LIPIDOS DE IMPORTANCIA FISIOLOGICA

Los lpidos biolgicos constituyen un grupo qumicamente diversos de compuestos, cuya

caracterstica comn y definitoria es su insolubilidad en agua. Las funciones biolgicas de los
lpidos son igualmente diversas. En muchos organismos las grasas y los aceites son las formas
principales de almacenamiento energtico, mientras que los fosfolpidos y los esteroles
constituyen la mitad de la masa de las membranas biolgicas. Otros lpidos, aun estando
presentes en cantidades relativamente pequeas, juegan papeles cruciales como cofactores
enzimticos, transportadores electrnicos, agentes emulsionantes, hormonas y mensajeros
intracelulares. Comenzaremos por estudiar los lpidos representativos de cada tipo, ponindo
nfasis en su estructura qumica y propiedades fsicas.

Lpidos de almacenamiento

Las grasas y aceites, utilizados casi universalmente como formas de almacenamiento de

energa en los organismos vivos, son compuestos muy reducidos derivados de los cidos
grasos. Se describen 2 tipos de compuestos que contienen cidos grasos, los triacigliceroles y
las ceras.

Estructura y nomenclatura de los cidos grasos

Los cidos grasos son cidos carboxlicos con cadenas hidrocarbonadas de 4 a 36 carbonos. En
algunos cidos grasos esta cadena est completamente saturada (no tiene dobles enlaces) y
sin ramificar; otras tienen uno o varios dobles enlaces (tabla ). Los tomos de carbono del
cido graso se numeran a partir del extremo carboxlico:

1*

H3C-(CH2)n-CH2-CH2-C-OH

T"

La nomenclatura simplificada de estos compuestos, especifca la longitud de la cadena y el

nmero de dobles enlaces, separados por dos puntos. As, el cido palmtico, que tiene 16
tomos de carbono y es saturado, se aprecia 16:0, y el cido oleico se 18 tomos de carbono
con un doble enlace es 18:1. Las posiciones de los dobles enlaces se especifican por
exponentes que siguen a una delta; un cido graso de 20 carbonos con un doble enlace entre
C-9 y C-10 y otro entre C-12 y C-13, se designa 20:2() 9,12), por ejemplo. Los cidos grasos ms
abundantes tiene un nmero par de tomos de carbono, en una cadena sin ramificar de entre
12 y 24 carbonos, siendo los mas comunes los cidos grasos dee 16 y 18 carbonos (tabla ). La
posicin del doble enlace tambin es regular; en la mayora de los cidos grasos
monoinsaturados se encuentra entre C-9 y C-10 () 9), mientras que los restantes dobles enlaces
de cidos grasos poliinsaturados son generalmente ) 12 y) 15 (tabla ). Los dobles de los cidos
grasos poliinsaturados casi nunca son conjugados (alternancia de enlaces dobles y simples),
sino que estan separados por un grupo metileno (-CH=CH-CH2-CH=CH-). Los dobles enlaces de
casi todos los cidos grasos naturales se encuentran en configuracin cis.
Las propiedades fsicas de los cidos grasos y de los compuestos que los contienen, vienen
determinadas en gran parte por la longitud y grado de insaturacin de la cadena
hidrocarbonada. La cadena hidrocarbonada explica la poca solubilidad de los cidos grasos en
agua. Cuanto mas larga sea la cadena aclica grasa, y menor el nmero de dobles enlaces
menor es la solubilidad en agua. Los puntos de fusin de los cidos grasos y de los compuestos
que los contienen, estn tambin muy infludos por la longitud y grado de saturacin de la
cadena hidrocarbonada. A temperatura ambiente (25C), los cidos grasos saturados desde
12:0 a 24:0 tienen una consistencia crea, mientras que los cidos grasos insaturados de estas
longitudes son lquidos oleosos (menor punto de fusin). As pues, la cadena de longitud corta
e insaturada favorece la fluidez de los cidos grasos y sus derivados.

En los vertebrados los cidos grasos libres (con un grupo carboxilato libre) circulan por la
sangre unidos a una protena portadora, la albmina srica. Sin embargo, los cidos grasos se
encuentran en su mayora en forma de derivados del cido carboxlico, tales como steres y
amidas. Al carecer del grupo carboxilato cargado, stos derivados de los cidos grasos son
generalmente an menos solubles en agua, que los cidos carboxlicos libres.

Estructura y funcin de los triacilgliceroles

Los lpidos ms sencillos obtenidos a partir de los cidos grasos son los triacilgliceroles,
tambin denominados triglicridos, grasas o grasas neutras. Los triacilgliceroles estn
compuestos de 3 cidos grasos en enlace ster con un solo glicerol (Fig. ).

Los que contienen el mismo tipo de cido graso en las 3 posiciones se denominan
triacilgliceroles simples, y se denominan segn el cido graso que contienen (ej. trioleina,
contenendo 18:1). Los triacilgliceroles mixtos contienen 2 o ms cidos grasos diferentes; para
la nomenclatura sin ambiguedades de estos compuestos se ha de especficar el nombre y
posicin de cada cido graso. Por su estructura qumica (enlaces steres), los triacilgliceroles
son molculas apolares, hidrofbicas, practicamente insolubles en agua. Esto explica por qu
las mezlas agua-aceite tienen 2 fases; debido a que los lpidos tienen densidades menores que
el agua, el aceite flota sobre la fase acuosa.

En los mamferos, el centro principal de acumulacin de triacilgliceroles es el citoplasma de las

clulas adiposas (clulas grasas o adipocitos). Las gotitas de triacilgliceroles se unen para
formar un gran glbulo, que puede ocupar casi todo el volumen celular.

Los triacilgliceroles, como combustible almacenado, tienen 2 ventajas significativas sobre

polisacridos como el glucgeno o el almidn. Los tomos de carbono de los cidos grasos
estn mas reducidos que los de los azcares, por lo que la oxidacin de los triacilgliceroles
proporciona mas del doble de energa, gramo por gramo, que los glcidos. Adems, como los
triacilgliceroles son hidrofbicos y, por consiguiente, sin hidratar, el organismo que transporta
combustible en forma de grasa no ha de transportar peso extra del agua de hidratacin
asociada con los polisacridos almacenados (1 g de glucgeno seco retiene alrededor de 2 g de
agua). Las personas obesas pueden tener de 15 a 20 kg de triacilgliceroles depositados en sus
adipositos, lo que es suficiente para cubrir sus necesidades energticas durante varios meses.
Por el contrario, el cuerpo humano no puede almacenar glucgeno, ni para cubrir las
necesidades energticas de un da. Los glcidos ofrecen ciertas ventajas como fuentes rpidas
de energa metablica, siendo una de ellas su fcil solubilidad en agua.

En algunos animales, los triacilgliceroles almacenados debajo de la piel, no slo sirven como
almacenes de energa, sino como aislamiento contra las temperaturas muy bajas. En
los animales hibernantes (osos), las enormes reservas de grasa acumuladas antes de la
hibernacin, sirven tambin de depsito de energa.

La mayora de las grasas naturales como los aceites vegetales, los productos lcteos y las
grasas animales son mezlas complejas de triacilgliceroles simples y mixtos.. Los aceites
vegetales, como el aceite de maz y el de oliva, estn compuestos mayormente de
triacilgliceroles con cidos grasos insaturados por lo que son lquidos a temperatura ambiente.
Se convierten industrilmente en grasas slidas por hidrogenacin cataltica, que reduce a
algunos de sus dobles enlaces a enlaces simples.. Los triacilgliceroles que slo contienen cidos
grasos saturados son slidos blancos y grasos a temperatura ambiente (manteca de buey).
Cuando los alimentos ricos en grasas se exponene demasiado tiempo al oxgeno del aire, se
pueden estropear volvindose rancios. El gusto y olor desagradables, asociado a ello,
provienen de la ruptura oxidativa de los dobles enlaces de cidos grasos insaturados que
producen aldehdos y cidos carboxlicos de cadena mas corta, y por ello, de mayor volatilidad.

Los enlaces ster de triacilgliceroles son susceptibles de hidrlisis por cidos o lcalis. El
calentamiento de las grasas animales con NaOH o KOH produce glicerol y las sales de Na+ o
K+ de los cidos grasos, conocidas como jabones (proceso de saponificacin). La utilidad de los
jabones radica en su capacidad de solubilizar o dispersar materiales insolubles en agua,
mediante la formacin de agregados microscpicos (micelas). A pH neutro,
diversas lipasas catalizan la hidrlisis enzimtica de los triacilgliceroles (Fig. ).

Las lipasas del intestino colaboran en la digestin y absorcin de las grasas de la dieta.

Ceras biolgicas

Las ceras biolgicas son steres de cidos grasos de cadena larga saturados e insaturados (de
14 a 36 tomos de carbono) con alcoholes de cadena larga (de 16 a 30 tomos de carbono)
(Fig. ).

Sus puntos de fusin son generalmente mas elevados que los de los triacilgliceroles. Las ceras
biolgicas tienen diversas aplicaciones en la industria farmacetica y cosmtica. La lanolina (de
la lana de oveja), la cera de abeja, la cera de carnauba, aceite de las ballenas, etc. se utilizan
ampliamente en la fabricacin de lociones, unguentos, etc.

Lpidos estructurales de las membranas

La caracterstica arquitectnica central de las membranas biolgicas es su doble capa lipdica,

que constituye una barrera al paso de molculas polares e iones. Los lpidos de las membranas
son anfipticos; la orientacin de sus regiones hidrofbicas e hidroflicas dirige su
empaquetamiento hacia la formacin de bicapas membranosas. Se describirn 3 tipos
generales de lpidos de membranas: glicerofosfolpidos, en los que las regiones hidrofbicas
estn compuestas por 2 cidos grasos unidos al glicerol; esfingolpidos, en los que se une un
slo cido graso a una amina grasa, la esfingosina; y esteroles, que son compuestos que se
caracterizan por tener un sistema rgido de 4 anillos hidrocarbonados fusionados. Los
glicerofosfolpidos y los esfingolpidos contienen alcoholes polares o cargados en sus extremos
polares; algunas contienen grupos fosfato. Dentro de estas 3 clases de lpidos de membrana su
produce una enorme diversidad, debido a las diferentes combinaciones de colas y cabezas
polares.

