EDIOESPECIAL

mente
SCIENTIFIC AMERICAN A N O X X I

crebro
p s i c o l o g i a psicanlise neurocincia
segmento

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NEUROCINCIA

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O Q U E H A D EN O V O S O B R E SEU

REGENERAO NEURAL PLASTICIDADE

ARKINSON E ALZHEIMER SONO BIOLOGIA DOS DESAFIOS
Simples e objetivo c o m o
u m a cincia e x a t a d e v e ser.
Conhea e b a i x e o e-book " I d e i a s f u n d a m e n t a i s d a matemtica" d a E d i t o r a S e g m e n t o

C o m nove reportagens
publicadas pela revista
IDEIAS FUNDAMENTAIS Clculo, o l i v r o e x a m i n a a

DA MATEMTICA matemtica p r e s t a n d o

Os bons hbitos que os matemticos cultivam ateno a o q u e h d e

MRCO
I SIMES E CLAUDIA TOZETTO
f u n d a m e n t a l , n e l a e e m ns.
Dessa forma, olhar a
matemtica t o r n a - s e a l g o
m a i s s i m p l e s , til e c o e s o n a
percepo d e q u a l q u e r l e i t o r .

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publicaes c o m a q u a l i d a d e q u e s a E d i t o r a S e g m e n t o t e m . segmento
 V carta da editora
Bem-vindo ao futuro
H
mais de 2.300 anos, Aristte-
les teria escrito a famosa frase:
"O todo maior do que a sim-
ples soma de suas partes". Essa ideia
interessante - amplamente utilizada
pela Gestalt - pode ser legitimamente
aplicada a uma das mais sofisticadas
reas do conhecimento: a neurocincia.
Nas ltimas duas dcadas, a tecnologia
transformou a nossa compreenso do
mundo - e tambm do crebro, esse
complexo universo em miniatura, ainda
to misterioso. Alguns cientistas defen-
dem at mesmo que exista um paralelo
entre processos neurolgicos e a massa
csmica. Dentro de nossas cabeas, no
interior de milhes de clulas nervosas
que compem o sistema cerebral, as
informaes se propagam de forma
extremamente rpida e eficiente, numa
espcie de sinfonia microscpica que
permite desde o controle dos batimen-
tos cardacos at fazer planos para as
prximas frias ou ler este texto.
g
| O acesso fcil a sculos de conheci-
i "idade" de cada uma delas.
mento permite que novas ideias se aglu-
| tinem a uma velocidade surpreendente
a e conexes at h pouco tempo impen-
sadas sejam estabelecidas. Para cien-
tistas que estudam o funcionamento
cerebral, essas possibilidades parecem
ainda mais evidentes. Nesse sentido,
no seria exagero dizer que os avanos
tecnolgicos esto remodelando nossa
forma de pensar sobre nosso potencial.
Nesta edio especial, segundo vo-
lume de Neurocincia - O que h de novo
sobre seu crebro, a seleo de artigos
de especialistas e pesquisadores dessa
fascinante rea do conhecimento com-
pe um painel de alguns dos principais
avanos nesse campo e suas repercus-
ses disso. Hoje, tcnicas que at re-
centemente seriam consideradas obras
de fico j permitem novas compreen-
ses. No nvel celular, por exemplo, j
possvel saber que neurnios se atuali-
zam, gerando uma espcie de coleo
de experincias vivas que favorecem o
aprendizado. Em relao memria,
alguns trabalhos sugerem que as recor-
daes so armazenadas em diferentes
regies do crebro, de acordo com a
As repercusses desse conhecimen-
to podem - e devem - aproximar-se do
cotidiano das pessoas e as informaes
obtidas tm potencial para ajudar a me-
lhorar a qualidade de vida de homens,
mulheres e crianas em todo o planeta.
Um exemplo? Algo bem simples: ao
contrrio do que muitos j disseram,
sabemos atualmente que dormir no
perda de tempo, pelo contrrio. Tirar
uma soneca "afrouxa" as conexes neu-
rais que criam sustentao para fixar
conhecimento. Outra linha de estudo
apresentou recentemente uma nova
compreenso da barreira hematoence-
flica, passando a considerar essa pro-
teo do crebro um rgo vivo, pass-
vel de alteraes, o que deve favorecer
o tratamento de doenas como cncer
cerebral, esclerose mltipla, Parkinson
e Alzheimer. Naturalmente, h ainda
muito a ser revelado nesse campo to
vasto, mas parece inegvel que estamos
em um caminho irreversvel rumo ao fu-
turo. E isso pode ser muito bom.
Boa leitura.
GLUCIA L E A L , editora
glaucialeal@editorasegmento.com.br
sumario
O que h de novo sobre s e u crebro 2
CAPA: ARTE DE JOO SIMES SOBRE IMAGEM DE LISA A L I S A / S H U T T E R S T O C K

06 De olho nos neurnios

p o r Christoph Koch
A observao do crebro em funcionamento j uma re-
alidade; descobertas recentes indicam que temos clulas
especficas para reconhecer lugares e pessoas

10 A geografia dentro da cabea

p o r Ed Lein e Michael J. Hawrylycz
Trabalho indito revela profundas diferenas neurol-
gicas entre o crebro de camundongos e o de huma-
nos, o que levanta questes sobre o uso generalizado
desses animais como "substitutos" experimentais

18 A energia escura
p o r Marcus E. Raichle
Parte da atividade neural ocorre em circuitos no re-
lacionados a eventos externos; cientistas identificam
esse processo com a massa invisvel do universo

26 Onde moram as lembranas

p o r Moheb Costandi
Estudo sugere que as recordaes so armazenadas em
diferentes regies do crebro, de acordo com a "idade"
de cada memria

mente
c r e b r o

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Edimilson Cardial
Diretoria:
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OS ARTIGOS PUBLICADOS NESTA EDIO SO DE RESPONSABILIDADE DOS AUTORES E NO EXPRESSAM, NECESSARIAMENTE, A OPINIO DOS EDITORES.

4 I mentecrebro I Neurocincia 2
30 A viagem pelos neurnios
por Silvio Rizzoli, Benjamin Wilhelm e
William Zhang
Dentro das clulas nervosas as informaes se propa-
gam de forma misteriosa; esse universo microscpico
permite desde o controle dos batimentos cardacos at a
leitura deste texto, por exemplo
36 O crebro regenerado
por Lydia Denworth
Descobertas recentes sobre clulas-tronco impulsionam
pesquisas a respeito do uso promissor desse material
para tratar esclerose, demncia, leses da medula e cncer
44 Driblando obstculos
por Jeneen Interlandi
Uma nova compreenso da barreira hematoencef-
lica como rgo vivo e mutvel pode revolucionar
o tratamento de doenas como cncer cerebral,
esclerose mltipla, Parkinson e Alzheimer
52 Interruptores cerebrais
por Eric J. Nestler
Novas pesquisas sobre epigentica podem contribuir
para melhor compreenso e tratamento de doenas
mentais e dependncia qumica; proposta descobrir
como "ligar" e "desligar" os genes sem alter-los
MARKETING/WEB
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62 Reparos secretos durante
o sono
por Jason Castro
Ao contrrio do que muitos imaginam, dormir no
perda de tempo, alis, pelo contrrio. Tirar uma
soneca "afrouxa" as conexes neurais que criam
sustentao para fixar conhecimento
68 O ataque invisvel
por Christof Koch
Alguns protozorios infectam hospedeiros, tanto
humanos quanto outros animais, moldando seu
comportamento
74 Aula de anatomia
por Andreas Jahn e Wibke Larink
Desde a antiguidade, cientistas desenharam o cre-
bro; vrios eram excelentes observadores detalhistas
e tambm artistas. Suas obras, s vezes bizarras,
resultam em uma viagem por imagens traadas ao
longo de cinco sculos
82 A biologia dos desafios
Compreender as bases neurais da resilincia pode
ajudar pesquisadores e clnicos a criar intervenes
psicolgicas e farmacolgicas para melhorar a forma
como as pessoas lidam com as adversidades
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5
 De olho nos
neurnios
A O B S E R V A O D O C R E B R O E M F U N C I O N A M E N T O J U M A R E A L I D A D E ; DESCOBERTAS
R E C E N T E S I N D I C A M , POR E X E M P L O , Q U E T E M O S C L U L A S N E U R A I S N O HIPOCAMPO
ESPECFICAS PARA R E C O N H E C E R D E T E R M I N A D O S LUGARES, OBJETOS E PESSOAS

por Christoph Koch

desejo de entender e acompanhar a dinmica

O AUTOR
C H R I S T O P H K O C H professor de biologia
cognitiva e comportamental do Instituto de
Tecnologia da Califrnia.
m ^ d o s prprios pensamentos antigo. Na fico,
M o "cerebroscpio" um dispositivo que permiti-
^ ^ I I ^ ^ ria a faanha de fazer isso em tempo real ou, no
mximo, com atraso de fraes de segundo. Uma curiosa
variao dessa engenhoca seria o "autocerebroscpio",
equipamento que possibilita s pessoas acompanhar o
prprio crebro em ao, observando a atividade bioeltrica
transitria de todas as clulas neurais - ou seja, o trabalho
da prpria mente. Essa ideia, porm, pode parecer insana,
at porque, sabemos, a observao capaz de modificar
o objeto sobre o qual nos debruamos (seja uma clula,
um indivduo, um rgo e t c ) . A neurocincia, no entanto,
respondeu a essa questo mais rpido do que se esperava
e, por estranho que parea, essa possibilidade de observar
a si mesmo desse ngulo no est to distante da realidade.
O neurocirurgio Itzhak Fried, pesquisador da Faculdade
de Medicina David Geffen, da Universidade da Califrnia, e
seus colegas aperfeioaram uma tcnica para pacientes de
epilepsia. Ela consiste na aplicao, na cabea, de eletrodos

6 I mentecrebro I Neurocincia 2
permitindo a insero de fios minsculos diretamente na
massa cinzenta. Utilizando tcnicas sofisticadas de eletr-
nica e avanados algoritmos de deteco de sinais, esses
eletrodos em miniatura detectam os fracos e rpidos sinais
emitidos por um grupo de no mximo 50 neurnios existen-
tes no fundo do crebro e permitem que o prprio paciente
detecte indcios de aproximao de uma crise epiltica. Mas,
antes, cabe um resumo dos conhecimentos anteriores.
As descargas neurais hipersincronizadas que carac-
terizam os chamados surtos epilticos so transtornos
neurolgicos comuns que podem, em alguns casos, afetar
o crebro todo. Atualmente, esses espasmos cerebrais
episdicos e recorrentes costumam ser controlados com
drogas que reduzem a excitao e promovem a inibio de
circuitos subjacentes. No entanto, a medicao nem sempre
funciona. Quando uma anormalidade localizada - como a
cicatriz de um tecido ou a perda de conexes do desenvol-
vimento - suspeita de disparar a crise, os neurocirurgies
podem optar por remover o tecido que provocou o episdio.
Para diminuir efeitos colaterais, fundamental determi-
nar exatamente o local onde o surto se origina; testes neuro-
psicolgicos, escaneamento cerebral (fTvIRI) eeletroencefalo-
gramas (EEG) ajudam a identificar esse ponto. Mas quando
nenhuma patologia estrutural detectada externamente,
possvel recorrer a procedimentos invasivos. Nesses casos, o
neurocirurgio insere dez ou mais eletrodos no tecido mole
do crebro, por meio de pequenos orifcios perfurados no
crnio, que ficam ali implantados por uma semana ou mais.
Nesse perodo, enquanto os sinais conduzidos pela fiao
so continuamente monitorados, o paciente permanece no
hospital. Quando um surto ocorre, os mdicos especificam
a origem da atividade cerebral anmala. A posterior remoo
ou destruio da parte agressora de tecido reduz o nmero
de surtos - e s vezes os elimina totalmente.
Itzhak Fried um dos pioneiros dessa prtica que requer
grande percia. O especialista coordena uma equipe que
aperfeioou uma variao do monitoramento da epilepsia na
qual os eletrodos so ocos. Sob sua superviso, um grupo
do meu laboratrio, formado pelos pesquisadores Rodrigo
Quian Quiroga, Gabriel Kreiman e Leila Reddy, descobriu

G E N T E FAMOSA: uma
espcie de "substrato
celular" do ideal platnico
de jennifer Aniston nos
permite reconhecer a
atriz, ainda que ela esteja
com um novo penteado e
roupas c o m as quais no a
vimos antes
8 I mentecrebro I Neurocincia 2
um extraordinrio conjunto de
neurnios na selva do lobo tem-
\ r poral medial, fonte de muitos
surtos epilticos. Essa regio
cerebral profunda, que inclui o
hipocampo, transforma percep-
es sensoriais, principalmente
visuais, em memrias.
Contamos com a participao
de vrios pacientes epilticos.
Enquanto aguardavam o surto
W mostramos a eles cerca de 100
I imagens de pessoas, animais,
edifcios e objetos diversos, sendo
algumas das imagens bem familia-
res e consideradas afetivamente
significativas para os participantes
do estudo. Espervamos que uma
ou mais dessas fotos pudesse
induzir alguns dos neurnios
monitorados a disparar uma ex-
ploso de "potenciais de ao". A
maior parte do tempo, no entan-
to, os pesquisadores ficaram de
mos vazias, embora, s vezes,
tivessem encontrado neurnios
que respondessem a categorias
de objetos, como animais, cenas
externas ou rostos variados. Mas
novos neurnios foram muito
mais destacados. Uma dessas
clulas localizadas no hipocampo
respondeu somente a fotos da
atriz Jennifer Aniston, mas no s de outras
mulheres loiras ou atrizes em geral; alm disso,
foram ativadas respostas a sete fotos muito
diferentes de Jennifer. Encontramos neurnios
que reagiram a imagens de Madre Teresa, a
animaizinhos de estimao e ao teorema de
Pitgoras (a2 + b2 = c2).
Essas clulas e outras com funes similares
- pois por alguma razo existem provavelmente
milhares delas no lobo temporal medial - co-
dificam um conceito, como Jennifer Aniston,
independentemente de a pessoa ver sua foto ou
ouvir seu nome. Imagine-as como o substrato
celular do ideal platnico de Jennifer Aniston.
No importa se a atriz est sentada ou correndo,
se seu cabelo est preso ou solto, mais longo
ou com um novo corte; desde que a pessoa a
reconhea, seus neurnios so ativados.
Algo, entretanto, certo: ningum nasce com
clulas seletivas para Jennifer Aniston. Como um
artista pacientemente esculpindo a Vnus de Milo
ou a Piet em blocos de mrmore, os algoritmos
da aprendizagem do crebro entalham campos
sinpticos nos quais despontam os neurnios
conceituais. Toda vez que encontra determinada
pessoa ou objeto, um padro similar de neu-
rnios salientes gerado em regies corticais
especficas. As redes do lobo temporal medial
reconhecem esses padres repetitivos e dedicam
a eles determinados neurnios. Ou seja: voc
possui clulas neurais que codificam membros
da famlia, amigos, colegas de trabalho e gente
famosa que v na televiso, seu laptop, o logoti-
po da Mente e Crebro, aquele quadro que voc
aprecia muito e inmeros outros seres e objetos.
Por outro lado, no possumos clulas con-
ceituais para coisas ou pessoas que encontramos
raramente - como a garonete que lhe serviu
um cafezinho na semana retrasada naquela
padaria aonde voc raramente vai. Mas, se pos-
teriormente vocs se encontrarem, conversarem
longamente e ela se tornar sua amiga, passando a
fazer parte de sua vida, as redes do lobo temporal
medial reconhecero que o mesmo padro ocor-
reu repetidamente e dever enredar neurnios
encarregados de representar a garonete.
Clulas conceituais demonstram claramente
que a especificidade da experincia consciente
tem uma contrapartida direta no nvel celular.
Digamos que voc esteja recordando a cena
emblemtica de Marilyn Monroe sobre a grade
do metro tentando impedir que o vento levan-
tasse sua saia. Essa percepo consciente ser
produzida por uma coalizo de certo nmero
de neurnios, talvez de centenas ou milhares
deles - mas no de bilhes, como se pensava
h at alguns anos.
"VER" CONCEITOS
O neurocientista Moran Cerf, Fried e colegas
do meu laboratrio juntaram vrias "clulas de
conceito" numa tela externa para que pudessem
visualizar os pensamentos de uma paciente.
Embora revolucionria e bastante difcil de im-
plementar, a ideia aparentemente simples. Ela
exigiu trs anos de esforos, principalmente por
parte de Cerf, que recrutou para sua empreitada
um especialista em segurana de computadores
e um diretor de cinema entre os alunos forma-
dos pelo Instituto de Tecnologia da Califrnia.
Ele desenvolveu vrias experincias e, em uma
nesse experi mento, Na fico, o
lembrando a forma como
delas, registrou a ativao de um neurnio de o titereiro Craig ocupava a
cerebroscpio um
uma paciente, em resposta a imagens do ator mente do ator John Malko- aparelho capaz de
Josh Brolin (que a mulher conhecia de seu filme vich no filme Quero ser John revelar pensamentos;
favorito, Osgoonies) e outro neurnio, acionado Malkovich, de 1999. Uma
em resposta cena j mencionada de Marilyn a mente da paciente, ins-
na vida real cientistas
Monroe. A paciente olhava para o monitor onde truindo seu crebro a pensar se empenham em
eram exibidas essas duas imagens superpostas em Marilyn. A outra a que encontrar meios
com a atividade das duas clulas e controlava
at onde conseguia ver Brolin ou Marilyn na
est agindo contra a vontade de rastrear o que
consciente - isto , as clulas
imagem hbrida. neurais do lobo temporal
passa pela cabea
Sempre que a voluntria concentrava seus medial que regulam os cor- das pessoas
pensamentos no ator, o neurnio associado respondentes aumento e
era ativado com mais intensidade. Cerf montou reduo de atividade. Mas ambas so parte do
o feedback de tal forma que quanto mais essa mesmo crebro. Ento quem controla quem?
clula era acionada em comparao outra, Quem o titereiro e quem o ttere?
mais visvel Brolin se tornava e mais a imagem Toda a complexidade das interaes entre
de Marilyn enfraquecia - e vice-versa. A imagem mente e corpo evidenciada aqui. A paciente no
na tela continuou mudando at que somente ele sente uma coceira toda vez que o neurnio de Ma-
ou ela permanecia visvel e s ento o teste termi- rilyn ativado; ela no pensa: "inibio, inibio,
nava. A paciente adorou o exerccio porque podia inibio", para afastara imagem de Brolin da tela.
controlar o filme s com o pensamento. Quando Na verdade, a mulher no tem absolutamente
ela se concentrava na loira sensual, o neurnio ideia alguma do que se passa em sua cabea.
associado aumentava a taxa de ativao e as clu- No entanto, pensar em Marilyn se traduz num
las para o "conceito competitivo", no caso Brolin, padro especfico de atividade neural. Os eventos
diminuam sua atividade. Enquanto isso, a gran- na rea dos fenmenos de sua mente tm paralelo
de maioria dos neurnios permanecia inalterada. concreto nos neurnios. E os abalos mentais e
como se houvesse duas pessoas envolvidas cerebrais ocorrem simultaneamente.

iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiniiif
P A R A S A B E R M A I S
A filosofia da percepo.
Walter J . F r e e m a n . E s p e c i a l
Mente e Crebro n 4 6 , C o n s -
c i n c i a , p g s . 26-36, 2 0 1 4 .
C o n s c i o u s n e s s s c i e n c e : real
progress and lingering mis-
conceptions. N e d B l o c k et
al, Trenas in cognitive scien-
ces, p g s . 5 5 6 - 5 5 7 , 2 0 1 4 .
C o n s c i o u s n e s s : confessions
o f a romantic reductionist.
A P E R C E P O C O N S C I E N T E da c o n h e c i d a cena de Marilyn Monroe sobre a grade do metro tentando impedir que o Christoph Koch. Roberts
vento levantasse s u a saia produzida pela coalizo de neurnios Publishers, 2 0 1 1 .

9
 A geografia
dentro da cabea
C I E N T I S T A S DE VRIAS PARTES DO PLANETA SE E M P E N H A M EM C R I A R "ATLAS"
D O C R E B R O C O M B A S E N O M A P E A M E N T O C O M P L E T O DA A T I V I D A D E D E T O D O S O S
G E N E S C E R E B R A I S DE SEIS A D U L T O S . ESSE T R A B A L H O I N D I T O REVELA PROFUNDAS
D I F E R E N A S N E U R O L G I C A S E N T R E O C R E B R O DE C A M U N D O N G O S E O DE H U M A N O S ,
O QUE LEVANTA QUESTES SOBRE O USO G E N E R A L I Z A D O DESSES ANIMAIS COMO
" S U B S T I T U T O S " E X P E R I M E N T A I S DE PESSOAS

p o r E d L e i n e M i c h a e l J. H a w r y l y c z

OS AUTORES
E D L E I N neurobilogo, e M I C H A E L j .
H A W R Y L Y C Z , matemtico do Allen Institute
for Brain Science, e m Seattle, juntos,
dirigem a concepo e a anlise de projetos
do atlas do crebro de c a m u n d o n g o s , de
m a c a c o s resos e de h u m a n o s .
N
o momento em que voc l estas palavras, seus
olhos passam pela pgina coletando padres
aos quais sua mente atribui significado. Enquan-
to isso, seu corao se contrai e relaxa, o diafrag-
ma sobe e desce, controlando a respirao, os msculos das
costas se tensionam para manter a postura e milhares de
outros aspectos bsicos da vida consciente, subconsciente
e inconsciente continuam presentes. O suporte fsico para
toda essa atividade so aproximadamente 86 bilhes de
neurnios e nmero equivalente de clulas de apoio no
interior do crnio. Para neurocientistas, mesmo o ato de ler
uma revista uma faanha maravilhosa - e, talvez, explicite
um problema complexo da cincia: ainda no conseguimos
explicar completamente como o crebro humano atua e por
que um macaco no capaz de raciocinar como ns.
Neurocientistas vm estudando intensamente o funcio-
namento cerebral h mais de um sculo, embora s vezes
ainda se sintam como exploradores que desembarcaram
em um continente recm-descoberto, onde os primeiros a
chegar estabeleceram os limites e contornos gerais. No incio

10 I mentecrebro I Neurocincia 2
da primeira dcada do sculo passado, o cientista alemo
Korbinian Brodmann fatiou crebros humanos e os colocou
no microscpio para examinar o crtex cerebral - as camadas
externas da massa cinzenta, que lidam principalmente com
percepo, pensamento e memria. Ele dividiu ento o crtex
em dezenas de regies com base na aparncia das clulas
e na rea que ocupavam. Aos poucos se formou a ideia de
que, em cada regio, cada aglomerado de clulas de um tipo
particular opera um conjunto especfico de atribuies. Alguns
neurocientistas contestaram essa teoria de que a funo di-
vidida por localizao, mas o modelo de diviso retornou com
novas ferramentas, principalmente a ressonncia magntica
funcional (flVIRI), capaz de registrar como partes do crebro
"se iluminam" (consomem oxignio) quando as pessoas
lem, sonham ou at mesmo mentem. Cientistas tm explo-
rado essa tecnologia para construir "mapas" que associam as
imagens obtidas por essas ferramentas ao comportamento
humano no mundo real.
Uma escola de pensamento mais recente, no entanto,
considera que o crebro mais parecido com uma rede social
informal que com uma mquina com rgida diviso de traba-
lho (a comparao com uma mquina, alis, est bastante
desatualizada). Na nova abordagem as conexes que um
neurnio faz com outras clulas cerebrais determinam seu
comportamento muito mais que a posio, e certa regio
influenciada fortemente por experincias passadas e atuais.
Se esse conceito estiver correto, podemos esperar observar
sobreposio de atividade entre os locais especficos envolvi-
dos com as responsabilidades do crebro. Testar essa hiptese
ser um desafio complexo: circuitos cerebrais so difceis de
identificar, e os bilhes de neurnios em um crebro humano
conectam talvez 100 trilhes de ligaes ou sinapses, mas h
pesquisas em andamento para desenvolver novas ferramentas
necessrias para a tarefa (veja quadro na pg 76).
Em 2003, quando o Projeto Genoma Humano publicou a
sequncia de letras do cdigo do DNA, ns e nossos colegas
do Allen Institute for Brain Science, em Seattle, vimos uma
oportunidade para usar o novo catlogo de 20 mil ou mais
genes humanos e melhorar sistemas de escaneamento para
examinar o crebro sob nova perspectiva. Percebemos que,
11

