TITULO : "Efectos Gastrointestinales Potenciales de la Supresin

Prolongada de la Secrecin Acida con Inhibidores de la Bomba de

Protones."
AUTOR : Laine L, Ahnen D, et al.
CITA : Alimentary Pharmacology and Therapeutics 14:651-668, 2000.
REVISTA : [Review Article: Potential Gastrointestinal Effects of Long-
Term Acid Supression with Proton Pump Inhibitors]
MICRO : Aunque la terapia prolongada con inhibidores de la bomba de
protones puede producir hipergastrinemia e inducir hiperplasia de
clulas smil enterocromafines, no se han informado cambios
neoplsicos directamente atribuibles a este tratamiento.

RESUMEN

Introduccin

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son utilizados con

frecuencia creciente, sealan los autores, particularmente para el
tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofgico. El uso
masivo de estos frmacos ha despertado preocupacin acerca de las
consecuencias de la supresin profunda de la secrecin cida,
particularmente con el tratamiento a largo plazo. Se ha demostrado
que la supresin cida eleva los niveles sricos de gastrina, lo cual
genera preocupacin dado que esta hormona ejerce efectos trficos
sobre el tracto gastrointestinal, con lo que podra promover el
crecimiento neoplsico en el estmago y el colon. En segundo lugar,
existe preocupacin por los efectos que pudiera tener el tratamiento
prolongado con IBP sobre la mucosa gstrica de individuos infectados
por Helicobacter pylori. Por otra parte, destacan, el mantenimiento de
bajos niveles de cido en el estmago puede producir sobrecrecimiento
bacteriano, con lo cual podra aumentar el nmero de bacterias
productoras de nitrosaminas, sustancias potencialmente
carcinognicas. Finalmente, se ha sugerido tambin que los estados de
baja acidez pueden reducir la absorcin de grasas, minerales y
vitaminas. En esta resea se discuten estos posibles efectos adversos
del tratamiento prolongado con IBP.
Gastrina, hiperplasia de clulas smil enterocromafines y carcinoides gstricos de
clulas smil enterocromafines

La gastrina, explican los autores, tiene 2 funciones fisiolgicas

principales: a) estimular la secrecin cida ya sea en forma directa por
accin sobre las clulas parietales o indirecta al estimular la liberacin
de histamina por parte de las clulas smil enterocromafines (SEC), y
b) ejercer efectos trficos sobre las clulas parietales y las clulas SEC
de la mucosa gstrica. A diferencia de sus efectos secretorios, que
ocurren casi de inmediato, los efectos trficos de la gastrina se
producen ms lentamente. El cido clorhdrico secretado por las clulas
parietales en respuesta a la gastrina inhibe la liberacin ulterior de esta
hormona, principalmente induciendo la secrecin de somatostatina. La
interrupcin de esta retroalimentacin negativa por mtodos
quirrgicos o por administracin de antagonistas de los receptores H2 o
IBP puede producir distintos grados de hipergastrinemia. En las ratas,
comentan los autores, la hipergastrinemia sostenida, inducida por
supresin de la acidez gstrica, infusin de gastrina exgena o
corpectoma parcial, puede producir hiperplasia de clulas SEC y llevar
a la formacin de carcinoides gstricos. En cambio, la administracin
de omeprazol a especies con menor densidad gstrica de clulas SEC
(perros, cobayos, hmster o humanos) no induce la formacin de
carcinoides de SEC. Los humanos pueden exhibir hiperplasia de clulas
SEC en respuesta a la hipoacidez gstrica, pero la aparicin de
carcinoides es muy rara. Ciertas diferencias entre el estmago humano
y el de las ratas pueden explicar el distinto resultado de la
hipergastrinemia en ambas especies. En las ratas, las clulas SEC
representan casi el 65% de la poblacin de clulas endocrinas de la
mucosa gstrica, mientras que en los humanos la proporcin es del
35%. Adems, las ratas muestran un incremento relativamente mayor
de la gastrinemia en respuesta a la inhibicin de la secrecin cida. En
los humanos, recalcan, los carcinoides de clulas SEC suelen producirse
cuando existe una gastritis atrfica crnica de tipo autoinmune (tipo A),
en la que se produce una hipergastrinemia prolongada e importante
(ms de 500 pg/ml). Tambin se han informado carcinoides de clulas
SEC en pacientes con anomalas genticas (gen de neoplasia endocrina
mltiple tipo 1) y sndrome de Zollinger-Ellison.
Pocos enfermos, con esta ltima patologa pero sin la mencionada
anomala gentica, desarrollan carcinoides de clulas SEC.
Otro tipo de carcinoide de clulas SEC, el denominado carcinoide
espordico, se presenta en individuos sin gastropata y suele ocurrir
con niveles sricos normales o apenas elevados de gastrina (menos de
250 pg/ml). Los carcinoides gstricos desarrollados en pacientes con
hipergastrinemia son de crecimiento lento y raramente malignos; las
metstasis son infrecuentes. En consecuencia, pareciera que los
carcinoides de clulas SEC ocurren en personas con hipergastrinemia
asociada a factores genticos o autoinmunes, pero no en la
hipergastrinemia aislada. Los niveles de gastrina asociados a la anemia
perniciosa son por lo general mucho mayores que los registrados
durante la terapia con IBP. De manera similar, en el sndrome de
Zollinger-Ellison, casi el 60% de los pacientes tienen niveles sricos de
gastrina superiores a 500 pg/ml (cuando el lmite normal es de 100
pg/ml). En cambio, el uso prolongado de IBP incrementa los niveles de
gastrina en 2 a 4 veces. El aumento de gastrina en sangre durante el
tratamiento con IBP ha sido asociado con hiperplasia y redistribucin
de las clulas SEC, pero no con cambios neoplsicos. En un estudio
citado por los autores, en que se administraron IBP por al menos 330
das a 200 pacientes con lcera pptica, la prevalencia de hiperplasia
slo pas del 3% al 10%. En una investigacin que incluy a 74
pacientes con resistencia a ranitidina que fueron tratados con
omeprazol por hasta 5 aos, la densidad de clulas SEC pas del
0.36% al 0.74% de la mucosa total. Otros estudios han indicado que la
hiperplasia se halla concentrada en los pacientes infectados por H.
pylori, particularmente en aquellos que tienen cambios atrficos e
inflamacin grave de la mucosa gstrica.
El agrupamiento de clulas endocrinas puede producir patrones
histolgicos que son caracterizados como hiperplasia lineal y
micronodular.
Gastritis atrfica y metaplasia intestinal