Glicerofosfolpidos

Los lpidos mas abundantes en la mayora de las membranas son

los glicerofosfolpidos (fosfoglicridos). Los glicerofosfolpidos comunes son diacilgliceroles
unidos a alcoholes del grupo de cabeza mediante un enlace fosfodister. Todos los
glicerofosfolpidos son derivados del cido fosfatdico (Fig. ) y se nombran segn sus grupos
polares de cabeza (por ejemplo, fosfatidilcolina y foafatidiletanolamina).

Todos tienen una carga negativa sobre el grupo fosfato a pH 7.0. El alcohol del grupo de
cabeza tambin puede aportar una o ms cargas a pH prximo a 7. Los cidos grasos de los
glicerofosfolpidos pueden ser muy variados, dependindo de las distintas especies y tejidos.
En general, los glicerofosfolpidos contienen un cido graso saturado en C-1, y un cido graso
insaturado en C-2, teniendo los grupos acilo graso normalmente entre 16 a 18 carbonos de
longitud.

Algunos tejidos animales y algunos organismos unicelulares son ricos en lpidos con fincin
ter, en los que la cadenas acilo est unida por enlace ter, en vez del enlace ster. La cadena
unida por enlace ter puede ser saturada, o puede contener un doble enlace entre C-1 y C-2,
tal como sucede en los plasmalgenos (Fig. ). El tejido cardiaco contiene aprox. la mitad de los
fosfolpidos en forma de plasmalgenos. No se conoce su significado funcional en las
membranas; quizs confieren resistencia a las fosfolipasas de las membranas. Hay otro tipo
importante de fosfolpido unido por enlace ter: el factor activador plaquetario (Fig. ), que es
una hormona liberada de los basfilos, que estimula la agregacin plaquetaria y la liberacin
de serotonina.

Esfingolpidos

Los esfingolpidos, la segunda clase importante de lpidos de membrana, tambin tienen una
cabeza polar y 2 colas apolares pero, a diferencia de los glicerofosfolpidos, no contiene
glicerol. Los esfingolpidos estn compuestos por una molcula de amino-alcohol de cadena
larga esfingosina o uno de sus derivados, una molcula de un cido graso de cadena larga, un
alcohol de la cabeza polar y, a veces, cido fosfrico en enlace diester en el grupo de la cabeza
polar (Fig. ).

La combinacin de la esfingosina con un cido graso se conoce con el nombre de ceramida, el

cual es estructuralmente semejante a un diacilglicerol. La ceramida es la unidad estructural
fundamental comn de todos los esfingolpidos. Existen 3 subclases de esfingolpidos,
derivados de la ceramida, que difieren claramente en sus grupos de cabeza polar:
esfingomielinas, glucolpidos neutros y los ganglisidos Las esfingomielinas contienen
fosfoetanolamina como grupo de cabeza polar, por lo que se parecen estructuralmente a las
fosfatidilcolinas. Las esfingomielinas se hallan presentes en las membranas plasmticas de las
clulas animales; la vaina de mielina que rodea y aisla a los axones de las neuronas constituye
buena fuente de esfingomielinas. Los glucolpidos neutros y los ganglisidos tienen uno o ms
azcares en su grupo de cabeza, conectados directamente al OH en C-1 de la porcin
ceramida; no contienen fosfato. Los glucolpidos neutros, tambin llamados
glucoesfingolpidos, contienen entre 1 a 6 unidades monosacridas, que pueden ser D-glucosa,
D-galactosa o N-acetil-D-galactosamina. Estos glucoesfingolpidos se encuentran
principalmente en la cara externa de la membrana plasmtica. Los cerebrsidos tienen un
nico azcar unido a la ceramida. Los ganglisidos son los esfingolpidos ms complejos;
contienen cabezas polares muy grandes formadas por varias unidades glucdicas,
particularmente terminando en unidades de cido N-acetilneuramnico (cido silico), que
tiene carga negativa a pH 7. Los ganglisidos constituyen el 6% de lo lpidos de membrana de
la materia gris del cerebro humano.

Algunas enfermedades humanas heredadas genticamente son consecuencia de una

acumulacin anormal de lpidos de membrana; entre ellas se encuentran las enfermedades de
Tay-Sachs y la de Niemann-Pick. Por tanto se requiere de una regulacin precisa de la sntesis y
degradacin de los lpidos polares de las membranas.

Fosfolipasas especficas que degradan fosfolpidos de membranas

La mayora de las clulas degradan y reemplazan continuamente sus lpidos de membrana.

Para cada uno de los enlaces en un glicerofosfolpido existe una enzima hidroltica especfica
(Fig. ).

Las fosfolipasas del tipo A eliminan uno de los 2 cidos grasos, formando un lisofosfolpido. Las
lisofosfolipasas eliminan el cido graso restante. Ciertas seales extracelulares, como ser
ciertas hormonas, activan una fosfolipasa C, que rompe especficamente los
fosfatidilinositoles, liberando diacilglicerol e inositol fosfatos, los cuales pueden actuar como
seales intracelulares. Otros estmulos extracelulares activan una fosfolipasa A que
libera cido araquidnico de los lpidos de membrana; el cido araquidnico sirve como
precursor en la sntesis de icosanoides (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos), que
actuan como mensajeros intracelulares.

Esteroles

Los esteroles son lpidos estructurales, que se hallan presente en la mayora de las clulas
eucariticas. Su estructura caracterstica es la del nucleo esteroide, que consiste en 4 anillos
fusionados, 3 de ellos con 6 carbonos y 1 con 5 (Fig. ). El nucleo esteroide es casi plano y
relativamente rgido (los anillos fusionados no permiten la rotacin alrededor de los enlaces C-
C). El colesterol es el principal esterol en los tejidos animales; es anfiptico, con un grupo de
cabeza polar (el grupo hidroxilo en C-3) y un cuerpo hidrocarbonado apolar (el nucleo
esteroide y la cadena lateral hidrocarbonada en C-17). Adems de su papel estructural como
constituyentes de membranas, los esteroides son los precursores de diversos productos con
actividades biolgicas especficas. Los cidos biliares, en los que la cadena lateral en C-17 es
hidroflica, actuan como detergentes en el intestino, emulsionando las grasas de la dieta para
hacerlas ms accesibles a las lipasas digestivas. Diversas hormonas esteroidales, tambin se
producen a partir del colesterol, por oxidacin de la cadena lateral en C-17.

Agregados lipdicos anfipticos

Ya sealamos que los glicerolpidos, esfingolpidos y esteroles son virtualmente insolubles en

agua. Cuando se mezcla con ella, stos compuestos anfipticos forman agregados lipdicos
microscpicos. Las molculas lipdicas se agrupan con sus porciones hidrofbicas en contacto
entre s, y sus grupos hidroflicos interaccionando con el agua circundante. El agrupamiento de
los lpidos reduce la cantidad de superficie hidrofbica expuesta al agua. Las interacciones
hidrofbicas entre las molculas lipdicas proporcionan la fuerza termodinmica motriz para la
formacin y mantenimiento de estas estructuras. Segn sean las condiciones precisas y la
naturaleza de los lpidos utilizados, se pueden formar 3 tipos de agregados, cuando se mezclan
lpidos anfipticos con el agua (Fig. ).

Las micelas son estructuras esfricas relativamente pequeas, donde las molculas
hidrofbicas se agregan en el interior, excluyendo el agua, y los grupos de cabeza hidroflica
estn en la superficie en contacto con el agua.

La bicapa, en la que se combinan 2 monocapas lipdicas formando una hoja bidimensional. Las
porciones hidrofbicas de cada monocapa interaccionan excluyendo el agua, mientras que los
grupos de cabeza hidroflica se orientan hacia el agua, en ambas superficies de la bicapa.

Los liposomas o vesculas se forman cuando una bicapa lipdica se dobla sobre s misma,
formando una esfera hueca. Al formar vesculas las hojas de bicapa pierden sus regiones
hidrofbicas de los extremos, con lo que logran la mxima estabilidad en su ambiente acuoso.
Estas vesculas de bicapa contienen agua, por lo que se crea un compartimento acuoso
separado.

Lpidos con actividades biolgicas especficas

Las 2 clases de lpidos considerados hasta ahora, lpidos de almacenamiento y lpidos

estructurales, son componentes celulares importantes. Con algunas excepciones , stos lpidos
juegan un rol pasivo en la clula. Hay otro grupode lpidos que aunque son componentes
celulares relativamente menores en cuanto a masa, tienen actividades biolgicas especficas y
esenciales. Entre ellos se encuentran los esteroides (compuestos derivados del colesterol, pero
mas polares), y gran nmero de isoprenoides, que se sintetizan a partir de precursores de 5
carbonos relacionados con el isopreno:

Isopreno

Dentro de los isoprenoides se encuentran las vitaminas A, D, E y K (vitaminas liposolubles).

Otro lpidos activos soncofactores esenciales de protenas, transportadores electrnicos o
seales intracelulares. Describiremos brevemente algunos de stos compuestos.

Hormonas esteroidales
Los principales grupos de hormonas esteroidales son las hormonas sexuales masculinas
(testosterona) y femeninas (estradiol) y las hormonas de la corteza suprarrenal, el cortisol y la
aldosterona (Fig. ).

Tadas estas hormonas contienen un nucleo esteroide intacto. Se producen en un tejido y se

transportan por el torrente circulatorio a tejidos blanco, en donde se fijan a receptores
proteicos muy especficos, desencadenndo cambios en la expresin gentica y en el
metabolismo. Debido a la muy elevada afinidad de los receptores hacia la hormona, son
suficientes concentraciones muy bajas de hormona para producir efecto sobre la clula blanco.