O CONCEITO DE Q U E
o hemisfrio esquerdo
especializado e m f u n e s
como matemtica e o
lado direito contribui
mais para o p e n s a m e n t o
criativo pode estar bem
estabelecido na cultura
popular, m a s no h
evidncia disso e m
modelos genticos
12 I mentecrebro I Neurocincia 2
combinando as ferramentas da gentica com as
da neurocincia clssica, poderamos mergulhar
profundamente na selva inexplorada: seria poss-
vel mapear partes do genoma ativas e dormentes
em todo o volume cerebral. Espervamos que
esse mapa exibisse um conjunto muito diferente
de genes ativados, digamos, entre a parte do
crebro que lida com a audio e partes que
controlam o tato, o movimento ou o raciocnio.
A meta - que levamos quase uma dcada
para completar - era produzir atlas tridimen-
sionais estabelecendo o local onde genes indi-
viduais operam no crebro sadio de humanos
e de camundongos. Atualmente trabalhamos
para incluir macacos na pesquisa. Esses mapas
moleculares sugerem limiares inestimveis para
o que "normal", ou pelo menos tpico - de
forma semelhante sequncia de DNA de refe-
rncia produzida pelo Projeto Genoma Humano.
Esperamos que esse atlas acelere o progresso da
neurocincia e da descoberta de medicamentos,
permitindo que cientistas explorem sua curiosi-
dade fundamental sobre a estrutura da mente.
Essas vises sobre o funcionamento interno
do crebro humano e de roedores j produziram
algumas surpresas. Uma delas est ligada ao
fato de que, embora cada pessoa seja singular, os
padres de atividade gentica so muito seme- trabalho til diretamente, sem nunca terem sido
lhantes em todos os crebros humanos. Apesar
de nossas diferenas, compartilhamos uma
geografia gentica comum em nosso crebro.
Alm disso no encontramos grandes diferenas
em aes de genes entre o lado esquerdo e o
lado direito do crebro. Embora camundongos
sejam usados na maioria das pesquisas de
neurocincia e nos ensaios iniciais de uso de
medicamentos, ficam claras com esses novos
resultados as diferenas marcantes em escala
gentica. Essa constatao pe em xeque o uso
desses animais como modelo para a compreen-
so da neurobiologia de nossa espcie.
BENDITOS RATINHOS
Ningum havia feito um mapa gentico com-
pleto do crebro de um mamfero antes. Para
trabalhar com os muitos detalhes, partimos do
menor, o crebro de um camundongo. Eles tm
quase tantos genes quanto o homem, exibem
apenas a trimilsima parte da massa do nosso
crebro. Em trs anos processamos mais de 1
milho de fatias de crebro de camundongos,
embebendo cada uma com marcadores visveis
que permaneciam sempre que determinado
gene fosse expresso - ou seja, que o gene fosse
utilizado. Ele copiado do DNA em um pequeno
pedao de RNA chamado transcrio. Esse o
ponto intermedirio a caminho do produto final,
codificado por um gene, em geral uma protena
que funciona na clula, tanto numa reao en-
zimtica como pea de um mecanismo celular.
Algumas transcries de RNA desenvolvem
traduzidas em forma de protena, e conseguimos
encontrar cerca de mil tipos desses RNAs no
codificantes, alm de todos os genes codifica-
dores de protenas.
Mais que aprimorar nossas tcnicas, o projeto
do camundongo trouxe uma de nossas primeiras
surpresas. Claro que, como acontece com hu-
manos, quase todas as clulas do camundongo
contm um conjunto completo de cromossomos
e pelo menos uma cpia de cada gene no geno-
ma do animal. Em clulas maduras uma frao
considervel desses genes silenciosa em deter-
minado momento, o que significa que nenhum
RNA est sendo produzido deles. No entanto,
quando completamos o atlas do camundongo,
em 2006, vimos que muitos genes dos ratos -
mais que quatro em cada cinco - funcionavam
em algum outro lugar no crebro dos animais
no momento em que morreram. Neurobilogos
sabem que, na maioria das vezes, padres de
atividade gentica mudam durante a vida em
escala de tempo de horas, e essas alteraes
persistem por muitas horas aps a morte. Con-
forme comeamos a planejar a criao de um
atlas do crebro humano, questionamos se esse
crebro mostraria um nvel igualmente elevado
de atividade gentica - e mais importante: se os
padres especficos de atividade se assemelha-
riam aos observados em camundongos.
Recebemos nosso primeiro crebro humano
no vero de 2009. Era de um homem negro de
24 anos. Doado pela famlia, foi escaneado por
ressonncia magntica para produzir um modelo
virtual tridimensional do rgo intacto e, depois,
congelado, num perodo de 23 horas aps a
morte acidental do doador - rpido o suficiente
para captar os padres normais de RNA. Embora
fosse asmtico, o homem tinha boa sade geral.
Para lidar com a variao de 3 mil vezes no
porte do crebro do camundongo, mudamos
de tcnica para medir a expresso do gene. O
crebro congelado foi cortado em fatias finas,
tingidas com corantes e fotografadas em de-
talhe. Depois, anatomistas usaram laser para
seccionar amostras microscpicas de cerca de
900 estruturas que havamos pr-selecionado
em locais de todo o crebro. Bilogos molecula-
res testaram cada amostra usando um microar-
ranjo de DNA, dispositivo produzido em massa
que mede simultaneamente a quantidade de
RNA presente em cada gene codificante de
protena no genoma humano.
Depois de termos coletado dados do pri-
meiro crebro dessa maneira, reunimos todos
os resultados em um banco de dados informa-
tizado. Poderamos selecionar qualquer gene
e verificar quanto de seu RNA correspondente
estava presente em cada uma das 900 estrutu-
ras amostradas e, assim, observar a intensidade
com que o gene estava sendo expresso, horas
antes de o doador morrer. Ao escolhermos um
gene aps o outro, foi emocionante ver surgir
padres muito diferentes. Agora, a explorao
verdadeira poderia comear.
TONS DE CINZA
Logo no incio, conforme analisvamos dados
sobre o primeiro crebro em detalhe, observamos
inesperadamente que os padres de expresso
gentica no hemisfrio esquerdo eram espelha-
dos, quase que exatamente, no hemisfrio direito.
O conceito de que o lado esquerdo do crebro
especializado em determinadas funes, como
a matemtica e a linguagem, e que o lado direito
contribui mais para o pen-
samento artstico e criativo
Na maioria das
pode estar bem estabelecido vezes, padres de
na cultura popular, mas no atividade gentica
vimos nenhuma evidncia
dessas diferenas em pa-
mudam durante a
dres genticos. Confirma- vida em escala de
mos essa descoberta com o tempo de horas,
segundo crebro examinado.
e essas alteraes
Os resultados foram to
conclusivos que estudamos persistem por muitas
apenas um hemisfrio em horas aps a morte
cada um dos quatro crebros
processados desde ento; essa descoberta acele-
rou a construo do atlas por um ano ou mais.
Como vimos em camundongos, a maioria dos
genes - 84% dos diferentes tipos de transcries
de RNA que buscamos - permaneceu ativa em
algum local nos seis crebros humanos. O rgo
realiza uma gama ampla e incomum de tarefas, e
o atlas revelou que conjuntos distintos de genes
trabalham em cada regio importante, contribuin-
do para funes especficas. Os doadores dos
crebros estudados foram homens e mulheres,
jovens e idosos, negros, brancos e hispnicos.
Alguns tinham crebro grande; outros, menor.
Apesar das diferenas, os seis crebros exibiam
padres altamente consistentes de atividade
gentica. Em mais de 97% do tempo, quando
vimos RNA sendo produzido em um gene numa
parte de um crebro, o mesmo processo ocorria
na maioria dos outros.
Comeamos analisando os conjuntos de
genes ativos nas diversas partes cerebrais.
Comparamos, por exemplo, os genes usados
mais frequentemente no antigo mesencfalo
- que compartilhamos com os rpteis - com
os genes altamente ativos no crtex cerebral.
Neurologistas sabem h muito tempo que as
clulas das regies mais primitivas do crebro
- estruturas como o hipotlamo, o hipocampo
e a ponte, responsveis por controlar a tempe-
ratura corporal, a fome, a memria espacial e
o sono - se juntam em ncleos distintos que
se comportam de forma bem diferente entre si.
Descobrimos que muitos desses ncleos ex-
pressam conjuntos distintos de genes. Dentro
dessas estruturas primais h uma cacofonia de
"vozes genticas" simultneas.
O crtex, no entanto, diferente tanto na
estrutura celular quanto na atividade gentica:
13
 iiuiiiimin mi iiiiim uni i MU tini mim nu m iiiiiiiiiiiiiiiiiin i i iiiifiiiiiiiiiiniii liiiiiim imiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiim IIIIIIIIIIIIIIIIIIJ iiiiiiiiiiiiniiiii

Padres s u r p r e e n d e n t e s
Os autores e seus colegas descobriram que o padro da expresso ou atividade
gentica no crebro de camundongos (abaixo) difere substancialmente do pa-
dro de humanos adultos (veja pg. ao lado), tanto homens quanto mulhe-
res de raa e idade variadas. A grade aponta diferenas em atividade em
mais de 100 locais em cada crebro.

Na cabea do camundongo
Algo em torno de 9 0 % d o s genes codificadores de protenas no D N A
humano aparecem t a m b m e m c a m u n d o n g o s de alguma forma, m a s ,
quando os autores examinaram cerca de mil d e s s e s genes c o m u n s
para ver como realmente s o u s a d o s no crebro de camundongos,
descobriram diferenas e m atividade e m cerca de u m tero dos
genes compartilhados. U m a olhada rpida no grfico revela,
por exemplo, que o padro geral de atividade gentica fora
do crtex cerebral bem diferente e m c a m u n d o n g o s
e e m h u m a n o s . C a m u n d o n g o s s o amplamente
utilizados no lugar de h u m a n o s e m ensaios de
drogas e pesquisas de neurocincia, e e s s e
resultado refora as preocupaes de que
a prtica pode produzir resultados
enganosos em alguns c a s o s .

Mesencflo

^ * Como interpretar este grfico

2 Como uma tabela em um atlas rodovirio que lista a distncia entre
| duas cidades, este grfico mostra a "distncia gentica" entre dois locais no
i crebro - ou mais precisamente, o nmero de genes que difere marcadamente
5 em nvel de atividade (ou seja, em quanta protena gerada) de um lugar
o a outro. Cada local fsico, como este no tlamo de camundongo, aparece
.< tanto na fileira quanto na coluna. (Apenas as colunas dos ncleos do cerebelo esto
| marcadas aqui.) E m cada ponto dessa fileira, o tamanho e a cor do ponto representam
5 a diferena de atividade entre este local em particular no tlamo e o local da amostra em
=j uma parte do crebro representada pela coluna que cruza. O s primeiros pontos na fileira,
| por exemplo, indicam que relativamente poucos genes so expressos de forma muito
o diferente no tlamo do camundongo e nos ncleos do cerebelo.
o
-< Pouca diferena e m atividade gentica Grande diferena e m atividade gentica

14 I mentecrebro I Neurocincia 2
iimimimiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiiiimimiiiiiiiiiiiMiimiimm

Na cabea do ser humano

Outra surpresa surgiu quando cientistas examinaram os padres detalhados
da atividade gentica e m crebros humanos. E m todo o crtex cerebral - a parte de
nosso crebro que evoluiu mais recentemente e que est envolvida em funes
altamente complexas, singulares a humanos, como leitura, conversa e raciocnio
de alto nvel - , a atividade gentica altamente consistente (indicada por
trechos relativamente uniformes, de cores claras). O m e s m o acontece
com o cerebelo, centro do controle motor, mas a maioria das outras
regies do crebro mostra muito mais variao interna nos nveis de
expresso gentica. Elas incluem estruturas como o hipocampo,
a ponte e a medula - que os humanos compartilham com aves
e outros vertebrados de relao distante; e s s a s estruturas
controlam funes relativamente simples, como a
respirao, a fome e o sono.
, nu m i m , mi, iiiiini um MIM I I Illlllllllll Illlllllllllllllllllllllllli Ill Illlllll Illlllllllllllllllllllll Illllllll Illlllllllllll Illllllll Illll Illllllllllllllllillllilllllllllllilflllllllllllllllllllllllfll

E m b u s c a d o u n i v e r s o d e n t r o d o crnio
Vrios projetos bem financiados e plurianuais esto em desenvolvimento na Europa e nos Estados Unidos para investi-
gar a impressionante complexidade do crebro. Alguns desvendam conexes neurais no interior do rgo. Outros criam
modelos tridimensionais de resoluo ultra-alta do crebro humano ou mapeiam a "expresso" ou atividade gentica no
crebro de outros animais.

SyNAPSE um programa da Darpa ntica do crebro de macacos resos (MIT), permite que o pblico faa
que tem por objetivo criar anlogos em desenvolvimento, desde a fase parte do trabalho envolvido no ma-
digitais do crebro com chips neuros- pr-natal precoce at 4 anos de idade. peamento de caminhos de neur-
sinpticos que incluem 10 bilhes de O projeto, financiado pelos NIH, est nios cerebrais.
neurnios eletrnicos unidos por 100 em andamento no Allen Institute. http://eyewire.org
trilhes de sinapses. Em 2012 um gru- http://blueprintnhpatlas.org
po da IBM relatou que um supercom- O Blue Brain Project, uma iniciativa
putador do Lawrence Livermore Natio- O Projeto BigBrain, uma cooperao conjunta inaugurada em 2005 pela
nal Laboratory simulou, em prova de entre cientistas alemes e canadenses, IBM Research e pelo Instituto Federal
conceito, meio segundo de atividade produziu um modelo tridimensional Suo de Tecnologia, em Lausanne,
entre os 530 trilhes de neurnios de crebro humano de uma mulher de utiliza um supercomputador para
altamente simplificados, conectados a 65 anos com resoluo de 20u, ntido construir um crebro virtual em soft-
quase 137 trilhes de sinapses. o suficiente para discernir clulas indi- ware. O projeto simulou uma coluna
http://research.ibm.com/cognitive- viduais. https://bigbrain.loris.ca do porte de uma cabea de alfinete
-computing/neurosynaptic<hips.shtml de cerca de 10 mil neurnios empi-
O Human Connectome Project, lhados do crtex de um rato.
The Mouse Brain Connectivity lanado em 2010 pelos NIH e um http://bluebrain.epfl.ch
Atlas, do Allen Institute for Brain consrcio de universidades, est
Science, em Seattle, infecta neur- recrutando 1.200 adultos sadios, O Human Brain Project, sucessor
nios com vrus que tornam protenas inclusive centenas de pares de gme- do projeto Blue Brain, foi lanado
fluorescentes conforme penetram os e seus irmos no gmeos, para em outubro de 2013 pela Unio Eu-
nas clulas. Os vrus luminosos mar- reunir imagens detalhadas do cre- ropeia. O projeto de dez anos tem
cam os braos ramificados e esten- bro, sequncias genticas e perfis oramento de US$ 1,6 bilho, conta
didos das clulas nervosas que se comportamentais para um banco de com computadores de alta potncia,
ligam a circuitos longos e complexos. dados de referncia. comparveis aos usados pelo cen-
http://connectivity.brain-map.org http://humanconnectome.org tro de fsica de partculas perto de
Genebra que administra o Grande
O Non-Human Primate Brain O EyeWire, desenvolvido no Institu- Colisor de Hdrons.
Atlas est mapeando a expresso ge- to de Tecnologia de Massachusetts http://humanbrainproject.eu

composto de vrios tipos de clulas dispostas sendo expressos em uma parte do crtex em
em uma lmina de camadas mltiplas de seis relao outra? Afinal Brodmann dividiu o
estratos de massa cinzenta. Essa rea evoluiu crtex em dezenas de partes bem definidas, e
relativamente h pouco tempo e se expandiu, espervamos que os diversos papis que cada
tornando-se, proporcionalmente, muito mais parte desempenha no comportamento humano
proeminente em humanos que em outros surgisse de conjuntos diferentes e correspon-
animais. a massa cinzenta que d origem dentes de genes a serem postos em uso.
complexidade singular do comportamento Mas o atlas sugere que a resposta negati-
humano e da personalidade individual. Ns, va: a atividade gentica no crtex em qualquer
naturalmente, questionamos: nessa parte mais tipo de clula muito homognea na massa
humana do crebro, a complexidade da funo cinzenta, da testa parte posterior do crnio.
surge de grandes diferenas entre os genes Descobrimos que cada tipo de clula corti-

16 I mentecrebro I Neurocincia 2
cal tem uma assinatura gentica distinta, mas,
de forma surpreendente, poucas fronteiras
ntidas aparecem na geografia gentica-com
a notvel exceo do crtex visual na parte pos-
terior do crebro, que processa a informao
dos olhos. O cerebelo, localizado na base do
crebro, outra estrutura que se expandiu em
humanos recentemente, parece um mar de
homogeneidade.
Esses resultados so difceis de conciliar com
o conceito inspirado em Brodmann de que o cr-
tex se divide perfeitamente em partes dedicadas
a funes especficas, cujo comportamento
regido pelos genes em operao no seu interior.
Em vez disso, o atlas apoia uma teoria alternati-
va: genes definem cada um dos vrios tipos de
clulas, da mesma forma que a estrutura bsica
de uma pequena coluna de crtex organiza as
clulas desses tipos diversos da superfcie do
crebro, na parte inferior do crtex. Mas o crtex
como um todo se compe de muitas cpias
dessa coluna bsica. O modo como o crtex se
comporta em geral parece depender muito mais
das formas especficas com que os neurnios
esto conectados em circuitos - e no histrico
de estmulos que atingem esses circuitos - do
que o que ocorre em mudanas na atividade
gentica de uma regio para outra.
SEMELHANA C O M M A C A C O S
Quando comparamos cerca de mil genes ativos
no crtex de camundongos e do homem, fica-
mos surpresos ao descobrir que quase um tero
deles expresso de forma bastante diferente.
Alguns genes so silenciosos em uma espcie,
mas no na outra, enquanto muitos outros so
usados em propores muito diferentes.
O grau de semelhana entre o camundongo
crebro deles de forma significativamente dife-
rente, quando comparado ao nosso. O trabalho
de nosso consrcio em um atlas do crebro
de macacos ainda est em progresso, assim o
nmero pode mudar quando coletarmos mais
informaes. No entanto, a observao de que a
atividade gentica no crebro de humanos e no
de macacos basicamente semelhante aponta
de novo para a fiao entre os neurnios do
nosso crebro, e no para a atividade gentica
no interior celular, como a fonte provvel de
nossa singularidade como espcie. Alm disso,
fica claro que precisamos de informaes mais
detalhadas sobre o crebro humano nas mos de
pesquisadores e empresas farmacuticas para
ajud-los a distinguir os alvos de drogas que
podem ser modelados em camundongos daque-
les que devem ser estudados em animais mais
estreitamente relacionados com os humanos.
Desde que lanamos o atlas do crebro do
camundongo em 2007, ele foi usado em mais
de mil estudos cientficos. Em relao ao atlas
do crebro humano, exposto viso da opinio
pblica com os dois primeiros crebros em 2010,
os prximos passos lgicos sero melhorar a re-
soluo e a finalidade do mapa. Descobrimos que
no compreenderemos o papel que a atividade ge-
ntica exerce na funo cerebral at medirmos os
padres de expresso gnica em clulas cerebrais
individuais. Fazer isso realmente um grande
desafio para um rgo to grande e complexo
como o crebro humano, mas surgem novas tec-
nologias que permitem a neurogeneticistas medir
a codificao de protenas do RNA a partir de c-
lulas individuais. Essas ferramentas possibilitam
tambm a deteco de todas as partes transcritas
miiiiiimiiimimiiiimmiimmmi!
de RNA, o que poderia esclarecer se os RNAs que PARA SABER MAIS
no do origem a protenas - denominados ma- An anatomically comprehen-

e o homem significativo, pois quase todos
os experimentos neurolgicos e ensaios de
medicamentos so realizados primeiro em
camundongos. Os roedores so baratos, se re-
produzem rapidamente e so fceis de controlar
e examinar. No entanto, terapias bem-sucedidas
em camundongos quase nunca se traduzem em
tratamentos eficazes para pessoas. A variao na
expresso gentica entre as duas espcies pode
ajudar a explicar por que isso acontece.
Em contraste marcante, os dados que ana-
lisamos at agora em macacos resos sugerem
que menos de 5% dos genes so expressos no
tria escura do genoma - desempenham papis
significativos no crebro.
Para facilitar o trabalho de cientistas que
pesquisam distrbios do crebro (como autis-
mo, Alzheimer e Parkinson) e auxili-los a usar
o atlas, o Allen Institute tornou todos os dados
e um visor interativo digital chamado Brain
Explorer disponveis gratuitamente na internet.
Esperamos que essas primeiras tentativas de
entender o funcionamento do crebro humano
pelo seu mapa gentico pavimentem o caminho
para que outros possam construir sobre ele de
forma sem precedentes.
sive atlas o f the adult h u m a n
brain t r a n s c r i p t o m e . M i -
chael j . H a w r y l y c z et a l . ,
e m Nature, v o l . 4 8 9 , p g s .
391-399; 20 de s e t e m b r o
de 2 0 1 2 .
Transcriptional architec-
ture o f the primate neo-
cortex. A m y B e r n a r d et
a l . , e m Neuron, v o l . 7 3 , n
6, p g s . 1 0 8 3 - 1 0 9 9 ; 2 2 d e
maro de 2012.
O aplicativo da T h e Brain
Explorer e o s d a d o s d o Allen
Brain Atlas e s t o d i s p o n v e i s
on-line e m http://human.
brain-map.org/static/brai-
nexplorer

17
 A energia escura
B O A P A R T E DA A T I V I D A D E N E U R A L - D E 60%
NO RELACIONADOS A EVENTOS EXTERNOS; CIENTISTAS IDENTIFICAM
P R O C E S S O COM A MASSA INVISVEL DO U N I V E R S O
p o r M a r c u s E. R a i c h l e
O AUTOR
M A R C U S E. R A I C H L E professor de radiologia
e neurologia da Escola de Medicina da
Universidade de Washington e m Saint Louis.
membro do Instituto de Medicina dos Estados
Unidos e da Academia Nacional de Cincias.
1 8 I mentecrebro I Neurocincia 2
A 80% O C O R R E EM C I R C U I T O S
ESSE
I
magine que voc esteja quase adormecendo numa
espreguiadeira, com uma revista no colo. De repente,
uma mosca pousa em seu brao. Voc apanha a revista
e tenta afastar o inseto com ela. O que aconteceu em
seu crebro depois que a mosca assentou? E o que ocorreu
pouco antes? Muitos neurocientistas supem que boa parte
da atividade neural no crebro em situao de repouso se
equipare ao estado controlado, sonolento. Conforme essa
hiptese, a atividade no crebro em repouso representa :
nada mais que rudo ocasional, semelhante ao padro de j
"chuviscos" na tela de TV quando uma estao est fora j
no ar. Ento, quando a mosca pousa no seu antebrao, o j
crebro se concentra na tarefa consciente de esmag-la. No I
entanto, anlise recente produzida por tecnologias de neu-1
roimagem revelou algo notvel: mesmo quando a pessoa
est sentada, sem fazer absolutamente nada, o crebro est
em grande atividade.
 Neuroimagens Acontece que, enquanto
sua mente est em descan-
mostram que h um so - quando voc sonha
nvel persistente acordado em uma cadeira,
de atividade "de est adormecido na cama
ou anestesiado para cirurgia
fundo" quando a - , reas dispersas do cre-
pessoa est em bro "conversam" entre si.
repouso; esse E a energia consumida por
essa ativa troca de mensa-
modo padro,
gens cerca de 20 vezes a
como chamado, usada pelo crebro quando
pode ser crtico no responde conscientemente
planejamento a uma mosca importuna
ou a outro estmulo externo.
de aes A recente descoberta de
um sistema cerebral que
recebeu o nome de "rede do modo padro"
(DMN, sigla da expresso em ingls default
mode network) foi fundamental para a compre-
enso do funcionamento padro do crebro.
O papel exato da DMN na organizao da
atividade neural ainda est em estudo, mas se
acredita que seja fundamental na organizao
de memrias e sistemas que precisam de pre-
parao para eventos futuros: o sistema motor,
por exemplo, tem de estar acelerado e pronto
quando sentimos ccegas devido presena de
uma mosca no brao. Cientistas acreditam que
cabe DM N um papel crtico na sincronizao
de todas as partes do crebro: como corredores
numa competio de atletismo, preciso que
estejam "preparadas" quando disparado o
tiro de partida. Se a DMN de fato predispe
o crebro para a atividade consciente, como
se supe, investigaes sobre esse processo
devero levar a pistas sobre a conscincia.
Alm disso, neurocientistas tm razes para
suspeitar que interrupes do funcionamento
da DM N sejam a base de erros mentais simples
e at uma gama de complexas perturbaes
cerebrais, da doena de Alzheimer depresso.
A ideia de que o crebro est constante-
mente ocupado no nova. Um dos primeiros
proponentes dessa hiptese foi o psiquiatra
alemo Hans Berger, criador do eletroencefalo-
grama, que grava a atividade eltrica no crebro
por meio de um conjunto de linhas ondulatrias
sobre um grfico.
Em ensaios sobre suas descobertas, publi-
cados em 1929, Berger deduziu, a partir das
incessantes oscilaes eltricas detectadas
pelo aparelho, que "temos de supor que o
sistema nervoso central est sempre - e no
s durante o estado de viglia - num estado
de considervel atividade".
Mas as ideias dele a respeito de como o cre-
bro funciona foram amplamente ignoradas, mes-
mo depois que mtodos de captao de imagem
no invasivos se tornaram rotina em laboratrios
de neurocincia. Em primeiro lugar, em 1970, veio
a tomografia por emisso de psitrons (PET, do
ingls positron-emission tomography), que mede o
metabolismo da glicose, fluxo sanguneo e absor-
o de oxignio como substituto para a extenso
da atividade neuronal, seguida em 1992 pela
captao de imagem por ressonncia magntica
funcional (fMRI, defunctional magnectic resonan-
ce imaging), que mede a oxigenao do crebro
com o mesmo propsito. Essas tecnologias so
mais que capazes de analisar a atividade cerebral,
focada ou no, mas a maioria dos estudos levou
inadvertidamente impresso de que, na maior
parte, as reas do crebro permanecem tranqui-
las at que sejam requisitadas a desempenhar
alguma tarefa especfica.
Como de esperar, neurocientistas que
fazem experimentos com captao de imagens

Pistas para e n t e n d e r o m u n d o
Pesquisadores j sabem h algum
tempo que do fluxo virtualmente
infinito em torno do crebro, ape-
nas um filete de informaes vai
para os centros de processamento
neurolgicos. Embora 6 milhes
de bits sejam transmitidos atravs
do nervo ptico, por exemplo, so-
mente 10 mil bits chegam rea de
processamento virtual do crebro;
e, destes, apenas algumas centenas
participam da formulao da per-
cepo consciente - o que escas-
so demais para gerar uma percep-
o significativa por si mesma. A
descoberta sugeriu que o crebro
provavelmente faz constantes pre-
dies sobre o ambiente externo,
em antecipao a insignificantes
impulsos sensoriais que chegam a
ele do mundo exterior.

20 I mentecrebro I Neurocincia 2
tentam esmiuar com preciso as reas do
crebro que permitem o aparecimento de de-
terminada percepo ou conduta. As melhores
E m descanso
Mtodos no invasivos, como tomografia por emisso de psitrons
concepes de estudo para definir essas regies
e captao de imagens por ressonncia magntica funcional, ini-
simplesmente comparam a atividade cerebral
cialmente no capturavam sinais de atividade de fundo no crebro
durante duas condies relacionadas. Se os pes-
quando o paciente no estava fazendo nada - e assim forneciam
quisadores quisessem ver que reas do crebro
um quadro impreciso da atividade neural.
so importantes durante a leitura de palavras em
voz alta (a condio de "teste"), em oposio a N E N H U M A ATIVIDADE, ATIVIDADE FOCADA,
observar as mesmas palavras silenciosamente c o m o sonhar acordado c o m o ler

(a condio de "controle"), por exemplo, eles

procurariam diferenas em imagens daquelas
duas condies. E, para ver claramente essas
diferenas, essencialmente subtrairiam os pi-
xels nas imagens de leitura passiva daqueles
encontrados na imagem vocal; e aceitariam a
suposio de que a atividade dos neurnios
nas reas que permanecem "acesas" seriam
as necessrias para ler em voz alta. Qualquer
vestgio do que se chama de atividade intrnseca
- a atividade constante que fica ao fundo (back- ANTIGA HIPTESE
ground activity) - seria deixado no cho da sala E s c a n e a m e n t o s do crebro originalmente pareciam sugerir que, e m s u a maioria, os
neurnios permaneciam e m repouso at que f o s s e m exigidos para a l g u m a atividade,
de montagem. Representar dados dessa maneira
c o m o ler; nesse ponto o crebro s e "acendia" e despendia energia para emitir os sinais
facilita a visualizao de reas do crebro que so necessrios tarefa.
"acesas" durante determinado comportamento,
como se elas se mantivessem inativas at que N E N H U M A ATIVIDADE ALTA A T I V I D A D E
NO CREBRO NO CREBRO
fossem requisitadas para determinada tarefa.
Ao longo de anos, no entanto, nosso grupo
e outros manifestaram curiosidade sobre o que
acontece quando algum simplesmente des-
cansa e deixa a mente divagar. Esse interesse
surgiu de um conjunto de pistas provenientes
de vrios estudos que sugeriram a extenso
dessa atividade "por trs da cena".
Uma pista veio com a mera inspeo visual
NOVA HIPTESE
das imagens. As fotos mostravam que reas em Experimentos adicionais recentes c o m neuroimagens d e m o n s t r a r a m , no entanto, que o
muitas regies do crebro se mantinham bem crebro mantm alto nvel de atividade, m e s m o quando nominalmente " e m repouso".
ocupadas tanto nas condies de teste quanto De fato, leitura ou outras tarefas rotineiras exigem energia adicional m n i m a , no mais
que u m aumento de 5 % e m relao que j est sendo c o n s u m i d a q u a n d o o crebro s e
nas de controle. Em parte por causa desse "rudo"
encontra nesse estado de "linha de base" altamente ativo.
de fundo compartilhado, diferenciar uma tarefa a
partir do estado de controle por meio do exame ALTA A T I V I D A D E A T I V I D A D E M A I S ALTA
de imagens cruas separadas difcil, se no NO CREBRO NO CREBRO

impossvel, e isso se consegue apenas com uma

sofisticada anlise computadorizada de imagens.
Anlises posteriores indicaram que desem-
penhar determinada tarefa aumenta o consumo
de energia do crebro razo de menos de 5%
da atividade de base subjacente. Boa parte da
atividade geral - de 60% a 80% de toda a ener-
gia usada pelo crebro - ocorre em circuitos
no relacionados a nenhum evento externo.

