno
por el cole sterol parece ser mxima en el tejido
conjuntivo joven y se puede as vincular la alta
concentracin de colgenoen la ntima de los
jvenes con la alta incidencia de la ateroscle-
rosis en la poblacin adulta.
Es conocido el aumento del contenido de co-
lgeno que presentan las paredes arteriales
aterosclerticas,l34 y a partir de este hallazgo
surgi la hiptesis de que, durante este proceso
patolgico, pueden producirse modificaciones en
la distribucin del tipo de colgeno. A pesar de
que no hay an hallazgos unnimes sobre el
tejido artico de sujetos normales, parece que,
en los aterosclerticos, se modific2 la distri-
bucin del colgeno tipos I y III, principalmente
el tipo III, como "factor reparador".92 Sin em-
bargo, no se ha podido determinar an la impor-
tan cia de estos hallazgos en la patogenia de la
aterosclerosis.3
COMPLICACIONES DE LAS PLACAS .
1. Calcificacin: se ha prestado much a atencin
alas calcificaciones de las placas, pero su impor-
tan cia dentro de la aterosclerosis no es gran-
de83,98 y slo parece indicar que la parte afec-
tada de la lesin es vieja (Figs. 12 y 13).
Este proceso se produce en acumulaciones
de lpidos extracelulares 0 en el colgeno.
Se pueden ver focos de ca1cificacin de ate-
romas que producen una grave estenosis, as
como otros que determinan estenosis mnimas
de la luz. Cuando en un ateroma que produce
una estenosis importante hay una calcificacin,
ella se ubica generalmente en la parte perifrica
de la lesin, 0 al nivel de la unin -de la ntima
con la media.
Tambin pueden extenderse hasta las placas
hialinizadas, aunque las "parits" prximas a
la luz pueden no presentar tales procesos.
Estos fenmenos tambin apoyan el con-
cepto de la progresin de la aterosclerosis a
PATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS CORONA RIA
travs de la formacin episdica de "parits".
El cuadro de calcificacin sin estrechez im-
portante de la luz es clsico que se observe en
personas de edad avanzada, 10 que puede inter-
pretarse como que la aterosclerosis se
iniciado muchos aos antes de la observacin,
per~ el proceso no mostraba un carcter pro-
greslvo.
2. Hemorragias: en las placas ateroscler-
tic as puede observarse la neoformacin de vas os
capilares,86 que algunos autores consideran de-
rivados de clulas endoteliales de la ntima arte-
173
rial, y otros85.116, 163. de los vasa-vasorum de
la media y la adventicia 119 (Figs. 12 y 13).
Las hemorragias intramurales son fenmenos
corrientes en la evolucin de una placa de ate-
rosclerosis. Segn algunos autores, pueden ser
10 bastante extensas como para'causar la'expan-
sin de la placa, por acumulacin de residuos en
la ntima, sin ruptura de su revestimiento, y as
116. 165
determinar una oclusin coronaria,51.
canismo muy difcil de aceptar, dado que la
presin intracoronaria es siempre mayor que la
presin en el interior de los vasos intramurales.
Si se rompe el revestimiento puede producirse
la trombosis.51
Las causas que pueden determinar hemorra-
gias de las placas aterosclerticas son:
1. Aumento de la presin en capilares: en
lesiones avanzadas hay capilares en las partes
superficiales de las placas, algunos de ellos en
contacto directo con la luz coronaria, por 10
cual estaran directamente expuestos a bruscos
cambios de la presin sangunea coronaria, que
los hace particularmente predispuestos a la
ruptura, 10 que determina hemorragia de la
ntima.116
La alta presin sangunea en la luz coronaria
es un factor en la produccin de la hemorragia
interna de la pared del vasa y hay evidencias
de que dichas hemorragias son ms frecuentes en
hipertensos que en normotensos.117
En estos casos los capilares seran formados
a partir de clulas endoteliales de la ntima de
arterias coronarias aterosclerticas 116 y no se
formaran a partir de los vasa-vasorum.
2. Gran fragilidad d~ los capilares: los capi-
lares que aparecen corrientemente en los atero-
123
mas se desgarran fcilmen te .116. 117,
I Jos Milei Y co!. 450
3. Falta de sostn par parte del tejido conjun-
tivo degenerado vecino a la lesin: para algunos
autores 10 ms frecuente es que los vasos crezcan
en la base de la placa apartir de los vasa-vaso-
haba rum.
33.86,173 El ateroma podra "ablandar" los
,
tejidos que circundan 0 apoyan la pared ca-
pilar .116
.
Las lesiones seran provocadas por los movi-
mientos funcionales de las arterias. Esto deter-
minara las hemorragias.
4. Fragmentacin primaria de la cap a fibrosa
de la "parit", ms cercana a la luz, por 10 cual
la sangre penetra desde la luz hacia la parte adi-
.
87
posa de la "pari t". 23.
Wartman
165
comprob hemorragias masivas
que produjeron oclusin de la luz de las arterias
coronarias aterosclerticas, en el 15 % de 41
Un 34% de los casos tena hemorragia'
casos.
intramural y trombos asociados. Como la zona
de la ntima donde se haba producido una he-
me- morragia estaba siempre ricamente vasculariza-
da, pens que la ruptura de los capilares a ese
nivel era la causa de la hemorragia y que la
ruptura del endotelio secundriamente produ-
jera una trombosis.
Tambin describi seis 0 siete casos don de
el hematoma d~ la ntima estaba cubierto por
un endotelio intacto y donde no se hallaron
trombos en la luz.
El mismo. autor 166 calcla que aproximada-
mente en el 60% de los casos de oclusin co-
ronaria la hemorragia de la ntima es el factor
precipitante. En ellO% de los casos la oclusin
sera determinada por un hematoma expansivo
y que el 20% de las hemorragias no seran 10
suficientemente gran des como para determinar
la oclusin total de la luz, pero an pueden es-
tar asociadas a trombosis. En ms del 30% de
los casos la oclusin es determinada por ruptura
.
del hematoma a travs de la ntima, con la for-
macin de un trombo.
French y Dock 45 hallaron hemorragias en
placas de arterias coronarias aterosclerticas
en slo 5 de 80 soldados con esclerosis corona-
ria fatal.