Fosfatidilinositol

El fosfatidilinositol y sus derivados fosforilados son componentes de las membranas

plasmticas de todas las clulas eucariticas. . El fosfatidilinositol-4,5-bifosfato, formado por
fosforilacin del fosfatidilinositol, es hidrolizado por una fosfolipasa C especfica en respuesta a
seales hormonales. Los 2 productos de hidrlisis (diacilglicerol y inositol-1,4,5-trifosfato)
actan como mensajeros intracelulares; el inositol-1.4.5-trifosfato produce la liberacin de
Ca++ secuestrado en los compartimentos celulares limitados por membranas, desencadenando
la activacin de diversas enzimas dependientes de Ca++, adems de otras respuestas
hormonales (Fig. ).

Icosanoides

Los icosanoides son derivados de cidos grasos con una diversidad de acciones de tipo
hormonal extremadamente potentes sobre varios tejidos de vertebrados (Fig. ). A diferencia
de las hormonas no son transportados entre tejidos por la sangre, sino que actan sobre el
tejido en el que se producen. Todos los icosanoides provienen del cido araquidnico, cido
graso poliinsaturado de 20 carbonos, 20:4. Hay 3 clases de eicosanoides: prostaglandinas,
tromboxanos y leucotrienos. Los distintos icosanoides se producen en diferentes tipos
celulares, mediante rutas biosintticas diferentes, y tienen diferentes clulas blanco y acciones
biolgicas. Todas las prostagladinas contienen un anillo de 5 tomos de carbono, que
originlmente formaba parte del cido araquidnico (Fig. ).

Originalmente se efinieron 2 grupos: PGE, de soluble en ter, y PGF, de soluble en tampn

fosfato. Cada uno contiene numerosos subtipos, denominados PGE1, PGE2, etc. Se sabe
actulmente que las prostagladinas actuan en muchos tejidos regulando la sntesis de la
molcula mensajera intracelular AMP 3,5-cclico (cAMP). Debido a que el cAMP media en la
accin de muchas hormonas (2 mensajero), las prostagladinas afectan a muchas funciones
celulares y tisulares. Algunas prostagalndinas estimulan la contraccin del msculo liso del
tero durante el parto o en la menstruacin; otras afectan el flujo sanguneo a organos
especficos, al ciclo sueo-vigilia, y a la capacidad de respuesta de ciertos tejidos a hormonas
tales como la adrenalina y el glucagn.; otro tipo de PG eleven la temperatura corporal (fiebre)
y produciendo inflamacin. Los tromboxanos se aislaron por primera vez de las plaquetas de la
sangre (tambin llamados trombocitos), y tienen un anillo de 6 tomos que contiene una
funcin ter (Fig. ). Actuan en la formacin de coagulos sanguineos y en la reduccin del flujo
sanguineo hacia el sitio del coagulo. Los leucotrienos, encontrados por primera vez en los
leucocitos, contienen 3 dobles enlaces conjugados (Fig. ). Son seales biolgicas poderosas:
por ej. , inducen la contraccin del msculo que recubre las vas areas del pulmn. Su
sobreproduccin produce ataques asmticos.; la fuerte contraccin de los msculos lisos del
pulmn que tienen lugar en el shock anafilctico, es parte de la reaccin alergica,
potencialmente fatal, en individuos hipersensibles a las picaduras de abeja, penicilina, y otros
agentes.

Transportadores electrnicos

Ya vimos que la ubiquinona, tambin derivada de isoprenoides, funciona como transportadora

de electrones en la produccin de ATP en la mitocondria. En la mayora de los tejidos de
mamferos, la ubiquinona (coenzima Q) tiene 10 unidades de isopreno (Fig. ).

Transportador glucdico

Los dolicoles, pertenecientes tambin al grupo de los isoprenoides, participan en la formacin

de glcidos complejos de las paredes bacterianas, as tambin como en la adicin o
transferencia de unidades polisacridas a ciertas protenas (glucoprotenas) en eucarites (a
travs de interacciones hidrofbicas fuertes con lpidos de membrana). Los dolicoles de
animales contienen entre 17 y 21 unidades de isopreno (Fig. ).

OXIDACION DE ACIDOS GRASOS

La oxidacin de cidos grasos de cadena larga hasta acetil-CoA es una ruta central del
metabolismo energtico, especilmente en animales. Los electrones cedidos por los cidos
grasos durante su oxidacin pasan a travs de la cadena respiratoria mitocondrial y
promueven la sntesis de ATP, mientras que el acetil-CoA formado puede oxidarse
completamente a CO2 a travs del ciclo del cido ctrico, con lo que la conservacin de energa
es an ms eficiente. En algunos organismos el acetil-CoA producido en la oxidacin de cidos
grasos puede seguir rutas alternativas. En el hgado de los vertebrados, el acetil-CoA puede
pasar a formar cuerpos cetnicos, que son combustibles hidrosolubles que se exportan al
cerebro y a otros tejidos en ausencia de glucosa. La $ -oxidacin es un proceso de 4 pasos, por
el cual los cidos grasos se convierten en acetil-CoA. Comenzaremos ste captulo con una
breve descripcin acerca de las fuentes de cidos grasos y de las vas de transporte al lugar
donde se produce su oxidacin. Luego veremos las transformaciones qumicas producidas
durante la $ -oxidacin de cidos grasos en las mitocondrias.

Digestin, movilizacin y transporte de cidos grasos

Las clulas obtienen energa a partir de los cidos grasos, los cuales pueden proceder de
diversas fuentes: grasas de la dieta, grasas almacenadas en las clulas en forma de gotitas de
lpidos y grasas sintetizadas en un rgano y que se exportan a otro. Los vertebrados obtienen
grasas de la dieta, movilizan grasas almacenadas en tejidos especializados (tejido adiposo), y
en el hgado convierten en grasas los glcidos que se encuentran en exceso en la dieta para
exportarlos a otros tejidos. En promedio, los triacilgliceroles de la dieta suministran el 40% o
ms del total de energa requerido diariamente por los seres humanos en paises
industrializados (recomendaciones dietticas sugieren que el aporte diettico debido a las
grasas no supere el 30%). Los triacilgliceroles cubren ms de la mitad de las necesidades
energticas de algunos rganos, en particular del hgado, corazn y msculo esqueltico en
reposo.

Absorcin de las grasas a nivel intestinal

Antes de ser absorbidos a travs de la pared intestinal, los triacilgliceroles presentes en forma
de partculas macroscpicas insolubles de grasa deben convertirse en micelas microscpicas
finamente dispersadas. Las sales biliares se sintetizan en el hgado a partir de colesterol, se
almacenan en la vescula biliar y se liberan al intestino delgado, despus de la ingestin de una
comida que contenga grasas. Estos compuestos anfipticos actan como detergentes
biolgicos, convirtiendo la grasa de la dieta en micelas mixtas de cidos biliares y
triacilgliceroles. La formacin de micelas incrementa enrmemente la fraccin de molculas de
lpidos accesibles a la accin de las lipasas hidrosolubles en el intestino, que convierte los
triacilgliceroles en monoacilgliceroles (monoglicridos) y diacilgliceroles (diglicridos), cidos
grasos libres y glicerol. Estos productos dela accin de las lipasa se difunden hacia el interior de
las clulas epiteliales, que recubren la mucosa intestinal, donde se convierten de nuevo a
triacilgliceroles y se empaquetan junto con colesterol de la dieta y protenas especficas para
formar agregados lipoproteicos denominados quilomicrones.

Las apolipoprotenas son protenas que se unen a lpidos en la sangre y son responsables del
transporte de triacilgliceroles, fosfolpidos, colesterol y steres de colesterol entre los
diferentes rganos (apo" indica su forma libre de lpido). Las apoprotenas se combinan con
varios lpidos para formar diferentes clases de partculas lipoproteicas, agregados esfricos que
contiene lpidos hidrofbicos en el nucleo y cadenas laterales hidrofbicas de las proteinas y
grupos polares de los lpidos en el exterior (Fig. ). As diversas combinaciones de lpidos y
protenas producen partculas de diferente densidad, que van desde los quilomicrones y las
protenas de muy baja densidad (VLDL) a lipoprotenas de alta densidad (HDL), que pueden
separarse por ultracentrifugacin. En un prximo captulo estudiaremos com ms detalle las
estructuras y funcin de las lipoprotenas.

La parte proteica de las lipoproteinas acta como punto de reconocimiento especfico por
parte de los receptores de las membranas celulares. En el proceso de captacin de lpidos
desde el intestino, los quilomicrones que contienen la apoprotena C-II (apoC-II), pasan desde
la mucosa intestinal al sistema linftico, desde el que penetran en la sangre, y son
transportados al msculo y tejido adiposo. En los capilares de stos tejidos, la enzima
extracelular denominada lipoproteina lipasa es activada por la apoC-II. Esta enzima hidroliza
triacilgliceroles a cidos grasos y glicerol, que son asimiladas por las clulas del tejido
correspondiente. En el msculo, los cidos grasos son oxidados para obtener energa; en el
tejido adiposo, en cambio, se reesterifican para quedar almacenados en forma de
triacilgliceroles. El resto de los quilomicrones, conteniendo una parte menor de triecilgliceroles
y an colesterol y las apoproteinas apoE y apoB-48, llegan al hgado a travs de la sangre,
donde son asimilados por endocitosis promovida por sus apoprotenas. Los triacilgliceroles que
entran al hgado por esta va pueden ser oxidados para generar energa o bin para generar
precursores para la sntesis de cuerpos cetnicos. Cuando la dieta es mas rica en cidos grasos
de lo necesario para cubrir las necesidades energticas o para obtener precursores, los cidos
grasos son convertidos a triacilgliceroles en el hgado, y los triacilgliceroles se empaquetan con
apolipoprotenas especficas para formar VLDL. Las VLDL pasan a travs de la sangre y desde el
hgado a los tejidos adiposos, donde los triacilgliceroles son recogidos y almacenados en forma
de gotitas de lpidos en el interior de los adipocitos.