21
C O M O O T I R O que faz
corredores dispararem
na largada de uma
competio de atletismo,
a rede de modo padro
( D M N , na sigla em ingls)
tem papel importante na
sincronizao de todas as
partes do crebro
Com a devida licena dos colegas astrnomos,
nosso grupo deu a essa atividade intrnseca o
nome de energia escura do crebro - referncia
energia no visvel, mas que representa a
maior parte da massa do universo.
A questo da existncia dessa energia neural
escura tambm surgiu quando observamos
quanto reduzida a informao dos sentidos
que de fato alcana as reas internas de proces-
samento do crebro. A informao visual, por
exemplo, sofre perdas significativas ao passar
do olho ao crtex visual.
Felizmente, uma observao intrincada, em-
bora casual, feita durante estudos P E T - e mais
tarde corroborada por exames de ressonncia
magntica funcional (flVIRI) - abriu caminho
para a descoberta da DMN. Em meados dos
anos 90, notamos, por acaso, que, surpre-
endentemente, algumas regies do crebro
tinham queda do nvel de
Funcionamento de atividade a partir do esta-
do de repouso, quando os
regies cerebrais
pacientes desempenhavam
ativadas quando a alguma tarefa. Essas reas -
mente se dispersa em particular uma seo do
ajuda a compreender crtex parietal medial (perto
do meio do crebro, envol-
distrbios da vida com a lembrana de
conscincia eventos pessoais na nossa
22 I mentecrebro I Neurocincia 2
vida) - registraram essa queda enquanto outras
reas estavam empenhadas em executar uma
tarefa definida, como ler em voz alta. Perplexos,
atribumos parte que demonstrava o maior
ndice de depresso a sigla MM PA (medial mys-
tery parietal area, em portugus, rea parietal
medial de mistrio).
Uma srie de experimentos com PET con-
firmou ento que o crebro no permanece de-
socupado quando no est empenhado numa
atividade consciente. De fato, a M M PA, como a
maioria das outras reas, permanece constan-
temente ativa at que o crebro se concentre
em alguma tarefa nova, e nesse momento al-
gumas reas de atividade intrnseca diminuem
seu ritmo. No comeo, nossos estudos foram
recebidos com ceticismo. Em 1998 um ensaio
nosso sobre essas descobertas foi rejeitado,
porque o relato da diminuio de atividade se-
ria um erro em nossos dados. Ele sugeriu que,
na verdade, os circuitos eram ativados na fase
de repouso e desligados durante a realizao
da tarefa. Outros pesquisadores, no entanto,
reproduziram nossos resultados tanto para o
crtex parietal medial quanto para o crtex pr-
-frontal medial (ambas as regies relacionadas
com "imaginar o que outras pessoas esto
pensando", bem como com aspectos do nosso
estado emocional). As duas reas so agora
consideradas importantes nichos da D M N .
A descoberta nos permitiu uma nova ma-
neira de considerar a atividade intrnseca do c-
rebro. At o aparecimento dessas publicaes,
os neurofisiologistas nunca haviam pensado a
respeito dessas regies como um sistema - do
mesmo modo como pensamos nos sistemas
visual e motor - , como um conjunto de reas
especficas que se comunicam umas com
as outras com o intuito de permitir que uma
tarefa seja realizada. A ideia de que o crebro
pudesse exibir essa atividade interna ao longo
de mltiplas regies quando em repouso havia
escapado viso tradicional de neuroimagem.
Ser que s a DM N apresentava essa proprieda-
de, ou ela existia mais genericamente em toda
a extenso do crebro? Uma surpreendente
descoberta na maneira como entendemos e
analisamos a fMRI deu o espao de que neces-
sitvamos para responder a essas perguntas.
O sinal de fMRI normalmente mencio-
nado como nvel dependente de oxignio do
sangue (Bold, sigla em em ingls de blood
oxygen level-dependent). considerado sinal
porque o mtodo de captura de imagem se
baseia em mudanas no nvel de oxignio no
crebro humano induzidas por alteraes no
fluxo sanguneo. O sinal Bold de qualquer rea
do crebro, quando observado em estado de
acentuado repouso, flutua lentamente, com
ciclos que ocorrem de modo geral a cada dez
segundos. Flutuaes lentas assim foram con-
sideradas mero rudo, e dessa forma os dados
detectados pelo escner eram simplesmente
eliminados a fim de melhor resolver a atividade
cerebral por meio da tarefa em particular, cuja
imagem estava sendo capturada.
O descarte dos sinais de baixa frequncia foi
questionado em 1995, quando o pesquisador
Bharat Biswal e seus colegas da Medicai College
de Wisconsin observaram que, mesmo quando
um paciente permanecia imvel, o "rudo" na
rea do crebro que controla os movimentos
da mo direita variava. Isso ocorria em unsso-
no com atividade semelhante na rea do lado
oposto do crebro associada aos movimentos
da mo esquerda. Recentemente, o pesquisa-
dor Michael Greicius e seus colaboradores da
Universidade Stanford encontraram as mesmas
flutuaes sincronizadas na DMN num pacien-
te em repouso.
A descoberta estimulou uma enxurrada de
atividades em laboratrios no mundo todo,
inclusive o nosso. Com isso, a atividade in-
trnseca dos principais sistemas do crebro
foi mapeada. Esses notveis padres de ativi-
dade apareceram mesmo sob anestesia geral
e durante o sono leve - sugerindo que eram
uma faceta fundamental do funcionamento do
crebro e no apenas rudo.
Com esse trabalho, ficou claro que a DMN
responsvel por apenas uma parte, ainda que
crtica, da atividade total - e a noo de que um
modo padro de funo do crebro se estende
a todos os sistemas do rgo. Em nosso labora-
trio, a descoberta de um modo padro genera-
lizado veio com um primeiro exame da atividade
eltrica cerebral conhecida como potenciais
corticais lentos (SCPs, na sigla em ingls), em
que grupos de neurnios "disparam" aproxima-
damente a cada dez segundos. Nossa pesquisa
determinou que as flutuaes espontneas
observadas nas imagens Bold eram idnticas
s dos SCPs: a mesma atividade, detectada por
meio de diferentes mtodos de pesquisa.
iiiitiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiitiiiiiiiiiiiiiiiiiitttiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiitiiiiiiiiitiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiim
A r e d e d o m o d o padro
Um grupo de regies do crebro que colaboram entre si, conhecido
como rede do modo padro (DMN), parece ser responsvel por boa
parte da atividade que ocorre quando a mente no est focalizada e
ainda desempenha um papel-chave no funcionamento mental.
POSTO DE COMANDO
A D M N consiste e m diversas reas do crebro
amplamente separadas, entre elas as ilustradas abaixo.
HEMISFRIO INTERNO HEMISFRIO EXTERNO
DIREITO ESQUERDO
^Crtex
Crtex
yetal
sral
parietal
medial
Crtex
Crtex Crtex
pr-frontal medial
pr-frontal temporal
medial lateral
23
Ligaes "malfeitas" Passamos ento a exa-
minar o propsito dos SCPs,
de reas do crebro j que eles se relacionam a
podem levar a outros sinais eltricos neu-
perturbaes que rais. Como Berger mostrou
em primeiro lugar e muitos
vo desde doenas outros confirmaram desde
degenerativas at ento, a sinalizao cerebral
transtornos mentais consiste em um amplo es-
pectro de frequncias, que
vo dos SCPs de baixa atividade at mais de 100
ciclos por segundo. Um dos grandes desafios
da neurocincia entender como os sinais de
diferentes frequncias interagem.
Acontece que os SCPs tm um papel
determinante. Tanto nosso trabalho quanto
o de outros pesquisadores demonstram que
a atividade eltrica em frequncias acima
daquelas dos SCPs sincroniza-se com as osci-
laes, ou fases, dos SCPs. Como observado
recentemente por Matias Paiva e seus colegas
da Universidade de Helsinque, a fase ascenden-
te de um SCP produz um aumento na atividade
dos sinais em outras frequncias.
A orquestra sinfnica proporciona uma
metfora adequada, com sua integrada "ta-
pearia" de sons provenientes de mltiplos
instrumentos que tocam no mesmo ritmo. Os
SCPs equivalem batuta do regente. S que,
em vez de manter o tempo para um conjunto
de instrumentos musicais, esses sinais coorde-
iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiimimiimiimmiiiiiiimimiiiiiiimiu
Conscincia e doena
A rede do modo padro abrange regies envolvidas com graves perturbaes cerebrais.
Discernir precisamente quais aspectos dessa rede so afetados pela doena de Alzheimer,
depresso e outros distrbios ajudar a encontrar novos diagnsticos e tratamentos.
ALZHEIMER
reas do crebro que atrofiam com a
doena se sobrepem muito prximas de
importantes centros da D M N .
DEPRESSO
Pacientes apresentam diminuio das co-
nexes entre uma rea da DMN e regies
ligadas ao processamento da emoo.
I mentecrebro I Neurocincia 2
nam o acesso que cada sistema cerebral exige
para o vasto depsito de memrias e outras
informaes necessrias para sobreviver num
mundo complexo e em permanente mudan-
a. Os SCPs garantem que as computaes
corretas ocorram de maneira coordenada,
exatamente no momento adequado.
Mas o crebro ainda mais complexo que
uma orquestra sinfnica. Cada sistema especiali-
zado - um que controla a atividade visual, outro
que ativa os msculos - apresenta seu prprio
padro de SCPs. O caos evitado porque os sis-
temas so todos diferentes. A sinalizao eltrica
de algumas reas do crebro tem precedncia
sobre outras. No topo dessa hierarquia situa-se
a D M N , como supremo condutor, capaz de
garantir que no haja "interferncia de sinais".
Essa organizao no surpreende, j que o c-
rebro funciona como uma espcie de federao
de componentes interdependentes.
Ao mesmo tempo, essa intrincada atividade
interna s vezes deve ceder s exigncias do
mundo exterior. A fim de fazer essa acomodao,
SCPs na DMN diminuem quando h necessi-
dade de vigilncia, por causa da absoro de
impulsos sensoriais novos ou inesperados - por
exemplo, voc de repente se d conta de que
queria passar na padaria ao voltar de carro para
casa. O sistema interno de mensagens SCP se
reativa assim que diminui a necessidade de
ateno focada. O crebro oscila continuamente
ESQUIZOFRENIA
Muitas regies da DMN demonstram
nveis mais altos de emisso de sinais;
a importncia dessa descoberta ainda
est sendo investigada.

por causa da necessidade de equilibrar respostas
planejadas com demandas imediatas.
Os altos e baixos da DMN proporcionam
uma viso mais prxima de alguns dos mais
profundos mistrios do crebro. A DMN j pro-
piciou aos cientistas fascinantes vislumbres da
natureza da ateno, componente fundamental
da atividade consciente. Em 2008 uma equipe
formada por pesquisadores de vrios pases
relatou que, por meio da observao da D M N ,
conseguiu antecipar em at 30 segundos num
escner um erro que um paciente ia cometer
num teste computadorizado. Um erro sobre-
viria se, na ocasio, a rede padro assumisse
o controle e diminusse a atividade em reas
envolvidas com a concentrao focada.
No futuro imediato, a energia escura do
crebro dever fornecer pistas sobre a natureza
do estado de conscincia. Como reconhece a
maioria dos neurocientistas, nossas interaes
conscientes so apenas uma pequena parte da
atividade do crebro. O que acontece abaixo
do nvel de conscincia - envolvendo a energia
escura do crebro, por exemplo - desempenha
papel crtico para criar o contexto no qual expe-
rimentamos a percepo consciente.
Alm de oferecer uma viso dos eventos
subjacentes experincia cotidiana, esse es-
tudo fornece novas pistas para entendermos
importantes doenas neurolgicas. E para isso
o paciente s precisar permanecerem repouso
dentro do escner enquanto a DMN e outros
nichos de energia escura silenciosamente exi-
bem suas qualidades.
Esse tipo de pesquisa j lana nova luz sobre
doenas. Estudos de imagens do crebro desco-
briram conexes alteradas entre clulas cerebrais
nas regies DMN de pacientes com doena de
Alzheimer, depresso, autismo e at esquizofrenia.
A sndrome de Alzheimer um dia talvez seja carac-
terizada como doena da DMN. Uma projeodas
reas cerebrais afetadas por Alzheimer se encaixa
com perfeio num mapa das reas que formam
a DMN. Esses padres no s devero servir de
marcos biolgicos para diagnsticos como pro-
porcionaro vises mais profundas das causas da
doena e das estratgias de tratamento.
Com o olhar voltado para o futuro, pesqui-
sadores precisam agora juntar aos poucos o es-
quema de como a atividade coordenada entre os
sistemas cerebrais (e dentro deles) opera no nvel
de clulas individuais - e como a DMN faz com
que sinais qumicos e eltricos sejam transmitidos
atravs dos circuitos cerebrais. Novas teorias se-
ro ento necessrias para integrar dados sobre
clulas, circuitos e sistemas neurais inteiros, a fim
de produzir um quadro mais amplo sobre como
o modo padro de funcionamento do crebro
atua como organizador principal de sua energia
escura. Com o passar do tempo, a energia neural
escura pode at ser revelada como a verdadeira
essncia do que nos faz pulsar.
A ORQUESTRA
SINFNICA, com
instrumentos que tocam
no m e s m o ritmo, pode s e r
u m a analogia adequada
do f u n c i o n a m e n t o
neurolgico: s i n a i s
c o o r d e n a m o a c e s s o que
cada s i s t e m a cerebral exige
para manter u m vasto
depsito d e m e m r i a s e
outras informaes
iiiiimiiiiiiiiiiiiimiiiimmiiiiiiiiiii
P A R A S A B E R M A I S
I m p r o v i n g effect s i z e a n d
power with multi-echofMRI
and its i m p a c t on unders-
tanding t h e neural s y s t e m s
supporting mentalizing.
M i c h a e l L o m b a r d o . bioRxiv,
2015.
Infra-slow E E C fluctuations
are correlated with resting-
-state network dynamics in
f M R I . T u i j a H i l t u n e n . The
Journal ofNeuroscience 34.2,
pgs. 356-362, 2014.
D i s e a s e and the brairTs dark
energy. D o n g y a n g Z h a n g e
M a r c u s E. Raichle, e m Natu-
re Reviews Neurology, vol. 6,
p g s . 15-18, janeiro de 2 0 1 0 .
Spontaneous fluctuations
in brain activity o b s e r v e d
with functional magnetic
resonance imaging. M i -
c h a e l D. F o x e M a r c u s E.
R a i c h l e , e m Nature Reviews
Neuroscience, v o l . 8 , p g s .
700-711, setembro de 2007.
25
 Onde moram as
lembranas
E S T U D O S U G E R E Q U E AS R E C O R D A E S SO A R M A Z E N A D A S EM D I F E R E N T E S R E G I E S DO
C R E B R O , DE A C O R D O C O M A " I D A D E " DE CADA MEMRIA

por Moheb Costandi

O AUTOR
M O H E B C O S T A N D I neurobilogo do
Laboratrio Welcome de Farmacologia Molecular
da College de Londres.
N
a dcada de 20, o psiclogo americano Karl
Lashley condicionou camundongos a encontrar
a sada de um labirinto. Em seguida, provocou
leses aleatrias no crtex cerebral de cada um
dos animais, na tentativa de atingir a regio que armazenas-
se o que ele chamava de "engrama", isto , fragmentos de
informaes, e colocou os roedores novamente no labirinto
- ele acreditava que aquele que tivesse o "lugar da memria"
prejudicado no conseguiria sair. No entanto, todos eles
agiram como se j conhecessem o local, achando a sada
com facilidade, independentemente da regio do crtex afe-
tada. Lashley cogitou que as recordaes no eram fixadas
em um lugar especfico do crebro, mas armazenadas de
forma difusa no sistema neural. O que determinava essa
distribuio, porm, permanecia um mistrio.

26 I mentecrebro I Neurocincia 2
mmimmmiim um mmimimiiiimmHmmmmmiimi mu um
IIIII IIHIHIIIIIIHI
Dcadas depois, a neurocientista canadense

E s t r e l a s operrias Brenda Milner descreveu o caso do americano

Henry Molaison, conhecido como H.M., que
Os astrcitos, o tipo mais comum de clulas da glia, cujo formato sofria de amnsia e de problemas de memria
remete a uma estrela, tm papel importante na consolidao de espacial e tinha dificuldade de aprender novas
memrias. Segundo um estudo do Instituto Max Planck, na Ale- habilidades motoras. Aps relacionar os sinto-
manha, publicado na revista Nature Neuroscience, eles fortalecem mas e observar o crebro do paciente, Brenda
as conexes entre os neurnios, o que contribui para a fixao das e outros colegas concluram que o hipocampo,
lembranas. At h algum tempo, acreditava-se que essas clulas estrutura localizada nos lobos temporais, pare-
tinham apenas funo de suporte e nutrio dos neurnios. cia ter papel decisivo na consolidao de lem-
Segundo o neurobilogo Ruediger Klein, autor do estudo, os branas, pois o local onde se d a converso
astrcitos cuidam da eliminao do neurotransmissor glutamato da informao em memria de curta e longa
da fenda sinptica (espao entre as extremidades de um neurnio e durao. Mais recentemente, foi demonstrado
sua clula de conexo). "Os astrcitos sugam glutamato do espao que o crtex frontal tambm est envolvido no
sinptico, o que facilita as conexes", diz Klein. O mecanismo foi processo. Agora, um estudo conduzido pelos
descoberto enquanto cientistas investigavam a molcula sinaliza- neurocientistas Christine Smith e Larry Squire,
dora EphrinA3, encontrada na membrana dos astrcitos de camun- da Universidade da Califrnia, mostra que as
dongos. Sem ela, o transporte de glutamato para fora da sinapse di- recordaes so armazenadas no hipocampo
minua significativamente. Para o neurobilogo, pesquisar o papel ou no crtex frontal de acordo com a "idade"
dos astrcitos e relacion-los s sinapses pode ser importante para da memria.
compreender o desenvolvimento de doenas neurolgicas como a Por meio de ressonncia magntica funcio-
epilepsia e a esclerose lateral amiotrfica. (Da redao) nal (MRI), foi registrada a atividade do crebro
de 15 voluntrios saudveis e sem histrico
familiar de doenas neurodegenerativas, en-
quanto eles respondiam a 160 perguntas sobre
QUANDO
notcias divulgadas pela mdia ao longo dos l-
P E N S A M O S no
que p a s s o u , o timos 30 anos. O experimento parece simples,
sistema cerebral mas Christine e Squire tiveram de considerar
ativa elementos
vrios fatores que podiam interferir no resulta-
e os reagrupa; as
do. Por exemplo, quando somos questionados
clulas gliais tm * * * * 7 * x
papel importante sobre algo que aconteceu, nosso crebro, ao
nesse processo, pois mesmo tempo que processa a pergunta, acio-
contribuem para o
fortalecimento d a s
na a memria para respond-la. Dessa forma,
sinapses os neurocientistas tinham de atentar se o que
ativava uma regio neural especfica era a elabo-
rao da pergunta ou a recordao. Esperaram
alguns minutos depois de cada questo e se
certificaram de que cada voluntrio a havia
entendido. Outro fator a ser considerado era se
as lembranas estavam associadas a episdios
da vida pessoal dos voluntrios, o que podia
torn-los mais fceis de evocar.

ARQUIVOS MENTAIS
Em geral, nossa capacidade de lembrar um
fato diminui com o tempo. Logo, os volunt-
rios obviamente se recordaram melhor dos
acontecimentos mais recentes que dos mais
antigos. Os pesquisadores observaram, no
entanto, que no havia uma relao direta com
o tempo transcorrido desde o acontecimento

28 I mentecrebro I Neurocincia 2
e a riqueza da lembrana: com frequncia, os
participantes falaram de recordaes muito
antigas de maneira muito detalhada. Ao anali-
sarem as imagens cerebrais captadas durante
as respostas, Christine e Squire verificaram
que a atividade do hipocampo e da amgdala
(estrutura do lobo temporal medial que em-
presta um colorido emocional aos aconteci-
mentos) era menos expressiva quando os in-
divduos evocavam fatos remotos. No entanto,
essa reduo foi verificada apenas em relao
a episdios que ocorreram at 12 anos antes -
surpreendentemente, quando as recordaes
tinham mais de uma dcada, essas regies
voltavam a apresentar atividade. Observou-se
que a ativao nos lobos temporais frontais,
parietais e laterais era mais intensa quando
os participantes se lembravam de fatos mais
antigos, mas se mantinha constante quando
eles falavam de suas memrias mais "frescas".
Esse estudo pode ajudar a entender distrbios
que causam lapsos de memria, como Alzheimer
e Parkinson, e mesmo leses que no parecem
estar associadas a nenhuma doena neurode-
generativa. H.M., que apresentava alteraes
no hipocampo, no tinha apenas dificuldade
P a r a no e s q u e c e r
PRESTE ATENO. " incontestvel que a memria
intensificada pela ateno", diz o professor Michael An-
derson, da Universidade de St. Andrews, Reino Unido.
Portanto, faa um esforo consciente para pensar sobre
onde voc deixa as chaves ao chegar. Dizer em voz
alta "estou colocando as chaves sobre a mesa
tambm ajuda a fixar a informao.
SEJA ORGANIZADO. Memrias so
como correspondncias, diz Ander-
son. preciso bem pouco esforo
para abri-las e jogar todo o contedo
sobre a mesa, mas, quando voc pre-
cisar encontrar uma, no ser to fcil.
Arquiv-las de formas relacionadas cos-
tuma facilitar. Portanto, quando precisar
se lembrar de alguma coisa, tente lig-la
a uma memria forte.
EMOCIONE-SE. Estmulo emocional in-
tensifica as memrias, mesmo quando
de armazenar memrias Com o passar
recentes, mas tambm fatos
anteriores ao surgimento
do tempo, os
de suas crises de amnsia. registros migram
Curiosamente, a maioria do hipocampo para
das pessoas se lembra com
nitidez de ocorrncias de um
o crtex frontal,
passado longnquo, enquan- estrutura mais apta
to acontecimentos nem to para recuperar
antigos nem to recentes so
esquecidos gradualmente. O
informaes antigas
estudo de Christine e Squire
sugere que, com o passar do tempo, o armazena-
mento de uma lembrana migra do hipocampo
para o crtex frontal. iiiimimimimimiiiiimiiiiiimimi
Lashley, em parte, estava certo. Mas por P A R A S A B E R M A I S
Mais neurnios, mais equi-
que as velhas lembranas so transferidas do lbrio. M a z e n A . K h e i r b e k e
hipocampo para o crtex frontal? Talvez porque Ren H e n . Mente e Crebro
n 2 6 1 , p g s . 32-37, o u t u b r o
acionar memrias antigas exija sinapses mais
de 2 0 1 4 .
fortes e um maior nmero de associaes. D o e n a de A l z h e i m e r : o
Pesquisas recentes apontam que a elaborao c u i d a d o no d i a g n s t i c o .
da memria nessa parte do crebro mais com- M a r i a A m l i a X i m e n e s . Re-
vista Portal de Divulgao, n
plexa, envolvendo uma rede neuronal extensa e 41, 2014.
mais conexes. Podemos supor, portanto, que o Memria, aprendizagem
crtex frontal uma estrutura mais apta a recu- e esquecimento. Antonio
C a r l o s de O l i v e i r a C o r r a .
perar lembranas codificadas h mais tempo. Atheneu, 2010.
no so propriamente "emotivas". Adam Anderson, da
Universidade de Toronto, Canad, mostrou s pessoas
quadros neutros de casas e rostos e, depois, imagens
com forte apelo emocional. Resultado: cenrios neutros
eram mais lembrados quando acompanhados
por cenas emocionalmente estimulantes.
REVISE. Recuperar itens da memria
aumenta a probabilidade de se recordar
deles no futuro e impedir que sejam
removidos e substitudos por novas
memrias. Portanto, repita o nome
da pessoa que voc acabou de co-
nhecer depois de 30 segundos e
mais uma ou duas vezes em interva-
los crescentes entre as repeties. "A
razo de a maioria das pessoas no ter
boa memria para nomes que elas so
preguiosas", diz Michael Anderson.
(lessica Marshall, jornalista)
29
 A viagem pelos
neurnios
D E N T R O DAS C L U L A S N E R V O S A S AS I N F O R M A E S S E P R O P A G A M
DE F O R M A M I S T E R I O S A ; N E S S E U N I V E R S O MICROSCPICO,
P E R F E I T A M E N T E O R G A N I Z A D O , O M O V I M E N T O SE R E P E T E M I L H E S DE V E Z E S ,
P E R M I T I N D O D E S D E O C O N T R O L E DOS B A T I M E N T O S CARDACOS AT
A LEITURA DESTE T E X T O , POR E X E M P L O

por Silvio Rizzoli, B e n j a m i n W i l h e l m e W i l l i a m Z h a n g

30 I mentecrebro I Neurocincia 2

OS AUTORES
S I L V I O R I Z Z O L I fisiologista,
pesquisador do Instituto Europeu de
Neurocincia, em Gttingen. B E N J A M I N
W I L H E L M e W I L L I A M Z H A N G so
pesquisadores do m e s m o laboratrio.
M
ais de 100 bilhes de clulas nervosas se
encarregam de nossos pensamentos. Assim
como os empregados de uma empresa, so
divididas em reas de produo e competn-
cia: cada neurnio especializado em um mbito especfico
da elaborao dos sinais e da coordenao dos compor-
tamentos. E, exatamente como numa empresa, o crebro
funciona somente se aqueles que tm a tarefa de transmitir
as informaes se comunicam entre si com eficincia. Mas
como se d esse processo?
As clulas nervosas transmitem informaes sob a
forma de impulsos eltricos, os potenciais de ao. Estes
se difundem pelos prolongamentos da clula, em cujas
terminaes esto presentes minsculas protuberncias em
forma de boto, as sinapses. Cada neurnio conectado a
outras clulas nervosas atravs de mais de 10 mil desses
minsculos pontos de contato.
Existem dois tipos de sinapse, dependendo de como
transmitem a informao: as eltricas - relativamente raras
- e as qumicas [veja quadro na pg. 33). No primeiro tipo, o
 Circulao frentica
Protena adesiva

Neurotransmissores

Membrana
pr-sinptica

Fenda sinptica

Membrana ps-sinptica

Os neurnios transmitem os impulsos atravs de pontos
de contato em forma de boto, as sinapses. Quando um si-
nal eltrico alcana a zona pr-sinptica, as vesculas reple-
tas de neurotransmissores liberam seu contedo na fenda
que as separa do neurnio adjacente. Esses se agarram
primeiro membrana pr-sinptica com a ajuda de prote-
nas especializadas com as quais se fundem: um processo
conhecido como exocitose. Os neurotransmissores livres
migram atravs da fenda sinptica e vo ligar-se a recepto-
res na membrana ps-sinptica do neurnio adjacente.
Os receptores permitem a passagem de ons de s-
dio para o interior da clula, atravs dos quais se origina
um novo potencial de ao. Na membrana pr-sinptica
se formam por germinao novas vesculas por meio
de protenas de revestimento - a chamada endocitose -
que retornam para o pool de vesculas. Aqui so preen-
chidas novamente com os neurotransmissores, espera
do impulso eltrico seguinte.

