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linfocitos
En el feto temprano esta funcin la toma el hgado, aunque paulatinamente se ve sustituido por
la medula.
A. proporcionan el entorno para que los linfocitos interaccionen entre s, o con las
APC y otras clulas accesorias, y para que entren en contacto con el antgeno;
Es un rgano plano y blando situado en la cavidad torcica, por encima del corazn. Est formado
por dos lbulos rodeados por cpsula de tejido conjuntivo. A su vez, los lbulos estn divididos en
lobulillos separados entre s por trabculas de tejido conjuntivo. Cada lobulillo tmico est relleno
de clulas linfoides denominadas timocitos, dispuestas en una corteza de gran densidad celular y
una mdula (interior) de menor densidad celular. Desde la corteza hasta la mdula existe un
gradiente de diferenciacin, de modo que en la corteza se encuentran los timocitos ms
inmaduros, mientras que en la mdula se localizan los timocitos en fases madurativas ms
avanzadas. Tanto la corteza como la mdula estn rellenas de una red de clulas no linfoides que
constituyen el estroma tmico, y que consta de varios tipos celulares:
Todas estas clulas no linfoides del estroma expresan en sus superficies molculas MHC de tipo
I y/o II, y participan en la maduracin y seleccin de los timocitos hacia clulas T maduras.
Los progenitores linfoides de los linfocitos, procedentes de la mdula sea, entran en el timo y
comienzan a dividirse activamente en la corteza; sin embargo, all mueren por apoptosis ms
del 95% de las clulas generadas, que son eliminadas por los macrfagos. Los sobrevivientes
van emigrando hasta la mdula, donde terminan de madurar, y salen del timo como clulas T
vrgenes maduras (inmunocompetentes), por medio de las vnulas postcapilares del timo.
Durante todo este proceso los timocitos han ido interactuando con clulas estromales provistas
de MHC en sus membranas (clulas nodriza clulas corticales epiteliales clulas dendrticas),
producindose dos fases de seleccin de timocitos:
seleccin positiva: slo sobreviven aquellos timocitos que hayan generado receptores TCR
capaces de reconocer molculas MHC propias; los dems mueren por apoptosis.
seleccin negativa: se eliminan por muerte celular programada los timocitos que habiendo
superado la seleccin positiva hayan resultado autorreactivos, es decir, los timocitos que
reconozcan molculas del propio individuo (autoantgenos) presentadas por el MHC propio, o
que tengan una afinidad demasiado alta hacia el MHC propio solo
De esta forma slo salen como linfocitos T maduros aquellas clula autotolerantes (no inmunidad a
lo propio) y capaces de reconocer antgenos (molculas extraas al propio individuo) en el
contexto del haplotipo propio del MHC.
En humanos, al nacer, el timo pesa 10-15 g, alcanza su orto en la adolescencia, poca en la que
llega a pesar 40-70 g, y va regresionando, de modo que en la vejez slo pesa 3 g, aunque siempre
queda un remanente de zona medular.
Por lo tanto, en la vida adulta, la produccin de linfocitos T en el timo decae bastante, aunque
siempre existe una actividad residual.
2. Los ratones transgnicos noqueados ("ratones K.O.") de tipo nude ("desnudos") tienen un
defecto gentico que impide el desarrollo del timo. Estos ratones presentan una
sintomatologa similar a la descrita en el prrafo anterior.
3.2.2 Sitios de desarrollo de linfocitos B: mdula sea (mamferos) y bolsa de Fabricio (aves).
La Bolsa (bursa) de Fabricio es una porcin especial dorsal de la cloaca, con una estructura a base
de corteza y mdula.
Los linfocitos maduros vrgenes que salen de los rganos linfoides primarios emigran a los rganos
y tejidos linfoides perifricos:
II. rganos no capsulados asociados a mucosas (MALT): protegen del Ag que entre
directamente a travs de mucosas (gastrointestinal, respiratoria, genitourinaria). Su
respuesta es la secrecin de inmunoglobulina A secretoria (sIgA), que recubrir la superficie
mucosal (epitelial).
III. .Acmulos ms o menos difusos (no capsulados), dispersos por casi todo el cuerpo.
El componente fluido de la sangre (plasma) se extravasa desde los capilares a los tejidos,
generando el lquido intersticial. Parte de ste retorna a la sangre a travs de las membranas
capilares, pero el resto, llamado linfa, fluye desde los tejidos conectivos a una red de finos capilares
linfticos abiertos, y de all va pasando a vasos cada vez mayores (vasos linfticos). Finalmente, la
linfa llega al mayor vaso linftico, denominado conducto torcico, que descarga a circulacin
sangunea a nivel de la subclavia izquierda (cerca del corazn). De este modo se cumple una de las
funciones del sistema de vasos linfticos: capturar fluido procedente de los tejidos y reingresarlo
en la sangre, asegurando niveles estables de fluido en el sistema circulatorio.