Yater 178 hall hemorragias en placas at eros-
clerticas del 12% de los individuos fallecidos
sbit~mente par afecciones de las arterias co-
ronanas.
451 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 1984, VOL. 52, NO 6
La ruptura del endotelio puede, al producirse
la extravasacin hemorrgica, provocar el des-
plazamiento de la sustancia lipdica hacia la luz
del vaso, y si dicha sustancia es arrastrada co-
rriente abajo, la "parit" puede quedar sin
lpidos.
En algunos casos el hematoma puede orga-
nizarse dentro del ate rom a dejando un plexo
,
vascular en la pared junto a la luz.
Puede suceder que, a medida que la hemorra-
gia determina la desorganizacin de los tejidos,
se liberen sustancias tromboplsticas que inicien
la trombosis.119
Paterson 117 comprob focos hemorrgicos a
nivel de la oclusin trombtica en 31 de 36 ca-
sos consecutivos.
Para Roberts 125 las hemorragias son comunes
pero de escasa significacin funcional. En 26
pacientes que presentaban hemorragias en las
placas, slo uno de ellos pareca tener compro-
miso por la sangre extravasada.
Las hemorragias ocurren frecuentemente en
arterias relacionadas con reas de l1ecrosis. Se
originaran en rupturas de la cpsula fibrosa que
cubre la placa 0 en rupturas de un pequeo canal
vascular de una placa.125
De cualquier forma, se piensa que las hemo-
rragias 0 el hematoma de la pared tendran es-
casa significacin funcional, pues su protrusin
intraluminal estara contrarrestada por la presin
intraluminal.
Tal vez 10 ms importante de todo esto es
la cuestin relativa a la consecuencia funcional
de una hemorragia -de la ntima, cuando la luz
no es estrechada y cuando no se acompaa de
trombosis.
Puede ser que los efectos irritativos de una
hemorragia intramural desencadenen un reflejo
cuyo punto final sea un espasmo en los vasos
colaterales que soslayan en el segmento arterial
que contiene el ateroma hemorrgico.37, 118
Es posible que el espasmo arterial coronario
sobre una lesin aterosclertica subtotal pro-
duzca una necrosis miocrdica posterior y
trombosis, como tambin es posible que el es-
pasmo arterial coronario sea producido a partir
del siguiente ciclo: la hemorragia de la ntima
producira au men to del K+ local, 10 que llevara
at aumento de catecolaminas y/o de sustancias
vasoactivas plaquetarias, con produccin de es-
pasmo. An est en discusin la relacin entre
acmulos plaquetarios y espasmo coronario. La
liberacin de sustancias vasoactivas como seroto-
nina, PG2 y tromboxano A2 puede producir es-
pasmo arterial coronario, y ste, a su vez, mayor
agregacin plaquetaria, formando as un crculo
vicioso que desembocara en la obstruccin de
una arteria coronaria.143
3. Trombosis: es una de las principales causas
de oclusin de las arterias coronarias. General-
mente asientan en sitios de estrechamiento
aterosclertico de los vasos de variable gra-
do 59,157 cuando dicho estrechamiento ha redu-
cido la luz en ms de un 25 % de su calibre ori-
ginal (Fig. 8).
El estudio de las coronarias puede prestarse
a falsas interpretaciones, ya que focos de hemo-
rragias de las placas pueden simular una trom-
bosis.
Segn Wartman,165 si bien en algunos casos
se pueden identificar los trombos organizados,
hay casos en los cuales hitolgicamente es difcl
de distinguir entre un trombo organizado y la
organizacin de un hematoma dentro de una
placa aterosclertica.
Los trombos en las arterias coronarias afectan
caractersticamente slo un corto segmento del
vaso, generalmente men or de 5 mm.
Localizacin segn el orden de frecuencia: 71
1. Arteria coronaria descendente anterior.'-
2. Arteria coronaria derecha.
3. Arteria coronaria circunfleja izquierda.
Roberts 125 hall trombos en las arterias co-
ronarias en el 54% de los casos de infartos trans-
murales, en cl 8% de las muertes sbitas y en el
0% de los infartos subendocrdicos.
EI nmero de pacentes que presentaban
trombosis era de 42, y en 37 casos de ell os la
tuz del vasa que contena el trombo estaba es-
trechada en ms del 75 % por placas de ateros-
clerosis viejas, cn el lugar 0 distal mente al
trombo.
Observ tambin que los trombos coronarios
no son frecuentes en los siguientes casos: indivi-
duos que mueren de colapso cardiovascular sin
necrosis miocrdica; individuos con necrosis
subendocrdica e individuos que mueren sin
shock cardiognico 0 insuficiencia cardaca con-
PATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS CORONARIA I Jos Milei y co!. 4S2

Fig. 13 Fig. 14

Fig.1S Fig. 16

Fig. 17 Pig. 18
453 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 1984: VOL. 52, NO
gestiva, y concluye que su localizacin en sitios
o prximos a sitios previamente estrechados por
placas aterosclerticas viejas, sugiere que los
trombos coronarios son consecuencia, ms que
causa, de infarto de miocardio.36
Factores posibles en la formacin de un
trombo:
1. Sobre la zona lesionada se producen rugo-
sidades del endotelio, lugar adecuado para el
depsito de plaquetas.
2. Reblandecimiento, desintegracin, ruptura
y ulceracin de la placa aterosclertica. Al pro-
ducirse la ruptura de la cubierta fibrosa de la
placa, se asocia la trombosis.15, 86 . 2. Si el individuo sobrevive varias semanas,
Fulton,46 inyectandoun medio slido en ar-
terias coronarias antes de seccionarlas, no hall
ninguna u1ceracin de las placas en 25 pacientes
fallecidos de enfermedad arterial coronaria. La
interpretacin de la fragmentacin de la placa,
o si ello es un artificio, estara para l tan llena
de dificultades que Ie quitaran peso como me-
canismo de la trombosis.
3. Estrechamiento luminal por una placa que
determina un trastorno local del flujo sanguneo.