32 I mentecrebro I Neurocincia 2
imiiimi in muniu iiiiiii iiiiini
S i n a p s e s eltricas
Quase todo contato atravs do qual
os sinais passam de uma clula ner-
vosa seguinte pertence s sinapses
qumicas. Os impulsos eltricos pro-
vocam a liberao de mensageiros
qumicos que, atravessando a fenda
sinptica, alcanam a clula adjacen- modalidade de transmisso dos sinais
te, onde desencadeiam novamente
um sinal eltrico (veja ilustrao na diferentemente da sinapse qumica,
pg. 32). um processo trabalhoso,
que requer tempo. As sinapses
sinal eltrico transmitido pelo contato entre as
membranas de dois neurnios. Estas sinapses
fazem o papel de mediadoras, entre outras coisas,
nos estmulos eltricos das clulas musculares
cardacas, permitindo a contrao do corao.
A maior parte dos neurnios, porm, apresenta
sinapses qumicas, separadas da clula receptora
da chamada fenda sinptica, com apenas 20
nanmetros (1 nanmetro uma unidade de
medida que equivale a 1 bilionsimo de metro).
Visto que um potencial de ao no conseguiria
ultrapassar esse espao, os estmulos eltricos
devem ser convertidos em sinais qumicos que, ao
contrrio, superam os obstculos sem dificuldades.
Essas molculas, os neurotransmissores, se
encontram nas clulas transmissoras no interior
de vesculas de membrana esferoidais. Assim que
gerado um potencial de ao, as vesculas se
fundem com a membrana celular na terminao
de uma sinapse - a membrana pr-sinptica - e
liberam a molcula mensageira na fenda sinp-
tica: a chamada exocitose ou endocitose (veja
ilustrao ao lado).
MISTRIOS DA MIGRAO
Os pequenos transmissores se difundem atravs
do espao sinptico e alcanam os receptores nas
membranas das clulas receptoras que, por sua
vez, ativam uma cascata qumica. Esta transforma
novamente o sinal qumico em impulso eltrico,
que se propaga ao longo do neurnio at suas
sinapses. E a cada vez o ciclo recomea. Alm
disso, o sinal que tem origem na clula receptora
pode ativ-la ou inibi-la.
Cada vescula uma espcie de carteiro: para
que o fluxo das informaes no enfraquea, o
iiiiiiiiiiiiin i i mm 11 i mi
eltricas transmitem os sinais
mais rapidamente, e consistem em
protenas, as conexinas, que formam
sutis canais entre clulas adjacentes.
Desse modo permitem a transmisso
direta do estmulo eltrico. Essa
tem, no entanto, uma desvantagem:
os pontos de contato eltrico no
podem modular o estmulo. Enquanto
profissional dos correios precisa entregar cartas
todos os dias. Isso vale tambm para as vesculas
sinpticas, que, depois de serem fundidas com a
membrana plasmtica e terem liberado a carga
na fenda sinptica, so absorvidas, por meio
da invaginao da membrana pr-sinptica,
a chamada endocitose (veja ilustrao na pg.
32). Nesse ponto so preenchidas com os neu-
rotransmissores e se encontram em um pool,
ou reserva, de vesculas disposio para outro
transporte de sinais.
Mas de que modo as vesculas atingem sua
meta? H tempos sabemos que esto presentes,
alm das vesculas recicladas, novas vesculas
de membrana no corpo celular de um neurnio.
Elas migram ao longo da clula com o auxlio
das protenas motoras, pertencentes a longas
estruturas similares a trilhos, os microtbulos.
O modo como se deslocam nas sinapses um
0,000 s * 0,03
f
250 nm ^
0,216 s 0,288 S
Jkf)
* *
iiimmiii miiimiiimii miimiiiimiiimimimiiiii
estes ltimos transferem o potencial
de ao para as clulas adjacentes,
a via indireta com as molculas
mensageiras permite reforar ou
enfraquecer o sinal, dependendo
do contexto. Consequentemente,
apenas a transmisso qumica
permite a plasticidade sinptica, o
fundamento de todas as funes
superiores do crebro, como a
aprendizagem e a memria.
PERCURSO EM
Z I G U E Z A G U E : para
seguir seu movimento
nos neurnios, u m a nica
vescula foi marcada com
um corante fluorescente.
E s s a s imagens obtidas
c o m o microscpio S T E D
indicam a migrao de duas
vesculas de membrana (em
branco e em amarelo), em
u m tempo de 324 milsimos
de segundo. Ambas as
estruturas esferoidais
flutuam livres atravs da
clula. N a ltima imagem,
os 600 fotogramas do
filme foram sobrepostos,
revelando a distribuio
das vesculas no axnio e
na sinapse (a protruso em
forma de boto).
0,108 s 0,144 s
%
V
0)
p
1
0,324 s
m
33
Ilimilljllll II I (E f 111111111 i I i 1111111111 i 111 i 1111 !!i!l!lll!llll!lfl!!!l!illl!llilli lillillHHiilll !lllil!IJ
enigma: nadam livres ou fazem intercmbio entre

Z o o m n a clula sinapses? O mistrio depende das dimenses:

com seus 50 nanmetros de dimetro, no so
Os detalhes finos dos tecidos com pouco contraste no so vis- visveis ao microscpio ptico. E a microscopia
veis ao microscpio ptico comum. Entretanto, se os marcarmos eletrnica no pode investigar o movimento.
com uma substncia fluorescente e a irradiarmos com uma luz de Para visualizar estruturas de pequenas
comprimento de onda curta (seta azul em A), esta emitir uma luz dimenses como as sinapses nas clulas in vivo,
de comprimento de onda maior (fluorescncia, seta verde), visvel ao utiliza-se o microscpio de fluorescncia. Mar-
microscpio. Com a microscopia confocal de fluorescncia (B, cam-se partes especficas do tecido com mol-
esquerda) um fino raio luminoso focalizado (seta azul) rasterizado culas fluorescentes, para estimul-las em seguida
na amostra. Um revelador captura e registra a luz emitida (em ver- com uma luz de comprimento de onda especfica.
de) e um computador reconstitui uma imagem da amostra. As partculas enviam ento comprimentos de
No entanto a resoluo muito baixa para representar vesculas onda identificveis ao microscpio como estru-
sinpticas individuais com dimetro inferior a 50 nanmetros, por turas luminosas (ver ilustrao ao lado). Mas o
isso as vesculas desaparecem em uma estrutura indistinta (embai- poder resolutivo do microscpio de fluorescncia
xo, esquerda). Tudo muda graas microscopia STED (B, direi- tradicional limitado a 200 nanmetros, devido
ta); neste caso um segundo laser (em laranja) reduz a fluorescncia ao comprimento da onda da luz: quanto maior o
da amostra por meio da chamada "extino da emisso" - como se comprimento da onda que atinge a amostra de
uma borracha removesse a cor pintada nas margens. Desse modo tecido, menor a resoluo da imagem. Quando
os pontos da imagem, os pixels, se tornam menores e no so visualizamos as vesculas sinpticas individuais
mais desfocados (abaixo, direita). com a microscopia de fluorescncia, tambm
se iluminam as reas adjacentes: isso torna o
mtodo inadaptado para seguir o movimento de
Amostra c o m Estmulo Fluorescncia
uma nica vescula.
constraste Nos ltimos anos houve grandes avanos na
insuficiente microscopia de alta resoluo, a "nanoscopia".
Uma das tcnicas de vanguarda obra do fsico
Stefan Hell, do Instituto Max PlanckdeGttingen.
A chamada microscopia STED (da sigla stimulated
emission depletion, em ingls) se baseia no prin-
cpio da "emisso estimulada" imaginada j em
B 1917 por Albert Einstein. luz de um raio laser
Microscopia confocal Microscopia S T E D que incide sobre a amostra tratada com corantes

+ = fluorescentes (veja ilustrao ao lado) sobreposta

uma segunda luz, o raio STED. O raio reduz a
superfcie evidenciada e a resoluo aumenta em
at dez vezes.
Graas a essa tcnica conseguimos seguir
uma vescula na sinapse para descobrir como
migra do stio de estocagem para a membrana
pr-sinptica. Em 2008, cultivamos neurnios
murinos do hipocampo em lminas at que
tivessem formado ligaes sinpticas. Em se-
guida marcamos as vesculas com um corante
fluorescente e as filmamos no microscpio STED.
Para nossa grande surpresa, descobrimos que
as vesculas de membrana pareciam deslocar-se
de modo aleatrio no interior da sinapse, e apenas
raramente nadavam por muito tempo em uma
Pixels grandes - Imagem desfocada Pixels pequenos - Imagem c o m foco direo precisa (veja ilustrao acima). Muitas das
vesculas filmadas, em particular aquelas no pool

34 I mentecrebro I Neurocincia 2
 Vesculas e m m o v i m e n t o
As vesculas sinpticas seguem caminhos diferentes atravs das clulas nervosas: no movimento intrassinptico (seta
verde) nadam do chamado pool de vesculas para a membrana pr-sinptica para liberar os neurotransmissores, possibili-
tando a comunicao entre as clulas cerebrais. Por meio do processo chamado endocitose novas vesculas de membrana
se formam. As sinapses so ento preenchidas com os neurotransmissores e migram imediatamente para o pool de ves-
culas. Muitas se deslocam tambm entre as sinapses (seta roxa), um movimento definido como intersinptico.

de vesculas, quase no mudavam de posio; Se as mensagens na sinapse flutuam de modo

outras, ao contrrio, corriam at 8 micrmetros
por segundo atravs do prolongamento celular.
Entretanto, visto que as vesculas velozes tambm
mudavam constantemente de direo, o raio efe-
tivo de movimento permanecia limitado.
Alm disso, observamos que a vescula migrava
para cima e para baixo no apenas no interior, mas
tambm entre sinapses associadas (veja Ilustrao
acima): em mdia, por minuto 60 vesculas en-
travam em uma sinapse e saam. Tambm esses
movimentos intersinpticos no pareciam seguir
uma direo precisa.
PROCESSOS ARBITRRIOS
Para descobrir se o movimento se baseia na
simples difuso ou, ao contrrio, prossegue
"sobre trilhos" como no transporte das vescu-
las de nova sntese do corpo celular sinapse,
destrumos com substncias txicas especficas
os microtbulos e os filamentos de actina dos
neurnios. Ao longo dessas protenas filiformes
so transportados numerosos constituentes ce-
lulares. Disso resultou que as substncias txicas
reduziram a mobilidade das vesculas individuais,
sem provocara interrupo do trfego na sinapse.
aleatrio, como possvel que nosso sistema
nervoso transmita as informaes de maneira to
rpida e precisa? Ser que o potencial de ao que
chega gera ordens no sistema? Em 2010filmamos
o movimento das vesculas enquanto estimul-
vamos eletricamente as clulas. Alm disso, in-
troduzimos entre dois eletrodos a lmina com as
clulas nervosas em cultura. Logo que aplicada a
corrente, originou-se da chapa um campo eltrico
que gerou o potencial de ao nos neurnios, o
qual se difundiu no tecido nervoso; em seguida
observamos a migrao das vesculas. No eram
influenciadas pelo potencial de ao que chegava;
difundiam-se aparentemente sem objetivo atravs
da sinapse ou permaneciam paradas.
Apenas as vesculas vizinhas membrana pr-
-sinptica se fundiam com esta e liberavam seu
contedo na fenda sinptica. Nossas observaes
com a microscopia STED permitiram ento supor
que a transmisso dos sinais se baseia em proces-
sos arbitrrios. No entanto, funciona igualmente
bem porque, para ns, pelo fato de algumas
vesculas estarem sempre em movimento, um
nmero suficiente estar inevitavelmente prximo
membrana sinptica: com a chegada de um iiiimiiiiiiiiiiiimiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii

Assim deduzimos que algumas vesculas so
transportadas ativamente, e que, no entanto, boa
parte migra por difuso.
potencial de ao se fundiro por ordem desta P A R A S A B E R M A I S
Princpios de neurocin-
ltima, liberando sua carga em seguida. Portanto, cias. Erick K a n d e l e o u t r o s .
basta que se controle apenas a fuso. O Artmed ( 5 . ed.), 2014.
a

35
 O crebro
regenerado
DESCOBERTAS RECENTES SOBRE CLU LAS-TRONCO
P E S Q U I S A S A R E S P E I T O DO USO P R O M I S S O R D E S S E M A T E R I A L PARA TRATAR
E S C L E R O S E , D E M N C I A , L E S E S DA M E D U L A E C N C E R
por Lydia D e n w o r t h
A AUTORA
LYDIA D E N W O R T H divulgadora cientfica, autora de
/ can hear you whisper: an intimate journey through
the science ofsound and language (Posso ouvir voc
sussurrar: u m a viagem ntima atravs da cincia do s o m
e da linguagem), Dutton, 2014.
36 I mentecrebro I Neurocincia 2
IMPULSIONAM
O
neurocirurgio Ivar Mendez, da Universidade
de Saskatchewan, no Canad, demonstra em
vdeo seu trabalho no tratamento da doena de
Parkinson. Exibe um homem de meia-idade, com
a legenda: "Sem medicamento". O rosto do paciente tem o
tpico olhar sem brilho causado pelo distrbio. Mendez lhe
pede que erga cada uma das mos e feche os dedos, mas
ele tem muita dificuldade para cumprir a orientao. Embora
tente, no capaz de se levantar da cadeira sem usar as mos.
Quando consegue andar, marcha lentamente e se atrapalha,
outra caracterstica comum de pacientes com Parkinson,
doena neurolgica progressiva que atinge cerca de 1 milho
de americanos, a maioria com mais de 60 anos.
Na sequncia, aparece no vdeo o mesmo homem aps
oito anos, depois de Mendez ter transplantado clulas de
dopamina de um feto para o crebro do paciente. Esses
neurnios, localizados numa poro do mesencfalo cha-
mada substncia negra, so responsveis pela secreo do
neurotransmissor dopamina, fundamental para a realizao
de movimentos, destrudos na doena de Parkinson. Na fil-
magem, apesar dos anos que se passaram, o paciente parece
ter rejuvenescido. Quando lhe pedido que faa as mesmas
tarefas solicitadas anteriormente, ergue suavemente os braos
e abre e fecha os dedos rapidamente. Com os braos cruzados
sobre o peito, se levanta da cadeira com aparente facilidade e
anda com confiana pelo corredor.

ACLULA-TRONCO
ostenta um ncleo verde
de incandescncia
Nos ltimos 25 anos, desde que os primeiros
pacientes receberam transplante de clulas-tron-
co em um ensaio clnico no Hospital Universit-
rio de Lund, na Sucia, os cientistas tm estudado
maneiras de aplicar a terapia no tratamento de
Parkinson. As clulas estaminais so matria-
-prima biolgica de enorme potencial porque
podem gerar novas unidades, dando origem a
clulas especializadas, graas capacidade de
se dividir indefinidamente. A partir da, podem
ser utilizadas para reparar danos cerebrais de
doenas degenerativas, como Parkinson.
No entanto, difcil obter essas clulas. At
agora, as estruturas transplantadas em humanos
derivaram de tecidos de bebs abortados. Os
cientistas tambm realizaram o procedimento
em animais com produto retirado de embries
humanos. Delicadas questes polticas e ticas li-
mitam o acesso em ambos os casos. Alm disso,
clulas fetais so escassas. Dois grandes ensaios
clnicos com o uso desse material, publicado
em 2001 e 2003, foram considerados falhos por
causa dos resultados amplamente variveis; os
pacientes no apresentaram melhora suficiente
para concluir o estudo. Alm disso, alguns de-
senvolveram graves efeitos colaterais e muitos
cientistas desistiram da abordagem.
O u t r o s , porm, perseveraram. Agora,
novas evidncias mostram que o transplante
pode funcionar, como no caso do paciente
de Mendez. Alm disso, os cientistas esto
otimistas graas a possveis novas fontes
de clulas, isentas de conotaes ticas.
Este ano, o neurologista Roger A. Barker, da
Universidade de Cambridge, vai coordenar o
38 I mentecrebro I Neurocincia 2
primeiro grande ensaio clnico de uma dcada
de terapia celular para Parkinson.
p r o v v e l que e s s a s d e s c o b e r t a s
impulsionem pesquisas para outras doenas
com o uso desse material. Muitos cientistas
estudam como aplicar a terapia celular no caso
de diabetes, leses da medula espinhal e vrias
formas de cncer (veja quadro na pg. 40). Alm
dos avanos no tratamento de Parkinson, a
abordagem tem demonstrado progressos signi-
ficativos com doenas da retina. Ensaios clnicos
em andamento propem formas de utilizar as
clulas epiteliais do pigmento da retina para tratar
degenerao macular. De acordo com o Instituto
de Medicina Regenerativa da Califrnia, em tese
no h doena em que a terapia com clulas
estaminais no possa ser aplicada. Em cada
caso, os requisitos dependem das dificuldades
inerentes de gerar o tipo especfico de clula que
os cientistas pretendem substituir.
O bilogo celular Ole Isacson, da Universi-
dade Harvard, envolvido na pesquisa, diz que o
progresso dos estudos sobre a doena de Parkin-
son tem sido particularmente promissor porque
a dificuldade debilitante de movimento, caracte-
rstica da doena, tem uma causa relativamente
simples: a perda de dopamina. Os pesquisadores
podem facilmente gerar neurnios dopaminr-
gicos a partir de clulas-tronco. Geralmente, a
terapia ajuda a restaurar a mobilidade (reduo
de tremores e melhora na marcha), mas no age
em todos os aspectos da doena. Os pacientes
ainda podem sofrer de demncia, problemas gas-
trointestinais e distrbios do sono, por exemplo.
No entanto, na melhor das hipteses, podem
ganhar 20 a 30 anos de excelente qualidade de
vida com uma nica interveno, praticamente
sem uso de medicamentos. "Ainda no h cura,
mas possvel transformar o percurso natural da
doena de Parkinson", afirma Barker.
NVEL DE GUA
Um tremor leve na mo ou em alguma outra
extremidade, no raro, o primeiro sinal de
Parkinson. O sintoma seguido pela rigidez
dos msculos, postura curvada e caracterstica
dificuldade de andar. Os sinais foram descritos
pela primeira vez pelo cirurgio ingls James
Parkinson, em 1817. A dificuldade de movimento
est relacionada perda de um neurnio do-
paminrgico chamado A9 (localizado na subs-
tncia negra) que, entre outras coisas, controla
o incio do movimento. No momento em que
os primeiros tremores aparecem, os pacientes
j perderam cerca de 70% dos neurnios A9.
"Podemos pensar nesse limite como um nvel
de gua: nesse patamar as clulas comeam a
"afundar" em uma avalanche de problemas de
movimento", compara Isacson.
Desde a dcada de 60, a doena de Parkinson
tratada com medicamentos que substituem
a dopamina ausente no crebro. L-dopa um
precursor do neurotransmissor. Doses dessa
pequena molcula atravessam a barreira hema-
toenceflica e penetram em suas clulas, que a
convertem em dopamina e a liberam. Outras
drogas conhecidas como agonistas de dopami-
na estimulam seus receptores na ausncia do
neurotransmissor, imitando assim seus efeitos.
Os medicamentos melhoram os sintomas de
Parkinson, mas seus benefcios diminuem ao
longo do tempo. Alm disso, provocam efeitos
colaterais, como perodos sem mobilidade e
movimentos bruscos adicionais.
Na dcada de 90, os mdicos desenvolveram
uma terapia alternativa chamada estimulao
cerebral profunda (DBS, na sigla em ingls), uma
insero cirrgica de um eletrodo que fornece
impulsos eltricos para alterar diretamente a
atividade neuronal em uma rea especfica do
crebro. A abordagem pode trazer excelentes

Substituio d e neurnios m o r t o s
Os cientistas podem criar clulas-tronco a partir de tecidos do prprio paciente, produzindo fornecimento ilimitado.
Depois de extrair as clulas (por meio de bipsia, por exemplo), os pesquisadores as manipulam quimicamente para
que voltem a um estado embrionrio. Depois, so transformadas em neurnios de dopamina (ou outras clulas) e
transplantadas no crebro. Um dos tratamentos consiste em injetar neurnios dopaminrgicos imaturos atravs do
crnio no putmen e na substncia negra (direita). Por enquanto, todos os pacientes foram tratados com material
derivado de tecido fetal; nenhum recebeu clulas adultas reprogramadas.

Depois as manipulam
para que se transformem
e m imaturos neurnios
de dopamina.

Cientistas

i E m seguida
as c l a s s i f i c a m ,
selecionando
apenas
aquelas que s e
assemelham
Cirurgio injeta
e s s e material aos neurnios

purificado no dopaminrgicos.

crebro do
paciente.

O mdico retira
clulas da pele do
paciente e realiza
u m a bipsia.

39
 immimimiiiimiiiii imiiiiii iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiinii um iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiini iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiin

O f i c i n a d e reparao d e clulas
Durante dcadas, os cientistas tm explorado o uso de clulas como ferramenta para o tra-
tamento de muitos distrbios. Apesar das promessas, reparar danos no corpo por meio de
clulas-tronco permanece em fase experimental. Abaixo, um pequeno panorama do progresso
que o tratamento poderia trazer em cinco complexas patologias.

Condio Patologia Tratamento c o m Fase de

mdica clulas-tronco investigao

Esclerose lateral Clulas do crebro e da Transformar as Clulas transplantadas

amiotrfica (ELA)/ medula espinhal clulas-tronco em novas aparentemente
Doena de L o u que controlam o unidades de apoio neural retardaram a progresso
Gehrig movimento morrem, poderia amenizar danos da doena em pacientes
levando paralisia nos neurnios motores em estgio inicial; os
resultados preliminares
de 2012 surgiram de
um estudo clnico que
avaliava a segurana
do tratamento

Cncer de crebro Glioma de alto grau: Clulas-tronco neurais Estudos de

barreira hematoenceflica poderiam alcanar segurana em
dificulta o tratamento, organismos malignos humanos comearam
impedindo que no crebro e produzir em 2010. At agora,
medicamentos alcancem agentes para matar o os pesquisadores no
o crebro cncer sem danificar o observaram efeitos
tecido sadio adversos e esperam
iniciar os testes para
estabelecer a
dose ideal

Esclerose mltipla Inflamao no crebro Clulas-tronco da Em 2013, a

e danos na medula prpria medula ssea Administrao de
espinhai e mielina, do paciente poderiam Drogas e Alimentos
material que envolve ser usadas para gerar (FDA, na sigla em
clulas nervosas e um novo sistema imune; ingls) aprovou o
permite transmitir sinais alternativamente, clulas primeiro teste clnico
de forma eficaz modificadas poderiam nos Estados Unidos
reabastecer a mielina para testar a segurana
da injeo de clulas-
-tronco no lquido
cefalorraquidiano de
20 pacientes

Leso da medula Fibras nervosas do crebro Clulas-tronco poderiam Pesquisadores esto

e da medula espinhal so estimular e orientar o recrutando pacientes
danificadas ou rompidas, crescimento de fibras para um experimento
levando paralisia nervosas rompidas, de segurana que ser
completa ou parcial embora um tecido concludo em 2016
cicatricial extenso pudesse
impedir a regenerao

Diabetes tipo 1 Ataca o sistema Clulas-tronco Em 2012,

imunolgico do corpo embrionrias pesquisadores
e destri as clulas do amadurecidas relataram ter curado
pncreas que produzem como produtoras de diabetes em ratos
insulina insulina poderiam com a terapia com
substituir o tecido clulas estaminais.
pancretico perdido Eles se candidataram
na FDA para iniciar
testes em humanos

40 I mentecrebro I Neurocincia 2
resultados. Por exemplo, entre 45% e 70% dos
pacientes com Parkinson que receberam o
tratamento no Centro Mdico da Universidade
da Califrnia em So Francisco apresentaram
melhora. No entanto, ao longo do tempo, o
quadro voltou a piorar porque a estimulao
no capaz de compensar a perda contnua de
dopamina. J a terapia celular desenvolvida
para restaurar diretamente as clulas mortas no
processo da doena.
Hoje, possvel perceber as dificuldades dos
grandes estudos clnicos iniciais com terapia
celular. Por exemplo, muitos pacientes seleciona-
dos estavam em estgios avanados da doena
alm de terem muita idade, o que influenciou
na qualidade dos resultados. Os cirurgies
costumavam transplantar partes de tecidos,
que incluem outros materiais que provocam
reaes imunitrias, em vez de realizar infuso
de substncia com um nico tipo de clula. Alm
disso, o procedimento no era padronizado, e os
estudos eram concludos sem tempo suficiente
(dois anos em mdia) para detectar todos os
efeitos do transplante celular.
MENOS QUE O NECESSRIO
Os pacientes da equipe de Mendez apresentam
os melhores resultados entre aqueles que rece-
beram a terapia celular contra o Parkinson. O
neurocirurgio comeou o trabalho com trans-
plante de clulas fetais no final de 1990, quando
estava na Universidade de Dalhousie, na Nova
Esccia. Ele aperfeioou a preparao das clulas escala parecia possvel. O desafio era estimular
de maneira que estimulassem o crescimento de
unidades puras, o que substitui o transplante de
tecidos. Mendez desenvolveu um injetor compu-
tadorizado para padronizar o processo, que usa
para atingir duas reas do crebro: a substncia
negra, onde se originam naturalmente as clu-
las dopaminrgicas, e o putmen, aonde seus
axnios precisam chegar. Dez pessoas tratadas
por Mendez melhoraram significativamente na
escala de classificao padro de Parkinson, que
mede a evoluo da doena. Em uma anlise
post-mortem de cinco pacientes, publicada em
2008, Mendez e Isacson, que trabalham juntos
h cerca de dez anos, descobriram que os neu-
rnios enxertados sobreviveram sem sinais de
degenerao por at 14 anos. "O mtodo faz
toda a diferena. Temos mais experincia, alm
de tcnicas e instrumentos capazes de introduzir
essas clulas em segurana no crebro huma-
no", garante o neurocirurgio.
Agora, o maior desafio obter o material de
forma vivel e suficiente. Por enquanto, as clu-
las transplantadas so colhidas do mesencfalo
de fetos abortados entre seis e nove semanas.
Essas unidades j se diferenciaram em neu-
rnios dopaminrgicos, mas ainda mantm a
capacidade de gerar novos neurnios depois
de enxertadas no crebro. "No entanto, no
so a resposta", reconhece Mendez. Poltica
parte, nunca haver o bastante para todos os
pacientes que precisam.
Em 1998, o bilogo celular James A. Thomson
e seus colegas da Universidade de Wiscosin-
-Madison apresentaram uma alternativa, sele-
cionando a primeira linhagem de clulas-tronco
embrionrias. Eles trabalharam com o blastocisto
de um embrio humano, uma breve fase de
desenvolvimento precoce quando o aglomerado
de clulas (de 20 a 30) capaz de se desenvolver
em qualquer uma entre mais de 200 tipos. Dife-
rentemente daquelas contidas no tecido fetal que
iniciaram a diferenciao, as pluripotentes tm
potencial para produzir qualquer conjunto celular.
A equipe de Thomson colheu e estimulou as
clulas em laboratrio para que se dividissem. O
resultado foi uma fonte infinita e renovvel man-
tida em ambiente controlado e sem a exigncia
de novos embries. Ainda havia complicaes
ticas pelo uso original de material humano,
mas nesse momento a terapia celular em larga
as clulas-tronco embrionrias a se transformar
em unidades especficas necessrias para tratar
uma doena: neurnios dopaminrgicos para
Parkinson ou clulas produtoras de nsula para
diabetes, por exemplo.
No mesmo ano, o grupo Clulas-tronco
de Isacson repetiu o expe-
rimento, mas com camun- podem se dividir
dongos. Os pesquisadores indefinidamente e
diferenciaram neurnios A9 originar unidades
a partir de blastocistos do
animal. Depois de injetar
especializadas
as clulas no crebro dos capazes de reparar
ratos, observaram que con- danos cerebrais
tinuavam vivas e formavam
ligaes com outros neu-
provocados
rnios. Em 2002, o grupo por doenas
demonstrou que o mesmo degenerativas
41
 procedimento foi capaz de restaurar o movi-
mento e a mobilidade de uma ratazana com
uma verso de Parkinson induzida por drogas.
Vrios grupos de pesquisa apontaram resultados
semelhantes com roedores. Imediatamente os
cientistas tentaram criar neurnios A9 de clulas
estaminais embrionrias humanas - mas essa
etapa foi mais difcil. "Foi um grande fracasso
durante dez anos. Espervamos que as clulas
reagissem bem, o que no ocorreu", diz o bi-
logo celular Lorenz Studer, do Memorial Sloan
Kettering Cncer Center.
Em 2007, uma abordagem alternativa trouxe
grandes avanos, quando a equipe do bilogo
Shinya Yamanaka, da Universidade de Kyoto, no
Japo, descobriu como criar clulas-tronco a par-
tir de tecidos da prpria pessoa. Primeiramente,
os pesquisadores "reprogramaram" bioquimica-
mente as clulas de um rato adulto, levando-as
de volta a um estado semelhante ao de clulas-
-tronco embrionrias. A partir da, poderiam ser
usadas como base para a derivao de um tipo
totalmente diferente, como um neurnio.
Em essncia, a equipe de Shinya encontrou
uma maneira de criar uma fonte ilimitada de
clulas-tronco a partir de clulas adultas da pele,
Neurnio
hospedeiro
Q U A N D O DERIVADO DE
UMA CLULA-TRONCO
INjETADO N O CREBRO,
o neurnio (vermelho)
cresce e s e conecta aos
j existentes (roxo). A
capacidade das clulas
rea alvo
transplantadas de s e
integrar nos circuitos
cerebrais estabelecidos Clula hospedeira
essencial para restaurar
funes
42 I mentecrebro I Neurocincia 2
evitando, assim, as questes polticas e ticas
que cercam a pesquisa com embries. A desco-
berta rendeu ao bilogo o Nobel em Fisiologia
ou Medicina de 2012. Alm disso, se as clulas
estaminais pluripotentes induzidas se originam
no paciente em tratamento, o risco considervel
de rejeio do sistema imunolgico desaparece.
"Resolveram um problema muito grande", diz
Mahendra Rao, diretor do Centro dos Institutos
Nacionais de Sade de Medicina Regenerativa.
MACACOS ESPERTOS
Um ano aps a descoberta de Shinya, a equipe de
Isacson criou neurnios A9 de dopamina a partir
das clulas adultas reprogramadas de roedores. Os
cientistas implantaram os neurnios em camun-
dongos com sinais de Parkinson, o que provocou
melhora no quadro, conforme relataram em 2008.
Depois, trabalharam com um macaco com a pato-
logia induzida pordrogas. Os pesquisadores colhe-
ram clulas da pele do primata e as manipularam
para que voltassem a um estado embrionrio. Em
seguida as diferenciaram em neurnios dopami-
nrgicos e reaplicaram no crebro do animal. Por
dois anos, monitoraram o macaco, e, em 2013,
apresentaram os resultados em conferncias:
exames de tomografia computadorizada (PET
scan) mostraram que os neurnios de dopamina
enxertados haviam sobrevivido e crescido. Apro-
ximadamente aps oito meses do transplante, o
distrbio motor havia desaparecido. Anlises feitas
depois da morte dos animais mostraram que os
novos neurnios haviam estabelecido conexes
nas reas onde foram enxertados.
No mesmo ano, outros centros de pesquisa,
como o laboratrio do bilogo celular Su-Chun
Zhang, da Universidade de Wisconsin-Madi-
son, alm de Shinyia e seu colega Jun Takahashi,
tambm relataram sucesso em experimentos
similares. "Agora, os trs grupos demonstram,
sem sombra de dvida, que as clulas enxerta-
das podem sobreviver e se diferenciar no tipo
adequado, integrando-se estruturalmente no
crebro", garante Zhang.
Por enquanto, o macaco tratado por
Isacson o nico observado por um perodo
maior, cerca de dois anos, que demonstrou
recuperao funcional. Estudos de longo
prazo em andamento com mais animais
pretendem confirmar a segurana e eficcia
do procedimento. Mendez e Isacson afirmam

