Stress dan adaptasi otak

STRES dan ADAPTASI OTAK

Fenny L. Yudiarto
Abstract.
Stressors will trigger physiological and behavioral responses, have profound effects on brain structure
and function. Activation of HPA axis stimulate the release of adrenal corticosteroid hormones that bind
to two types of receptors which act as transcriptional regulators, and have a function on controlling
neuronal network and behavioral adaptation.
Genetic background and priming life experiences have a role on a coping mechanism of stress.
Keywords: Stress, HPA axis, adaptation
Pendahuluan.
Setiap individu mempunyai persepsi dan respons yang berbeda terhadap suatu rangsang atau
stresor. Stresor bisa memicu seseorang untuk lebih maju, di tingkat biomolekuler bahkan dapat
merangsang neurogenesis. Di lain pihak, stresor dapat mengakibatkan seseorang patah semangat
bahkan bunuh diri, di tingkat seluler dapat ditemukan kematian sel atau apoptosis. Sering kali istilah
stres dikonotasikan ke hal yang negatif, padahal tidak selalu demikian.
Pada setiap organisme hidup terdapat suatu keseimbangan yang dinamik yang disebut
sebagai homeostasis. Stresor akan marangsang reaksi di otak yang disebut sebagai persepsi stres,
yang kemudian akan mengaktifkan perubahan sistem fisiologik pada tubuh yang disebut sebagai
respons stres (Dhabhar,1999). Proses yang mendasari respons stres ini dikenal dengan nama
allostasis (McEwen.,1998). Stresor akan memicu suatu kaskade peristiwa di otak dan sistem perifer
yang menyebabkan individu mampu melakukan mekanisme coping atau adaptasi terhadap stresor
tersebut .
Beberapa studi telah membuktikan bahwa stresor adalah suatu modulator yang poten di otak
dan berguna untuk fungsi kognisi. Pada saat belajar maka aktivasi stres fisiologis dapat merangsang
konsolidasi memori. Di lain pihak, stresor kronis dapat mengakibatkan gangguan siklus sirkadian,
gangguan hormonal, dan penurunan fungsi kognisi. Stresor dan kesehatan mempunyai hubungan bi-
direktional, yang dipengaruhi olehintensitas, lama dan frekuensi paparan stresor serta mekanisme
coping otak.
Stres dan tahapannya
Menurut Hans Selye stres terbagi menjadi dua secara makro yaitu :
- Fisiologik (= Eustress), misalnya saat bayi dilahirkan, pubertas, kehamilan dan pesalinan dll.
- Patologik (= Distress), stres yang terjadi pada kehidupan sehari-hari (real-life stres) misalnya
terpapar sinar ultra violet dalam waktu lama, infeksi, beberapa sosial stres (kehilangan
pekerjaan, PHK, kehilangan rumah dll) dan personal stres (kematian pasangan hidup,
perceraian, kematian anak dll)
HIPOTALAMUS-PITUITARI-ADRENOKORTIKAL aksis (HPA aksis)
Perubahan biomolekuler terhadap stres akut berbeda dengan kronik stres. Pada akut stres (menit-jam),
sistem simpatik (terutama noradrenergik) akan teraktivasi, kondisi ini terjadi pada stres psikologik
ringan atau selama latihan fisik tertentu. Sebaliknya pada kronik stres (hari-bulan) yaitu pada stres
psikologik berat, stres fisik berat, maka akan mengaktivasi sistem HPA aksis yang nantinya akan
mengakibatkan gangguan pada sistem imunologis dan gangguan pada proses plastisitas (Dhabhar et
al., 1997).
Dengan adanya suatu rangsangan berupa stres maka akan mengaktifkan HPA aksis yaitu dengan
dikeluarkan corticotropin-releasing hormon (CRH) dan vasopresin (AVP) oleh nukleus paraventrikular
dari hipotalamus, kemudian akan merangsang produksi dari adrenocorticotropik hormon (ACTH) oleh
kelenjar pituitari anterior. ACTH ini akan merangsang sintesis dari glukokortikoid dari kelenjar adrenal
korteks (pada manusia kortisol, pada hewan seperti tikus dan ayam). Pengaturan kontrol HPA aksis
yang seimbang sangatlah penting untuk survival sel dan kesehatan. Ini dilakukan dengan adanya
mekanisme feedback dari glukokortikoid pada kelenjar pituitari maupun pada beberapa tempat di otak
termasuk pada hipokampus (De Kloet et al.,1998). Sebaliknya semua input dari amigdala akan
mengaktifkan HPA aksis (Herman et al., 2003).