4. El trombo parece haberse formado sobre
.
una superficie intacta. 32,84
5. Hemorragia de una lesin ateromatosa con
destruccin de tejido y liberacin de sustancias
tromboplsticas.119
6. Aumento de la coagulabilidad sangunea y
de lpidos,126 .
Tipos de trombos
Los trombos pueden clasificarse en:
1. Trombos oclusivos: son los ms frecuentes.
Su organizacin 0 recanalizacin aporta un cam-
bio notable en el carcter de la lesin.
Puede haber segment os de una arteria en que
hay una luz total mente ocluida por un trombo
org~nizado, 0 en que la luz est reducida como
resultado de la recanalizacin.
El trombo recanalizado es un trombo total-
mente organizado, 10 que no indica la, restitucin
de la luz, ya que rara vez tienen la mism rea 37
(Fig. 15).
2. Trombos murales 0 no oclusivos: son ms
raros. Presentan tambin efectos significativos.
Estudios seriados de las coronarias llegaron a la
conclusin de que los trombos murales se for-
6
man' muy frecuentemente sobre placas de la
32 (Fig.
ntima de los vas os coronarios 14).
Evolucin de un trombo
Al igual que cualquier trombosis arterial, en
las coronarias los trombos estn sujetos ados
posibles evoluciones:
1. La lisis por enzimas fibrino1ticas es de
difcil demostracin pero sirve como base hi-
pottica para quienes consideran a la lisis de
los trombos como explicacin para la ausencia
de trombos ante un cuadro isqumico del mio-
cardio.5,66, 121, 147
se origin a la .organizacin del trombo, la cual
cualitativamente sigue el mismo patrn que en
otras arterias y venas.
El proceso puede desarrollarse con mayor len-
titud por la aterosclerosis subyacente, pero el
resultado final de la organizacin es la presencia
de tejido conjuntivo-vascular en la luz original.
Los pequeos trombos murales se organizan
por un proceso avascular, 32, 68 mientras que los
grandes trombos 10 hacen por vascularizacin.51
Las clulas musculares modificadas (vet pgina
442) son las que invaden las bases del trombo
adhe.rido.20, 22, 42 Los capilares que crecen en
156 10
el trombo tienen actividad fibrino1 tica,
que contribuye a la resolucin del mismo mien-
tras.se organiza. La vascularizacin se considera
el sello fundamental de un trombo organizado.51
Los capilares van de la zona neoendotelizada
para proveer sangre desde la luz Y' desde los
vasa-vasorum penetran. por la base del trom-
boo 51,192 Estos capilares ms tarde pueden atro-
fiarse 0 pueden ser el origen de hemorragias den-
tro de las placas. A la organizacin Ie sigue la
recanalizacin del trombo.
Roberts,125 embarcado en la teora de la in-
crustacin, explica la secuencia en la formacin
de placas aterosclerticas a partir de trombos
murales y oclusivos de la siguiente forma:
El trombo fibrinoplaquetario mural es cubier-
to por clulas endoteliales. Se produce la re-
traccin y se organiza el tejido fibroso. Apare-
cen las clulas espumosas. Se producen otros
trombos murales y el proceso de organizacin
se repite. La 1nea de demarcacin entre el
trombo desaparece gradualmente, de tal forma
PATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS CORONARIA I Jos Mild
que en el ltimo estadio histolgico es difciI
re.onocer los componentes previos.
En el caso del trombo oclusivo, ste se retrae
de la superficie de la ntima para formar un ca-
nal simple. Se organiza su superficie y se cubre
por clulas endoteliales. La organizacin parte
desde el nuevo endotelio as formado y de la
ntima preexistente para rodear con tejido fi-
broso el trombo residual que puede ir a la dege-
neracn grasa. La organizacin tambin puede
partir de capilares que crecen en el trombo por
su base. Estos se pueden dilatar a medida que el
trombo se retrae y en consecuencia queda una
placa con canales recanalizados.
La incidencia de trombos tiene un impor-
tantsimo papel en el desarrollo de las lesiones
oclusivas y estenticas en las arterias, y exi de-
terminar el efecto de las lesiones sobre la circu-
lacin. En ausencia de trombos, la~alteraciones
degenerativas de la pared arterial es ms proba-
ble que determinen dilatacin, ms que estenosis
de la luz arterial. 67
Variacin de la forma de la luz
El ateroma puede estar asociado con grados
variables de atrofia de la media, pero su principal
accin es que invade la luz. Esta invasin puede
hacerse en forma circunferencial, y en este caso
la luz ocupa una posicin central en el corte
transversal (luz de tipo central). Si el ateroma
no llega a abarcar toda la circunferencia del vaso,
la estrechez de la luz es de tipo excntrica, de
las cuales hay dos tip os ("excntrica" y "en
hendidura" (Figs. 16, 17 y 18).
La luz excntrica "en hendidura" est siempre
acompaada de una importante obstruccin. La
longitud de Ia hendidura se aproxima frecuente-
mente mucho a la dimensin del dimetro de la
Iuz originaP61 (Fig. 10).
Las lesiones obstructivas identificadas al exa-
.
men anatomopatolgico pueden carecer de ma-
nifestaciones en el arteriograma coronario.74, 119
Se han aducido varias razones para estas discre-
pancias.75 En primer lugar, la luz arterial coro-
naria en el sitio de un ateroma puede ser signifi-
cativamente mayor en amplitud durante la vida
que la luz observada en la necropsia. En segun-
do lugar, la forma de la luz estrechada en hendi-
dura puede proporcionar una sombra ancha en
y coi. 454
ciertas proyecciones del arteriograma.32
En la cuarta parte de los casos, aproximada-
mente el 29% de los ateromas estudiados, una
obstruccin grave podra proporcionar, en cier-
tas proyecciones angiogrficas, una an chura lu-
minal, sugiriendo un segmento no obstructivo.161
Distribucin de las lesiones obstructivas
Algunos estudios demuestran mayor concen-
tracin de las lesiones obstructivas en los seg-
mentos proximales que en los distales de los
troncos.89, 120, 140 La regin que presenta el
mayor compromiso se hallar hasta los 3 a 4 m
del ostium coronario.