R O C E R BARKER, pesquisador da Universidade de Cambridge:
neurologista vai coordenar o primeiro grande ensaio clnico de
uma dcada de terapia celular para Parkinson
que clulas derivadas do prprio paciente so
o futuro. Eles acreditam que podero seguir
com ensaios clnicos dentro de poucos anos.
Outros grupos de pesquisa apostam em clu-
las estaminais embrionrias humanas. Em 2011,
a equipe de Studer as diferenciou com sucesso
em neurnios de dopamina, demonstrando que,
quando transplantadas em ratos, camundongos
e macacos com sintomas de Parkinson, podem
sobreviver e levar recuperao funes motoras.
Recentemente, Studer recebeu uma doao de 15
milhes de dlares para aperfeioar a tcnica e
produzir clulas com base nas diretrizes de Boas
Prticas de Fabricao (GPM, na sigla em ingls),
uma garantia de qualidade que assegura medi-
camentos produzidos e controlados de acordo
com as normas de qualidade. "Agora, temos um
protocolo que nos faz acreditar que estamos
prontos", diz Studer. Em paralelo com esse tra-
balho, ele planeja selecionar pacientes para um
estudo clnico, provavelmente o primeiro a usar
clulas estaminais embrionrias.
S A falta de regulamentao uma das razes
que dificulta o uso desse material. "O terreno
novo, clulas no so um tipo de droga ou dispo-
^ sitivo", diz Barker, da Universidade de Cambridge.
| Ento, o que so? Por enquanto, so normatiza-
1 das por linhagem de produo, e cada conjunto
l cultivado em laboratrio precisa ser considerado
| seguro. Se forem produzidas por paciente, com
| todo o potencial da tecnologia mais recente,
e ainda assim ser necessrio seguir o mesmo
processo de aprovao, a terapia ter um custo
proibitivo. Uma alternativa aprovar a produo
genrica de clulas-tronco induzidas em vez de
linhas separadas. Outra soluo, que sacrifica
alguns benefcios da resposta imune, seria a
criao de um banco de no mximo 500 clulas
estaminais reguladas derivadas de tecido adulto,
o que poderia ser geneticamente compatvel com
75% a 90% da populao, afirma Isacson.
TRATAMENTO REVOLUCIONRIO
No prximo experimento, a equipe de Barker
ir implantar clulas-tronco no crebro de 20
pacientes na Europa e acompanhar outros
130 com a progresso natural da doena de
Parkinson. Hoje, mais experientes depois das
falhas de procedimento dos primeiros estudos,
so mais criteriosos no uso de tecido fetal, na
seleo de pacientes, preparao e enxerto
do material e no tempo de acompanhamento
do estudo multicntrico. Barker afirma que
a pesquisa Trans Euro pretende demonstrar
que o tratamento capaz de reparar danos no
crebro. "O processo muito importante. Acre-
ditamos que seja o trampolim para a prxima
gerao de terapias celulares", diz.
Apesar da maior complexidade terica,
povoar o crebro com novas clulas dopami-
nrgicas ainda no , obviamente, mais eficaz
que abordagens atuais, como a DBS, que traz
resultados mais rpidos. Alm disso, h outros
tratamentos promissores em desenvolvimento.
Por exemplo, no incio deste ano, pesquisa-
liiiimiiiiimiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiiiiiii
dores do Imperial College London relataram P A R A S A B E R M A I S
resultados animadores dos primeiros testes de Induced pluripotent stem
terapia gentica em pacientes com Parkinson. cell-derived neural cells sur-
vive and mature in the non-
O tratamento consiste na introduo de genes - h u m a n primate brain. M .
nas enzimas produtoras de dopamina no corpo E. E m b o r g e o u t r o s e m Celi
Reports, v o l . 3 , n 3 , p g s .
estriado, uma parte do crebro mdio que con- 646-650, 28 de m a r o de
tribui para o controle do movimento. 2013.
No entanto, muitos pesquisadores acredi- Fetal d o p a m i n e r g i c t r a n s -
plantation trials a n d the
tam que os obstculos que ainda restam na future o f neural grafting in
elaborao e validao da terapia com clulas- Parkinson's d i s e a s e . R. A .
B a r k e r e o u t r o s e m Lancei
-tronco para o tratamento de Parkinson podem Neurology, v o l . 12, n 1, pgs.
ser superados. Mahendra Rao, responsvel pela 84-91, janeiro de 2013.
superviso do trabalho em medicina regene- T h e r a p e u t i c application o f
stem cell technology toward
rativa em andamento no N I H , afirma que, at the treatment o f Parkinson's
agora, os resultados tm sido encorajadores e d i s e a s e . K. N i s h i m u r a e J .
os define como "os primeiros passos para um Takahashi e m Biological and
Pharmaceutical Bulletin, v o l .
tratamento revolucionrio". ift 36, n 2 , pgs. 1 7 1 - 1 7 5 , 2 0 1 3 .
43
 Driblando
obstculos
U M A N O V A C O M P R E E N S O DA B A R R E I R A H E M A T O E N C E F L I C A C O M O R G O V I V O E
MUTVEL P O D E R E V O L U C I O N A R O T R A T A M E N T O DE D O E N A S C O M O C N C E R C E R E B R A L ,
ESCLEROSE MLTIPLA, PARKINSON E ALZHEIMER
por Jeneen Interlandi
A A U T O R A
J E N E E N I N T E R L A N D I jornalista
cientfica, especializada em histria
da cincia e da medicina pela
Universidade de Harvard.
44 I mentecrebro I Neurocincia 2
D :
urante uma de suas famosas experincias com
Icorantes, no final do sculo 19 - que acabaria
fpor levar cura da sfilis e a um Prmio Nobel de
Medicina - , o pesquisador Paul Ehrlich tropeou
em um enigma que assombra a medicina ainda hoje. Ao
injetar corante na corrente sangunea de camundongos ele
penetrou em todos os rgos, exceto no crebro. Rins, fgados
e coraes tornaram-se prpura-azulado-escuro, um tom
evidente e forte facilmente visto pelas lentes do microscpio.
Mas, curiosamente, o crebro permaneceu numa cor plida,
branco-amarelada. Quando um de seus alunos injetou o
mesmo corante diretamente no crebro, aconteceu o oposto:
o crebro tornou-se azul, e os outros rgos no. bvio, con-
cluiu o estudante, que deve existir uma barreira - em alemo
Blut-Him-Schranke - entre o crebro e o sangue.
Levaria meio sculo e um microscpio 5 mil vezes mais
potente que o de Ehrlich para algum encontrar essa barreira
oculta no interior dos vasos sanguneos do crebro. O cre-
bro humano mdio abriga cerca de 640 km de vasos. Eles
se dobram e se retorcem em uma infindvel srie de curvas
emaranhadas, envolvendo cada um dos 100 bilhes ou mais
de neurnios do crebro humano. As paredes desses vasos
so revestidas por clulas endoteliais. certo que elas forram
o interior de toda a vasculatura do organismo, mas so muito
mais compactas nos vasos cerebrais que em outras partes do
 corpo, o que explica por que nem os corantes de Ehrlich, nem
a maioria dos medicamentos disponveis, conseguem atingir
o crebro a partir da corrente sangunea.
Muito antes de poder visualizar essa barreira, mdicos
tanto a reverenciavam quanto a evitavam. "Durante sculos
havia o consenso de que ela existia por algum motivo e no
deveramos mexer nela", observa o bilogo vascular Lester
Drewes, especialista em barreira hematoenceflica da Uni-
versidade de Minnesota. Ele ressalta, porm, que esse con-
senso mudou. Cientistas sabem hoje que esse "muro" vibra,
as clulas do sangue e do crebro esto constantemente se
comunicando e se influenciando mutuamente. Vrias passa-
gens moleculares incorporadas na membrana endotelial (que
recobre o interior dos vasos sanguneos) regulam o trfego,
bloqueando algumas substncias enquanto controlam outras.
Mesmo os glbulos brancos, que se acreditava serem grandes
< demais para penetrara barreira, se deslocam regularmente de
2 um lado para outro para patrulhar invasores.
< Cientistas adotaram o termo "unidade neurovascular"
| para descrever melhor o que se v: no apenas uma parede
composta de clulas endoteliais, mas um tipo de rgo vital,
| que consiste em vrios tipos de clulas diferentes, inclusive
I as que rodeiam os vasos e desempenham seu papel crucial
s no desenvolvimento, envelhecimento e doena. Graas a
I outra revoluo, em microscopia, esto observando esse
rgo de mais perto e de forma mais clara que nunca.
Na Universidade de Rochester a viso atravs de "dois
ftons" no microscpio da pesquisadora Maiken Nedergaard
infinitamente mais fascinante que at mesmo Ehrlich poderia
ter imaginado. claro que, ao contrrio dele, ela observa um
crebro ainda dentro de um camundongo vivo, respirando.
Ela tirou um pouco do crnio do animal, injetou corante na
sua circulao e agora observa a barreira hematoenceflica
em tempo real: clulas individuais atravessam fora da corrente
sangunea atravs das paredes dos capilares, que consistem
em uma nica camada de clulas endoteliais. O movimento
impressionante, especialmente considerando-se como a
barreira era inacessvel quando Maiken iniciou a carreira, h
mais de 20 anos.
Antes do advento da microscopia de dois ftons - uma
forma avanada de imagens que consegue penetrar os 300
micrmetros (um) superiores do crtex - pesquisadores no
conseguiam fazer muito melhor que Ehrlich; estudavam o
tecido morto fixado em lminas de microscpio tradicionais.
Esses tipos de experimento, segundo Maiken, revelaram muito
pouco a bilogos sobre como a barreira hematoenceflica
realmente funciona. Isso porque o fluxo sanguneo essencial
ao bom funcionamento tanto do crebro quanto da barreira
- s que o quanto era essencial foi uma surpresa e animou
cientistas que a estudam.
45
 Em vrios estudos recentes, Maiken e seus
colegas mostraram que quando determinado
agrupamento de neurnios estimulado os
vasos sanguneos circundantes aumentam em
dimetro, enviando mais sangue e nutrientes
para esses neurnios no momento exato em que
os neurnios comeam a disparar. Se o estmulo
diminudo os vasos se contraem, e a entrega de
nutrientes diminui. Os capilares so laados pe-
los astrcitos e pericitos - clulas que envolvem
todo o sistema vascular e que parecem facilitar
a comunicao entre o sangue, o endotlio e os
neurnios, e tambm so orbitadas por outras.
MUITO RPIDO
Entre as clulas, Maiken fica mais intrigada
com as microgliais, macrfagos residentes no
sistema nervoso central, ou clulas de defesa;
as micrglias "patrulham" o crebro e a me-
dula espinhal buscando clulas danificadas
e agentes infecciosos, que so devorados.
Micrglias defeituosas j foram relacionadas a
doenas neurodegenerativas, como Alzheimer
e Parkinson, e Maiken suspeita que seu papel
nessas doenas possa estar ligado falha na
tarefa de proteo barreira hematoenceflica.
A pesquisadora pondera que sempre que
clulas endoteliais morrem, como acontece natu-
ralmente ou em resposta a uma leso, essa perda
deve deixar uma abertura temporria na barreira
e que as clulas endoteliais sobreviventes seriam
lentas demais para fechar, dado que so vedadas
por ligaes conhecidas como "znulas de oclu-
so". A presena dessas ligaes significaria que,
em crebros sadios, algum outro tipo de clula
deve agir para fechar essas lacunas. Em uma srie
de experimentos Maiken usou laser para romper
capilares do crebro em camundongos vivos. Em
cerca de dez a 20 minutos, segundo ela, micr-
glias cercaram completamente a rea danificada.
"Elas revestiram os capilares
As micrglias com velocidade incrvel, foi
realmente muito lindo."
"patrulham" o
Atualmente, sua equipe
sistema neurolgico tenta descobrir se as mi-
e a medula espinhal crglias so, na verdade, a
buscando clulas primeira linha de defesa - a
equipe de emergncia que
danificadas e agentes surge e fecha temporaria-
infecciosos, que mente a barreira at as clulas
sero devorados endoteliais danificadas serem
46 I mentecrebro I Neurocincia 2
reparadas ou substitudas. "Pode-se imaginar",
prossegue Maiken, "que se as micrglias no
funcionam corretamente, pequenos vazamentos
no so reparados to rpido, e ocorre neurodege-
nerao." A hiptese dela apenas uma das mui-
tas que esto sendo testadas enquanto cientistas
trabalham para entender o papel que a barreira
hematoenceflica desempenha na doena.
Tomemos, por exemplo, a esclerose mltipla
(EM), doena caracterizada por episdios de dor
muscular debilitante, dormncia e problemas de
viso. Os mdicos j sabem, h tempos, que a
EM resulta da quebra de mielina, revestimento
elstico que recobre e isola os axnios (os "fios"
que emitem sinais) de neurnios assim como a
borracha envolve fios de telefone, mas por que
esses ataques ocorrem em episdios e o que os
desencadeia permanecem um mistrio. Uma
lista cada vez maior de exames de ressonncia
magntica sugere que os ataques de EM so
precipitados por rupturas na barreira hematoen-
ceflica. Essas aberturas anormais permitem que
vrios glbulos brancos atravessem dos capilares
para o crebro e ataquem a mielina. Com base em
alguns novos estudos, cientistas agora acreditam
que molculas de oxignio altamente reativas
podem atacar e, assim, enfraquecer a barreira,
basicamente enferrujando-a, e que antioxidantes,
que bloqueiam os efeitos das molculas reativas,
podem tornar-se bons estabilizadores da barreira.
"Sempre encaramos a EM como uma doena do
sistema imune", surpreende-se Drewes. "Agora
estamos comeando a pensar nela como uma
doena da barreira hematoenceflica."
O mesmo parece ocorrer com a epilepsia.
Mdicos e cientistas sabem, h algum tempo,
que as convulses correspondem a interrupes
temporrias da barreira hematoenceflica, mas
at recentemente a maioria supunha que essas
rupturas eram consequncia das convulses e
no o motivo desse processo. Essa interpretao
comeou a mudar. Pesquisadores da epilepsia
da Universidade de Amsterd descobriram que
interromper artificialmente a barreira hematoen-
ceflica de ratos um modo confivel de aumen-
tar o nmero de convulses que esses animais
sofrem e que quanto mais a barreira de um rato
for interrompida, maior a probabilidade de o ani-
mal desenvolver epilepsia dos lobos temporais.
Estudos realizados na Cleveland Clinic, tanto em
porcos quanto em pessoas, tambm evidencia-
 Atravessando a fronteira
Ao mesmo tempo que a barreira hematoenceflica protege o crebro de muitas substncias nocivas, tambm pode manter
fora outras que podem curar doenas. Introduzir frmacos no crebro para tratar um tumor ou testar uma terapia para Parkin-
son e Alzheimer tem sido um desafio. Agora cientistas experimentam tcnicas promissoras que permitem fazer o que antes
era impensvel: abrir com segurana a porta de entrada do crebro apenas o tempo suficiente para deixar a medicao passar.

"O
o

_o
<

BARREIRA HEMATOENCEFLICA
E s s a estrutura c o m p o s t a de c l u l a s
endoteliais que r e v e s t e m as p a r e d e s
dos v a s o s s a n g u n e o s .

PASSAGEM BEM-SUCEDIDA
Neurocientistas acreditavam ser muito
perigoso manipular a barreira hematoenceflica!
Atualmente u s a m cateteres, bolhas de
gs, ultrassom para passar m e d i c a m e n t o s
sorrateiramente pelo tecido cerebral.

SOLUES MICROCATETERISMO MICROBOLKAS

HIPEROSMTICAS
Algumas solues, como o ma-
nitol, s u g a m u m i d a d e de tecidos.
Q u a n d o m d i c o s injetam manitol
n u m a artria que chega at o c-
rebro, ela absorve gua de clulas
do crebro, fazendo-as murchar.
Ento, as z n u l a s de o c l u s o se
a b r e m , e as drogas p a s s a m .
Mdicos introduzem um minsculo
cateter n o s v a s o s s a n g u n e o s d o
crebro e u s a m m a n i t o l para abrir
u m a p e q u e n a parte da barreira pr-
x i m a ao local que d e s e j a m tratar.
D e p o i s i n j e t a m d r o g a s a t r a v s do
m e s m o cateter. E s s e m t o d o j
u s a d o para a d m i n i s t r a r a g e n t e s
anticoagulantes aps A V C
O m d i c o injeta no paciente u m a
s o l u o de soro c o n t e n d o bolhas
gasosas microscpicas. Assim
que a t i n g e m o crebro, u m feixe
de u l t r a s s o m focalizado faz CAVALOS DE TRIA
vibr-las e m u m local e s p e c f i c o , O nome sugere u m a substncia es-
p r o v o c a n d o a abertura da barrei- condida. E s s a s drogas realmente v m
ra h e m a t o e n c e f l i c a e permitin- atreladas a u m c o m p o s t o que desliza
do a p a s s a g e m de d r o g a s . atravs da barreira hematoenceflica.

47
 ram que as convulses ocorreram depois (no
antes) de a barreira ser rompida.
Cientistas de outras instituies identifi-
caram duas protenas da barreira cujo mau
funcionamento pode estar relacionado
doena de Alzheimer. Uma delas (conhecida
como RAGE) traz a molcula beta-amiloide
da corrente sangunea para o crebro, a outra
(LRP1) a expulsa. Quando o equilbrio entre as
duas perturbado - com excesso ou carncia
de beta-amiloide - surgem placas no crebro
associadas ao Alzheimer. Embora as aplicaes
clnicas estejam longe de ocorrer, a descoberta
proporcionou pelo menos algum motivo de
Guardi d a s clulas c i n z e n t a s
Oxignio e dixido de carbono difundem- de transporte (B). A protena G l u T l , por
se livremente do sangue at o crebro exemplo, leva glicose para o interior do
e vice-versa (A). Alm disso, pequenas crebro atravs da ligao da molcula
molculas lipossolveis atravessam de glicose ao transportador (1 e 2), que
a membrana lipoflica. Desse modo, ento muda de conformao para liberar
penetram no crebro agentes como a glicose no interior da clula (3). O
lcool, nicotina, cafena, ecstasy ou acar atravessa o citoplasma (4), une-
herona, perturbadores do funcionamento se a outra molcula de GluTl localizada
regrado do rgo. na membrane oposta da clula (5) e ,
As molculas maiores, porm, bem finalmente, liberado para o crebro (6).
como as substncias hidrossolveis, As diferentes molculas de aminocidos
no conseguem transpor a barreira to tambm possuem transportadores
facilmente. Para o transporte de nutrients especficos que, tal qual a G l u T l , no
vitais como glicose, aminocidos ou necessitam de energia para agir.
vitaminas existem mecanismos especiais J as bombas de exportao (C)
AS D I F E R E N T E S VIAS D E T R A N S P O R T E E M E C A N I S M O S D E A
A) D i f u s o d e m o l c u l a s B) T r a n s p o r t e d e n u t r i e n t e s
lipoflicas p e q u e n a s
e de gases *
Por exemplo:
oxignio, lcool, w lipoflicas
f nicotina, ecstasy ^ .
48 I mentecrebro I Neurocincia 2
esperana: em experincias com camundongos
pesquisadores conseguiram prevenir o acmulo
de beta-amiloide, bloqueando o funcionamento
do gene que d origem protena RAGE em
clulas endoteliais. Talvez seja possvel que
as drogas inibidoras da RAGE, atualmente em
desenvolvimento, possam conseguir o mesmo
feito em seres humanos.
evidente que o reparo de vazamentos
na barreira apenas metade do desafio. A
outra parte est em criar aberturas deliberadas
para que medicamentos necessrios possam
atravessar. At agora mdicos descobriram pelo
menos uma forma comprovada de fazer isso.
trabalham com gasto energtico. Essas
bombas transportam substncias ativas
lipossolveis - esteroides, antibiticos,
citostticos, betabloqueadores ou
substncias inibidoras de reaes
imunolgicas - de volta corrente *
sangunea. At hoje, so conhecidos 15
transportadores dessa natureza. O mais
importante desintoxicador cerebral, a
p-giicoprotena, tambm chamada de
protena de resistncia a multidrogas,
pertence a essa famlia de protenas,
podendo atuar em conjunto.
A transcitose mediada por receptores
(D) representa outro importante
O
x C ) B o m b a de transporte ativo
A
w
de substncias estranhas
| M
B o m b a d e e x p o r t a o (por
e x e m p l o , p-giicoprotena)
Protena de transporte
(por e x e m p l o , G l u T l )
f
9
Substncias
w J estranhas,
Nutriente \ ) <
#
(por e x e m p l o , g i c o s e j (porexempjo,
m e d i c a m e n t ooss) j 0 9
 A prioridade atual encontrar o maior nmero
possvel de maneiras de fazer isso.
Com toda sua complexidade, o trnsito entre
a corrente sangunea e o crebro regido por um
conjunto extremamente simples de regras. Para
a travessia, um composto deve ser menor que
500quilodltons (unidade padro para indicara
massa em escala atmica ou molecular), como
a maioria dos antidepressivos, antipsicticos e
sonferos, para conseguir usar um dos portais
de entrada naturais embutidos na prpria
barreira. Pela maioria das estimativas, 98% de
todos os medicamentos deixam de atender a
esses critrios, o que significa que atravessam
a barreira em quantidades to nfimas que so
inteis - ou sequer chegam a fazer a travessia.
No passado, aes para explorar essas
regras foram inconsistentes. Tornar as drogas
mais solveis em lipdeos, por exemplo, permi-
tiu que penetrassem a barreira hematoenceflica
com relativa facilidade, mas como os cientistas
logo descobriram, essa estratgia teve vrias
desvantagens. Algumas drogas cruzaram e
foram expulsas rapidamente, outras ficaram
presas na prpria membrana e no puderam
executar seu trabalho. Entretanto, todas pe-
netraram outros rgos do corpo, com uma
alarmante falta de discriminao.

mecanismo de conduo de nutrientes.
No caso da transferrina (molcula
transportadora de ferro no sangue), por
exemplo, ela une-se aos receptores de
membrane da clula endotelial e desse
modo atinge o seu interior. Quando a
transferrina carregada de ferro encaixa em
seu receptor (1), a membrana endotelial
sofre invaginao (2). No interior da
clula, ocorre a formao de uma vescula
composta pela poro da membrana que
contm o receptor e seu carregamento
(3). Do lado oposto do citoplasma, a
vescula se funde novamente membrana
celular (4), a transferrina liberada do
receptor e se difunde para o interior
do crebro (5). Esse mecanismo
tambm usado por molculas maiores
como a insulina para atravessar as
clulas endoteliais. Os pesquisadores
miraram-se no exemplo da transcitose
para inserir drogas teraputicas no
crebro (E). O bioqumico Gert Fricker,
de Heidelberg, desenvolve, junto com
seus colegas, meios de transporte
para os medicamentos que passam
despercebidos peia barreira e introduzem
sua carga no crebro como se fossem
cavalos de Tria. Os pesquisadores
preenchem minsculas vesculas
constitudas de lipdios - os chamados
lipossomos - com as substncias ativas.
Cada lipossomo carrega at 30 mil
molculas em seu interior e est unido a um
anticorpo que se encaixa, por exemplo, no
receptor da transferrina. Assim, as drogas
que parecem ser substncias endgenas
"enganam" o organismo e ultrapassam a
cancela. Primeiro, so "pescadas" pelos
receptores das clulas endoteliais (1),
depois atravessam a clula em vesculas da
membrana invaginada (2 e 3) e, por fim, so
liberadas para o interior do crebro (4 e 5),
onde escapam do lipossomo (6) e podem
exercer seu efeito teraputico.

C O M O O S P E S Q U I S A D O R E S E N C A N A M A BARREIRA HEMATOENCEFLICA
D) Transcitose d e m o l c u l a s grandes E) Exemplo: o "txi" d o s m e d i c a m e n t o s

49
 Quando mdico residente, o neurocirurgio
Edward A. Neuwelt trilhou um novo caminho, h
mais de 30 anos. Diretor do Programa de Barreira
Hematoenceflica da Universidade de Sade e
Cincia de Oregon (OHSU, na sigla em ingls),
Neuwelt desenvolveu o primeiro procedimento
cirrgico para romper a barreira. De incio ele
injeta uma soluo chamada manitol numa
artria que atinge o crebro. Como o manitol
hiperosmtico, ou seja, contm muito mais
soluto que as clulas endoteliais do crebro, a
soluo suga a gua das clulas fazendo com que
murchem como dedos embebidos em gua por
muito tempo. O encolhimento abre as znulas de
ocluso, deixando lacunas grandes o suficiente
para passarem medicamentos transportados pela
mesma artria. Em algum ponto entre 40 minutos
e duas horas, as clulas endoteliais retornam
ao tamanho normal, reformulam as znulas de
ocluso e novamente vedam a barreira.
ABRE-TE SSAMO
Por quase duas dcadas Neuwelt vem usando
essa tcnica para romper a barreira hema-
toenceflica de um tipo muito especfico de
paciente: com tumores cerebrais que poderiam
responder quimioterapia se medicamentos
pudessem passar. Uma dessas pessoas era
Joanie Lafferty, de 57 anos, me de trs filhos.
Em 2007 ela foi diagnosticada com linfoma no
sistema nervoso central (cncer que comea no
sistema linftico e se espalha para o crebro).
Mdicos acreditavam que ela teria cerca de um
ms de vida. Quando chegou O H S U - duas
semanas aps a bipsia inicial do crebro - , o
lado direito de seu corpo estava paralisado. A
companhia de seguros havia alertado contra o
procedimento, alegando ainda ser experimental
e que passvel de provocar
acidente vascular cerebral,
Pela maioria das epilepsia permanente, ou
estimativas, 98% at sua morte. Mas Joanie
dos medicamentos tinha pouco a perder.
Assim, apenas algumas
atravessam a barreira semanas aps o diagnstico,
em quantidades Neuwelt e sua equipe intro-
to nfimas que so duziram um cateter atravs
inteis - ou sequer da virilha da paciente at a
artria cartida esquerda
chegam a fazer para enviar ao crebro duas
a travessia solues: o manitol hiperos-
50 I mentecrebro I Neurocincia 2
mtico, seguido rapidamente por metotrexato
quimioterpico. No dia seguinte, repetiram o
procedimento, usando a cartida direita. Um
ms depois, e todos os meses, durante um ano,
Neuwelt e sua equipe repetiram o protocolo: pri-
meiro pela artria esquerda, depois pela direita, o
manitol rompia a barreira hematoenceflica para
que o metotrexato pudesse atravessar e atacar o
tumor. Ao final de seu segundo tratamento, ela
pde sair do hospital sem cadeira de rodas. Dois
meses depois, ela estava em remisso completa
e, mais de oito anos depois, continua assim.
Para pacientes com menos de 60 anos a
equipe de Neuwelt se orgulha de uma sobrevida
mdia de 13 a l 4 anos, com resultados significa-
tivamente melhores, comparados ao tratamento
padro de radiao em todo o crebro. bvio
que nem todos os medicamentos contra o cncer
podem passar pela barreira, e nem todos os tu-
mores cerebrais podem ser tratados dessa forma.
At agora, apenas algumas drogas foram testadas
e se mostraram seguras. Como o procedimento
envia manitol da cartida para todo o crebro e,
assim, abre muito a barreira, acarreta riscos de
inchao em tecidos, infeco e toxicidade.
Mesmo enquanto Neuwelt e sua equipe tra-
balham para refinar seu procedimento e ampliar
sua aplicao, mdicos em outros locais desen-
volvem alternativas. Uma das mais promissoras
microcateterismo direto. Como a tcnica de
interrupo da barreira de Neuwelt, esse mtodo
tambm consiste em inserir um cateter dentro
de vasos sanguneos e usar manitol para erguer
a barreira, mas em vez de parar na artria car-
tida, o microcateter segue todo o caminho at o
crebro e abre apenas uma minscula poro
da barreira, perto do local da patologia. " um
procedimento muito direcionado", aponta John
Boockvar, neurocirurgio do Hospital Lenox Hill,
lder do ensaio clnico.
Se isso ser uma vantagem ou desvantagem
ainda est para ser provado. Por um lado, abrir
menos a barreira reduz o risco de inchao dos te-
cidos e convulses, sem mencionar a quantidade
de tecido cerebral exposto quimioterapia txica.
Mas, como Neuwelt enfatiza, a especificidade
do local uma desvantagem quando se refere
ao tratamento de doenas de todo o crebro,
como cncer ou mesmo Alzheimer avanado.
O microcateterismo j utilizado rotineiramente
para enviar agentes anticoagulantes para o
crebro de vtimas de acidente vascular cerebral.
Atualmente, Boockvar e sua equipe esto
testando a eficcia do envio de vrias drogas
antitumorais. Segundo eles, a tcnica poderia
ser usada para tratar Alzheimer, Parkinson ou,
teoricamente, qualquer doena do crebro para
as quais existem medicamentos que precisam
de ajuda para cruzar a barreira.
Outra estratgia para romper a barreira en-
volve ultrassom e microbolhas (bolhas de gs
microscpicas). Uma soluo salina contendo
microbolhas injetada na corrente sangunea.
Aplica-se um feixe de ultrassom que faz as bo-
lhas vibrarem rapidamente, abrindo as znulas
de ocluso com localizao precisa. Drogas
injetadas na corrente sangunea tambm podem
passar para o crebro nessa regio. Pouco tempo
depois, as znulas de ocluso se recuperam,
fechando novamente a barreira. Pesquisadores
das universidades Harvard, Columbia e outras
instituies desenvolvem a tcnica de microbo-
lhas e ultrassom focalizado, que tem se mostrado
segura em macacos e vem progredindo rapida-
mente em direo a ensaios em humanos.