En base a los estudios epidemiolgicos que ligan al H. pylori con el

adenocarcinoma gstrico, la Agencia Internacional de Investigacin del
Cncer (dependiente de la OMS) ha clasificado a esta bacteria como un
carcingeno grado I, comentan los autores. Por ello, existe
preocupacin de que la terapia con IBP pueda acelerar el desarrollo de
gastritis atrfica y su progresin a metaplasia intestinal y carcinoma en
pacientes infectados con H. pylori. Desafortunadamente, los datos
disponibles en la bibliografa son contradictorios. Los resultados de
algunos estudios indican que la terapia prolongada con IBP no tiene
efecto sobre la progresin de la gastritis atrfica. Por ejemplo, en una
investigacin sobre 57 pacientes tratados con omeprazol (en forma
diaria o alternada) por un promedio de 4 aos, no se observ
desarrollo de gastritis atrfica. Otros estudios, en cambio, informan un
incremento de este trastorno, aunque en la mayora de los casos no se
evalu la presencia de infeccin por H. pylori antes del tratamiento. En
una investigacin en pacientes con esofagitis por reflujo tratados con
20 a 40 mg diarios de omeprazol por cerca de 5 aos, se hall gastritis
atrfica en el cuerpo en 18 de los 59 enfermos infectados por H.
pylori pero slo en 2 de los 46 participantes que no presentaban tal
infeccin. El tema de la aceleracin de la gastritis atrfica en
pacientes H. pylori positivos tratados con IBP fue evaluado por un
comit especial de la FDA, destacan los autores. Luego de revisar los
datos disponibles, el panel concluy que no existe documentacin
acerca de un aumento de gastritis atrfica en pacientes tratados con
IBP durante largos perodos, por lo que no recomend aplicar terapia
anti-H. pylori antes de iniciar el tratamiento con IBP. No obstante, los
expertos indicaron la necesidad de realizar estudios adicionales sobre el
tema. La supresin cida, sealan los autores, incrementa la infiltracin
de clulas inflamatorias en el cuerpo gstrico en los pacientes
infectados por H. pylori, con lo cual puede causar separacin de las
glndulas gstricas y atrofia aparente. Por otra parte, existe evidencia
circunstancial de que la terapia prolongada con IBP podra inducir el
desarrollo de adenocarcinoma gstrico. Aunque una de tales evidencias
es el aumento en la incidencia de esta neoplasia en individuos con
anemia perniciosa, esta relacin no ha sido probada en forma
concluyente, y tampoco se ha establecido que, en caso de que la
asociacin exista, la misma se deba al aumento de los niveles de
gastrina. En los pacientes con sndrome de Zollinger-Ellison no
aumenta el riesgo de adenocarcinoma a pesar de la hipergastrinemia
prolongada. La hipergastrinemia ha sido implicada tambin como factor
de riesgo para el cncer de colon. La gastrina puede tener efecto trfico
sobre la mucosa colnica normal, y la hiperproliferacin de esta
mucosa podra ser un precursor de la carcinognesis. Adems, las
clulas cancerosas del colon pueden proliferar en respuesta a la
gastrina. Los pocos estudios realizados en humanos para evaluar el
efecto de la hipergastrinemia sobre la proliferacin colnica han
arrojado resultados contradictorios, advierten los autores. Una
investigacin que incluy a 23 pacientes con diagnstico de sndrome
de Zollinger-Ellison demostr un aumento en la tasa de proliferacin
colnica, pero sin expansin del compartimento proliferativo y sin
hiperplasia de la mucosa. Adems, no hubo correlacin entre la tasa de
proliferacin y los niveles de gastrina o la duracin de la
hipergastrinemia. Otros estudios han indicado que los pacientes con
sndrome de Zollinger-Ellison tienen tasas normales de proliferacin,
aunque exhiben una expansin del compartimento proliferativo. Los
estudios que evaluaron la presencia de hipergastrinemia en pacientes
con adenomas y carcinomas colnicos han arrojado resultados
contradictorios. El informe inicial de un aumento en los niveles sricos
de gastrina en estos pacientes fue confirmado por algunos estudios
posteriores y refutado por otros. En estas investigaciones, los niveles
de gastrina frecuentemente se normalizaban luego de la reseccin del
tumor, lo cual sugiere que la hipergastrinemia puede ser el resultado y
no la causa del cncer colnico.
Crecimiento de las bacterias gstricas y formacin de N-nitrosaminas