Varios autores han destacado tambin el he-
cho de que las obstrucciones existentes en un
tronco se acompaan generalmente de lesiones
similares en los otros.17, 61, 128,168
En un estudio sobre 50 corazones (Vlodaver
161
y Edwars) donde se estudiaron por cortes
seriados las coronarias (secciones transversales
cada 3 mm), se mostr que en las lesiones obs-
tructivas de ms del 25 % en lacoronaria dere-
cha, el segmento intermedio es ms frecuente-
mente afectado que todos los otros segmentos.
El segundo lugar en frecuencia 10 ocupa la mitad
proximal de la arteria coronaria descendente
antenor:-
Hasta la aparicin de este trabajo 161 la ma-
yora de los 'autores concordaban en que las
lesiones ateroesclerticas aparecen con mayor
frecuencia en e1 siguiente orden:
1. Arteria descendente anterior.
2. Arteria coronaria derecha.
3. Arteria circunfleja.35
Las placas se hall an frecuentemente en ra-
mas epicrdicas y extramura1es, pero tan pron-
to como ellas se hacen intramurales la luz se
ensancha nuevamente en forma brusca.
Los trombos son poco frecuentes en las raffias
epicrdicas de las arterias coronarias mayores
extramurales.
Las arterias intramurales nunca tienen estre-
chamientos, a men os que sean agregados pla-
quetarios.
Finalmente, en 10 que respecta a las arterias
coronarias intramurales, aun en casos de hiper-
tensin sistmica no estn afectadas como en
otros rganos. En diabticos, Roberts y colabo-
455 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 1984, VOL. 52, NO
radores25,125 tampoco hallaron alteraciones de
las arterias intramurales. En algunas enferme-
dades neurognicas como la ataxia de Friederich,
distrofia muscular progresiva y distrofia miot-
nica hay estrechamiento definido de las arterias
coronarias intramurales.74
AGRADECIMIENTOS
El Dr. J. Milei desea poner de manifiesto su profundo
agradecimiento al Prof Dr. Mauricio Rapaport y al
Dr. Rodolfo G. Nez por su cooperacin inestimable
en el trabajo ~onjunto sobre el tema realizado durante
ms de diez aos en el Hospital Fernmjez.
Al Departamento Mdico-Cientfico de Laboratorio
Synro, por haber colaborado en el tipeado de este tra-
bajo y facilitado la utilizacin de fotos en color.
BIBLIOGRAFIA
1. Anitschkow N: Experimental arteriosclerosis in animals.
A survey of the problem, p 304. Macmillan, New York,
1933.
2. Aschoff L: Lectures in pathology, Cap 6. Hoeber, New
York,I924.
3. Aumailleg M, Bricaud H: Collagen synthesis on organ cur-
tire of nornal and atheroesclerotic aortas. Atherosclerosis
39: 1,1981.
4. Baroldi G: Histopathologic study of the intramural artery
vessels in relation to the pathology of extramural coronary
arteries and myocardial damage. Cardiologa 41: 364,
1962.
5. Baroldi G: Acute coronary occlusion as a cause of myocar-
dial infarct and sudden coronary heart death. Amer J Car-
diol16: 859, 1965.
6. Baroldi G, Scomazzoni G: Coronary circulation in the nor-
mal and pathologic heart. US Government Printing Office,
American Registry of Pathology, Washington DC 20305,
USA, 1967.
7. Baroldi G: Functional morphology of the anastomatic
circulation in human cardiac pathology. In Bajusz E,
Mass, Jasmin G (eds): Meth Archieum Exp Path, vol 5,
p 438. Karger Basel, Montreal, 1971.
8. Bec L, Murtagh P: Arterioesclerosis congnita. Arch Ar-
gent Pediat 62: 50-56, 1965.
9. Bec L, Corsini I: coronariopata en la infancia. Congreso
Argentino de Cardiologa, 1969.
10. Bec L: La embriologa y la morfologa en el estudio de las
anomalas congnitas del corazr;I. Rev Arg Cardiol 44: 3,
1976.
11. Bec L, Somerville J, Gallo A: Isolated pulmonary valve
stenosis as part of more widespread cardiovascular disease.
Brit Heart J 38: 472,1976.
12. Bec L: Displasia fibromuscular diseminada en la infancia.
Medicina (Bs As) 39 (Supll): 59, 1979.
13. Bec L, Somerville J: Cardiopatas congnitas, una nueva
dimensin del problema. Medicina (Bs As) 39: 115,1979.
14. Benninghof A: Blutgefsse und Herz. III. Die Arterien,
Handbuch d. Mikro. Anat d. Menschen 6: 49, '1930.
6
15. Benson RL: The present status of coronary arterial disease.
Arch Path (Chicago) 2: 876, 1926.
16. Bjrkevd S, Bondjers G: The effect of hypercholesterole-
mia on the response patterns after different types of
deformed mechanical injury. In Manning GW, Haust MD
(eds): Atherosclerosis. Metabolic, morphologic and clinical
aspects. Adv Exp Med Bioi 82: 321,1977.
17. Blankenhorn D H, Stern D: Calcification of the coronary
arteries. Amer J Roentgen 81: 772, 1959.
18. Blumgart HL, Schlesinger MJ, Davis D: Coronary artery
disease. Am HeartJ 19: 1, 1940.
19. Blumgart HL: Coronary disease. Bull New York Acad
Med 27: 693, 1951.
20. Bohr DF, Goulet PL, Taquini AC, Jr: Direct tension record-
ing from smooth muscle of resistance vessels from various
organs. Angiology 12: 478, 1961.
21. Bork K: Uber Kranza dersklerose. Virchows Arch f Path
Anat 262: 646, 1926.
22. Brandwood W A: Modern concepts of the pathogenesis of
coronary atherosclerosis, p 2. ECS Levinstone Ltd, Edin-
burg and London, 1963.
23. Clark E, Graef I, Chasis H: Thrombosis of the aorta and
coronary arteries with special reference to the "fibrinoid"
lesions. Arch Path (Chicago) 22: 183,1936.
24. Clowes AW, Clowes MM: Influence of chronic hyperten-
sion on in'Jured and mininjured arteries in spontaneously
hypertensive rats. Lab Invest 43: 535, 1980.