PEQUENOS E LENTOS
Claro, abrir a barreira no a nica maneira de
introduzir medicamentos; outro modo de fazer O C A P I L A R C E R E B R A L (vermelho) pouco permevel, m a s pequenas molculas (azul)
isso esgueir-los por portais existentes na bar- podem alcanar u m astrcito (laranja), provedor da clula nervosa (verde)

reira, anexando-os a compostos que usam esses

portais naturalmente. Cientistas que trabalham
desenvolvendo essas drogas se referem a elas
como cavalos de Tria, o que exato. O medica-
mento no est escondido no interior do com-
posto conhecido, mas atrelado extremidade,
como um vago. Em alguns casos o mtodo
funciona. Um cavalo de Tria desenvolvido pela
Genentech conseguiu reduzir placas no crebro
em 47% em experimentos com roedores. Esse
frmaco em particular penetra no crebro pelos
mesmos receptores que transportam ferro atra-
de desenvolvimento e envelhecimento, o incio
e o fim da prpria existncia. Experimentos na
dcada de 20 sugeriram que a barreira era ima-
miiiiiiiiiiiiiimiiiimiiimmiiiiimi
tura em recm-nascidos, convico que ainda
P A R A S A B E R M A I S
persiste entre bilogos do desenvolvimento e
Neuropsychiatric disease
pesquisadores da barreira, mas estudos recen- relevance o f circulating anti-
tes demonstram que as znulas de ocluso se N M DA receptor autoantibod-
ies depends on blood-brain
formam quase ao mesmo tempo que os vasos barrier integrity. C . H a m m e r ,
sanguneos comeam a penetrar no crebro B. Stepniak, A . Schneider, S.
Papiol, M T a n t r a . Molecular
embrionrio. Na verdade, cientistas comeam a Psychiatry. Nature, o u t u b r o
suspeitar que a barreira desempenha um papel de 2014.

vs da barreira. Medicamentos similares (no
s para Alzheimer, mas para outras doenas
neurodegenerativas) esto sendo desenvolvidos
na Universidade da Califrnia em Los Angeles e
em outros locais, progredindo lentamente na
crucial durante o desenvolvimento, propiciando Engaging neuroscience to ad-
vance translational research
ao crebro um ambiente interno adequado, sem in brain barrier biology. E d -
o que os neurnios no poderiam crescer e se w a r d A . N e u w e l t et a l . e m
Nature Reviews Neuroscience,
conectar. Mas, medida que envelhecemos, isso vol. 12, n 3, pgs. 169-182,
muda. Pesquisadores acreditam que alteraes m a r o de 2 0 1 1 .

direo do mesmo objetivo: remdios prontos
para testes em humanos.
Enquanto isso, evidncias da importncia
da barreira vo se infiltrando rapidamente no
estudo de doenas nos processos fundamentais
sutis na barreira hematoenceflica-uma reorga- Development o f the blood-
brain barrier: A historical point
nizao da vasculatura cerebral, talvez, ou peque- ofview. D o m n i c o Ribatti, Be-
nos e lentos escapes na prpria barreira - abram atrice Nico, Enrico Crivellato e
Marco Artico e m A n a t o m i c a l
caminho para a neurodegenerao relacionada
Record, part B: New Anatomy,
idade, em todas as permutaes nocivas. vol. 289, n l , pgs. 3-8, 2006.

51
 Interruptores
cerebrais
NOVAS PESQUISAS S O B R E E P I G E N T I C A P O D E M C O N T R I B U I R PARA M E L H O R COMPREENSO
E T R A T A M E N T O DE D O E N A S MENTAIS E D E P E N D N C I A Q U M I C A ; PROPOSTA DESCOBRIR
C O M O " L I G A R " E " D E S L I G A R " OS G E N E S SEM ALTER-LOS

p o r E r i c 3. N e s t l e r

O A U T O R
E R I C J. N E S T L E R professor de neurocincia e diretor
do Instituto Friedman do Crebro, no Centro Mdico
Monte Sinai, na cidade de Nova York. Seu laboratrio
investiga os m e c a n i s m o s moleculares que levam
dependncia qumica e depresso.
M
ateus professor de histria. Seu irmo
gmeo, Greg, dependente qumico. (Os
nomes verdadeiros foram omitidos para
preservar a privacidade.) Ambos saram-se
bem no ensino mdio: eram aplicados em sala de auta,
bons atletas em campo e relacionavam-se bem com os
colegas. Como a maioria dos jovens, de vez em quando
os irmos furtivamente tomavam cerveja, fumavam um
cigarro e experimentavam maconha. Quando estavam na
faculdade provaram cocana. Para Greg, a experincia teve
srias consequncias. No incio ele conseguia assistir s
aulas e manter contato com os amigos. Mas logo a droga
tomou conta de sua vida: ele deixou de frequentar a escola
e teve uma srie de empregos de baixa qualificao em
lojinhas e lanchonetes. Raramente permanecia no trabalho
por mais de dois meses; geralmente era despedido por
faltar demais ou por discutir com os clientes e colegas.
Seu comportamento tornou-se cada vez mais estranho - s
vezes era violento. Roubava para sustentar a dependncia

52 I mentecrebro I Neurocincia 2
e foi preso. Inmeras tentativas de tratamento falharam, genes sem alterar a informao neles contida. Em vez de
e quando a Justia determinou que Greg, ento com 33 produzir genes mutantes, essas modificaes epigenticas
anos, fosse encaminhado a um hospital psiquitrico para marcam os genes de forma que podem alterar seu nvel de
avaliao, ele estava desamparado e sem ter onde morar, atividade - em alguns casos definitivamente.
renegado pela famlia. Ns e outros pesquisadores descobrimos sinais de que
O que tornou Greg to suscetvel aos encantos da mudanas epigenticas pelo uso de drogas ou estresse
cocana - a ponto de a droga praticamente ter destrudo crnico podem mudar a forma como o crebro responde
sua vida? E como seu irmo gmeo, exatamente com a experincia: forando a pessoa a reagir com resilincia ou a
mesma constituio gentica, escapou de uma experincia sucumbir ao vcio, depresso ou uma srie de outros trans-
semelhante? O fato de o consumo de drogas levar algumas tornos psiquitricos. Embora ainda estejamos engatinhando
pessoas dependncia, enquanto outras passam inclu- na compreenso dessa poderosa interao molecular entre
mes pelas imprudncias da juventude e continuam a viver genes e ambiente, esperamos que nosso escasso conhe-
normalmente, intriga pesquisadores h bastante tempo. A cimento resulte em tratamentos mais eficazes para essas
novidade a abordagem neurocientfica mais atualizada, situaes - e oferea novos insights sobre como as doenas
inspirada em descobertas de outras reas. Nos ltimos mentais so transmitidas entre geraes.
dez anos, os bilogos que estudam o desenvolvimento em- Nossos esforos para desvendar as influncias epigen-
brionrio e do cncer encontraram um amplo espectro de ticas em doenas mentais esto ajudando a preencher as
mecanismos moleculares no qual o ambiente apontado lacunas deixadas por dcadas de pesquisas anteriores sobre
como responsvel por mudanas no comportamento dos as origens genticas da dependncia qumica, depresso,

53
 autismo, esquizofrenia e outros transtornos
psiquitricos. Como a maioria das condies
Estudos sobre modificaes epigenticas de genes, que diferem clnicas comuns, esses distrbios neurolgicos
das mutaes genticas (abaixo), fornecem vrios insights novos so altamente hereditrios: cerca de metade do
sobre doenas mentais. Os dois tipos de alterao podem pertur- risco de dependncia qumica ou depresso
bar o funcionamento do crebro e de outros tecidos. gentica - maior que o risco gentico para
Mutaes genticas hipertenso arterial e vrios tipos de cncer.
geralmente alteram a Mas os genes no so tudo. Mesmo com genes
funcionalidade idnticos no h garantia de que duas pessoas
Resultado
Protena codificada O s nucleotdeos do gene (letras
do RNA
do cdigo) f o r m a m u m a cpia enfrentaro a mesma doena. Ao contrrio,
da protena (acima). U m a letra transtornos psiquitricos so desencadeados
Enzima errada ou outra mutao pode
em pessoas geneticamente suscetveis por
desorganizar a protena resul-
G e n e ativo & Nucleotdeo tante (abaixo) ou pode aumen- inputs ambientais - como uso de drogas
(rosa) tar ou diminuir excessivamente ou estresse, por exemplo - e podem at ser
sua produo.
influenciados por eventos moleculares aleat-
Protena anmala rios que ocorrem durante o desenvolvimento.
DNA
Mutao
Duas pessoas jamais passaro exatamente
pelas mesmas experincias ou tero o mesmo
histrico de desenvolvimento de dificuldades.
Ento surge a pergunta: como esses inputs
podem levar a doenas mentais? Num certo
Mudanas epigenticas geralmente alteram a atividade contexto a resposta bvia: a natureza e a
Marcas qumicas conhecidas c o m o marcas epigenticas encon-
tram-se nos genes, no prprio D N A ou nas protenas histonas
criao chegam juntas s clulas nervosas do
e m torno das quais o D N A se enrola (abaixo). Mudanas na crebro. Elas processam tudo o que experimen-
combinao dessas marcas podem alterar o comportamento de tamos - tanto assistir a um filme, receber um
u m gene, desativando-o de m o d o a inibir a sntese da protena, ou
ativando-o, tudo isso s e m alterar a informao que ele contm.
abrao, consumir cocana ou pensar no que
preparar para o jantar - e depois partilham a
informao entre si liberando e reconhecendo
compostos qumicos chamados neurotransmis-
Protenas sores. Esses compostos so capazes de ativar
histonas ou inibir clulas nervosas isoladas e ativar ou
desativar uma srie de genes preparados para
Cauda da reagir. Dependendo dos genes afetados por
histona
determinado neurotransmissor possvel per-
Marcas ceber como uma clula nervosa reagir a uma
epigenticas
experincia. Em ltima anlise isso determina
Gene desativado: A l g u m a s m a r c a s epigenticas inibem os genes promovendo u m enrola- como uma pessoa se comporta. Muitos desses
mento condensado da cromatina ( D N A complexo, c o m histonas e outras protenas) impe- efeitos so de curta durao. A exposio coca-
dindo assim que os genes sejam lidos; s vezes, grupos metil d e s e m p e n h a m esse papel.
na, por exemplo, ativa o centro de recompensa
G e n e s inativos 1
do crebro levando a uma euforia passageira.
A sensao desaparece rapidamente e o siste-
ma se reinicia sozinho. Outra pergunta sem
resposta como as drogas, estresse ou outros
Grupo/
Cromatina estmulos podem produzir efeitos de longo
metil
prazo, fazendo com que a pessoa sucumba
Gene ativado: Outras marcas, c o m o os grupos acetil, tendem a estimular a atividade gnica depresso ou ao vcio. O que muitos neuro-
ajudando a desenrolar a cromatina.
cientistas esto considerando : e onde entra
f/L Protena
a epigentica?
Grupo a c e t i l \ ^ 4
Compreender por que a epigentica atraiu
\ G e n e ativo nossa ateno ajuda a entender como a
. > 1
A localizao d a s estruturas na imagem apenas aproximada. atividade gnica regulada. Em termos sim-

54 I mentecrebro I Neurocincia 2
pies, um gene uma extenso do DNA que
normalmente especifica a formao de uma
protena; j essa estrutura realiza a maioria
dos processos celulares, controlando o com-
portamento das clulas. O DNA no lanado
ao acaso no ncleo da clula. Ao contrrio, ele
enrolado em torno de aglomerados de pro-
tenas chamadas histonas - como linha num
carretel - e depois ainda mais condensado
em estruturas chamadas cromossomos.
A combinao de protena e DNA nos
cromossomos chamada cromatina. Esse
empacotamento do DNA faz mais que manter
a organizao do ncleo; ele tambm ajuda
a regular o comportamento dos genes resi-
dentes. Um empacotamento mais apertado
tende a manter os genes num estado inativo,
impedindo o acesso de mecanismos que os
ativem. Numa clula nervosa, por exemplo,
genes que codificam enzimas hepticas so
guardados em regies cromossmicas den-
samente empacotadas. Mas, quando um gene
necessrio, a seo de DNA onde ele se
encontra desenrola-se um pouco, tornando-o
acessvel ao mecanismo celular que transcreve
o DNA em um filamento de RNA. Na maioria
dos casos o RNA funciona como um modelo
para produzir a protena codificada. Estimular
um neurnio, por exemplo, pode habilitar essa
clula a acelerar a transcrio dos cdigos do
gene para certos neurotransmissores, aumen-
tando a sntese dessas molculas mensageiras.
O fato de um segmento de cromatina
estar afrouxado (pronto para ser ativado) ou
condensado (desligado permanente ou tempo-
rariamente) depende de marcas epigenticas:
etiquetas qumicas presas s histonas residen-
tes ou ao prprio DNA. Essas etiquetas podem
ter vrias formas e juntas compem um tipo
de cdigo que indica se a cromatina est forte-
mente empacotada e se os genes subjacentes
devem ser transcritos (ver quadro esquerda).
Um gene isolado pode estar mais - ou menos
- ativo, dependendo de como sua cromatina
foi marcada.
Modificaes epigenticas so produzi-
das por uma grande variedade de enzimas:
algumas adicionam etiquetas qumicas e ou-
tras removem. O pesquisador C. David Allis,
da Universidade Rockefeller, chamou essas
enzimas de "escritores" e "apagadores" do
cdigo epigentico. Uma enzima conhecida
como histona acetiltransferase, que une um
grupo acetil a uma histona, por exemplo,
um escritor, e uma histona desacetilase, que
remove essa marca, um apagador. As mar-
cas atraem ento outras protenas que agem
como "leitores". Elas prendem-se a etiquetas
epigenticas especficas e podem afrouxar ou
condensar a cromatina circundante convocando
outras protenas reguladoras que estimulam
ou reprimem a transcrio de gene residente.
DUAS P E S S O A S jamais
passaro exatamente pelas
m e s m a s experincias ou
tero o m e s m o histrico
de desenvolvimento e
dificuldades
55
 Epigentica d a dependncia aumica
Estudos com camundongos mostram
que exposio continuada cocana al-
tera o equilbrio de marcas epigenticas
em genes do centro de recompensa do
crebro. Essas alteraes tornam os ani-
mais mais sensveis aos efeitos da droga
e mais propensos dependncia.

O QUE MUDA EXATAMENTE?

Uma nica dose de cocana suficiente para
alterar o panorama epigentico de genes no
ncleo accumbens - parte do centro de recom
pensa. Na ausncia da droga ( ) , predomi-
nam as marcas metil, mantendo a cromatina
afetada fortemente enrolada e seus genes
inativos. Na presena da cocana os grupos
acetil predominam e a cromatina afrouxa
( ) . Ento vrios genes que codificam pro-
tenas envolvidas numa resposta prazerosa
droga so ativados.
Ncleo accumbens

Sem cocana Exposio inicial Exposio crnica

cocana
Alta

HHH

Baixa
B C A B C D
Gene i I
Depois de uma semana Depois de uma semana
sem drogas: a atividade sem drogas: alguns genes
gnica volta ao normal permanecem superativos

jull
A B C D

EFEITOS DURADOUROS
A exposio inicial cocana aumenta temporariamente a atividade de muitos genes (representados es-
quematicamente por mudanas em B, C e D, direita), mas a atividade logo retorna ao normal. Exposio
contnua, no entanto, produz efeitos mais complexos: diminui a sensibilidade de alguns genes droga (B,
extrema direita), enquanto aumenta ainda mais a atividade de outros (Ce D ) . Alguns genes permanecem
superativos por perodos anormalmente longos.

A localizao d a s estruturas na imagem apenas aproximada.

56 I mentecrebro I Neurocincia 2
 O ambiente pode influir na atividade gni-
ca regulando o comportamento de escritores
e apagadores epigenticos - e consequen-
temente a etiquetagem e reestruturao da
cromatina. s vezes as etiquetas persistem
apenas por um breve intervalo, por exemplo
para permitir que uma clula nervosa res-
ponda rapidamente a um estmulo forte pro-
duzindo uma onda contnua de liberao de
neurotransmissor. Geralmente as etiquetas
so mantidas por meses ou anos - ou at pela
vida toda: fortalecendo ou enfraquecendo as
conexes neurais envolvidas no armazena-
mento de lembranas.
COMPULSO DEPENDNCIA
A adio e a remoo de grupos acetil e metil
e outras marcas podem ajudar o crebro a res-
ponder e adaptar-se a desafios e experincias
ambientais. Mas estudos com animais tm
mostrado que esses processos epigenticos
benficos podem desaparecer em condies
como dependncia qumica e depresso,
quando a alterao do arranjo normal de
modificaes pode servir para ativar desejos,
induzir sentimentos de frustrao ou predis-
por um animal a um comportamento mal
adaptado. Exames de tecido cerebral humano
retirado aps a morte sugerem que o mesmo
processo pode ocorrer em humanos.
Descobertas relacionadas dependncia
qumica construdas a partir de pesquisas ante-
riores mostram como o uso excessivo de drogas
se apodera do centro de recompensa natural
do crebro. Pesquisas identificaram grandes
mudanas na ativao de genes em resposta
a cocana, opiceos e outras substncias que
provocam dependncia. Alguns desses traba-
lhos mostraram que mudanas na "expresso"
do gene persistiram mesmo aps meses de
abstinncia. Em relao aos efeitos de longa
durao que as mudanas epigenticas podem
apresentar, h cerca de dez anos comeamos a
estudar se a cocana poderia alterar as etiquetas
epigenticas que regulam a atividade dos genes
no centro de recompensa do crebro. A cocana
uma droga poderosa que vicia tanto animais
como pessoas. Portanto, seus efeitos de longo
prazo podem ser facilmente estudados em
experimentos de laboratrio.
Uma nica dose de cocana provoca mu-
danas drsticas e generali- Em alguns casos, uma
zadas na expresso gnica. nica dose de cocana
Isso pode ser mensurado
por concentraes de RNA
capaz de provocar
mensageiro - resultado alterao drstica na
direto da ativao dos ge- expresso gnica
nes. Uma hora depois de
camundongos receberem a
primeira injeo de cocana, aproximadamente
100 genes foram reativados. Ainda mais inte-
ressante foi o que ocorreu quando os animais
foram continuamente submetidos droga.
Um grupo de genes, ativado pela exposio
aguda cocana, torna-se silencioso se receber
doses dirias. Esses genes ficam "dessensibi-
lizados" droga.
Mas um nmero muito maior de genes
comporta-se exatamente ao contrrio: em-
bora se tornem temporariamente ativos em
resposta exposio inicial droga, o uso
contnuo aumenta ainda mais seus nveis de
atividade-em alguns casos durante semanas
aps o animal ter recebido a ltima injeo.
Alm disso, esses genes continuam sensveis
cocana, mesmo depois de o animal ter sido
exposto droga por um perodo curto. O
consumo contnuo de cocana prepara ento
esses genes para futura ativao - permi-
tindo, basicamente, que eles se "lembrem"
dos efeitos da recompensa da droga. A pre-
parao tambm ajuda o animal a reincidir,
facilitando o caminho para a dependncia.
A intensificao da sensibilidade decorre de
alteraes dos genes.
Usando tcnicas poderosas para catalogar
as marcas epigenticas de todo o genoma do
camundongo conseguimos demonstrar que
a administrao contnua de cocana reconfi-
gura seletivamente um conjunto de etiquetas
acetil e metil em centenas de genes do centro
de recompensa do crebro. Coletivamente es-
sas mudanas tendem a afrouxar a estrutura
da cromatina, tornando esses genes mais pre-
dispostos ativao por exposio posterior
droga. Novamente, muitas dessas mudanas
so temporrias - permanecendo algumas
horas depois de o animal receber a dose.
Outras, no entanto, so mais duradouras:
registramos alteraes que persistiram por
pelo menos um ms e estamos observando
perodos ainda mais longos.
57

EXPERIMENTOS COM
C A M U N D O N G O S em
laboratrio mostram
que algumas mudanas
de comportamento
influenciadas pelos genes
duraram meses, outras
podem perdurar por toda
a vida; em humanos o
mecanismo parece similar
58 I mentecrebro I Neurocincia 2
BIOQUMICA DA C O C A N A
Tambm comeamos a manipular os mecanis-
mos dessas mudanas persistentes. Descobri-
mos que a administrao contnua de cocana
inibe a atividade de certos apagadores, que
removem grupos acetil, e de escritores espec-
ficos, que adicionam grupos metil inibidores.
Cromatina mais fortemente acetilada - ou
metilada - permanece num estado mais aberto,
relaxado, tornando seus genes residentes mais
sensveis ativao. A exposio crnica co- forma de metilao de histona que reprime a
cana tambm manipula a atividade de outros
escritores e apagadores no centro de recom-
pensa do crebro, deixando em seu rastro um
conjunto de marcas epigenticas que favorecem
a ativao gnica. Reforando essa observao, Notamos que muitas das alteraes induzidas
verificamos que quando induzimos a atividade
desses escritores e apagadores artificialmente
para imitar os efeitos do consumo crnico da
droga, mas sem administr-la, tornamos o
animal mais sensvel aos efeitos prazerosos
da cocana - uma das marcas registradas da
dependncia qumica.
Mudanas nas atividades do escritor e apa-
gador que acompanham a exposio crnica
cocana tambm so duradouras, o que pode
ser responsvel pelas alteraes de longo prazo
na atividade dos genes marcados - e n a forma
como o animal responde a uma srie de expe-
rincias futuras. Como o centro de recompensa
do crebro reage a essa ampla variedade de
estmulos - incluindo alimentos e sexo - , ma-
nipular a atividade dos neurnios no centro de
recompensa pode simplesmente alterar a forma
como o animal se comporta.
Adaptaes neurais que afetam o comporta-
mento de longo prazo tambm esto portrs de
um quadro psiquitrico crnico, mais comum e
debilitante: a depresso. Como no caso da de-
pendncia qumica, aspectos desse transtorno
tambm podem ser facilmente estudados em
animais. Trabalhamos com camundongos sub-
metidos a frustrao social contnua. Camun-
dongos machos de conduta passiva formaram
pares com animais mais agressivos. Depois de
um perodo de dez dias de ameaas, os animais
dceis exibiam sinais de depresso humana:
no participavam mais de atividades de que gos-
tavam (sexo, consumo de doces) e tornaram-se
mais ansiosos, introvertidos e menos ousados;
ou at comiam demais a ponto de se tornarem
obesos. Algumas dessas mudanas duraram
meses e foram revertidas pela administrao
contnua do mesmo antidepressivo usado no
tratamento de humanos.
Observando mais cuidadosamente o DNA
de camundongos percebemos mudanas nas
modificaes epigenticas de cerca de 2 mil
genes do centro de recompensa do crebro.
Medimos um aumento de uma marca epige-
ntica especfica em 1.200 desses genes-uma
atividade gnica. Isso mostra que a depresso
pode desativar genes importantes na ativao
da parte do crebro responsvel pelo bem-
-estar, criando um tipo de "cicatriz molecular".
pelo estresse podem ser revertidas se os
camundongos so tratados durante um ms
com imipramina - um antidepressivo ampla-
mente prescrito para humanos. Mudanas
epigenticas similares foram detectadas em
amostras de crebro de pessoas vtimas de
depresso na poca em que morreram.
Embora a depresso seja um problema
comum na populao humana, nem todas as
pessoas so igualmente vulnerveis. O mesmo
acontece com camundongos. Aproximadamen-
te um tero dos machos que receberam uma
dose diria de frustrao social aparentemente
resistiu depresso: apesar de terem sido sub-
metidos ao mesmo estresse impiedoso, no
apresentaram a introverso ou o desinteresse
mostrado pelos companheiros suscetveis. Essa
resilincia atinge at o nvel gnico. Mas vrias
mudanas epigenticas induzidas por estresse
que observamos em camundongos suscetveis
no ocorrem em camundongos resilientes. Ao
contrrio, esses animais apresentam modifica-
o epigentica de um conjunto adicional de
genes do centro de recompensa, que no sofre o
mesmo tipo de modificao em camundongos,
que se tornaram deprimidos. As descobertas
sugerem que esse padro alternativo de alte-
raes benfico e que a resilincia mais
que apenas uma falta de vulnerabilidade: ela
envolve um programa epigentico ativo que
pode ser convocado para combater os efeitos
do estresse crnico.
Descobrimos tambm que camundongos
resilientes, epigeneticamente modificados,
tinham vrios dos mesmos genes cuja ati-
vidade voltou ao normal em camundongos
deprimidos tratados com imipramina. Um
subconjunto desses genes conhecido por im-
pulsionar a atividade do centro de recompensa
do crebro e, assim, evitar a depresso. Essas
observaes reforam a hiptese de que em
humanos os antidepressivos podem funcio-
nar, ao menos em parte, ativando alguns dos
programas epigenticos protetores que atuam
em pessoas menos propensas depresso.
Se isso for verdade, alm de procurar drogas
que bloqueiam os efeitos malficos do estres-
se crnico, tambm poderemos identificar
alternativas que estimulem os mecanismos
naturais da resilincia no crebro.
Observamos que os efeitos discutidos at
aqui persistem por um ms - o perodo mais
longo que examinamos. Mas modificaes epi-
genticas podem promover mudanas compor-
tamentais que perduram pela vida toda, como
foi demonstrado pelo pesquisador Michael
Meaney, da Universidade McGill, e seus cole-
gas. Meaney estudou os efeitos dos cuidados
maternos em modificaes epigenticas e no
comportamento posterior dos filhotes.
Os pesquisadores observaram que al-
gumas ratas (mes) exibiam altos nveis
de comportamento maternal, lambendo e
ajeitando seus rebentos. Outras eram me-
nos diligentes. Filhotes de me mais zelosa
eram menos ansiosos e produziam menos
hormnio do estresse quando perturbados
que filhotes criados por me mais passiva.
Alm disso, fmeas criadas por me protetora
tambm se tornaram mes zelosas.
Posteriormente, o grupo de Meaney mostrou
que os efeitos do comportamento maternal
so intermediados, ao menos em parte, por
mecanismos epigenticos. Uma comparao
entre filhotes criados por me passiva e filhotes
tratados agressivamente revelou que os primei-
ros mostram mais metilao do DNA que os
ltimos nas sequncias reguladoras do gene que
codifica o receptor de glicocorticoide - protena
presente na maioria das clulas do corpo que
intermedeia a resposta do animal ao cortisol,
hormnio do estresse. Essa metilao excessiva
detectada no hipocampo - regio do crebro
envolvida na memria e aprendizagem - induz
as clulas nervosas a produzir menos desse
receptor. Como a ativao do glicocorticoide
no hipocampo induz o corpo a produzir menos
cortisol, a reduo epigentica no nmero de re-
ceptores piora a resposta dos animais ao estres-
se, tornando-os mais ansiosos e amedrontados
- caracteres que persistem pela vida toda. Os
efeitos do glicocorticoide no receptor pode ser
apenas parte da histria. Frances Champagne,
da Universidade Colmbia, e seus colegas des-
cobriram diferenas epigenticas semelhantes
no gene que codifica o receptor de estrognio
em filhotes criados por me ativa e em filhotes
criados por passiva. provvel ento que mar-
cas epigenticas de vrios outros genes estejam
envolvidas na programao de respostas a - e,
portanto na herana de - algo to complexo
como o comportamento maternal.
Aparentemente, nessas condies mudan-
as epigenticas produzidas numa gerao
podem ser transmitidas para a seguinte mes-
mo que no passem pela linha embrionria.
O comportamento da me altera a regulao
epigentica dos genes no crebro do filhote e
ele, posteriormente, exibe o mesmo comporta-
mento, o que altera a marcao epigentica e o
comportamento de seus descendentes.
Um desafio decisivo para as prximas
dcadas ser explorar o que estamos apren-
dendo sobre modificaes epigenticas e
comportamento para desenvolver mtodos
mais aprimorados para o tratamento de diver-
sos transtornos psiquitricos. Ns e outros
pesquisadores descobrimos que as drogas que
mantm as histonas revestidas com grupos
 acetlicos - inibindo as enzimas que apagam
essas marcas - apresentam poderoso efeito
antidepressivo. Alm disso, embora a criao
passiva de filhotes esteja associada a mudanas
na metilao do DNA, Meaney descobriu que
as mesmas drogas podem promover um com-
portamento estimulante, porque o aumento de
metilao pode opor-se aos efeitos repressivos
da metilao excessiva.
Embora esses resultados sejam promis-
sores, os inibidores atualmente no mercado
provavelmente no so eficazes no combate
s doenas mentais. Os apagadores acetil
- histona deacetilase - regulam a marcao
epigentica nas clulas de todo o crebro e de
todo o corpo, por isso medicamentos que os
desabilitam indiscriminadamente apresentam
srios efeitos colaterais e podem ser txicos.
Uma alternativa seria produzir medicamentos
capazes de inibir seletivamente formas de
histona deacetilase intensificadas em reas
do crebro mais afetadas em determinadas
condies psiquitricas, por exemplo o centro
de recompensa. Outra opo seria identificar
novas protenas envolvidas em modificaes
epigenticas do crebro. Mas a abordagem
mais promissora seria determinar que genes
esto sujeitos modificao epigentica na
depresso ou na dependncia qumica: genes
para receptores de neurotransmissores espec-
ficos ou sinalizadores de protenas envolvidos
na ativao neural. Podemos ento concentrar
nossos esforos para criar medicamentos
visando diretamente a atividade desses genes
especficos - ou as protenas dos genes.
Uma questo intrigante que ainda deve
ser respondida : at que ponto as mudanas
epigenticas que acompanham condies
neuropsi-quitricas so hereditrias? Nos
experimentos de Meaney os ratos herdavam
certos padres de comportamento - e o
respectivo perfil epigentico - da me. Mas
essas mudanas, diretamente influenciadas
pelo comportamento, ocorrem no crebro;