Se han detectado, comentan los autores, aumentos significativos de la

poblacin bacteriana en el contenido gstrico de individuos normales
tratados con omeprazol. La colonizacin bacteriana parece depender
del grado de reduccin de la acidez gstrica, ya que en un estudio
realizado en pacientes con lcera pptica el recuento de bacterias en
estmago y duodeno aument en el 53% de los enfermos tratados con
20 mg diarios de omeprazol y en el 17% de los tratados con 800 mg de
cimetidina. A medida que se incrementa la poblacin gstrica de
bacterias, explican, tambin lo hace la poblacin de cepas capaces de
convertir nitratos a nitritos, los cuales a su vez pueden convertirse en
nitrosaminas. Estas ltimas son carcinognicas en los modelos
animales y pueden contribuir al incremento en el riesgo de
adenocarcinoma gstrico en el hombre. Aunque algunos estudios
iniciales indicaron un aumento de N-nitrosamina en pacientes tratados
con cimetidina, una investigacin reciente no revel incremento de
nitratos, nitritos o nitrosamina al cabo de 4 semanas de tratamiento
con omeprazol o cimetidina a pesar del aumento en el recuento
bacteriano.
Infecciones entricas

Se ha verificado que la hipoclorhidria y la aclorhidria incrementan el

riesgo de infecciones entricas (por ejemplo por Vibrio cholerae,
Shigella y Salmonella). Sin embargo, aclaran los autores, slo se han
informado casos ocasionales de infecciones entricas en pacientes
tratados con IBP, mientras que un gran estudio con control de casos
revel un pequeo incremento de estas infecciones (riesgo relativo
1.6).
Terapia con IBP y absorcin de nutrientes
En un estudio realizado en ancianos sanos que presentaban
sobrecrecimiento bacteriano debido a gastritis atrfica o a tratamiento
con omeprazol no se hallaron evidencias de malabsorcin de grasas. En
otra investigacin en sujetos sanos tratados con 40 mg diarios de
omeprazol por una semana no se observaron cambios en la absorcin
intestinal de calcio, fsforo, magnesio o zinc. Aunque en otro estudio se
comprob reduccin en los niveles sricos de hierro y ferritina en
pacientes con lcera pptica tratados con omeprazol por entre 6 y 48
meses, las reducciones fueron atribuidas ms a condiciones mdicas
que a la terapia con IBP. Dado que la vitamina B12 de la dieta se halla
unida a protenas y que su liberacin depende de la presencia de cido
gstrico, existe preocupacin de que la terapia antisecretoria pueda
llevar a la malabsorcin de esta vitamina. En un estudio citado por los
autores, el tratamiento de individuos sanos con 20 mg diarios de
omeprazol redujo del 3.2% al 0.9% la absorcin de cianocobalamina.
En otra investigacin, los pacientes tratados con omeprazol
mantuvieron sus niveles sricos de vitamina B12 en los primeros 3
meses, pero los mismos fueron descendiendo al prolongarse el
tratamiento.
Conclusiones

Aunque la terapia prolongada con IBP puede incrementar los niveles

sricos de gastrina y puede inclusive inducir hiperplasia de clulas SEC,
recalcan los autores, no se han informado cambios neoplsicos
directamente atribuibles a este tratamiento. Tampoco se ha
documentado un mayor riesgo de metaplasia intestinal o carcinoma
gstrico en pacientes infectados por H. pylori tratados con IBP. No se ha
aclarado an el papel de la terapia con IBP en la formacin de N-
nitrosaminas y no se han identificado asociaciones entre ese
tratamiento y el cncer gstrico. La biodisponibilidad de las grasas y los
minerales no parecen alterarse por el tratamiento con IBP, sealan,
pero puede existir un deterioro de la absorcin de vitamina B12 ligada
a protenas.