Accin hormonal en la movilizacin de triacilgliceroles almacenados

Cuando las hormonas sealan que existe una necesidad de energa metablica, se movilizan
las reservas de triacilgliceroles almacenadas en el tejido adiposo, y los triacilgliceroles son
transportados a aquellos tejidos en los que se oxidan cidos grasos para producir energa
(msculo esqueltico, corazn, corteza adrenal). Las hormonas adrenalina y glucagn,
secretadas en respuesta a niveles bajos de glucosa en la sangre, activan la adenilato ciclasa de
la membrana plasmtica de los adipocitos, producindo un aumento de la concentracin
intracelular de cAMP (Fig. ). Una protena quinasa dependiente de cAMP fosforila, y por tanto
activa, a la triacilglicerol lipasa sensible a la accin hormonal, que cataliza la hidrlisis de los
enlaces steres de los triacilgliceroles. Los cidos grasos insolubles as liberados, difunden
desde los adipocitos a la sangre, donde se unen a la albmina srica, una protena de la sangre.
Esta protena (PM 62.000), que representa la mitad de la protena serica total, llega a unir
hasta 10 cidos grasos por monmero de protena mediante interacciones no covalentes. As,
los cidos grasos unidos a la albmina, son transportados a los tejidos para su posterior
oxidacin. Aprox. el 95% de la energa biolgicamente disponible de los triacilgliceroles
almacenados en el tejido adiposo reside en sus cidos grasos de cadena larga; la parte glicerol
slo contribuye con un 5%. El glicerol liberado por accin de la lipasa es fosforilado,
incorporandose luego a la glicolisis.

Activacin y transporte de cidos grasos al interior de las mitocondrias

Las enzimas de la oxidacin de cidos grasos en las clulas animales se localizan en la matriz
mitocondrial. Los cidos grasos libres no pueden pasar directamente a travs de las
membranas mitocondriales, sin sufrir una serie de 3 reacciones enzimticas. La primera de
ellas est catalizada por una familia de isoenzimas ubicadas en la membrana mitocondrial
externa, las acil-CoA-sintetasas, que llevan a cabo la reaccin general:

Acido graso + CoA + ATP acil graso-CoA + AMP + Ppi

Las diferentes isoenzimas de la acil-CoA sintetasa actuan sobre los cidos grasos de cadenas
carbonadas cortas, intermedias y largas, respectivamente. La reaccin se produce en 2 pasos y
da lugar a la aparicin de un intermediario acil-adenilato (Fig. ).

Los acil graso CoA, al igual que el acetil-CoA, son compuestos de alta energa; su hidrlisis a
cido graso libre y CoA conlleva una variacin grande y de signo negativo de energa libre
(D G-31 kJ/mol). La formacin del acil graso-CoA se ve favorecida por la hidrlisis del
pirofosfato liberado en la reaccin de activacin, por accin de una pirofosfatasa. Esto hace
que la reaccin total resulte irreversible, puesto que se consumen 2 enlaces de alta energa,
mientras que se forma uno. As, la reaccion global es:

Acido graso + CoA + ATP acil graso-CoA + AMP + 2Pi

 Puesto que las molculas de acil graso-CoA de cadena larga no atraviesan fcilmente la
membrana mitocondrial interna, es necesario un mecanismo especial de transporte. El grupo
acil graso se une transitoriamente al grupo hidroxilo de la carnitina (compuesto derivado de la
lisina), y la acil-carnitina es transportada a travs de la membrana mitocondrial interna por un
transportador especfico (Fig. ).

En la segunda reaccin enzimtica necesaria para el paso de cidos grasos hacia el interior de
la mitocondria, la carnitina aciltransferasa I, presente en la cara externe de la membrana
interna, cataliza la transesterificacin del grupo acil graso desde la coenziama A a la carnitina.
El ster acil-carnitina cruza la membrana mitocondrial interna, y penetra en la matriz
mitocondrial mediante difusin facilitada por el transportador acil-carnitina/carnitina. En el
ltimo paso del proceso de entrada, el grupo acil graso es transferido enzimticamente desde
la carnitina a la coenzima A intrmitocondrial por la carnitina aciltransferasa II., ubicada en la
cara interna de la membrana mitocondrial interna. As, se regenera el acil graso-CoA, al igual
que la carnitina, que son liberados al interior de la matriz. La carnitina vuelve a penetrar en el
espacio entre las membranas mitocondriales interna y externa mediante el transportados de
acil-carnitina/carnitina. Ahora el cido graso est finalmente listo para la oxidacin de su
componente cido graso por parte de un grupo de enzimas de la matriz mitocondrial.

$ -oxidacin de cidos grasos

La oxidacin mitocondrial se cidos grasos se produce en 3 fases (Fig. ).

En la primera fase -la $ -oxidacin los cidos grasos sufren la eliminacin oxidativa de
unidades sucesivas de 2 tomos de carbono en forma de acetil-CoA, a partir del extremo
carboxilo de la cadena de cido graso. Por ejemplo, el cido palmtico (palmitato a pH 7), cido
graso de 16 tomos de carbono, se somete 7 veces a esta secuencia oxidativa, perdiendo en
cada uno de los pasos 2 tomos de carbono en forma de acetil-CoA. Al final de los 7 ciclos, los
2 ltimos tomos de carbono del palmitato (originlmente C-15 y C-16) quedan en forma de
acetil-CoA. El resultado global es la conversin de la cadena de 16 carbonos del palmitato en 8
molculas de acetil-CoA de 2 tomos de carbono. La formacin de cada molcula de acetil-CoA
implica la eliminacin de 4 tomos de hidrgeno (dos pares de electrones + 4 H+) del cido
graso, como resultado de la accin de deshidrogenasas. En la segunada fase de la oxidacin de
cidos grasos, los residuos acetilo del acetil-CoA se oxidan a CO2 por la va del ciclo del cido
ctrico, que tambin tiene lugar en la matriz mitocondrial. El acetil-CoA procedente de la
oxidacin de cidos grasos entra, de este modo, en una ruta oxidativa final comn con el
procedente de la glucosa va glicolisis y oxidacin del piruvato. Las 2 primeras fases de la
oxidacin de cidos grasos reducen los transportadores electrnicos a NADH y FADH2, que en
la tercera fase donarn sus electrones a la cadena respiratoria mitocondrial (Fig. ). De este
modo la energa liberada por la oxidacin de cidos grasos se conserva en forma de ATP.

$ -oxidacin de cidos grasos saturados

Un acil-CoA saturado se degrada mediante una secuencia repetitiva de 4 reacciones (Fig. ). En

primer lugar, una deshidrogenasa genera un doble enlace entre los tomos de
carbono " y $ (C-2 y C-3), dando lugar a un enoil-CoA con un doble enlace trans entre los
carbonos C-2 y C-3. La enzima responsable de ste primer paso, la acil-CoA deshidrogenasa,
tiene un grupo prosttico de FAD. Los electrones eliminados del acil-CoA son transferidos al
FAD, y del FADH2 los electrones pasan a un transportador electrnico, la flavoprotena
transferidora de electrones (ETFP). La ETFP, a su vez, dona los electrones a la ubiquinona-
reductasa de la cadena respiratoria mitocondrial.. La transferencia de un par de elctrones
desde el FADH2 de la acil-CoA deshidrogenasa a travs de la cadena respiratoria genera energa
suficiente para la sntesis de 2 molculas de ATP. La oxidacin catalizada por la acil-CoA
deshidrogenasa es anloga a la deshidrogenacin del succinato en el ciclo del cido ctrico; en
ambas reacciones la enzima est unida a la membrana interna, se produce un doble enlace en
un cido carboxlico entre los tomos de carbono " y $ , el FAD acta de aceptor de electrones,
y los electrones de la reaccion entran finalmente en la cadena respiratoria, producindose una
sntesis concomitante de 2 molculas de ATP por par de electrones.

En el segundo paso del ciclo de oxidacin de cidos grasos, se adiciona agua al doble enlace del
enoil-CoA para formar el L-ismero del 3-hidroxiacil-CoA. Esta reaccin catalizada por la enoil-
CoA hidratasa, es formlmente anloga a la reaccin de la fumarasa del ciclo del cido ctrico,
en la que se adiciona agua a un enlace doble " -$ .

En el tercer paso, se produce la deshidrogenacin del L-$ -hidroxiacil-CoA para formar $ -

cetoacil-CoA por accin de la $ -hidroxiacil-CoA deshidrogenasa; en esta reaccin el
NAD+ acta como aceptor de electrones. Esta enzima es absolutamente especfica para el
estereoismero L. El NADH as formado dona sus electrones a la NADH deshidrogenasa
(complejo I), un transportador electrnico de la cadena respiratoria. Esta reaccin es muy
similar a la reaccin de la malato deshidrogenasa del ciclo del cido ctrico.

El cuaro y ltimo paso de la oxidacin de cidos grasos est catalizado por la acil-CoA
acetiltransferasa (normalmente conocida como tiolasa), que promueve la reaccin entre el $ -
cetoacil-CoA y una molcula de coenzima A libre, y da lugar a la separacin del fragmento
carboxi-terminal de 2 tomos de carbono de la cadena original de cido graso en forma de
acetil-CoA. El otro producto es el tioster que forma el cido graso original, ahora con 2
carbonos menos, con el coenzima A. Esta reaccin se conoce como tiolisis, por analoga con el
proceso de hidrlisis, dado que que el $ -cetoacil-CoA se rompe por la reaccin con el grupo
tiol del coenzima A.

El acil-CoA acortado experimenta despus otro ciclo de oxidacin que se inicia con la reaccin
catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa y contina la secuencia de la oxidacin ya
mencionada. En total se requiren 7 pasos a travs de la secuencia de la $ -oxidacin para
oxidar una molcula de palmitoil-CoA a 8 molculas de acetil-CoA. La reaccin global puede
escribirse:

Palmitoil-CoA + 7CoA +7FAD + 7NAD++ 7H2O 8 acetil-CoA +7FADH2 + 7NADH + 7H+

Recordemos que cada molcula de FADH2 formada durante la oxidacin del cido graso dona
un par de electrones a la cadena respiratoria, generndo 2 molculas de ATP. De modo similar,
cada molcula de NADH formada libera un par de electrones a la cadena respiratoria
generando 3 molculas de ATP. Recordemos tambin, que la oxidacin del acetil-CoA por el
ciclo del cido ctrico produce 12 ATPs; por lo tanto, se obtienen 8x12 = 96 ATPs derivados de
la acetil-CoA formada a partir de palmitato, menos 2 por la activacin inicial del cido graso,
rindindo una ganancia neta de 129 ATPs (tabla ).