M i n h a me, e u m e s m o
Estudos com ratos mostram que a epigentica pode influenciar o comportamento maternal e esse efeito pode ser
transmitido de uma gerao para outra agindo somente no crebro dos filhotes, sem alterar clulas germinativas.
Quando os filhotes nascem, os genes envolvidos na regulao das respostas ao estresse so guarnecidos com
marcas metil inibidoras, que aumentam a sensibilidade ao estresse. Se os filhotes forem criados por uma me tran-
quila e zelosa, muitos dos grupos metil se diluem, tornando os animais mais calmos. Ao tornarem-se adultos, esses
filhotes tambm sero pais e mes mais zelosos e tranquilos. Mas se os filhotes forem criados por me medrosa e
passiva seus genes recebero marcas metil e eles se tornaro adultos nervosos e pais negligentes.

A localizao d a s estruturas na imagem apenas aproximada.

60 I mentecrebro I Neurocincia 2
no so transmitidas por marcas nos genes
de clulas germinativas que formam um novo
embrio. Uma questo mais provocativa :
essas experincias podem provocar mudan-
as epigenticas nos espermatozides e vu-
los e serem ento transmitidas diretamente
aos descendentes?
HERANA E COMPORTAMENTO
Certamente razovel pensar que estresse cr-
nico ou dependncia qumica podem alterar a
atividade de genes nos espermatozides e vu-
los; afinal os hormnios do estresse e as drogas
no esto confinados ao crebro, mas fluem pelo
corpo todo, incluindo os testculos e ovrios. O
que difcil entender, no entanto, como essa
mudana nas clulas sexuais pode manter-se por
geraes. Modificaes epigenticas adquiridas
so apagadas durante o tipo de diviso celular
que d origem aos espermatozides e vulos.
Outra pergunta : como alteraes no embrio,
se isso ocorrer, influenciam a atividade dos genes
apenas em determinadas partes do crebro ou
nos rgos endcrinos do adulto?
Estudos intrigantes sugerem que algumas
modificaes epigenticas podem ser herda-
das. Vrios grupos descobriram que roedores
cronicamente estressados geram prole particu-
larmente sensvel ao estresse. Isabelle Mansuy,
epigenticas que tornam os camundongos
suscetveis depresso fossem realmente
hereditrias, ento as mudanas teriam
atingido as clulas sexuais dos animais. Re-
tiramos ento espermatozides dos machos
intimidados e fertilizamos vulos de fmeas
normais. Descobrimos que praticamente toda
a prognie dessa unio artificial era normal: os
filhotes mostraram apenas uma ligeira tendn-
cia introverso e ansiedade tpica dos pais.
Esse experimento no definitivo, porque
as marcas epigenticas devem ser, de alguma
forma, retiradas dos espermatozides durante
o processo de fertilizao in vitro. Mas os re-
sultados parecem indicar que as fmeas que
cruzaram com machos intimidados tratavam
seus filhotes de forma diferente das que cru-
zaram com machos normais - ou que nunca
encontraram os pais de sua prole. Por isso, a
depresso dos filhotes pode ter se originado
de experincias comportamentais anteriores
e no de uma herana epigentica direta
transmitida pelos espermatozides e vulos.
Isso no significa que a t r a n s m i s s o miiiimmiimimiiiiiiiimiiiiiiiiiMi
transgeracional seja impossvel. Atualmente, P A R A S A B E R M A I S
no entanto, no temos evidncias definiti- Epigentica: C o m o a cincia
est revolucionando o que
vas que confirmem os fatos. Para resolver a
s a b e m o s sobre heredita-
questo precisamos desenvolver ferramentas riedade. R i c h a r d F r a n c i s .
experimentais que permitam identificar modi- Zahar, 2015.

da Universidade de Zurique, e seus colegas,
por exemplo, isolaram filhotes de camundon-
go do convvio materno durante as primeiras
duas semanas de vida e notaram que, quando
adultos, os filhotes machos mostraram sinais
de depresso. Quando os machos cruzavam
com fmeas normais a prole resultante tambm
mostrava comportamento similar depresso
em adultos, mesmo que no tivessem sofrido
estresse durante a criao. Essa transmisso de
vulnerabilidade ao estresse est correlacionada
a nveis alterados de metilao do DNA de
vrios genes especficos, tanto nos espermato-
zides como no crebro.
Num estudo similar que realizamos usan-
do nosso modelo de frustrao social sub-
metemos camundongos machos a estresse
ficaes epigenticas relevantes nas clulas
germinativas - e determinar se essas modifica-
es so necessrias e suficientes para induzir
a transmisso dos caracteres observados.
O bilogo do sculo 18 Jean-Baptiste La-
marck tornou-se conhecido pela teoria dos
caracteres adquiridos. De acordo com essa
teoria, caracteres que os organismos adquirem
durante a vida - uma musculatura bem traba-
lhada, por exemplo - podem ser transmitidos
a seus descendentes. Agora sabemos que os
genes desempenham papel dominante na
determinao da psicologia e funes das
pessoas. Ao mesmo tempo, os cientistas
esto cada vez mais predispostos a aceitar
que a exposio ao ambiente e as diferentes
experincias (incluindo ocorrncias aleatrias)
G e n e s de pai e m e no
s o igualmente e x p r e s s o s :
I m p l i c a e s para d o e n a s
g e n t i c a s e s n d r o m e s ir-
ms. Felipe da Fonseca
Silva Couto, A n n a Karolinne
N a s c i m e n t o , Greice Elen
de M e l l o G a r c i a , R e n a t o
da Silva Cordeiro Colenghi,
R o b e r t P o g u e . Revisto de
Medicino e Sade de Braslia,
Vol. 3, 2, 2 0 1 4 .
T h e epigenetic landscape o f
addiction. I. M a z e a n d Eric
J. Nestler, e m Annals of the
New York Academy of Scien-
ces, v o l . 1 2 1 6 , p g s . 9 9 - 1 1 3 ,
janeiro de 2 0 1 1 .
Epigenetic t r a n s m i s s i o n o f
the i m p a c t o f early s t r e s s
a c r o s s g e n e r a t i o n s . T. B.
F r a n k l i n et a I . , e m BiolgicaI
Psychiatry, v o l . 6 8 , n 5,
pgs. 408-415, I de setem- o

crnico. Depois de um ms permitimos que
os machos se acasalassem e descobrimos que
os filhotes apresentavam um forte aumento
na suscetibilidade depresso. Depois demos
mais um passo adiante: se as modificaes
ao longo do desenvolvimento e da vida adulta
podem modificar a atividade de nossos genes
e, portanto, as formas como esses caracteres
se manifestam. Mas ainda h muito trabalho
pela frente.
bro de 2 0 1 0 .
Epigenetic regulation o f ge-
nes in learningand memory.
T. L. R o t h , E. D. Roth e j . D.
S w e a t t , e m Essays in Bioche-
mistry, v o l . 4 8 , n 1 , p g s .
263-274, setembro de 2010.

61
 Reparos secretos
durante o sono
AO C O N T R R I O DO Q U E M U I T O S I M A G I N A M , D O R M I R NO PERDA DE T E M P O . ALIS,
P E L O C O N T R R I O . T I R A R U M A S O N E C A " A F R O U X A " AS C O N E X E S N E U R A I S Q U E C R I A M
S U S T E N T A O PARA FIXAR C O N H E C I M E N T O , R E S T I T U I N D O AO S I S T E M A C E R E B R A L UM
ESTADO MAIS SAUDVEL E FLEXVEL

por Jason Castro

O AUTOR
J A S O N C A S T R O pesquisador, ps-doutorado
e m neurocincias no Centro de Neurocincias da
Universidade de Pittsburgh.
V
ivemos numa sociedade que a todo momento
nos convida viglia. Obrigaes, demandas
de trabalho e opes de diverso no faltam.
So tantas as possibilidades de distrao que
muitas vezes dormir parece um desperdcio - como
se, em comparao com a urgncia imposta pela viglia,
o sono fosse enfadonho e improdutivo. De fato, o cre-
bro adormecido no prepara projetos para apresentar
na reunio na empresa nem responde lista atrasada
de e-mails. Exceto durante os sonhos, nesse estado
ningum tampouco ama, planeja as prximas frias ou
realiza muita coisa que cause admirao. No entanto,

62 I mentecrebro I Neurocincia 2
63
 Neurnios de justamente durante as
horas tranquilas, enquanto
ratos acordados a mente est em repouso,
apresentaram que o crebro faz o traba-
maior atividade lho essencial para todos
os atos criativos: edita a
eltrica em relao si mesmo. Guarda o que
a camundongos que pode ser til e t a m b m
dormiam, indicando joga muita coisa fora.
Em sua nova teoria so-
que as clulas em bre a finalidade do sono, o
repouso formam neurocientista Giulio To-
ligaes mais fracas noni, pesquisador da Uni-
versidade de Wisconsin-
-Madison, prope que dormir para registrar
o que aprendemos tambm pode estimular o
enfraquecimento de conexes cerebrais. Seus
estudos sugerem que, conforme a mente
consciente se acomoda no sono, as ligaes
neurais que criam sustentao para o conhe-
cimento parcialmente "se soltam". Embora
esse desmantelamento noturno possa pare-
cer, primeira vista, um ato de autossabota-
gem cerebral, o neurocientista acredita que,
na verdade, trata-se de um mecanismo que
melhora a capacidade do crebro de codificar
e armazenar novas informaes.
Os benefcios do sono para o aprendiza-
do e a memria so amplamente aceitos na
comunidade cientfica. Segundo a viso pre-
dominante, as lembranas recm-formadas
so repetidas durante o sono e, durante esse
processo, so registradas de forma mais
intensa. No entanto, de acordo com Tononi,
ao unir essas memrias, os circuitos neurais
podem ser fortalecidos somente algumas
vezes at chegar a sua fora mxima. Ele e
seus colegas reuniram evidncias de que o
sono tambm serve como um boto de reset
que, de maneira uniforme, afrouxa conexes
neurais para colocar o crebro de volta em
um estado flexvel para que a aprendizagem
possa ter lugar.
A teoria controversa. Alguns pesquisa-
dores do sono consideram o resultado ainda
muito preliminar e apresentam a hiptese
de que o sono seja um momento de conso-
lidao e reforo da memria. Ainda assim, brais - cessa conforme a noite avana. Ambas
se Tononi estiver certo, dormir pode no ser
apenas organizar memrias do passado re-
cente - mas tambm garantir espao para as
64 I mentecrebro I Neurocincia 2
memrias de experincias ainda no vividas.
A aprendizagem ocorre quando uma
experincia, como ouvir uma nova msica
ou andar por uma cidade desconhecida, por
exemplo, impe um padro de atividade em
grupos de neurnios. A experincia altera in-
terconexes de clulas: ligaes entre neur-
nios coativos se fortificam enquanto aquelas
fora do movimento se enfraquecem. Assim,
as clulas se tornam interligadas de maneira
funcional. Esta trama dedica-se a preservar
um fragmento especfico da experincia:
a memria. Mais tarde, durante perodos
"desligados" - particularmente quando es-
tamos dormindo - o padro registrado pela
experincia se repete, conduzindo a altera-
es celulares que estabilizam o processo.
Embora grande parte dos pesquisadores
conceba o sono como essa recapitulao de
aprendizagem durante o dia, Tononi enxerga
um problema em potencial nessa hiptese:
se as ligaes entre neurnios, as sinapses,
fossem reajustadas e fortificadas ao longo
de dias e noites consecutivas, as clulas
neurais se tornariam " s a t u r a d a s " . Assim
como acontece com os pixels de uma imagem
muito brilhante, um conjunto de sinapses
uniformes potencializadas forneceria pouca
informao. Da mesma forma, um crebro
nessas condies no teria como armazenar
novas experincias.
Tononi tambm observou algumas pro-
priedades interessantes das ondas cerebrais
que ele e outros pesquisadores haviam regis-
trado em pessoas dormindo. Cientistas h
muito tempo sabem que as "ondas lentas"
do s o n o - f a s e de descanso profundo em que
fica mais difcil despertar- so necessrias e
restauradoras. Mesmo assim, dois fenme-
nos especficos ainda chamavam a ateno de
Tononi. Primeiro, ele identificou que pessoas
privadas do sono de ondas lentas tendem a
compensar o perodo com turnos mais lon-
gos e intensos desse tipo de sono mais tarde.
Alm disso, o neurocientista notou que
a intensidade do sono profundo - medida
como amplitude em gravaes de ondas cere-
as observaes lhe forneceram exemplos de
homeostase (a alternncia de foras opostas
para manter o equilbrio do sistema biolgi-
F O F O C A M I C R O S C P I C A : nesta imagem ampliada de u m a s i n a p s e (a conexo entre dois neurnios), u m a extenso
de u m a clula neural envia u m sinal qumico e eltrico atravs da pequena abertura entre os neurnios para atingir a
membrana da clula recipiente
co). O sono de ondas lentas parece "puxar"
o crebro de volta a algum tipo de equilbrio
que a viglia havia perturbado.
Tononi procurou desvendar o processo
biolgico que embasa as mudanas no sono
de ondas lentas. Ele sabia que sua intensida-
de estava relacionada com a fora total das
sinapses. Quando os neurnios disparam
em conjunto, conduzem grupos de conexes
neurais ativao em sincronia. A corrente
eltrica que flui atravs das clulas neurais
cria o sinal de ondas lentas (gravado com
eletrodos implantados no couro cabeludo).
Tononi acredita que estar acordado pode levar
a uma proliferao ou ao reforo de sinapses
e que a intensidade inicial elevada do sono de
ondas lentas reflete essas redes celulares for-
tificadas. Se de alguma forma as sinapses se
rompem durante este perodo de sono, este
enfraquecimento poderia explicar por que os
sinais do sono diminuem ao longo da noite.
Para embasar sua hiptese - apelidada
por ele de "homeostase sinptica" - Tononi
observou diretamente como as conexes se
alteram entre o sono e a viglia. Em um estudo
publicado em 2008, o neurocientista e seus
colaboradores colheram tecido cerebral de
alguns ratos em viglia e de outros animais
enquanto dormiam. Para cada amostra de
tecido, os pesquisadores usaram anticorpos
radioativos para, de maneira seletiva, marcar
vrias protenas que existem apenas nas
sinapses. Curiosamente, eles encontraram
quantidade significativamente maior de
protenas nos ratos acordados do que nos
animais em repouso. Concluso: existem
menos sinapses no crebro adormecido, ou
seja, nessa condio as conexes tm menos
recursos para comunicao eficaz - isto ,
so mais fracas.
A hiptese ganha fora com outro estudo,
do cientista Xiao-Bing Gao e seus colegas
da Universidade Yale. Em colaborao com
Tononi, a equipe de Gao gravou a atividade
eltrica de neurnios individuais em fatias
de tecido cerebral de roedores cochilando e
 C i c l o viglia-sono a o l o n g o d a v i d a
Por se caracterizar pela alternncia de dois estados
comportamentais bem distintos, o ciclo viglia-sono
o ritmo circadiano mais evidente no ser humano. No
entanto, o que vale para a fase adulta no serve neces-
sariamente para outras etapas do desenvolvimento.
Nos bebs, por exemplo, o ciclo viglia-sono se expres-
sa de forma mais fragmentada; tendncia semelhante
observada em idosos. Nos adolescentes, h um atraso
dos ritmos circadianos relacionado ao processo de ma-
turao sexual do organismo.

CRIANAS
AT 5 ANOS
muito varivel a idade
e m que a criana comea
a dormir exclusivamente
noite. Enquanto algumas ADOLESCENTES
c o m pouco mais de 1 ano A puberdade e s t
BEBS
p a s s a m o dia todo despertas, relacionada a u m atraso
O ser humano nasce
outras, aos 4 ou 5 anos, dos ritmos. N a prtica,
com relgios biolgicos
ainda necessitam de u m os adolescentes tendem
imaturos. Dormem
cochilo tarde. Antes disso, a dormir e acordar m a i s
muitas vezes ao dia e
porm, muitas exibem, por tarde. Q u a n d o e s t u d a m
acordam vrias vezes
noite. A exposio
volta do segundo ano de na parte da m a n h , o ADULTOS
vida, dois episdios de sono resultado privao U m a vez consolidado
ao ciclo claro-escuro
diurno, um de m a n h e parcial de s o n o , o padro circadiano e
e a interao social
outro tarde. sonolncia excessiva monofsico do ciclo
sincronizam os ritmos
diurna e dficit de viglia-sono na idade
do beb, que passa a
aprendizado. adulta, as diferenas
acordar menos noite e
a dormir menos de dia. individuais na alocao
do s o n o ficam m a i s
evidentes. H q u e m
prefira dormir e acordar
cedo e h q u e m no
tolere fazer o m e s m o .
Entre os dois extremos,
muitos parecem ser
mais flexveis.

IDOSOS
Tendem a adiantar os
horrios de dormir e de
acordar. Tambm comum
fragmentarem o sono, como os
bebs. No est claro, porm,
se o hbito de cochilar de dia
inerente ao envelhecimento.
Alguns estudos sugerem
que idosos sadios e ativos
so menos propensos
fragmentao do sono.

66 I mentecrebro I Neurocincia 2
em alerta. Constantemente, os neurnios se
comunicam entre si por meio de pequenas
correntes eltricas transportadas por meio
das sinapses. Quanto mais intensa for a
corrente que flui atravs delas, mais fortes
sero as conexes. Os neurnios de roedo-
res previamente acordados demonstraram
descarga eltrica mais rpida e vigorosa do
que a de animais em repouso, indicando que
enquanto o crebro dorme, os neurnios tm
conexes sinpticas mais tnues. Os resulta-
dos sugerem que o crebro alterna estados de
ligaes entre clulas neurais fracas e fortes
durante o ciclo dia-noite.
MOSCAS SONOLENTAS
Se enquanto nos entregamos aos braos de
Morfeu as sinapses so remodeladas, os pes-
quisadores devem ser capazes de ver os sinais
estruturais dessas mudanas. As conexes
atravs das quais os neurnios se comunicam
podem variar em nmero e tamanho. Em ge-
ral, quanto maior a quantidade e o tamanho
das sinapses, mais "informaes eltricas"
podem viajar entre dois neurnios conectados.
Os cientistas podem visualizar sinapses
deixando marcas fluorescentes nas protenas
que trabalham em ambos os lados da fenda
sinptica. Em 2011, Tononi e os neurocien-
tistas de Wisconsin Daniel Bushey e Chiara
Cirelli relataram o uso dessas tcnicas para
controlar o tamanho e o nmero de sinapses
em moscas-das-frutas (veja ilustrao acima).
Eles foraram algumas moscas a ficarem
a c o r d a d a s , colocando-as em u m a caixa
giratria - na parte superior da rotao, os
insetos sonolentos cairiam e acordariam -
para verificar se protelar o sono impediria o
encolhimento e a retrao de sinapses. Sur-
preendentemente, de acordo com a hiptese
de Tononi, os pesquisadores observaram
maior densidade e tamanho de sinapses - em
alguns casos, duas vezes maiores - no cre-
bro das moscas que haviam sido foradas a
permanecer acordadas em comparao com
as moscas em repouso.
Em um estudo ainda mais recente, Tononi
e sua equipe estenderam esses resultados
a ratos. Ao rotular neurnios do crtex do
crebro desses mamferos com indicadores
fluorescentes, os pesquisadores observa-
E F E I T O S E S P E C I A I S : cientistas c o n t a r a m por meio de u m a m a r c a fluorescente
conexes neuronais no crebro e m repouso e m alerta de moscas-das-frutas. N a clula
fluorescente (em verde), a estrutura longa o axnio, principal canal de i n f o r m a e s
recebidas do neurnio. A s s i n a p s e s s e f o r m a m n a s m i n s c u l a s protuberncias
arredondadas n a s t e r m i n a e s
ram o crescimento e a retrao de espinhas
sinpticas - minsculas protuberncias ar-
redondadas nos neurnios onde ocorrem as
sinapses. Eles verificaram que a densidade
total de conexes aumentou com a viglia,
manteve-se elevada enquanto os animais es-
tavam privados de sono e diminuiu somente
aps dormirem.
T N I C O PARA ADORMECER
Antes que a homeostase sinptica possa ser
considerada o principal motivo para dormir,
os pesquisadores precisam encontrar maio-
res evidncias de que algum aspecto men-
survel da funo neural - aprendizagem,
memria ou percepo, por exemplo -
melhorado pela diminuio de sinapses e
miiimiiiiiiiiiiiiiiiimiiimiiiiiiiim
comprometido quando essas atividades so
PARA SABER MAIS
de alguma forma restringidas. Porm, h Distrbios do sono. N a y r a
consenso de que no ser fcil demonstrar Cesaro Penha Ganhito. Casa
do Psiclogo, 2 0 0 1 .
essas provas.
Sleep and waking modulaten
Intuitivamente, sabemos que dormir spine tu mover in the adoles-
restaurador; muitas metforas tentaram cente mouse crtex. S. Maret e
outros e m Nature Neuroscien-
capturar esta ideia. O sono um tnico, um ce, v o l . 14, pgs. 1418-1420,
blsamo. A sabedoria popular afirma: "Nada novembro de 2 0 1 1 .
como uma boa noite de sono entre um dia e Sleep and synaptic homeos-
tasis: structural evidence in
outro". "Dorme que passa..." Ou, como disse D r o s o p h i l a . D. B u s h e y , G .
Shakespeare, dormir "entrelaa com cuidado Tononi e C. Cirelli e m Science,
vol. 332, pgs. 1576-1581,24
os fios separados e cortados". Ele no podia de j u n h o de 2 0 1 1 .
saber que o sono nos renova desfazendo Sono e sade. R u b e n s Rei-
no crebro as malhas entrelaadas durante m o , L u i z a Elena L. Ribeiro
do Valle, Eduardo L Ribeiro
o dia para que possamos viver e aprender do Valle, Sueli Rossini. Novo
novamente. Mas, de alguma forma, intua. Conceito. 2010.
67
 O ataque invisvel
ALGUNS PROTOZORIOS INFECTAM HOSPEDEIROS, TANTO HUMANOS QUANTO OUTROS
A N I M A I S , M O L D A N D O S E U C O M P O R T A M E N T O ; P E S Q U I S A D O R E S SE P E R G U N T A M A G O R A SE
ESSES M I N S C U L O S INTRUSOS PODERIAM PERMANECER A VIDA INTEIRA NO O R G A N I S M O
D E U M A P E S S O A , C O N T R O L A N DO-A S E M S E U CONHECIMENTO

por Christof Koch

O A U T O R
C H R I S T O P H K O C H professor de
biologia cognitiva e comportamental do
Instituto de Tecnologia da Califrnia.
O
antigo debate sobre livre-arbtrio constan-
temente evocado por telogos, filsofos e
estudiosos do psiquismo parece insolvel,
portratar-se de uma questo metafsica que,
na prtica, causa muita discusso e pouco resultado. No
entanto, o senso comum e uma grande quantidade de
pesquisas psicolgicas e neurocientficas revelam que
no somos to livres como acreditamos. Nossos genes, a
cultura a que pertencemos e a educao que recebemos in-
terferem em nosso sistema de valores, em nossas crenas e
comportamentos de formas que frequentemente escapam
do nosso controle consciente. A indstria da propaganda,
que conhece muito bem o poder dessa ascendncia, gastou