El corazn no influye sobre la circulacin de la linfa: sta avanza en un solo sentido debido a los
movimientos de los msculos del cuerpo y a la disposicin unidireccional de las vlvulas de los
ganglios linfticos.
La otra funcin (y la que nos interesa aqu) del sistema linftico es capturar antgenos de los
lquidos intersticiales de los tejidos y llevarlos a algunos de los rganos linfoides secundarios,
donde quedarn retenidos para su interaccin con las clulas del sistema inmune. El antgeno
queda retenido en alguno de los ganglios interpuestos a lo largo del sistema de vasos, pero en el
caso de que "pase de largo" entrar en circulacin sangunea y tendr la oportunidad de ser
captado por el bazo.(A los ganglios y al bazo se les califica como rganos linfoides secundarios
sistmicos).
Aparte de estos rganos sistmicos existen folculos linfoides difusos. Son agregados de clulas
linfoides rodeados de capilares linfticos que drenan al folculo. Existen miles de tales folculos
dispersos por casi todos los rganos y tejidos, siendo especialmente abundantes a lo largo del
tracto gastrointestinal, bronquios, tracto respiratorio superior y tracto genital.
Pero como dijimos, el Ag puede entrar desde el lquido intersticial, pasando a los capilares
linfticos, y de ellos a los vasos linfticos, por los que accede a algn ganglio linftico regional.
Vamos, pues a describir este tipo de rgano linfoide secundario.
Ganglios linfticos
axilas (axilares)
ingles (inguinales)
mediastino
cavidad abdominal
Estos ganglios drenan regiones superficiales (piel) y profundas del cuerpo (excepto el interior de la
cavidad craneal).
Son la primera estructura linfoide organizada que se encuentra un antgeno que proceda de
los espacios tisulares, y estn especialmente diseados para retener antgeno, (bien sea solo o
formando parte de inmunocomplejos) cuando la linfa percola por el interior de ellos, y para que
interaccione con los linfocitos y otras clulas que van a iniciar la respuesta inmune especfica.
Los ganglios humanos suelen medir entre 2 y 10 mm de dimetro, y tienen forma de juda, con
una parte cncava denominada hilio, a donde entra una arteria que se
ramifica arteriolas, vnulas postcapilares vena que sale por el hilio.
La linfa llega al ganglio por los varios vasos linfticos aferentes, y sale por un nico linftico
eferente a la altura del hilio.
Pero la mayor parte de las clulas B en trance de activacin (y algunas clulas T) emigran a la
corteza, a los folculos primarios. All se producen interacciones entre clulas dendrticas
foliculares, macrfagos, clulas TH y clulas B, que hacen pasar al folculo a folculo secundario,
con su centro germinal. All contina la activacin de las clulas B, que proliferan (centroblastos)
y se diferencian en dos subclones:
A. clulas B de memoria
Tanto para la activacin de las clulas B como para la generacin de clulas de memoria, las
clulas dendrticas foliculares (FDC) del centro germinal, con sus largos procesos de membrana
que atrapan complejos Ag-Ac, poseen un papel esencial.
En resumen:
1. clulas plasmticas, que pasan a mdula, produciendo Ac que salen por ellinftico eferente,
para alcanzar finalmente la circulacin sangunea, que los distribuye a todo el organismo;
2. clulas B de memoria, que quedan en el folculo, sobre todo en la zona del manto.
Durante la estimulacin antignica la mayor entrada de linfocitos a travs de las HEV hace que
los ganglios se hinchen (a veces de modo ostensible, en algunas infecciones).
3.3.2 Bazo
1. un tejido ms denso alrededor de las arteriolas, llamado vaina o manguito linfoide
periarteriolar (PALS), que constituye la zona T del bazo;
2. por fuera del PALS, una zona ms difusa llamada zona marginal, rica en linfocitos B y con
macrfagos. Aqu se encuentran folculos linfoides primarios y secundarios, parecidos a los
vistos en el ganglio.
Es un rgano linfoide secundario grande (150 g en humanos adultos), de forma ovoide, situado
en el cuadrante superior izquierdo del abdomen.