Stres dapat mengakibatkan perubahan molekular dan selular di dalam otak, Hal ini terutama melalui 2
reseptor yaitu reseptor mineralocorticoid (MR) dan glucocorticoid (GR). Pada stres yang singkat maka
MR akan terangsang lebih dahulu (Karst et al., 2005), sedangkan untuk kronik stres maka GR yang
berperan. Aktivasi dari GR ini melalui 2 mekanisme independen yang dapat menghasilkan suatu protein
yaitu mekanisme langsung dimana GR dengan DNA spesifik sequences pada regio promoternya dan
interaksi dengan beberapa faktor transkripsi seperti c-Jun, API, NF-B, STAT 5, CREB (Sandi.et
al.,2004)
Peran adrenal steroid pada hipokampus
MR disebut pula sebagai tipe I dari reseptor kortikosteroid, sedangkan GR merupakan tipe II
dari reseptor kortikosteroid. Tipe I terdistribusi tidak merata, terutama terdapat di daerah sistem limbik,
sedangkan tipe II terdistribusi sangat luas di otak, yaitu di daerah para ventrikel, limbik, korteks serebral
dan batang otak (Reul, 1985).
Pada sistem limbik terdapat baik reseptor I dan II dari kortikosteroid. Sistem limbik ini meliputi
beberapa area yaitu hipokampus, girus parahipokampal, korteks entorinal dan insular, amigdala,
nukleus septal, hipotalamus, anterior talamus, nukleus akumbens serta korteks cingulatus. Sistem ini
juga mempunyai interkoneksi yang luas dengan beberapa area yaitu lobus temporal media,
diencephalon, subkorteks dari forebrain, dan regio septal dari lobus frantalis. Jadi sistem limbik tersebut
menerima input dari sekitarnya baik berupa afektif, kognitif maupun emosional data (Lupien at al.,
1997).
Hipokampus adalah organ yang mempunyai ke 2 reseptor baik tipe I dan ke II. Beberapa studi
menunjukkan adanya modulasi kortikosteroid terhadap aktivitas hipokampus dalam proses belajar dan
memori. Diamond dkk (1994) menyebutkan bahwa tipe I mempunyai efek dalam merangsang
peningkatan LTP (Long-term Potentiation) berarti terdapat neurite outgrowth, sedangkan rangsangan
dari tipe II justru didapatkan LTD (Long-term Depression) atau penurunan LTP, dengan dikeluarkannya
beberapa neurotransmiter yang berakibat buruk pada hipokampus (Diamond et al., 1994). Aktivasi
kortikosteroid terhadap fungsi kognisi berupa dose, time dan reseptor-dependent (Lupien et al., 1997).
Aktivasi dari tipe 2 akan mengakibatkan peningkatan Ca current yang kemudian akan
merangsang N-methyl D-aspartate (NMDA) reseptor dari glutamat pada neuron hipokampus tapi tidak
pada daerah kortek (Weiland et al., 1995), juga merangsang dikeluarkannya beberapa asam amino
serta serotonin oleh neuron di hipokampus (DeKloet et al., 1998). Serotonin juga akan dilepaskan oleh
rangsangan dari stres itu sendiri yang nantinya dapat berinteraksi dengan NMDA-R dari glutamat
melalui 5-HT2reseptor (Rahmann et al., 1993).
Area CA3 di hipokampus merupakan subregio yang sensitif terhadap rangsang kronik stres,
selain itu kerusakan cabang-cabang dendrit juga dapat ditemukan di daerah CA1 (Sousa et al., 2000),
amigdala (Vyas et al., 2002) serta korteks prefrontal (Wellman., 2001).