Oxidacin de cidos grasos insaturados

La mayora de los cidos grasos de los triacilgliceroles y fosfolpidos de animales y plantas son
insaturados, presentando uno o ms enlaces dobles. Estos enlaces se encuentran en
configuracin cis y no pueden actuar como sustratos de la enoil-CoA hidratasa. Sin embargo
gracias a la accin de 2 enzimas adicionales, la secuencia de oxidacin de cidos grasos ya
descrita, es tambin capaz de romper los cidos grasos insaturados comunes: una isomerasa y
una reductasa. Consideremos la oxidacin del oleato, un cido graso monoinsaturado muy
abundante, de 18 tomos de carbono y con un doble enlace en cis entre el C-9 y el C-10. El
oleato se convierte en oleoil-CoA (Fig. ), que es transportado en forma de oleoil-carnitina a
travs de la membrana mitocondrial, convirtindose de nuevo en oleoil-CoA en la matriz. A
continuacin, el oleoil-CoA pasa por 3 veces a travs del ciclo de oxidacin de cidos grasos
para generar 3 molculas de acetil-CoA, y el ster del coenzima A de un cido graso insaturado
de 12 carbonos, el cis-D 3-dodecanoil-CoA. Este producto no puede actuar como sustrato de la
siguiente enzima en la va de $ -oxidacin, la enoil-CoA hidratasa, que acta solamente sobre
enlaces dobles en trans. Sin embargo, una enzima auxiliar, la enoil-CoA isomerasa, isomeriza el
cis-D 3-enoil-CoA para dar lugar al trans-D 3-dodecanoil-CoA, que es luego convertido por la
enoil-CoA hidratasa en L-$ -hidroxidecanoil-CoA. Sobre este intermediario actuan ahora las
restantes enzimas de la $ -oxidacin, para generar acetil-CoA y un cido graso saturado de 10
carbonos en forma de ster del coenzima A (decanoil-CoA), el cual sufre 4 pases ms a travs
de la ruta oxidativa.

La otra enzima auxiliar (una reductasa) acta en la oxidacin de cidos grasos poliinsaturados.
Consideremos como ejemplo el linoleato de 18 carbonos, con configuracin cis-D 9, cis-
D 12 (Fig. ). El linoleoil-CoA pasa 3 veces a travs de la secuencia estndar de la $ -oxidacin,
hasta llegar al cido graso insaturado de 12 carbonos con configuracin cis-D 3, cis-D 6. Este
intermediario no puede ser metabolizado por las enzimas de la ruta de la $ -oxidacin; sus
dobles enlaces se encuentran en posicin y configuracin inadecuadas. Sin embargo, la accin
combinada de la enoil-CoA isomerasa y la 2,4-dienoil-CoA reductasa permite la reentrada de
este intermediario en la ruta normal de la $ -oxidacin, y su degradacin a 6 acetil-CoA (total 9
molculas de acetil-CoA).

Oxidacin de cidos grasos de cadena impar

A pesar de que la mayora de lpidos naturales contienen cidos grasos con nmero par de
tomos de carbono, se encuentran cantidades significativas de cidos grasos de nmero impar
de carbonos en lpidos de muchas plantas y algunos organismos marinos. Se oxidan de la
misma forma que los cidos grasos de nmero par, y slo se diferencian de stos en que el
ciclo final de la degradacin se produce propionil-CoA y acetil-CoA, en lugar de 2 molculas de
acetil-CoA. El acetil-CoA se oxidan normalmente a tarvs del ciclo del cido ctrico, pero el
propionil-CoA sigue una ruta bastante inusual, en la que participan 3 enzimas, producindo
finalmente succinil-CoA. Primero, el propionil-CoA se carboxila para formar el estereoismero
D del metilmalonil-CoA(Fig. ) por accin de la propionil-CoA carboxilasa, que contiene biotina
como cofactor. El D-metilmalonil-CoA as formado se epimeriza enzimticamente, formando su
ismero L por accin de la metilmalonil-CoA epimerasa. El L-metilmalonil-CoA sufre une
reestructuracin intramolecular para formar succinil-CoA, que puede entrar en el ciclo del
cido ctrico. Esta reestructuracin est catalizada por la metilmalonil-CoA mutasa, que tiene
como coenzima B12, derivado de la vit. B12 (cobalamina).

Regulacin de la oxidacin de cidos grasos

En el hgado, las molculas de acil-CoA formadas en el citosol pueden seguir 2 rutas

principales: a) $ -oxidacin a cargo de enzimas mitocondriales o b) conversin a triacilgliceroles
y fosfolpidos a cargo de enzimas citoslicas. La va finalmente escogida depender de la
velocidad de transferencia de los acil-CoA de cadena larga hacia la mitocondria. El proceso de
3 pasos, por el que se transportan grupos acilo de los acil-CoA citoslicos a la matriz
mitocondrial constituye el factor limitante de la oxidacin de cidos grasos. Una vez en el
interior de la mitocondria, siguen obligdamente el proceso de oxidacin hasta acetil-CoA.

La concentracin de malonil-CoA, primer intermediario en la biosntesis citoslica de cidos

grasos de cadena larga a partir de acetil-CoA, aumenta siempre que el animal recibe un
suministro importante de glcidos; el exceso de glucosa, que no puede ser oxidado o
almacenado en forma de glucgeno, se convierte en cidos grasos en el citosol para su
almacenamiento como triacilgliceroles. El mecanismo de inhibicin de la carnitina
aciltransferasa I por el malonil-CoA garantiza la inhibicin de la oxidacin de cidos grasos,
siempre que el hgado reciba un suministro abundante de glucosa como fuente de energa, y
fabrique activamente triacilgliceroles a partir del exceso de glucosa..

Dos de las enzimas de la $ -oxidacin estn tambin reguladas por metabolitos, que sealan
que existe un nivel suficiente de energa. Cuando la relacin [NADH]/[NAD+] es elevada, la $ -
hidroxiacil-CoA deshidrogenasa est inhibida; adems concentraciones elevadas de acetil-CoA
inhiben a la tiolasa.

$ -oxidacin peroxisomal

A pesar de que el principal lugar donde se lleva a cabo la oxidacin de cidos grasos en las
clulas animales es la matriz mitocondrial, tambin otros compartimentos celulares contienen
enzimas capaces de oxidar cidos grasos a acetil-CoA a travs de una ruta similar, aunque no
idntica a la de la mitocondria. Los peroxisomas son organelos subcelulares rodeados de
membranas, presentes en animales y plantas, y en los que la oxidacin de cidos grasos
produce perxido de hidrgeno, que es mas tarde destruido enzimticamente. Al igual que en
la oxidacin de cidos grasos en la mitocondria, los intermediarios son derivados del coenzima
A, y el proceso consta de 4 pasos (Fig. ).: a) deshidrogenacin, b) adicin de agua al enlace
doble resultante, c) oxidacin del $ -hidroxiacil-CoA a cetona y d) rotura tioltica a cargo del
coenzima A.

La diferencia entre la oxidacin de cidos grasos peroxisomal y mitocondrial radica en el

primer paso. En los peroxisomas, la flavoprotena deshidrogenasa transfiere directamente los
electrones al O2, producindo H2O2. Este fuerte oxidante y potencialmente peligroso es
transformado inmeditamente a H2O y O2 por accin de la catalasa. En la mitocondria, en
cambio, los electrones eliminados en el primer paso de oxidacin, pasan a travs de la cadena
respiratoria hacia el O2, siendo H2O el producto final de un proceso acoplado a la sntesis de
ATP. Adems las enzimas mitocondriales son significativamente diferentes de sus isoenzimas
presentes en los peroxisomas; en las mitocondrias, cada una de las 4 enzimas de la $ -
oxidacin es una protena individual y soluble; en cambio, las enzimas de peroxisomas forman
parte de un complejo proteico, en el que al menos una de las proteinas contiene 2 actividades
enzimticas en una nica cadena polipeptdica.

Un nivel elevado de grasa en la dieta produce un aumento en la sntesis de enzimas de la $ -

oxidacin peroxisomal en el hgado de mamferos. Los peroxisomas del hgado no contienen
las enzimas del ciclo del cido ctrico, y no pueden por tanto catalizar la oxidacin del acetil-
CoA a CO2; en su lugar, el acetato producido se exporta al exterior de los peroxisomas;
probablemente, parte de este acetato entra en las mitocondrias, donde es oxidado.

Cuerpos cetnicos

En los seres humanos y en la mayora de los mamferos, el acetil-CoA formado en el hgado

durante la oxidacin de cidos grasos puede entrar en el ciclo del cido ctrico o puede ser
convertido en los "cuerpos cetnicos" acetoacetato, D-$ -hidroxibutirato y acetona, que son
exportados a otros tejidos. La acetona, producida en menores cantidades que los dems
cuerpos cetnicos, se exhala. El acetoacetato y -hidroxibutirato son transportados por la
sangre a otros tejidos extrahepticos, donde sufren oxidacin a travs del ciclo del cido ctrico
y liberan gran parte de la energa necesaria para tejidos como los msculos esqueltico y
cardaco y la corteza renal. El cerebro, que normalmente prefiere glucosa como combustible,
puede adaptarse al uso de acetoacetato y -hidroxibutirato en condiciones de ayuno, cuando
no es posible disponer de glucosa ( en el ayuno prolongado, el acetoacetato aporta el 75% de
las necesidades energticas del cerebro).

Un factor determinante de la ruta tomada por el acetil-CoA en las mitocondrias hepticas es la

disponibilidad de oxalacetato para iniciar la entrada de acetil-CoA en el ciclo del cido ctrico.
En ciertas circunstancias (como la inanicin o en la diabetes), se extrae el oxalacetato del ciclo
del cido ctrico para utilizarlo en la sntesis de glucosa. Cuando la concentracin de
oxalacetato es muy baja, entra muy poco acetil-CoA en el ciclo y se favorece la formacin de
cuerpos cetnicos. La produccin y exportacin de cuerpos cetnicos desde el hgado a los
tejidos extrahepticos, permite la oxidacin continua de cidos grasos en el hgado, cuando el
acetil-CoA no est siendo oxidado va ciclo del cido ctrico. La sobreproduccin de cuerpos
cetnicos puede tener lugar en estados graves de inanicin y diabetes no controlada.