25. Crall FV, Jr, Roberts WC: The extramural and intramural
arteries in juvenile diabetes mellitus. Am J Med 64: 221,
1978.
26. Crawfort T: In Modem Trends in Pathology, 2. Butter-
worth, London, 1967.
27. Dawes GS: Changes in the circulation at birth. In Cassels
DE (ed): The heart and circulation in the newborn and
infants, p 74. Grune and Stratton. Nw York, 1966.
28. Detreza Leithner CH, Winter M: Aortic response to reno'
vascular hypertension. Artery 8: 398, 1980.
29: Dock W: The :predilection .of atherosclerosis .for the coro-
nary arteries. JAMA 131: 875, 1946.
30. Duguid JB, Robertson WB: Mechanical factors in at!>eros-
clerosis. Lancet 1: 1205,1957.
31. Duguid JB: Connective tissue, thrombosis and atheroscle-
rosis. In Page IH (ed), p 13. Academic Press Inc, New
York,1959.
32. Duguid J B: Thrombosis as a factor in the pathogenesis of
.
coronary atherosclerosis. J Path Bact 58: 207, 1946.
33. Ehrich W, De la Chapelle C, Cohn AE: Anatomical onto-
geny. B. Man: A study of the coronary arteries. Am J
Anat 49: 241, 1931.
34. Enos WI', Beyer rc, Holmes RH: Pathogenesis of coronary
disease in american soldiers killed in Korea. JAMA 158:
912,1955.
35. Enos WF, Holmes RH, Beyer JC: Pathology of coronary
arteriosclerosis. Amer J Cardiol 9: 343,1962.
36. Erhardt LR, Unge G, Boman P: Formation of coronary
arterial thrombi on relation to onset of necrosis on acute
myocardial infarction in man. Am Heart J 91: 592, 1976.
37. Edwards JE: Pathologic spectrum of occlusive coronary
artery disease. Lab Invest 5: 475, 1956.
38. Edwards JE, Burnsides C, Swarm RL, Lansing AI: Arte-
riosclerosis in the intramural and extramural portions of
coronary arteries in the human heart. Circulation 13:
335,1956.
39. Edwards JE: The value and limitations of necropsy studies
PATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS CORONARIA I Jos Milei y co!.
in coronary arterial disease. Progr Cardiovasc Dis 13: 309,
1971.
40. Fangman Rj, Hellwig CA: Histology of coronary arteries
in newborn infants. Am J Path 23: 901, 1947.
41. Florentin RA, Lee KT, Daoud AS, Davies IN, Hall EW,
Goodale F: Geographic pathology of arteriosclerosis.
A swdy of the age of onset of significant coronary arte-
riosclerosis in adult africans and newyorkers. Exp Molec
Path 2: 103,1963.
42. Fox B, James K, Morgan B, Seed A: Distribution of fatty
and plaques in young human coronary arteries. Atheros-
41: 337,1982.
clerosis
43. Fredrickson DS, Goldstein JL. Brown MS: The familial
hyperlipoproteinemias. In Stanburg JB, Wyngaarden JB,
Fredrickson DS (eds): The metabolic basis of inherited
disease, p 604. Mc Graw Hill Book Co. New York, 1978.
44. French JE: Patognesis de las lesiones en la arteroesclerosis.
In Florey L (ed): Patoloj;(!!! General, 4a ed. Salvat,.1972.
45. French AJ, Dock W: Fatal coronary arteriosclerosis in
young soldiers. JAMA 124: 1233, 1944.
46. Fulton WFM: The coronary arteries. Arteriography, micro-
anatomy and pathogenesis of obliterative coronary artery
disease. Charles C Thomas, Springfield (III), 1965..
47. Gabbiani G, Badonnel HC, Rona G: Cytoplasmic contrac-
tile apparatus in aortic endothelial cells of hypertensive
rats. Lab Invest 32: 227, 1975.
48. Geer JC, McGill MC, Strong JP: The fine structure of hu'
man atherosclerotic lesions. Am J Pathol 38: 263, 1961.
.
49. Geer JC, Guidry MA: Cholesteryl ester composition and
morpholoby of human hortnal intima and fatty streaks.
Exp Molec Path 3: 485, 1964.
50. Geer JC, Catsulis C, McGill HC, Strong JP: Fine strucwre
of the baboon aortic fatty streak. Am J Pathol 52: 265,
1968.
51. Geiringer E: Intimal vascularization and atherosclerosis.
J Path Bact 63: 201, 1951.
52. Geiringer E: The mural coronary. Amer Heart J 41: 359,
1951.
53. Gerrity R: The role of monocyte on atherogenesis. I. Tran-
sition of blood-borne monocytes into foam cells in fatty
lesions. Am J Pathol1 03: 181, 1981.
54. Gerrity R: The role of monocyte in atherogenesis. II. Mi-
gration of foam cells from atherosclerotic lesions. Am J
Pathol1 03: 191, 1981.
55. Gertz SD, Kargan A, Wajnberg CS, Nelson E: Endothelial
cell damage and thrombosis formation following temporary
arterial occlusion. J Neurosurg50: 578,1979.
56. Getz GS, Vasselinovitch D, Wissler RW: A dynamic patho-
logy of atherosclerosis. Amer J Med 46: 657,1969.
57. Glagov S, Rowley DA, Kohut RI: Hemodynamic factors in
coronary atherosclerosis. Arch Path 72: 558, 1961.
58. Goldstein JL, Brown MS, Stone 11: Genetics of the LDL
binding
receptor: evidence that the mutations affecting
and internalization are allelic. Cell 12: 629, 1977.
59. Gould SS, lonnides G: Diseases of the coronary vessels.
In Gould SE (Dir): Pathology of the heart (3rd ed). Char-
les C Thomas, Springfield, 1968.
60. Gown A, Benditt EP: Lactate dehydrogenase isozymes of
human atherosclerotic plaques. Am J Pathol 107: 316,
1982.
61. Gray CR, Hoffman HA, Hammond WS, Miller KL, Oseashon
RO: Correlation of arteriographic and pathologic findings
in the coronary arteries in man. Circulation 26: 494, 1962.