68 I mentecrebro I Neurocincia 2
 iiiiiiiiiiiiiiiiiimiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiM
Mulheres inteligentes, h o m e n s tolos
Quando o bilogo evolucionista Jaroslav Fle-
gr, de Praga, considerou, pela primeira vez,
nos anos 90, a tese de que a toxoplasmose
poderia afetar o crebro humano e, a longo
prazo, alterar a personalidade, houve grande
agitao entre os especialistas. Ele entrevis-
tou mais de mil pessoas que haviam sofrido
da forma aguda da patologia ou adoecido de
uma infeco desconhecida, e perguntou-lhes
sobre caractersticas pessoais. Flegr compa-
rou os resultados com outros referentes a
pessoas sadias. Concluso: as mulheres infec-
tadas se tornaram mais inteligentes, descon-
tradas e afetuosas; j os homens, mais tolos,
ciumentos e rebeldes. Em outros estudos, o
pesquisador percebeu que pessoas infectadas
pela toxoplasmose se envolviam com mais
frequncia em acidentes de trnsito. O motivo
seria o fato de que o patgeno aumentava
nos afetados a disposio para assumir riscos
mas, ao mesmo tempo, reduzia sua capaci-
dade de reao - de forma semelhante ao que
ocorre com os roedores.
"Quanto mais tempo a pessoa ficar infec-
tada, mais intensamente mudar", diz Flegr.
No entanto, ele admite que at agora existem
apenas correlaes estatsticas, no associa-
es causais comprovadas, e reconhece que
os processos neuroqumicos que podem ter
levado s alteraes precisam ser mais bem
estudados. primeira vista, as concluses de
em 2010 aproximadamente US$ 0,5 trilho
no mundo todo para influir nas decises dos
consumidores. Ditaduras extremistas, como
a da Coreia do Norte, permanecem no con-
trole porque utilizam com eficincia formas
insidiosas e penetrantes de propaganda. Mas
com todo esse empenho, isso nem sequer se
aproxima do que capaz de fazer "natural-
mente" o organismo unicelular Toxoplasma
gondii (ou T. gondii) - um dos mais difundidos
parasitas: ele se instala no crebro do hospe-
deiro induzindo-o a agir desordenadamente, e
at a fazer coisas que provocariam sua morte,
sempre a servio do benefcio do invasor.
70 I mentecrebro I Neurocincia 2
Flegr parecem grotescas: afinal, normalmen-
te o homem no se encaixa no esquema de
presas dos gatos. Portanto, do ponto de vista
evolucionrio, a manipulao do homem pelo
parasita parece no ter sentido. Mas Flegr
argumenta que o homem pr-histrico cer-
tamente foi vtima de grandes felinos no de-
correr da evoluo. "Alm disso, os parasitas
nem sempre percebem que o seu hospedeiro
do momento significa um beco sem sada
e simplesmente continuam executando seu
programa de sabotagem", explica o bilogo.
Quando as teses de Flegr pareciam estar
caindo em esquecimento, um estudo do
especialista em parasitas Kevin Lafferty, da
Universidade da Califrnia em Santa Barbara,
reavivou o interesse pela toxoplasmose. O
pesquisador busca comprovar que a influ-
ncia do ser unicelular de apenas alguns
micrmetros explica no apenas caracters-
ticas de personalidade individuais, mas
tambm corresponsvel pelas diferenas de
mentalidade entre pessoas pertencentes a
variadas culturas. Lafferty comparou dados
sobre as taxas de infeco em 39 pases com
modelos de cultura de cada regio - entre
eles, padres de pensamento profundamen-
te arraigados e perfis frequentes em cada
populao. Ele questiona se uma injeo
poderia estimular desejos e a formao de
valores e traos como tendncia tanto para a
como um filme hollywoodiano de segunda
linha, mas neste caso real.
Sabemos que as doenas podem nos
deixar menos ativos, causar incapacitaes e,
no pior dos casos, at nos matar. Esse orga-
nismo, no entanto, muito mais especfico.
A seleo natural deu origem a patgenos
que se infiltram no sistema nervoso e alteram
circuitos cerebrais para atingir sua meta final:
a replicao, como um vrus de computador
que reprograma e infecta a mquina.
O T. gondii age dessa forma. Ele se repro-
duz sexualmente somente no intestino de ga-
tos, embora possa manter-se indefinidamente
iijiimiiiiiiiitiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii um IIIIIIIIIIII iiimiiiiiiimiimiiiiiiiiiiiiiimiiiiiiiiimiiiiiii

competio e a autoconfiana quanto para a

insegurana, por exemplo.
H ainda outro aspecto a ser considerado:
os indcios da ligao entre toxoplasmose
e esquizofrenia. Uma equipe coordenada
pelo psiquiatra Edwin Fuller Torrey, do Ins-
tituto Stanley de Pesquisas Mdicas de Be-
thesda, no estado americano de Maryland,
encontrou anticorpos contra o patgeno da
toxoplasmose no sangue de esquizofrnicos
com frequncia duas vezes maior do que no
sangue de pessoas sadias. Quando tratou
clulas humanas infectadas com o Toxoplas-
ma gondii em uma placa de cultura com o
antipsictico haloperidol, o crescimento dos
parasitas foi inibido. O medicamento para
I N O F E N S I V O PARA F E L I N O S , letal para fetos h u m a n o s : micrografia do trofozoto, forma
esquizofrenia chegou mesmo a recuperar em ativa do protozorio Toxoplasma gondii
ratazanas infectadas o medo natural em rela-
o urina do gato de forma to efetiva quanto a subs- Existe, porm, o outro lado da moeda: utilizar as mes-
tncia utilizada para tratar toxoplasmose, a pirimetamina mas substncias de nossas clulas neurais torna mais fcil
Mas no foi apenas o transmissor da toxoplasmose que para os parasitas influenciar nosso comportamento de for-
se interessou pelo crebro humano: o vrus da raiva tam- ma imperceptvel, j que os prprios predadores produzem
bm parasita cerebral. Alguns pesquisadores acreditam que substncias mensageiras, ou interferem no metabolismo de
ele assegura a prpria existncia ao infectar determinados seus anfitries involuntrios. Como as substncias qumicas
neurnios do sistema lmbico e do crtex cerebral que tor- liberadas pelos parasitas so frequentemente idnticas s
nam suas vtimas sujeitas a acessos de raiva e a agresses de seus hospedeiros, os cientistas ainda no so capazes
fsicas. O comportamento manipulado aumenta a proba- nem mesmo de decidir se o comportamento da vtima
bilidade de que o patgeno seja transferido para um novo consequncia direta de manipulao ou resultado de outra
hospedeiro. Como nossas redes neuronais se adaptam reao. De qualquer forma, parece mais provvel que o pa-
constantemente s condies ambientais em alterao, con rasita estimule a produo de neuromoduladores no hospe-
seguimos reagir de forma flexvel a novos desafios. deiro em vez de produzi-los. (Da redao)

em qualquer animal de sangue quente. Felinos
infectados espalham pelas fezes milhes de
clulas chamadas ocitos, que do origem
aos vulos. Absorvidos por todos os tipos de
animais, incluindo ces, roedores e humanos,
eles infectam regies "nobres" do organismo,
como os msculos e principalmente o crebro,
para escapar do ataque ao sistema imunolgi-
co do hospedeiro. Escondidos, permanecem
"adormecidos" na forma de cistos, protegidos
por uma parede celular resistente, em estado
latente de infeco (toxoplasmose), e induzem
o crebro do hospedeiro a agir contra sua
prpria sobrevivncia.
A toxoplasmose tem sido estudada prin-
cipalmente em ratos e camundongos. Essas
duas espcies apresentam averso visceral e
inata a gatos por razes obviamente compre-
ensveis. Para comprovar isso basta borrifar
um pouco de urina de felino em um canto:
o roedor vai evitar esse lugar como se fosse
uma praga. J o animal infectado perde esse
medo congnito. Por alguma razo, ele at
parece ser levemente atrado pelo odor de
seu predador. Essa uma situao desastrosa
para o ratinho, porque aumenta a probabi-
lidade de ser caado. Por outro lado, um
timo negcio para o T. gondii, pois quando o

71
 Antipsicticos para gato devora a presa doente
e seu crebro contamina-
tratar esquizofrenia do, o T. gondii se aloja no
tm sido eficazes hospedeiro final, onde se
no combate reproduz, completando o
ciclo de vida.
toxoplasmose; parece
haver uma misteriosa PERDENDO A TIMIDEZ
relao entre a A manipulao comporta- no se transformam no equivalente murdeo do
mental induzida por esse
patologia psiquitrica
protozorio bem espe-
e o agente causador cfica. O roedor infectado
da doena infecciosa no parece doente: tem
peso normal, movimenta-
-se apenas um pouco mais freneticamente
que outros camundongos, faz sua higiene e
interage perfeitamente com seus companhei-
ros. Observe como esse caso diferente do
de animais com hidrofobia, outra infeco
nefasta tambm conhecida como raiva. O
animal perde a timidez instintiva, atacando
agressivamente outros (a famosa sndrome
do cachorro louco), espalhando o vrus da
raiva pela mordida. Mas como o T. gondii s
se reproduz em felinos, preciso que seu
hospedeiro seja comido especificamente por
gatos - e no por qualquer carnvoro. E como
gatos caam presas vivas e no comem carni-
EXPOSIO AO PERIGO:
subir u m a encosta s e m
segurana ou dirigir e m
alta velocidade pode ser
resultado de c o m a n d o s
silenciosos de parasitas
alojados no crebro
72 I mentecrebro I Neurocincia 2
a, o protozorio no precisa matar imediata-
mente seu hospedeiro temporrio.
Como o efeito T. gondii produz as traioei-
ras mudanas no hospedeiro? Experimentos
desenvolvidos pelos pesquisadores Joanne P.
Webster, do Imperial College de Londres, e Ro-
bert Sapolsky, da Universidade Stanford, mos-
traram que ratos e camundongos infectados
heri do Anel do nibelungo de Wagner, Siegfried,
que no conhecia o medo. Os roedores ainda
evitam espaos abertos, continuam a ter hbi-
tos noturnos, mantm a averso pela urina de
outros predadores e continuam a temer sons
associados ao rudo de passos. Ser que os
protozorios podem comprometer o faro de
roedores? Afinal, se eles no conseguem sentir
o cheiro de mais nada, como podero evitar
locais com odor de urina de gato? Curiosamen-
te, porm, camundongos infectados evitam
alimentos que tiverem um cheiro que lhes
parea estranho, repulsa que se desenvolveu,
em parte, porque durante sculos os humanos
tentaram controlar os roedores usando veneno.
O animal contaminado tambm responde ade-
quadamente ao cheiro de sua prole.
Vrios tipos de observao permitem obter
pistas de como os parasitas afetam o animal.
Primeiramente, a densidade de cistos na amg-
dala quase duas vezes maior que a de outras
estruturas cerebrais envolvidas na percepo
do odor. Partes dessa regio cerebral foram
associadas ansiedade e sensao de medo.
Em segundo lugar, o genoma do T. gondii
contm dois genes relacionados com genes
de mamferos que -participam do processo
de controle da dopamina, molcula vinculada
a sinais de recompensa e prazer no crebro
(incluindo o de humanos). Talvez por isso,
o medroso protozorio faz com que aes
suicidas, como vagar por locais frequentados
por gatos, sejam mais prazerosas para um
roedor infectado.
MEIO BILHO DE INFECTADOS
O que atribui a esse cenrio selvagem de evo-
luo propores picas para a humanidade
a estimativa de que, em todo o mundo,
mais de 500 milhes de pessoas estejam
contaminadas pelo Toxoplasma gondii. Depen-
dendo da regio, 15% a 8 5 % da populao
est infectada. No Brasil, seis em cada dez
apresentam a contaminao, mas muitos no
sabem disso, j que a toxoplasmose ocorre,
em geral, sem consequncias perceptveis.
So excees os pacientes com sistema
imunolgico debilitado e os fetos (por isso
mulheres grvidas devem evitar ter contato
com locais onde os gatos se aninham). A
cincia sabe, h muito tempo, que pacientes
com esquizofrenia apresentam uma probabi-
lidade duas ou trs vezes maior de carregar
anticorpos contra o T. gondii que pessoas no
esquizofrnicas. Alm disso, drogas antipsi-
cticas que bloqueiam a ao da dopamina,
como o haloperidol, geralmente usadas no
tratamento de esquizofrenia, tambm so
eficazes no combate toxoplasmose em
ratos e em seres humanos. E alguns adultos
infectados continuam a desenvolver sinto-
mas psicticos similares aos apresentados
por pacientes esquizofrnicos. Pouco se
conhece sobre como e onde esse patgeno
age no crebro humano. A ligao exata entre
o T. gondii e as doenas psiquitricas muito
atraente, porm, permanece misteriosa.
Argumentaes recentes chegam a discutir
o papel do Toxoplasma gondii na formao de
diferentes hbitos culturais, dependendo da
R O E D O R E S I N F E C T A D O S perdem o medo de gatos: muitos parecem sentir-se levemente
atrados pelos s e u s predadores
taxa de infeco da populao. Um estudo
prospectivo que acompanhou recrutas da Re-
pblica Tcheca numa estrada segura durante
os 18 meses de servio militar obrigatrio en-
controu uma taxa de acidentes seis vezes mais
alta em motoristas infectados. Ser que os
jovens com toxoplasmose tm reaes mais
lentas ou dirigem de forma mais agressiva?
Recentemente, neurocientistas cognitivos
descobriram que desejar praticar um ato
livremente (chamado de autoria ou ao)
, em princpio, uma sensao subjetiva e
consciente igual conscincia de ver um
cu azul-celeste ou de sentir uma lancinante
dor de dente. Quando me envolvo num ato
perigoso, como segurar a ponta da corda
num lance muito ngreme de uma parede de
granito enquanto escalo, por exemplo, sinto
"como se eu decidisse livremente" fazer isso,
qualquer que seja o sentido metafsico que
essa situao possa ter. No entanto, minha
ao , muito provavelmente, provocada por
uma multiplicidade inesgotvel de fatores no
acessveis minha introspeco consciente -
incluindo, possivelmente, alguns minsculos
parasitas unicelulares alojados em meu cre-
bro, que me induzem a agir de acordo com
suas ordens silenciosas.
iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiniiii
P A R A S A B E R M A I S
E x p o s u r e to microorgan-
i s m s a n d adult psychiatric
d i s o r d e r s : t h e c a s e for a
c a u s a l role o f T o x o p l a s m a
gondii. R o b e r t H . Y o l k e n , E.
Fui ler Torrey, e m Immunol-
ogy and Psychiatry, pgs. 13 7-
145. S p r i n g e r I n t e r n a t i o n a l
Publishing, 2015.
T h e history a n d life cycle o f
Toxoplasma gondii. Jitender
P. D u b e y , e m Toxoplasma
Gondii, p g s . 1-17,2014.
Manipulation o f host behav-
ior by T o x o p l a s m a gondii:
w h a t is t h e m i n i m u m a
proposed proximate me-
c h a n i s m should explain?
Ajai V y a s e R o b e r t Sapolsky,
e m Folia Para sito lgica, v o l .
57, n 2 , p g s . 8 8 - 9 4 , 2 0 1 0 .
T h e effect o f T o x o p l a s m a
gondii on animal behavior:
playing cat and mouse.
J o a n n e P. W e b s t e r , e m Schi-
zophrenia Bulletin, vol. 33, n
3, p g s . 7 5 2 - 7 5 6 , 2 0 0 7 .
73
 Aula de anatomia DESDE A ANTIGUIDADE, MUITOS ESTUDARAM A ANATOMIA HUMANA;
VRIOS ERAM NO APENAS EXCELENTES CIENTISTAS E OBSERVADORES DETALHISTAS,
MAS T A M B M A R T I S T A S . S U A S O B R A S , S V E Z E S B I Z A R R A S , R E S U L T A M EM U M A V I A G E M
POR I M A G E N S TRAADAS AO L O N G O DE C I N C O S C U L O S

por Andreas Jahn e Wibke Larink

Jjjjjj ^ ^ ^ o m o seria bom ver a prpria alma", cogitou
m um dia o filsofo francs Franois Marie
^ Arouet, conhecido como Voltaire (1694-1778).
^ ^ I ^ ^ E s s a nsia pelo conhecimento j era experi-
mentada pelos estudiosos da Antiguidade - para eles, no
entanto, ainda no estava claro onde exatamente o "esprito"
ficava. Embora alguns pesquisadores j suspeitassem que
sentimos, pensamos e decidimos com o crebro, Aristteles
(384-322 a.C), por exemplo, considerava o corao o rgo
central. Para ele, a massa mole na cabea do homem funcio-
nava apenas como uma espcie de refrigerador para o sangue.
At a Idade Mdia era comum que os cientistas obtives-
sem seus conhecimentos principalmente pelo estudo de tex-
tos antigos. Apenas poucos - como o mdico grego Herfllo
de Chalcedon (cerca de 330-250 a.C.) - empunharam a faca
e olharam eles prprios o que havia por baixo do crnio.
Na Renascena surgiu a urgncia de novos rumos para
as pesquisas. E a partir de ento, os anatomistas passaram
a saciar sua curiosidade com a disseco de cadveres
- apesar de terem de enfrentar alguns obstculos, como
Leonardo da Vinci (1452-1519) descreve: "Ainda assim (a
dissecao) fascinar-te, talvez teu estmago te impea, e
se este no te impedir, talvez te impea o temor de passar
as horas noturnas em companhia do cadver esquartejado,
despelado e de aparncia terrvel".
Muitos pesquisadores registraram aquilo que viram em
desenhos e gravuras. Muitos deles nos deixaram imagens
fascinantes, de grande valor esttico. Pode ser que os an-
tigos anatomistas nem sempre tenham acertado em suas
concluses, porm, suas obras nos fornecem uma viso do
desenvolvimento de uma cincia hoje conhecida como estu-
do do crebro. Algumas imagens podem parecer estranhas
aos olhos do homem contemporneo, mas vale lembrar que
cada cientista filho de seu tempo. No sabemos como os
pesquisadores futuros vo julgar nossos conhecimentos
atuais - e talvez os olhem com um leve sorriso no rosto. Mas
nem por isso deixamos de explorar o universo interno. As
imagens a seguir convidam a uma viagem por meio milnio
de estudos neurocientficos.

OS AUTORES
A N D R E A S J A H N doutor e m biologia e jornalista. Wibke Larink doutora e m cincias h u m a n a s ,
professora de arte e filosofia do colgio Immanuel-Kant-Cymnasium, em Hamburgo, e desenvolve
pesquisas sobre a funo de imagens cientficas. Ela autora do livro Bilder von Gehirn (Imagens do
crebro, no publicado no Brasil), do qual foi selecionada a iconografia deste artigo.

74 I mentecrebro I Neurocincia 2
ALBERTO M A G N O
P E Q U E N A C M A R A PARA A ALMA, 7506
Os estudiosos da Idade
Mdia ainda seguiam a
tradio do mdico gre-
go Galeno de Prgamo
(129-199 d . C ) . Para ele,
as cavidades cerebrais,
os ventrculos, eram a
"morada da a l m a " . A
obra Philosophia natu-
ralis, do bispo alemo
Alberto Magno (1206-
1280), impressa apenas
em 1506, mostra os ven-
trculos como esferas
perfeitas - emolduradas
por uma faixa escrita,
semelhante aurola de
um santo. No primeiro
ventrculo, Magno acre-
ditou que residia a fora
da imaginao (imagi-
natio) e de julgamento
(aestimatio); ao segun-
do atribuiu a fantasia
(phantasia) e a com-
preenso (cogitatio); a
terceira pequena cmara
serviria, segundo ele,
para armazenar dados
acessveis lembrana
imediata (reminiscentia)
e memria (memoria),
de forma mais ampla.
 CHARLES ESTIENNE DE L A N A T O M I E , E T DISSEC.DES PARTIES
P A I S A G E M M R B I D A , 7546

Assim como Vesal, seu contemporneo Charles

Estienne (1504-1564) no confiava nas teorias
de sua poca, preferia realizar ele mesmo as
autpsias. Para sua Dissection des parties du
corps humain (Dissecao de partes do corpo
humano), o mdico francs transferia seus ob-
jetos de estudo da mesa de autpsia para o ar
livre, onde apontava crnios cortados ao meio,
como se fossem ovos cozidos, diretamente
para o observador. Os detalhes anatmicos
do crebro ficam em segundo plano no rico
cenrio da paisagem. Eles so esclarecidos com
uma legenda que parece estar gravada em uma
pedra: A: a abbada do crebro, que chamamos
de psallioide ou concha; B: o incio da parte em
forma de verme, da membrana que serve como
barreira entre os ventrculos anteriores; C: uma
glndula chamada conarion; D: comprimento
e extenso da parte em forma de verme; E:
pequenas ndegas do crebro, assim como as
faixas e as partes que contornam a parte em
forma de verme; F: canal ou passagem entre o
terceiro e o quarto ventrculo.

iiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiim

ANDREAS VESAL
V I S O C O P I A D A , 7555

A estrela da anatomia na Renascena se chama Andreas van Wesel

- mais conhecido como Andreas Vesalius ou Vesal (1514-1564). O
mdico belga nos concede em sua obra publicada pela primeira vez
em 1543, De humani corporisfabrica (Sobre a construo do corpo hu-
mano), uma viso at ento totalmente desconhecida do crebro: de
baixo. Aqui revelam-se os nervos cerebrais, inclusive o cruzamento dos
nervos pticos, o quiasma ptico (H). No de admirar que essa xilo-
gravura tenha sido tantas vezes reproduzida por vrios anatomistas.

76 I mentecrebro I Neurocincia 2
L E O N A R D O DA VINCI
MODELO CEBOLA,
CERCA DE 1500

De forma genial, Leonardo da Vin-

ci (1452-1519) era tanto o artista
quanto o cientista da Renascena.
Diferentemente das representa-
es anatmicas da Idade Mdia,
seus desenhos baseiam-se em
observaes reais de cadveres.
Como uma cebola, ele foi descas-
cando camada por camada, para
chegar parte mais interna do
corpo humano. Da Vinci mostra **** ^*
essa analogia em um desenho
do corte transversal de uma ce-
bola (no alto) e de uma cabea,
provavelmente feito entre 1487
e 1500. Mas, curiosamente, aqui
no se v nenhum crebro - nes-
sa poca, ele ainda estava preso
teoria medieval das trs clulas,
que considerava os ventrculos,
ou seja, as cavidades, as estruturas
fundamentais do crebro. Con-
sequentemente, apenas deixou o
tecido "incmodo" de fora. S em
um desenho posterior ele delineou
o crtex cerebral, tornando-se pio-
neiro nesse tipo de registro.

77
REN DESCARTES
GODEFRIDUS BIDLOO
C O R P O E ALMA, 7677
T E A T R O D O C R E B R O , 1685

A anatomia cerebral foi perfeitamente

apresentada pelo mdico holands Go-
defridus (ou Govard) Bidloo (1649-1713),
que se destacava tambm como poeta e
dramaturgo. Para sua Anatomia humani
corporis (Anatomia do corpo humano),
ele serrou um crnio, tirando sua parte
anterior, de forma que a parte interna
repousou sobre a superfcie onde antes
era o rosto. Ele fixou o crebro com uma
pulseira e duas pedras e o envolveu com
tiras de tecido, como se fossem cortinas
abertas, liberando o palco para o cerebelo
e permitindo a viso das profundezas do
crnio at a medula.

Ren Descartes (1596-1650) transformou o

homem em um ser dividido: com sua dife-
renciao entre o corpo material e o esprito,
o filsofo, matemtico e cientista francs foi
um dos precursores do dualismo dos tempos
modernos. Mas qual a influncia do esprito
sobre o corpo? Descartes considerava a gln-
dula pineal uma intermediria entre os dois,
capaz de transmitir, por meio de seus movi-
mentos, os desejos para o crebro. Como ele
no ousou publicar suas teses "hereges" em
vida, seu ensaio De homine (Sobre o homem)
s foi lanado postumamente, em 1662. A
edio de 1677 mostra um corte do crebro
desenhado porGrard van Gutschoven (1615-
1668) com a glndula pineal ( H ) .

FREDERIK RUYSCH
Q U E S T O D E O P I N I O , 7697

O anatomista e botnico holands Frederik Ruysch

(1638-1731) interessava-se por novos mtodos de
pesquisa. A ilustrao publicada pela primeira vez em
1697 mostra a tcnica com a qual ele fabricava seu
preparado: com um canudo injetava cera ou tinta nos
vasos sanguneos do crebro que, assim, se tornam
visveis. Ruysch queria provar que o crtex cerebral
composto essencialmente de vasos sanguneos.

78 I mentecrebro I Neurocincia 2
 J A C Q U E S FABIEN G A U T I E R D'AGOTY
J O G O D E C O R E S , 1748

Jacques Fabien G a u t i e r
FRANZ JOSEPH GALL dAgoty (1717-1785) apre-
F I N A M E N T E D I V I D I D O , 7870 sentou sua gravura em
cobre real na corte francesa
At o sculo 19, a anatomia estava presa s mos masculinas - e o de Lus XV, trazendo cor
"material" anatmico tambm era considerado masculino, como se aos estudos do crebro.
fosse bvio. Uma das primeiras reprodues de um crebro explicita- Curiosamente, apesar de
mente feminino, na qual a perspectiva de Vesal, por baixo, retomada seu estado desolador, as
(veja imagem na pg. 76), aparece na obra do mdico alemo Franz cabeas abertas de Anato-
Joseph Gall (1758-1828) e seu colaborador Johann Spurzheim (1776- mie de la tte (Anatomia da
1832), publicada entre 1810 e 1819. Gall subdividiu o crebro em 27 cabea, 1748) parecem sus-
regies nas quais so representadas caractersticas de personalidade. surrar segredos no ouvido
Com isso, o "rgo da alma" foi decomposto em diversas partes. A uma da outra.
doutrina de Gall, a frenologia, segundo a qual as caractersticas psqui-
cas dependiam da forma do crnio, j foi superada h muito tempo.
No entanto, sofisticados exames de neuroimagem usados atualmente
revelam diversas funes de diferentes reas cerebrais.

81
A biologia dos desafios
Compreender
as bases A lgumas pessoas tm mais facilidade de lidar
com adversidades que outras. Vrios fatores
concorrem para isso. Hoje se sabe que, desde o
tes. Para evitar prejuzos sade, o organismo
procura diminuir a resposta ao que nos assusta
ou incomoda. Psicoterapia e alguns medicamen-
neurais da incio da vida, tanto a carga gentica quanto as tos podem estimular a produo de substncias
resilincia experincias vividas por uma pessoa influem na "controladoras de estresse".
pode ajudar formao de circuitos neurais que fundamentam A resistncia psquica, chamada de resili-
a fora psicolgica e a maneira como os desa- ncia, depende de caminhos neurais relacio-
pesquisadores fios sero encarados. Diante de uma ameaa, nados ao medo, recompensa e regulao
e clnicos o crebro deflagra uma cascata qumica que de estmulos sociais e emocionais. Esses
a criar induz o enfrentamento ou a fuga. Substncias circuitos se sobrepem em determinadas
intervenes qumicas cerebrais podem enfraquecer essa estruturas cerebrais. A amgdala, por exem-
plo, no s regula o medo, mas tambm tem
psicolgicas e resposta, tornando o indivduo mais resistente
aos efeitos negativos do estresse. papel importante na recompensa, atravs
farmacolgicas Um ciclo qumico determinante comea do processamento de emoes positivas. O
para melhorar quando o hipotlamo expele o hormnio libe- ncleo accumbens, o centro de recompensa,
a forma como rador de corticotropina (CRH), que provoca a tambm influencia comportamentos como
as pessoas secreo na corrente sangunea do hormnio sociabilidade e ligaes amorosas. O crtex
adrenocorticotrpico (ACTH) pela pituitria, pr-frontal medial desempenha papel nos trs
lidam com as fazendo com que as adrenais (prximas ao rim) circuitos e ajuda a regular interaes e emo-
adversidades liberem o hormnio cortisol. Esse hormnio es sociais, repassando informaes para
aumenta a habilidade de responder a situaes outras regies responsveis por decises mais
desafiadoras, mas, em nveis muito elevados, complexas. Como resultado da sobreposio
pode com o tempo provocar danos permanen- e conexes entre esses circuitos, a maneira
como a pessoa enfrenta o medo est relacio-
Hipotlamo nada sua capacidade de se manter otimista
mesmo diante de situaes de estresse e de
Neuropeptdeo Y s u p r i m e procurar viver experincias sociais gratifican-
os efeitos do C R H e m
3 %
9
tes em tempos difceis.
vrias regies cerebrais .
Os cientistas acreditam que a resilincia
tambm esteja relacionada ativao do
crtex pr-frontal esquerdo. Quando ativada,
Pituitria Lcus cerleo
essa regio na superfcie do crebro, logo
Hipocampo atrs da testa, envia sinais inibitrios para a
amgdala, o que diminui a ansiedade e as emo-
ACTH
es baseadas no medo, deixando a regio
frontal do crebro livre para planejar e definir
metas. Dessa forma, a pessoa mais capaz
de perseverar, de manter a autoimagem po-
sitiva e a esperana em situaes de estresse
e de elaborar um plano de ao sem se sentir
oprimida pelo medo ou por outras emoes.
> 0 D H E A , ou desidro-
epiandrosterona,
Entender as bases biolgicas da resilincia
neutraliza os efeitos pode ajudar pesquisadores e clnicos a criar
Adrenal do cortisol, um hor- intervenes psicolgicas e farmacolgicas
(perto do rim) mnio do estresse
para melhorar a forma como as pessoas lidam
A localizao das estruturas cerebrais na imagem apenas aproximada com as adversidades. S

82 I mentecrebro I Neurocincia 2
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MEDICINA
Mutao rara
t r a pistas para
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cura do Al/heimer

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que mantm o
Universo unido *

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Fabricantes de
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