Formacin y exportacin de cuerpos cetnicos en el hgado

El acetoacetato se forma a partir de acetil-CoA en 3 etapas (Fig. ).

En el primer paso, se condensan 2 molculas de acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA,

catalizada por la tiolasa (reaccin inversa del ltimo paso de la -oxidacin). Luego, el
acetoacetil-CoA se condensa con acetil-CoA, para formar el -hidroxi--metilglutaril-
CoA (HMG-CoA), que se rompe dando acetoacetato libre y acetil-CoA. El acetoacetato libre es
reducido reversiblemente a D--hidroxibutirato, por accin de la D--hidroxibutirato
deshidrogenasa. Todas estas reacciones se producen en la matriz mitocondrial. En las personas
sanas, la produccin de acetona a partir del acetoacetato por perdida de un grupo carboxilo es
muy baja. El acetoacetato se descarboxila muy facilmente; el grupo carboxilo puede perderse
espontneamente o por accin de la acetoacetato descarboxilasa. Los diabticos no sometidos
a tratamiento mdico, producen grandes cantidades de acetoacetato, y por elloo, su sangre
contiene cantidades significativas de acetona, que es txica. La acetona es voltil, y confiere un
olor caracterstico a la respiracin, que a menudo es de utilidad en un diagnstico acerca de la
gravedad de la enfermedad.

En los tejidos extrahepticos, el D--hidroxibutirato se oxida a acetoacetato por accin de la D-

-hidroxibutirato deshidrogenasa (Fig. ).

El acetoacetato se activa formando su ster de coenzima A, por transferencia del CoA a partir
de succinil-CoA, un intermediario del ciclo del cido ctrico, en una reaccin catalizada por la -
cetoacil-CoA transferasa. Luego, el acetoacetil-CoA se rompe, por accin de la tiolasa, en 2
molculas de acetil-CoA, que entran en el ciclo del cido ctrico.

Sobreproduccin de cuerpos cetnicos

La produccin y exportacin de cuerpos cetnicos desde el hgado permite la oxidacin

continua de cidos grasos y una mnima oxidacin de acetil-CoA en el hgado (Fig. ).

Cuando se utilizan intermediarios del ciclo del cido ctrico para la sntesis de glucosa va
gluconeognesis, desciende la velocidad de oxidacin de los intermediarios del ciclo del cido
ctrico y del acetil-CoA. Adems, el hgado contiene una cantidad limitada de coenzima A, de
manera que cuando la mayor parte del coenzima se encuentra formando acetil-CoA, desciende
el nivel de la -oxidacin de cidos grasos, por dficit de coenzima A libre. La produccin y
exportacin de cuerpos cetnicos libera coenzima A, lo que permite continuar la oxidacin de
cidos grasos.

En condiciones de ayuno prolongado o de diabetes mellitus no tratada, se da una

sobreproduccin de cuerpos cetnicos. Durante perodos de ayuno, la gluconeognesis hace
descender la concentracin de intermediarios del ciclo del cido ctrico, dirigindo el acetil-
CoA a la produccin de cuerpos cetnicos (Fig. ). En las situaciones de diabetes no tratada, no
hay suficiente insulina para que los tejidos extrahepticos puedan captar glucosa de la sangre
de manera eficiente. Para que los niveles de glucosa de la sangre aumenten, se acelera la
gluconeognesis heptica, as como la oxidacin de cidos grasos en hgado y msculo, con el
resultado de una produccin de cuerpos cetnicos, que supera la capacidad de oxidacin de
los tejidos extrahepticos. El aumento en los niveles sanguneos de acetoacetato y de D--
hidroxibutirato hace descender el pH sanguneo, originando una acidosis. Una acidosis
extrema puede conducir al coma yen algunos casos a la muerte. Los cuerpos cetnicos en la
sangra y orina de diabticos no tratadospuede alcanzar niveles extraordinarios (tabla ).; esta
condicin se conoce como cetosis.

Es importante recalcar, que los animales son incapaces de convertir los cidos grasos en
glucosa. Especficamente, el acetil-CoA no puede convertirse en piruvato u oxalacetato en los
animales. En cambio, las plantas poseen 2 enzimas de ms, que las capacitan para transformar
los tomos de carbono del acetil-CoA en oxalacetato.
 BIOSINTESIS DE LIPidosEn ste captulo describiremos las rutas biosintticas de algunos de los
lpidos principales presentes en la mayora de las clulas, donde se ilustran las estrategias
empleadas en la formacin de estos productos insolubles en agua, a partir de precursores
hidrosolubles sencillos, como el acetato. Como lo que sucede en otras vas biosintticas, estas
secuencias de reaccin son endergnicas y reductoras. Utilizan ATP como fuente de energa
metablica, y un transportador electrnico reducido (normalmente NADPH) como reductor.
Describiremos primero la biosntesis de los cidos grasos, componentes principales de los
triacilgliceroles y de los fosfolpidos.

Biosntesis de cidos grasos

Cuando se descubri que la oxidacin de cidos grasos transcurra mediante eliminacin

oxidativa sucesiva de unidades de carbono (acetil-CoA), los bioqumicos creyeron que la
biosntesis de los cidos grasos podra tener lugar mediante la simple inversin de los mismos
pasos enzimticos utilizados en su oxidacin. Sin embargo, la biosntesis y la degradacin de
los cidos grasos transcurre por vas diferentes, son catalizadas por conjuntos de enzimas
distintas, y tienen lugar en partes diferentes de la clula. Adems en la biosntesis de cidos
grasos participa un intermediario de 3 carbonos, el malonil-CoA, que no participa en la
degradacin.

Reacciones globales en la biosntesis de cidos grasos

La sntesis de cidos grasos comienza con la carboxilacin del acetil-CoA hasta malonil-CoA. La
formacin irreversible del malonil-CoA a partir de acetil-CoA, es la etapa limitante en la sntesis
de cidos grasos. Esta reaccin es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (Fig. ).

La acetil-CoA carboxilasa contiene biotina como grupo prosttico, unida mediante enlace
covalente tipo amida al grupo g -amino de un residuo de lisina, que se encuentra en una de las
3 subunidades de la enzima. La reaccin de dos pasos es muy similar a otras reacciones de
carboxilacin dependientes de biotina, como la catalizada por la piruvato carboxilasa. El grupo
carboxilo, obtenido del bicarbonato, se transfiere en primer lugar a la biotina en una reaccin
dependiente de ATP. El grupo CO2 activado en este intermediario se transfiere entonces al
acetil-CoA para formar malonil-CoA. Los sustratos se unen a esta enzima y los productos se van
liberando, siguiendo una secuencia especfica (Fig. Stryer,p.615). La acetil-CoA carboxilasa es
un tpico ejemplo de mecanismo de reaccin ping-pong, en el que se liberan uno o ms
productos antes de que todos los sustratos se hayan enlazado.

La secuencia fundamental de reacciones mediante las que se construyen las cadenas largas
carbonadas de cidos grasos consta de 4 etapas (Fig. ).

Los intermediarios en la sntesis de cidos grasos estn unidos a una protena portadora
de acilos (ACP, acyl carrier protein), protena pequea (PM 8.860), que contiene el grupo
prosttico fosfopantetena. Los cidos grasos estn unidos al sulfhidrilo terminal del grupo
fosfopantetena (Fig. ); este grupo prosttico est unido, a su vez, a un residuo de serina del
ACP. Se cree, que el grupo prosttico fosfopantetena sirve de brazo flexible, llevando los
intermediarios de reaccin desde el sitio activo de una enzima a la siguiente.
La biosntesis de cidos grasos transcurre por una ruta caracterstica. En cada paso a travs del
ciclo, la cadena acil graso se alarga en 2 carbonos. Cuando la cadena alcanza la longitud de 16,
el producto (palmitato) abandona el ciclo. Tanto el cofactor que transporta electrones, como
los grupos activadores de la secuencia anablica reductora, son diferentes de los que
intervienen en el proceso oxidativo catablico. Recurdese, que en la -oxidacin, los
aceptores electrnicos son NAD+ y FAD, y que el grupo activador es el grupo tiol (-SH) del
coenzima A. En cambio, el agente reductor en la secuencia sinttica es el NADPH y los grupos
activadores son dos grupos SH diferentes unidos al enzima. Todas las reacciones del proceso
biosinttico estn catalizadas por un complejo multienzimtico, la cido graso sintetasa. La
estructura detallada de este complejo multienzimtico, as como su localizacin celular,
difieren de una especie a otra, aunque la secuencia de reacciones es idntica en todos los
organismos. En los vertebrados, un nico polipptido muy grande (PM 240.000) contiene las 7
actividades enzimticas, as como la actividad hidroltica que escinde el cido graso de la parte
correspondiente a ACP del complejo enzimtico. El sistema de la cido graso sintetasa de E.
coli consiste en 7 polipptidos separados, que estn estrechamente asociados formando un
complejo organizado (tabla ); en estos 7 polipptidos rsiden los 7 sitios activos para la sntesis
de cidos grasos (6 enzimas + la ACP). Las protenas actan conjuntamente catalizando la
formacin de cidos grasos a partir de acetil-CoA y malonil-CoA. A lo largo de todo el proceso,
los intermediarios permanecen unidos covalentemente a uno o dos grupos tiol del complejo.
Un sitio de union es el grupo SH de un residuo Cys en una de las siete protenas (-cetoacil-
ACP sintasa); el otro es el grupo SH de la proteina portadora de acilos.