62. Gross L, Epstein EZ, Kugel MA: Histology of the coronary
arteries and their branches in the human heart. Am J Path
456
(Chicago) 10: 253,1934.
63. Groves HM, Kinlough-Rathbone RM, Richardson M, Moore
S, Mustard JF: Platelet interaction with damaged rabbit
aorta. Lab Invest 40: 194,1979.
64. Gutstein WH, Farrell GA, Armellini C: Blod flow distur-
bance and endothelial cell injury on preatherosclerotic
swine. Lab Invest 29 (2): 134,1973.
65. Hadjiisky P, peyrin N: Hypertensive arterial disease and
atherogenesis. Part 1: Intimal changes in the old, sponta-
neously hypertensive rat (SHR). Atherosclerosis 41: 161,
1982.
66. Harland WA, Holburn AM: Coronary thrombosis and myo-
cardial infarction. Lancet 2: 1158,1966.
67. Harrison CV, Wood P: Hypertensive and ischaemic heart
disease. A comparative clinical and pathological study. Brit
HeartJ11:205,1949. .
68. Haust MD, More RH, Movat HZ: The mechanism of fibrosis
in arteriosclerosis. Am J Path 35: 265, 1959.
69. Haust MD, More RH, Movat HZ: The role of smooth muscle
cells in the fibrogenesis of arteriosclerosis. Am J Path 37:
377,1960.
70. Hoff HF, Heideman CL, Cotto AM, Jr: Apolipoprotein B,
retention on the grossly normal and atherosclerotic human
.
aorta. Circ Res 41: 684, 1977.
71. Horn RC, Jr, Fine G: The etiology of myocardial infarction.
In James TN, Keyes JW (eds), p 229. Little, Brown and Co,
Boston, 1963.
72. Huttner I, Boutet M, Rona G: Studies on protein passage
through arterial endothelium. Part 3: Effect of blood pres-
sure levels on the passage of fine structural protein tracers
through rat arterial endothelium. Lab Invest 29: 536,
1973.
73. James TN: Anatomy of the coronary arteries. Paul B Hot-
ber Inc, New York,1961.
74. James TN: Etiology concepts concerning the obscure myo-
cardiopathies. Prog Cardiovasc Dis 7: 43, 1964.
75. J ames TN: Editorial. Angina whithout coronary disease
(sic). Circulation 42: 189. 1970.
76. Jorgensen L. Rowsell HC, Hovig T, Mustard JF: Resolution
and organization of platelet-rich mural thrombi in carotid
arteries of swine. Am J Pathol 51 : 681, 1967.
77. Kadish JL: Fibrin and atherogenesis. A hypothesis. Athe-
rosclerosis 33: 409, 1979.
78. K;lUl D, Kothekar V, Mishra RK: Micellar organization of
lipid droplets in human atherosclerotic lesions. Atheroscle-
37: 139,1980.
rosis
79. Kaul D: Atherogenesis. Structure of pathomorphic lipid
droplets. Atherosclerosis 40: 223,1981.
80. Kinglough-Rathbone RL, Feaser Mustard J: Atheroscle-
rosis: current concepts. Am J Surg 141 : 638, 1981.
81. Klotz 0, Manning MF: Fatty streaks in the intima of ar-
teries. J Path and Bact 16: 211, 1911.
82. Knieriem HJ: Immunohistochemische Untersuchungen zur
Bedeutung der glatten Muskelzellen fr die Pathogenese der
Arterioklerose des Menschen. Beitr Pathol 141: 4, 1970.
83. Lansing AI: The role of elastic tissue in the formation of
the atherosclerotic lesions. Ann Int Med 36: 39,1952.
84. Lawson M: Thrombosis in coronary heart disease. Brit
Heart J 30: 151, 1968.
85. Leary T: Experimental atherosclerosis in the rabbit com-
pared with human (coronary) atherosclerosis. Arch Path
17: 458.1934.
86. Leary T: Vascularization of atherosclerotic lesions. Amer
Heart J 16: 549, 1938.
87. Leary T: Pathology of coronary sclerosis. Amer Heart J
 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA. NOVIEMBRE-DICIEMBRE 1984, VOL. 52, NO
457
10: 328. 1935.
88. Leven CI: Early lesions of atheroma in coronary arteries.
J Path Bact 72: 79, 1956.
89. Lober PH: Pathogenesis of coronary sclerosis. Arch Path
(Chicago) 55: 357, 1953.
90. Mason RG. Sharp D, Chuang HK: The endothelium. Arch
Path Lab Med 101: 61, 1977.
91. McCoombs HL, Zook BC, McGandy RB: Fine structure of
spontaneous atherosclerosis of the aorta in the squirrel
monkey. Am J Pathol 329: 235, 1969.
92. Mc Cullagh KG, Balian G: collagen characterization and
cell transformation on human atherosclerosis. Nature (Lon-
don) 258: 73, 1975.
93. Mc Gill HC: Epidemiology of atherosclerotic lesions (Abs-
ttact) Circulation 20: 974, 1959.
, (Chicago) 25: 474, 1938.
94. Milei J, Corsini I, Fortunato MR: Alteraciones vasculares
arteriales coronarias en la tetraloga de Fallot. X Congreso
Argentino de Cardiologa. Mar del Plata, noviembre 1973.
95. Milel J, Nez R: Oclusin coron,ria reciente. Infarto agu-
do de miocardio. Rev Arg Cardiol44: 19,1976.
96. Milei J, Nez R, Vzquez A, Bolomo N: The pathology
of myocardial infarction. A morphologic approach to func-
tion. Medicina (Bs As) 40: 302,1980.
97. Mitchell JRA, Schwartz CJ: Arterial disease. Blackwell,
Oxford,1965.
98. Monclteberg JG: Uber die reine Mediaverkalkung der
Extremittenarterien und ihr Verhalten zur Arteriosklerose.
Virchow Arch (Path Anat) 171: 141, 1903.
99. Monckeberg JG: Posmortem studies in young soldiers
during World Ward I. Zentralbl f Herz-u-gefsskrankh 7: I,
1915.
100. Moon HD: Coronary arteries in fetuses, infants and juve-
niles. Circulation 16: 263, 1957.