Adrenal steroid ikut berperan dalam 3 tipe plastisitas pada hipokampus, yaitu:

1. Berperan dalam LTP dan LTD, ini adalah efek biphasic pada eksitabilitas, kognisi dan memori
pada ritmik diurnal dan setelah stres tipe acute non-painful (Diamond et al 1996).
2. Berparitisipasi dalam neurogenesis di girus dentatus dengan eksitabilitas asam amino. Pada
keadaan akut stres dapat menghambat neurogenesis yang berlangsung (Galea et al 1996),
terutama menyangkut fear-related learning and memory karena secara anatomi dan fungsional
terdapat hubungan antara amigdala dan girus dentatus (Ikegaya et al., 1997).
3. Partisipasi pada stress-induced atrophy pada girus dentatus dan regio CA3 pada hipokampus
yang berakibat penurunan fungsi memori (McEwen., 1999).

Stres akan mempengaruhi baik fungsi maupun struktur hipokampus, beberapa studi
menunjukkan korelasi ke duanya, sebagai contoh stres dapat mengakibatkan demensia (Kaplan et al.,
2001), depresi ataupun skizofrenia (Heim et al., 2004). Stres pada saat prenatal dapat menyebabkan
pengecilan ukuran pada hipokampus yang nantinya mengakibatkan penurunan fungsi kognisi (Kim et
al., 2002). Akibat stres baik akut atau kronik akan mengaktivasi beberapa gen yaitu CREB dan Fos
yang menyebabkan terjadinya perubahan tingkah laku dan memori (Blank et al., 2004, Chen et al.,
2006).

Rangsangan HPA aksis dengan dilepaskannya adrenal steroid akan berperan dalam plastisitas
di hipokampus melalui NMDA dan beberapa asam amino, di saat yang sama juga dapat menimbulkan
efek destruksi sehingga berakibat penurunan fungsi kognisi.
Glucocorticoid, CAMs dan Faktor Neurotropik
Stresor mempunyai dampak di tingkat biomolekuler, serta dapat mengakibatkan gangguan aktivitas
neuronal, yaitu dengan ditemukannya ekspresi neuronal cell adhesion molecules (NCAM) yang
berperan dalam formasi sinaps dan stabilisasi transmisi sinaps (Kiss, 2001).
Ekspresi kronik glucocorticoid akan mengakibatkan perubahan kadar CAM pada beberapa area di otak.
Hal ini disebabkan karena adrenosteroid mempunyai efek langsung terhadap transkripsi gen dari CAM,
yaitu dengan melakukan interaksi bersama dua faktor transkripsi yaitu nuclear factor-B atau NF-B
dan activator protein-1 atau AP-1 (Vreugdenhil, 2001). Penelitian Datson (2001) menggunakan
teknik Serial Analysis of Gene Expression (SAGE) menemukan bahwa NCAM-140 tersupresi oleh
reseptor glucocorticoid (GR) tetapi tidak oleh reseptor mineralocorticoid (MR)
Rangsangan Glucocorticoid pada kondisi stres kronis akan mengakibatkan peningkatan ekspresi dari
NMDA reseptor dari glutamat, disertai penurunan respons AMPA reseptor di hipokampus (Bartanusz,
1995). NMDA akan mengaktivasi NCAM-140, sedangkan AMPA akan merangsang NCAM-180 tetapi
bukan NCAM-140, NCAM-140 isoform yang mempunyai peran dalam stabilisasi sinaps.(Touyarot,
2002). Jadi setiap isoform dari NCAM mempunyai efek yang berbeda.