Secuencia detallada de la biosntesis de cidos grasos

La fase de elongacin de la sntesis de cidos grasos comienza con la formacin de acetil-ACP y

malonil-ACP. En primer lugar, se transfiere el grupo acetilo del acetil-CoA al grupo SH de la
Cys de la -cetoacil-ACP sintetasa, catalizada por la acetil-CoA-ACP transacetilasa. La segunda
reaccin , transferencia del grupo malonilo desde el malonil-CoA al grupo SH de la ACP, est
catalizada por la malonil-CoA-ACP transferasa, que tambin forma parte del complejo. Los 4
pasos siguientes en la sntesis de cidos grasos son:

Condensacin

El primer paso en la formacin de una cadena de cido graso es la condensacin de los grupos
acetilo y malonilo activados, que forma un grupo acetoacetilo unido a ACP, a travs del grupo
SH de la fosfopantetena: acetoacetil-ACP. La reaccin de transferencia del grupo acetilo al
malonilo es catalizada por la -cetoacil-ACP sintetasa. Simultneamente se produce una
descarboxilacin por liberacin de CO2. Esta descarboxilacin contribuye a una disminucin
sustancial en la energa libre, favorecindo as la reaccin de condensacin.

Reduccin del grupo carbonilo

El acetoacetil-CoA formado en la etapa de condensacin se reduce luego en el grupo carbonilo

en C-3, formando D--hidroxibutiril-ACP. Esta reaccin est catalizada por la -cetoacil-ACP
reductasa, siendo el NADPH el dador electrnico.

Deshidratacin
En el tercer paso, se eliminan los elementos del agua de C-2 y C-3 del D--hidroxibutiril-ACP,
formando un doble enlace en el producto crotonil-ACP. La enzima que cataliza la
deshidratacin es la -hidroxiacil-ACP deshidratasa.

Reduccin del doble enlace

Finalmente, el doble enlace del crotonil-ACP se reduce , formando butiril-ACP, por accin de la
enoil-ACP reductasa; aqu tambin el dador electrnico es el NADPH.

La produccin del acil graso-ACP saturado de 4 carbonos, completa un paso a travs del
complejo de la cido graso sintetasa. El grupo butirilo es ahora transferido desde el grupo SH
de la fosfopantetena al grupo SH de la Cys de la -cetoacil-ACP sintetasa, el cual era
portador, inicialmente, del grupo acetilo. Para empezar el ciclo siguiente, que alarga la cadena
en 2 carbonos ms, se une otro grupo malonilo al grupo SH de la fosfopantetena de la ACP,
ahora desocupado. La condensacin tiene lugar cuando el grupo butirilo, que acta
exactamente igual que el grupo acetilo en el primer ciclo, se une al grupo malonilo-ACP,
continundo la secuencia del primer ciclo. Los ciclos de elongacin continan hasta que se
forma un C-16-acil-ACP (no se conoce por qu esta detencin en ste punto).

Estequiometra de la sntesis de cidos grasos

La reaccin global para la sntesis de palmitato a partir de acetil-CoA se puede separar en 2

partes. Primero, la formacin de 7 molculas de malonil-CoA:

7 acetil-CoA + 7CO2 + 7ATP 7 malonil-CoA + 7ADP + 7Pi

Luego 7 ciclos de condensacin y reduccin:

Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14NADPH + 14H+

palmitato + 7CO2 + 8CoA + 14NADP+ + 6H2O

El proceso global es:

8 acetil-CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H+

palmitato + 8CoA + 6H2O + 7ADP + 7Pi + 14NADP+

BIOSINTESIS DE TRIACILGLICEROLES

La mayor parte de los cidos grasos sintetizados o ingeridos por un organismo tiene como
destino: incorporacin en triglicridos para almacenamiento de energa metablica o
incorporacin en los componentes fosfolipdicos de las membranas, dependiendo de las
necesidades del organismo.

Sntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolipidos a partir de precursores comunes

Los triacilgliceroles y los glicerofosfolpidos comparten 2 precursores (acil graso-CoA y glicerol-

3-fosfato), as como varios pasos enzimticos en su biosntesis en los tejidos animales. El
glicerol-3-fosfato se puede formar de 2 maneras (fig. ): puede producirse a partir de la
dihidroxiacetona fosfato generada durante la gluclisis por accin de la glicerol-3-fosfato
deshidrogenasaligada al NAD citoslica; en el hgado y rin tambin se forma a partir del
glicerol por accin de la glicerol quinasa. Los restantes precursores de los triacilgliceroles son
los acil graso-CoA formados a partir de cidos grasos por acil-CoA sintetasas (fig. ), las mismas
enzimas responsables de la activacin de los cidos grasos para la b -oxidacin.

El primer paso en la biosntesis de triacilgliceroles es la acilacin de los 2 grupos hidroxilos

libres del glicerol-3-fosfato por 2 molculas de acil graso-CoA para dar diacilglicerol-3-fosfato,
mas frecuentemente denominado fosfatidato. El fosfatidato se puede convertir en
triacilglicerol o bien en glicerofosfolpido. En la ruta a triacilgliceroles, el fosfatidato es
hidrolizado por fosfatidato fosfatasa, que forma un 1,2-diacilglicerol (fig. ). Los diacilgliceroles
se convierten luego en triacilgliceroles por transesterificacin con un tercer acil graso-CoA.

Regulacin de la biosntesis de triacilgliceroles en animales

Si se ingieren glcidos, grasas o protenas en cantidades superiores a las necesidades

energticas, el exceso se almacena en forma de triacilgliceroles. La grasa conservada de este
modo puede ser utilizada para obtener energa, permitindole al cuerpo soportar perodos de
ayuno.

La biosntesis y degradacin de triacilgliceroles estn reguladas recprocamente, dependiendo

la ruta favorecida de los recursos metablicos y las necesidades del momento. La velocidad de
sntesis de triacilglicerol se altera profundamente por accin de varias hormonas. La insulina,
por ej., promueve la conversin de glcidos en triacilgliceroles (fig. ). Las personas con
diabetes mellitus severa, debido a la falta de secrecin o de accin de la insulina, no slo no
pueden utilizar adecuadamente la glucosa sino que tampoco pueden sintetizar cidos grasos a
partir de los glcidos o aminocidos. Presentan un aumento en la velocidad de oxidacin de
cidos grasos y de formacin de cuerpos cetnicos (como consecuencia pierden peso). El
metabolismo de los triacilgliceroles tambin est influido por el glucagn y por la hormona de
crecimiento hipofisiaria, y las hormonas de la corteza adrenal.

Biosntesis de fosfolpidos de membrana

En las clulas eucariticas, la sntesis de fosfolpidos tiene lugar principalmente en la superficie

del retculo endoplasmtico liso. La mayora de los fosfolpidos recin sintetizados se destinan
a otras localizaciones celulares.

En general, la formacin de fosfolpidos a partir de precursores sencillos requiere (1) sntesis

del armazn de la molcula (glicerol o esfingosina); (2) unin de cidos grasos al armazn, en
enlace ster o amida; (3) adicin de un grupo de cabeza hidroflico y, en algunos casos, (4)
alteracin o intercambio del grupo de cabeza para dar el producto fosfolpido final. Los
primeros pasos estn compartidos con la ruta de los triacilgliceroles, hasta la formacin del
fosfatidato. El grupo polar de cabeza de los glicerofosfolpidos est unido mediante un enlace
fosfodister, en el que cada uno de los 2 hidroxilos alcohlicos forma un ster con el cido
fosfrico (fig. ). En el proceso biosinttico se activa primero uno de los hidroxilos por unin de
un nucletido, la citidina difosfato (CDP). Se desplaza luego la citidina monofosfato (CMP)
mediante un ataque nucleoflico por el otro hidroxilo (fig. ). El CDP se une al diacilglicerol,
formando en efecto un fosfatidato activado, CDP-diacilglicerol (estrategia 1) o al hidroxilo del
grupo de cabeza (estrategia 2).

En los mamferos, a diferencia de bacterias E. coli, la fosfatidilserina proviene de la

fosfatidiletanolamina va reaccin de intercambio de grupo de cabeza (estrategia 2). En
general, en los mamferos la sntesis de todos los fosfolpidos, que contienen nitrgeno tiene
lugar segn estrategia 2 (fosforilacin y activacin del grupo de cabeza seguido por
condensacin con diacilglicerol (ver ruta sinttica de fosfatidilcolina a partir de colina).

BIOSINTESIS DE COLESTEROL, ESTEROIDES E ISOPRENOIDES

El colesterol es sin duda el lpido natural mas popular, debido a la fuerte correlacin entre los
niveles elevados de colesterol en la sangre y la incidencia de enfermedades del sistema
cardiovascular en el hombre. Menos conocido es el papel crtico del colesterol en la estructura
de muchas membranas y como precursor de hormonas esteroidales y cidos biliares. El
colesterol es una molcula esencial en el hombre; no se requiere en la dieta de los mamferos,
porque el hgado puede sintetizarlo a partir de precursores sencillos.

Sntesis de colesterol a partir del acetil-CoA

El colesterol, al igual que los cidos grasos de cadena larga, se forma a partir del acetl-CoA,
aunque el plan de formacin es totalmente diferente en los 2 casos. El proceso tiene lugar en 4
fases. En la fase 1 se condensan 3 unidades de acetato para formar un intermediario de 6
tomos de carbono, el mevalonato. La fase 2 supone la conversin del mevalonato en
unidades de isopreno de 5 carbonos para formar la estructura lineal de 30 carbonos del
escualeno. Finalmente (fase 4) la ciclacin del escualeno forma los 4 anillos del nucleo
esteroide y una serie de cambios adicionales (oxidaciones, eliminacin o migracin de grupos
metilo) conduce al producto final, el colesterol.

Sntesis del mevalonato a partir del acetato

La primera fase de la biosntesis del colesterol lleva al intermediario mevalonato. Se condensan

2 molculas de acetil-CoA formando acetoacetil-CoA, el cual se condensa con una tercera
molcula de acetil-CoA, para dar el compuesto de 6 carbonos b -hidroxi-b -metilglutaril-CoA
(HMG-CoA). . La tercera reaccin es el paso de xompromiso: la reduccin del HMG-CoA a
mevalonato, para la cual 2 molculas de NADPH ceden 2 electrnes cada una. La HMG-CoA
reductasa, protena integral de membrana del retculo endoplasmtico liso, es el principal
punto de regulacin en la ruta del colesterol.