101. Moon HD: Connective tissue, thrombosis and atheroscle-
rosis. In Page IH (ed), p B. Academic Press, Inc. New
York,1959.
102. Morgan AD: The pathogenesis of coronary occlusion. Char-
les C rrhomas. Springfield (Ill), 1956.
103. Moschowitz E: Hyperplastic arteriosclerosis versus atheros-
clerosis. JAMA 143: 861, 1950.
104. Nelson MG: Intimal coronary artery haemorrhage as a
factor in the causation of coronary occlusion. J Path Bact
53: lOS, 1941.
105. Neufeld HN: Studies on coronary arteries in children, and
their relevance to coronary artery disease. Das Medizinis-
che Prisma 2: 2, 1974.
106. Neufeld HN, Vlodaver Z: The structural changes in the
coronary arteries of infants. Bull Cardiol Pediat Europ 4:
35, 1968.
107. Neufeld HN, Wagenvoort CA, Edwards JE: Coronaryarte-
ries in fetuses, infants, juveniles and young adults. Lab
Invest 11: 837,1962.
108. Neufeld HN, Wagenvoort CA, Ongley PA, Edwards JE:
Hypoplasia of ascending aorta. Amer J Cardiol 10: 746,
1962.
109. Niehaus CE, Nicolla Wooton R: Influence of lipid concen-
trations and age on transfer of plasma lipoproteins into
human arterial intima. Lancet 2: 469, 1977.
110. Ophls W: The patogenesis of arteriosclerosis. A survey of
the problems. In Cowdy EV (ed), p 250. Mac Millan. New
York, ).933.
111. Osborn GR: The incubation period of coronaty thrombo-
sis, p 190. Butterworths. Londres, 1963.
112. Page IH: Atherosclerosis. An introduction. Circulation 10:
1,1954.
6
113. Paillas J, Tricoire J, Quillard J, Vieillefond A: Les cristaux
liquides de colestrol substratum physique des premires
lsions de l'athrome. Ann Anat Path 20: 121, 1975.
114.-Parker F, Odland GF: A correlative histochemical, bioche-
mical and electron microscopic study of experimental
atherosclerosis in the' rabbit aorta with special reference
to the myointimal cell. Am J Path 48: 97-240, 1966.
115. Parker F: Atherosclerosis, electron microscopy. Am J Path
36: 19,1960.
116. Paterson JC: Vascularization and hemorrhage ofthe intima
of arteriosclerotic coronary arteries. Arch Path (Chicago)
22: 313,1936.
117. Paterson JC: Capillary rupture with intimal hemorrhage
as a causative factor in coronary thrombosis. Arch Path
118. Paterson JC: Some factors in the causation of intimal
haemorrhages and in the precipitation of coronary throm-
bi. Canad Med Ass J 44: 114,1941.
119. Paterson JC: In Symposium on atherosclerosis, p 65. Na-
tional Academy of Sciences. National Research Council.
Washington, 1954.
120. Pitt B, Zoll PM, Blumgart HL, Freiman DG: Localization
of coronary arterial occlusions and their relation to the
arterial pattern. Circulation 28: 35, 1963.
121. Plotz M: Coronary heart disease. Angina pectoris: myocar-
dial infarction, p 75. Hoeber-Harper. New York, 1957.
122. Poole JCF, Florey HW: Changes in the endothelium of the
aorta and the behavior of macrophages in experimental
atheromaofrabbits. J Pathol Bacteriol 75: 245, 1958.
123. Roberts JT: The role of the small vessels and nerves of the
heart in heart failure, coronary artery thrombosis and
cardiac pain. Med DC 14: 483, 1945.
124. Roberts JT: In Luisada A (ed): Cardiology. An encyclope-
dia of the cardiovascular system, vol 1, pp 85-118. Mc
Graw-Hill Book Co, Inc, 1959.
125. Roberts WC, Buja LM: The frequency and significance of
coronary arterial thrombi and other observations in fatal
acute myocardial infarction. Amer J Med 52: 430, 1972.
126. Roberts WC: Does thrombosis playa mayor role on the
development of symptom-producing atherosclerotic pla-
ques? Circulation 48 (6): 1161,1973.
127. Robertson JH: Significance of intimal thickening in the
arteries of the newborn. Arch Dis Child 35: 588, 1960.
128. Rona G: The pathogenesis of human myocardial infarc-
tion. Canad Med Ass J 95: 1012,1966.
129. Ross R, Glomset JA: The pathogenesis of atherosclerosis.
N Engl J Med 295 (8): 420, 1976.
130. Ross R, Glomset JA: The pathogenesis of atherosclerosis.
New Engl J Med 295: 369, 1976.
131. Ross R, Vogel A: The platelet derived growth factor. Cell
14: 203, 1978.
132. Ross R: The arterial wall and atherosclerosis. Am Rev Med
30: 1,1979.
Ross R: Platelets, smooth muscle proliferation, and atheros-
lB.
clerosis. ActaMed Scand (Suppl) 642: 49, 1980.
134. Rssle R: ber die Serosen Entzndungen der Organe.
Virchows Arch Path Anat 311: 252, 1944.
135. Salimi A, Oliver GC, Lee J: Continued incorporation of
circulating radiolabeled fibrinogen into preformed coronary
artery thrombi. Circulation 56 (2): 213, 1977.
136. Saling E: New findings on circulation of infants immedia-
tely after delivery. Arch Gynec 194: 287, 1960.
137. Salvioli GF, Vecchi GP: L'arterosclerosi: un problema non
di solo colesterolo. Gazzeta San it 4: 102,1975.
138. Scott RF, Florentin RA, Daoud AS, Morrison ES, Jones
PATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS CORONARIA / Jos
RM, Hurt MSR: Coronary arteries of the children and
young adults. A comparison of lipids and anatomic featu-
res in newyorkers and east africans. Exp Molec Path 5: 12,
1966.
139. Schlesinger MJ: Anatomic patterns of coronary arteries.
Arch Path 30: 403,1940.
140. Schlesinger MJ, Zoll PM: Incidence and localization of
coronary artery occlusion. Arch Path (Chicago) 32: 178,
1941.