Est especializado en capturar antgenos transportados por la sangre (p. ej., en las situaciones
de infecciones sistmicas). La arteria esplnica se ramifica en numerosas arteriolas, que
descargan a los sinusoides esplnicos; de all arrancan las vnulas, que finalmente se unen en
una sola vena esplnica que sale del rgano.
Posee una cpsula de tejido conectivo, de la que salen hacia el interior numerosas trabculas
que delimitan compartimentos. En cada compartimento se distinguen dos tipos principales de
tejidos: la pulpa blanca y la pulpa roja.
La pulpa roja es una red de sinusoides venosos que continen macrfagos residentes
especializados (macrfagos de los senos esplnicos), que se encargan de destruir eritrocitos y
plaquetas viejos (proceso de hematocatresis).
El bazo carece de vasos linfticos. El Ag llega a travs de la arteria esplnica, que entra al
rgano por el hilio. La arteria se divide en arteriolas, que a su vez conducen a capilares, que se
abren y vacan su contenido en la zona marginal de la pulpa blanca.
En ausencia de estmulo, la zona marginal posee folculos linfoides primarios, parecidos a los de
los ganglios, ricos en clulas B vrgenes.
En la zona T del bazo (PALS) las clulas dendrticas interdigitantes captan y procesan el
antgeno, presentndolo en sus MHC de clase II a los TH en reposo, activndolos. A su vez, los
TH activados activan a las clulas B. Las B activadas, junto con algunos linfoctitos T migran a la
zona marginal, convirtiendo los folculos linfoides primarios en folculos secundarios, con sus
centros germinales poblados de centroblastos en multiplicacin.
El bazo recibe cada da ms linfocitos que la suma de todos los de los ganglios linfticos.
Las mucosas de los tractos digestivo, respiratorio y urogenital suponen una enorme superficie
(unos 400 m2) y constituyen posibles sitios de entrada de numerosos patgenos. As pues no
puede extraar que la evolucin haya desarrollado para ellos defensas inmunitarias especializadas.
Desde el punto de vista histolgico, estas consisten en tejidos que van desde acmulos dispersos
de linfocitos hasta estructuras organizadas, pero nunca rodeadas de cpsula. Por ello reciben el
nombre de tejido linfoide asociado a mucosas (no capsulado), MALT.
Este conjunto de tejidos reviste una grandsima importancia, habida cuenta de la gran superficie
potencial que ha de defender frente a la entrada de patgenos. Otra idea de su relevancia la
suministra el hecho de que las clulas plasmticas de los tejidos MALT son ms numerosas que la
suma de las clulas plasmticas de bazo, ganglios y mdula sea.
El MALT consiste en agregados de tejido linfoide no capsulado que se localizan en la lmina propia
y reas submucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio y genitourinario.
1. amgdalas: linguales (en la base de la lengua), palatinas (en la parte posterior de la boca) y
farngeas o adenoides. Constan de ndulos linfoides no capsulados, con linfocitos,
macrfagos, granulocitos y mastocitos. Las clulas B se organizan en numerosos folculos,
incluyendo secundarios con sus centros germinales. Poseen un papel defensivo frente a
patgenos que entran por los epitelios nasales y orales.
2. Placas de Peyer del leo: son 30 a 40 ndulos no capsulados en esta parte del intestino
delgado.
Los ms sencillos son simples acmulos difusos de linfocitos, clulas plasmticas y fagocitos,
localizados en los pulmones y en la pared intestinal.
Los tejidos MALT mejor estudiados son los asociados con el tracto gastrointestinal. A grandes
rasgos encontramos clulas linfoides en tres partes:
1. En el mismo epitelio existen linfocitos intraepiteliales (IEL), que en una buena proporcin
(incluso mayoritaria) son fenotpicamente TCR-1 (gd) y CD8+. Se trata de un tipo de
linfocitos con poca diversidad antignica, pero adaptados frente a ciertos patgenos que
frecuentemente pueden intentar la entrada por este epitelio.
Como ejemplo, veamos cmo funciona un acmulo de este tipo ligado al intestino delgado:
2. Los Ag endocitados por la clula M son transportados al bolsillo basolateral. Como la clula
M es rica en MHC-II, probablemente el Ag llega procesado al bolsillo, para ser presentado
a alguno de los linfocitos TH.
Algunos patgenos (como algunas cepas de Salmonella, Vibrio cholerae y el virus de la polio)
pueden "aprovecharse" de la misma clula M para atravesar el epitelio intestinal.