Destinos del colesterol

La mayor parte de la sntesis del colesterol en los vertebrados ocurre en el hgado. Una
pequea fraccin del colesterol all formado se incorpora a las membranas de los hepatocitos,
pero la mayor parte se exporta en una de las 3 formas siguientes: colesterol biliar, cidos
biliares o steres de colesterol. Los acidos biliares y sus sales son derivados del colesterol
relativamente hidroflicos, que se sintetizan en el hgado y que ayudan en la digestin de los
lpidos. Los steres de colesterol se forman en el hgado mediante la accin de la acil-CoA-
colesterol acil transferasa (ACAT). Esta enzima cataliza la transferencia de un cido graso desde
la coenzima A al grupo hidroxilo del colesterol. Los steres de colesterol se transportan en
partculas de lipoprotenas secretadas a otros tejidos que utilizan colesterol o se almacenan en
el hgado. Todos los tejidos animales en crecimiento necesitan colesterol para la sntesis de
membranas y algunos rganos (glndula adrenal y gnadas) utilizan el colesterol como
precursor para la produccin de hormonas esteroidales. El colesterol es tambin precursor de
la vitamina D.

Lipoprotenas plasmticas

El colesterol y sus steres, al igual que los triacilgliceroles y fosfolpidos son practicamente
insolubles en agua. No obstante, estos lpidos se han de transportar desde el tejido de origen
(hgado o intestino) hasta los tejidos en donde han de ser almacenados o consumidos. En el
plasma sanguneo son transportados desde un tejido a otro rn forma de lipoprotenas
plasmticas, agregados moleculares de protenas transportadoras especficas
denominadas apolipoprotenas con diversas combinaciones de fosfolpidos, colesterol, steres
de colesterol y triacilgliceroles.

Las apolipoprotenas se combinan con lpidos formando diversas clases de partculas

lipoproteicas, que son agregados esfricos con lpidos hidrofbicos en el nucleo central y las
cadenas laterales hidroflicas de aminocidos de la protena en la superficie. Combinaciones
variables de lpido y protena producen partculas de densidades diferentes que van desde
lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) a lipoprotenas de alta densidad (HDL), que se
pueden separa por centrifugacin (tabla ) y visualizarse mediante microscpio electrnico.

Cada clase de lipoprotena tiene una funcin especfica, determinada por su sitio de sntesis,
composicin lipdica y contenido de apolipoprotena. Entre las lipoprotenas del plasma
humano se encuentran, al menos, 9 apolipoprotenas diferentes; pueden distinguirse por su
tamao, sus reacciones con anticuerpos especificos y su distribucin caracterstica en las clases
de lipoprotenas. Estos componentes proteicos actan de seal dirigiendo las lipoproteinas
hacia tejidos especficos o activando enzimas que actan sobre las lipoprotenas.

Los quilomicrones constituyen las lipoprotenas de mayor tamao y de menor densidad y

contienen una elevada proporcin de triacilgliceroles. Los quilomicrones se sintetizan en el
retculo endoplsmtico de las clulas epiteliales que forran el intestino delgado y a
continuacin se trasladan a travs del sistema linftico entrando en el torrente sanguneo a
travs de la vena subclavia izquierda. Entre las apoprotenas de los quilomicrones se
encuentran la apoB-48 (nica de sta clase), apoE y apoC-II (tabla ). La apoC-II activa la
lipoprotena lipasa de los capilares de los tejidos adiposos, cardaco, muscular esqueltico y
mamario en poca de lactacin, permitiendo la liberacin de cidos grasos a estos tejidos. Los
remanentes de quilomicrones, desprovistos de la mayor parte de sus triacilgliceroles pero que
an contienen colesterol, apoE y apoB-48, setransportan a travs del torrente circulatorio; all
son captados, degradados en los lisosomas y sus constituyentes reciclados.
Cuando la dieta contiene ms cidos grasos de los necesitados inmeditamente como
combustible, stos se convierten en triacilgliceroles en el hgado y se incorporan en
apolipoprotenas especficas formando lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). El exceso
de glcidos de la dieta tambin se puede convertir en triacilgliceroles en el hgado
exportndose en forma de VLDL. Adems de los TG, las VLDL contienen algo de colesterol,
apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III y apoE. Estas lipoprotenas se transportan por la sangre
desde el hgado hasta el msculo y el tejido adiposo, en donde la activacin de la lipoprotena
lipasa por la apoC-II libera cidos grasos de los triacilgliceroles de la VLDL. Los adipocitos
captan estos cidos grasos, resintetizan triacilgliceroles con los mismos y almacenan los
productos en gotculas lquidas intracelulares, mientras que los miocitos los oxidan
principalmente para suministrar energa.

La prdida de TG convierte parte de la VLDL en lipoprotena de baja densidad (LDL). Muy ricas
en colesterol y steres de colesterol y contenindo apaoB-100 como principal apoprotena, las
LDL transportan colesterol a los tejidos perifricos con receptores especficos de superficie que
reconocen la apoB-100.

El cuarto tipo principal de lipoprotena, lipoprotena de alta densidad (HDL), empieza en el

hgado y en el intestino delgado en forma de partculas pequeas ricas en protena, que
contienen relativamente poca cantidad de colesterol y nada de sus steres. Las HDL contienen
apoC-I y apoC-II entre otras apolipoprotenas, as como la enzima lecitina-colesterol acil
transferasa (LCAT), que cataliza la formacin de steres de colesterol a partir de lecitina y
colesterol (fig. ). La LCAT en la superficie de las partculas nacientes de HDL (recin formadas)
convierte esta fosfatidilcolina y colesterol as como los restos de quilomicrones y VLDL en
steres de colesterol, que empiezan a formar un nucleo, transformando la HDL naciente de
forma discoidal en una partcula esfrica de HDL madura. Esta lipoprotena rica en colesterol
retorna ahora al hgado en donde se descarga el colesterol. Parte de este colesterol se
convierte en sales biliares.

Captacin del colesterol por endocitosis mediada por receptor

Los tejidos extrahepticos obtienen el colesterol fundamentalmente del plasma, en vez de

sintetizarlo de novo. Cada molcula de LDL circulante en el torrente sanguneo contiene apoB-
100 que es reconocida por protenas receptoras de superficie especficas, los receptores de
LDL, de clulas que necesitan captar colesterol. La fijacin de LDL y su receptor de LDL inicia la
endocitosis, que lleva la LDL y su receptor asociado al interior de la clula dentro de un
endosoma. Este endosoma se fusiona finalmente con un lisosoma que contiene enzimas que
hidrolizan los steres de colesterol liberando colesterol y cidos grasos al citosol. La apoB-100
de la LDL tambin se degrada dando aminocidos que se liberan al citosol, pero el receptor se
escapa de la degradacin y vuelve a la superficie celular para captar una vez ms molculas de
LDL. Esta ruta del transporte del colesterol en la sangre y su endocitosis mediada por
receptor en los tejidos blancos fue dilucidada por Goldstein y Brown. El colesterol que entra en
las celulas por esta ruta puede incorporarse en membranas o ser reesterificado por la ACAT
para su almacenamiento. Cuando la cantidad de colesterol disponible a partir de LDL de la
sangre es suficiente, se impide la acumulacin de exceso de colesterol intracelular reduciendo
la velocidad de sntesis de colesterol.

Regulacin de la sntesis de colesterol

La sntesis de colesterol es un proceso complejo y energticamente caro, por lo que es

claramente ventajoso para un organismo poder regular la sntesis del colesterol. En los
mamferos las produccin de colesterol est regulada por la concentracin intracelular de
colesterol, y por la hormonas insulina y glucagn. El paso limitante de velocidad en la ruta del
colesterol es la reaccin catalizada por la HMG-CoA reductasa. Esta enzima se inhibe
alostricamente por derivados an no identificados del colesterol, y por el intermediario
mevalonato. Est tambin regulada hormonalmente: el glucagn estimula la fosforilacin
(inactivacin), mientras que la insulina promueve la desfosforilacin activando la enzima y
favorecindo la sntesis de colesterol.

Aparte de la inhibicin inmediata de la HMG-CoA reductasa existente, la alta concentracin de

colesterol retarda la sntesis de nuevas molculas de enzima. Adems concentraciones
intracelulares elevadas de colesterol a) activa la ACAT y b) reduce la produccin del receptor
de LDL, con lo que se hace ms lenta la captacin de colesterol sanguneo.

La produccin no regulada de colesterol puede ser causa de enfermedad grave. Cuando la

suma del colesterol sintetizado ms el obtenido en la dieta supera la cantidad requerida para
la sntesis de membranas, sales biliares y esteroides, se desarrollan en el hombre
acumulaciones patolgicas de colesterol en los vasos sanguneos (placas aterosclerticas). La
falla cardaca por oclusin de las arterias coronarias es una causa principal de muerte en las
sociedades industrializadas. La aterosclerosis est ligada a niveles elevados de colesterol en la
sangre y, especialmente, a elevados niveles de colesterol ligado a la LDL; existe una correlacin
negativa entre HDL y enfermedad arterial.

En la enfermedad gentica humana denominada hipercolesterolemia familiar, los niveles

sanguineos de colesterol son extremadamente elevados, con lo que los individuos afectados
desarrollan aterosclerosis severa ya en la niez. El receptor de LDL es defectuoso en estos
individuos, por lo que no se produce la captacin de colesterol transportado por LDL y
mediada por el receptor. En consecuencia, no se elimina de la sangre el colesterol obtenido de
la dieta, con lo que se acumula contribuyendo a la formacin de placas aterosclerticas. La
sntesis de colesterol endgeno contina incluso en presencia de exceso de colesterol en la
sangre, porque el colesterol extracelular no puede entrar en el citosol para regular la sntesis
intracelular. Dos productos naturales procedentes de hongos, la lovastatina
(mevinolina) parece ser prometedor en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia
familiar, en su calidad de inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa (reduccin en hasta
un 30% del colesterol srico).