141. Schornagel HE: Intimal thickening in coronary arteries in
infants. Arch Path (Chicago) 62: 427, 1926.
142. Seifert K, Hartmann F: Die Feinstruktur der Schweine-
aorta beim experimentellen Lathyrismus. Z Zellforsch 59:
878,1963.
143. Selzer A: Clinical syndrome of variant angina with normal
coronary arteriograms. N Engl J Med 295: 1343, 1976.
144. Smith EB: The relationship between plasma and tissue li-
pids and human atherosclerosis. Adv Lip Res 12: 1,1974.
145. Somerville J, Bec L: Congenital heart disease associated
with hypertrophic cardiomyopathy. Hopkins Med J 140:
151,1977.
146. Somerville J, Bec L: Aortic wall pathology in supra-aortic
stenosis and isolated congenital malformations. VII Con-
greso de la Sociedad Europea de Cardiologa. Amsterdam,
1976.
147. Spain DM, Braddes VA: The relationship of coronary
thrombosis to coronary atherosclerosis and ischemic heart
disease. A necropsy study covering a period of 25 years.
Amer J Med Sci 240: 701, 1960.
148. Stary HC: Coronary artery fine structure in rhesus mon-
keys: The early atherosclerotic lesion and its progression.
Prim Med 9: 359,1976.
149. Stemerman MB: Thrombogenesis of the rabbit arterial
plaque. An electron microscopy study. Am J Pathol 73:
7,1973.
150. Still WJS: An electron microscope study of cholesterol
atherosclerosis in the rabbit. Exp Molec Path 2: 491, 1963.
151. Still WJS, Marriott PRo Comparative morphology of the
earl y atherosclerotic lesion in cholesterol atherosclerosis in
the rabbit. An electron microscopic study. J Atheroscler
Res 4: 373,1964.
152. Still WJS: The patogenesis of the intimal thickenings pro-
duced by hypertension in large arteries in rats. Lab Invest
19: 84,1968.
153. Themann H, Backwinkel KP: Pathomorphology of the ar-
terial wall. Das Medizinische Prisma 4: 1,1975.
154. Thomas WA, Hartroft WS, O'Neal RM: Dietary fats and
coronary thrombosis and myocardial infarction. Arch Path
69: 104,1960.
155. Thomas WA, Jones R, Scott RF, Morrison E, Goodale F:
Production of .:arly atherosclerotic lesions in rats charac-
terized by proliferation of "modified smooth muscle cells".
Exp Molec Path (Suppl) 1: 40, 1963.
156. Tood AS: Localization of fibrinolytic activity in tissue.
Brit Med Bull 20: 210,1964.
157. Truex RC: Coronary heart disease. In LikoffW, Hoyer JH
(eds). Grune and Stratton Inc. New York, 1963.
Milei Y col. 458
158. Velican C, Velican D: Coronary intimal necrosis occurring
as an early stage of atherosclerotic involvement. Atheroscle-
rosis 39: 479, 1981.
159. Velican C, Velican D: Discrepancies between data on athe-
rosclerotic involvement of human coronary arteries furni-
shed by gross inspection and by light microscopy. Atheros-
clerosis 41: 39,1982.
160. Velican D, Velican C: Atherosclerotic involvement of the
coronary arteries of adolescents and young adults. Atheros-
clerosis 36: 449, 1980.
i61. Vlodaver Z, Edwards JE: Anatoma patolgica de la atero-
esclerosis coronaria. Prog Enf Cardiov 12: 304,1972.
162. Vlodaver Z, Neufeld HN: The musculo-elastic layer in the
coronary arteries. A histological and hemodynamic con-
cept. Vasc Dis 4: 136,1967.
163. Vlodaver Z, Neufeld HN: The coronary arteries in coarcta-
tion of the aorta. Circulation 37: 449, 1968.
164. Vlodaver Z, Kahn HA, Neufeld HN: The coronary arteries
in early life in three different ethnic groups. Circulation
39: 541,1969.
165. Wartman WB: Occlusion of the coronary arteries by he-
morrhage into their walls. Amer Heart J 15: 459, 1938.
166. Wartman WB: Bleeding into the arterial intima: its relation.
to vascular disease. Proc Inst Med (Chicago) 17: 346,1949.
167. Webster WS, Bishop SP, Geer JC: Experimental aortic inti-
mal thichening. II: Endothelialization and permeability.
Am J Pathol 76: 265, 1974.
168. White NK, Edwards JE, Dry TJ: The relationship of the
degree of coronary atherosclerosis with age, in men. Circu-
lation 1: 645, 1950. .
169. Wigger CJ: Physiology in health and disease, p 741. Ed 5.
Lea and Febiger. Philadelphia, 1955.
170. Wilens SL: The nature of diffuse internal thickening of ar-
teries. Amer J Path 27: 825, 1951.
171. Wissler RW: The arterial medial cell, smooth muscle or mul-
tifunctional mesenchyme? J Atheroscler Res 8: 201, 1968.
172. Wolkoff K: ber die Histologische Struktur der Koronar-
terien des menschlichen Herzens. Virchow Arch (Path
Anat) 241: 42, 1923. .
173. Wolkoff K:. Kapitolenw: ber die Atherosklerose der
Koronarterien des Herzens. Beitrach Path Anath u Allg
Path 82: 555, 1929.
174. Woolf N, Crawfort T: Fatty streaks in the aortic intima by
an immunohistochemical technique. J Path Bact 80: 405,
1960.
175. Woolf N, Carstairs KC: Infiltration and thrombosis in athe-
rosclerosis. A study using immunofluorescent techniques.
Am J Path 51: 373,1967.
176. Woolf N, Bradley JWP, Crawford T, Carslairs KC: Experi-
mental mural thrombi in the pig aorta. The early natural
.
history. Br J Exp Pathol49: 257,1968.
177. World Health Organization: Technical Rep, Series NO 143,
1958.
178. Yater WM, Traum AM, Brown WG, Fitzgeral RP, Geisler
MA, Wilcox BB: Coronary artery disease -in men 18 to 39
years of age. Report of 866 cases, 450 with necropsy
examinations. Amer Heart J 36: 683, 1948.