Aparte del papel de la piel como barrera inespecfica frente a los patgenos, desempea un papel
tambin como "rgano" del sistema inmune:
1. Clulas de Langerhans: se trata de un tipo de clula dendrtica, dispersa entre las clulas
epiteliales de la epidermis. Captan antgenos por endocitosis o fagocitosis, y tras ello
emigran como clula "a vela" por los linfticos, hasta que al llegar a la paracorteza de los
ganglios regionales se diferencian en clulas dendrticas interdigitantes, con altos niveles
de molculas de clase II del MHC. All funcionan como potentes presentadoras de antgeno
procesado a los linfocitos TH vrgenes, a los que activan.
2. Linfocitos intraepidrmicos, parecidos, que al igual que los IEL del MALT son en buena
proporcin de tipo gd, e igualmente especializados en determinados patgenos que
pueden entrar por la piel.
3. Los queratinocitos (la clula epitelial de la epidermis) pueden, llegado el caso, secretar
citoquinas, con un papel en la induccin de una reaccin inflamatoria local.
4. Dispersos en la dermis se pueden encontrar macrfagos y clulas B y T activadas o de
memoria.
Aunque durante mucho tiempo pas casi desapercibida en este papel, la mdula sea es
importante para la produccin de anticuerpos durante la respuesta secundaria humoral. Durante
esta respuesta, los rganos secundarios "clsicos" responden rpidamente, pero durante poco
tiempo. En cambio, la mdula sea "arranca" lentamente, pero da una respuesta ms prolongada
de produccin de anticuerpos, llegando a ser responsable del 80% de estos durante la respuesta
secundaria.
Una vez que los linfocitos llegan a un rgano linfoide perifrico, no se quedan all
permanentemente, sino que se mueven de un rgano linfoide a otro a travs de la sangre y de la
linfa. Existe, pues, un trfico linfocitario entre tejidos, sistema linftico y sangre.
Cada hora del 1 al 2% del "pool" de linfocitos recircula por el circuito. Ello supone que aumentan
las probabilidades de que las clulas especficas para cada Ag puedan entrar en contacto con ste
en los rganos perifricos.
Cuando entra un antgeno, los linfocitos especficos "desaparecen" de circulacin sangunea antes
de 24 horas: esto es lo que se llama "atrapamiento", porque estos linfocitos han sido reclutados a
los rganos linfoides secundarios, donde hacen contacto con el Ag presentado y procesado por
APC.
Al cabo de unas 80 horas, tras su proliferacin, los linfocitos abandonan el rgano linfoide. En el
caso de los linfocitos B, al llegar al tejido donde se produjo la entrada del Ag se diferencian a
clulas plasmticas productoras de Ac.
El endotelio vascular regula el paso a tejidos de molculas y leucocitos. Para que stos pasen
desde la sangre al tejido inflamatorio o al rgano linfoide, deben de atravesar la lnea de clulas
endoteliales. Para ello deben adherirse a estas clulas y luego pasar entre ellas (un proceso
llamado extravasacin). Esto lo consiguen por medio de contactos especficos entre el leucocito y
la clula endotelial, a travs de molculas de adhesin celular (CAM).
Como veremos, en la inflamacin se producen factores que activan a las clulas endoteliales
normales, que producen selectinas E y P, y que inician la extravasacin de granulocitos
neutrfilos (vase tema 17).
Las clulas del HEV poseen molculas de adhesin celular de las citadas antes, pero adems
cuentan con diriginas vasculares (VA=vascular addressins). Son especficas de cada tejido linfoide y
sirven para dirigir la extravasacin de linfocitos de distintas subpoblaciones.
A su vez, los linfocitos en reposo reconocen las HEV por medio de sus receptores de alojamiento
(homing). Ello hace que cada subpoblacin de linfocitos se dirija a rganos linfoides secundarios
concretos (p. ej. selectina-L).
Adems, los linfocitos vrgenes expresan receptores de alojamiento diferentes de los linfocitos de
memoria y efectores.
Los linfocitos T activados van a parar preferentemente a los sitios inflamatorios de los tejidos (sitios
terciarios): dejan de producir selectina-L (receptor de alojamiento), por lo que ya no tienden a
pasar por el HEV. En cambio, aumentan sus niveles de receptores de unin a molculas de
superficie del endotelio inflamado. Por ejemplo, aumentan en su membrana la cantidad de
integrina VLA-4, que al unirse al VCAM-1 endotelial colabora en la entrada al tejido inflamado (con
el foco de infeccin).