Rangsangan glucocorticoid akan menurunkan kadar brain derived neurotrophic factor (BDNF) (Smith
et al., 1995) dan sebaliknya terjadi peningkatan ekspresi fibroblast growth factor-2 (FGF-2). Hal ini
diduga merupakan mekanisme neuroprotektif. FGF reseptor mempunyai efek interaksi secara langsung
ke NCAM-140 yang penting untuk neuriteoutgrowth (Niethammer, 2002). NCAM-140 juga mempunyai
fungsi sebagai reseptor dari glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) yang mempunyai peran
penting dalam perkembangan akson di hipokampus (Paratcha, 2003). Beberapa studi menunjukkan
bahwa pada kondisi distress juga akan mempengaruhi intracellular tranduction pathway dari
neurotrophin, yaitu kaskade dari Ras-mitogen acctivated protein kinase (MAPK), yang berperan
penting dalam sinaptik plastisitas dan ketahanan neuronal (Meller, 2003). Stimulasi GR yang berlebihan
akan mengakibatkan defisit energi dari hipokampus berupa penurunan ATP sehingga aktivitas
proteolitik dari NCAM meningkat serta penurunan ikatan membran dari NCAM (Skladchikova, 1999).
Jadi kondisi distress yang berkepanjangandapat mengakibatkan penurunan biosintesis NCAM disertai
peningkatan katalisis.
Peran Adaptasi Otak
Dengan adanya suatu stres, maka otak akan memberikan 2 macam bentuk respon, yaitu respon cepat
dan lambat. Respon cepat dari otak berupa pelepasan corticotropin-releasing hormone (CRH) yang
merupakan motor sistem simpatik melalui CRH-1 reseptor (CRHR1) yang akan mengakibatkan
respon fight-flight. CRHR1 akan merangsang HPA aksis yang nantinya akan menghasilkan
mineralocorticoid. Sedangkan pada respon lambat ini dapat terjadi mekanisme koping dan adaptasi
melalui perangsangan CRHR2, yang nantinya akn merangsang pelepasan glucocorticoid (Heinrichs et
al., 2004) (Gambar.3).
Corticosteroid mempunyai binary action terhadap suatu stres yaitu respon akut dan respon recovery
atau adaptasi. Akibat dari stres maka baik MR maupun GR akan menyebabkan ekspresi 70-100 gen di
hipokampus antara lain: biogenik amine, neuropeptide (Sabban et al., 2001), neurotrophic factor atau
growth factor (Schaaf et al 1997), dan CAMs (Sandi et al., 2004) yang nantinya akan mengakibatkan
perubahan baik pada tingkat molekular, selular dan behavioral .
Kortikosteroid mempunyai sifat sebagai pleiotropic agents, mempunyai efek sebagai hormon yang
dapat mengatur transkripsi beberapa gen. Beberapa protein dan neurotransmiter diantaranya voltage
gated ion-channel, G protein-couple receptor, serta serotonin 5-HT reseptor, kadarnya terpengaruh
akibat rangsangan corticosteroid dan stres. Meskipun bersifat pleiotropic, steroid tidak mempengaruhi
seluruh tingkat seluler, misalnya: meskipun L-type Ca2+ channel sangat terpengaruh akan tetapi
potassium dan sodium channel kurang terpengaruh (de Kloet et al., 2005).
Gagalnya mekanisme koping
Respon dari suatu stres dipengaruhi oleh predisposisi genetik dan juga pengalaman sebelumnya
terutama pada saat usia muda, hal ini merupakan seleksi genetik dimana terdapat dysregulasi dari HPA
dan sistem biogenic amine pada individu tertentu (Veenema et al., 2203, Degen et al., 2004) .
Beberapa studi menunjukkan bahwa adanya korelasi antara disregulasi HPA aksis dengan risiko
terjadinya depresi, meskipun sering kali tidak ditemukan hiperkortisolemia pada pemeriksaan basal
cortisol level, akan tetapi pada pemeriksaan cortisol urine per hari terlihat peningkatan yang jelas (de
Kloet et al., 2005).
Gangguan pada aksis HPA juga merupakan risiko untuk terjadi relaps pada pasien depresi (Zobel,
2001). Penelitian pada individu yang sehat menunjukkan bahwa perubahan yang subtle dari fungsi
aksis HPA merupakan suatu pertanda untuk terjadinya suatu depresi atau penyakit lain
akibat distress (Sullivan, 2000).
Kesimpulan
Kortikosteroid merupakan mediator penting dalam respon terhadap stres. Ke dua resptornya yaitu MR
dan GR, mempunyai fungsi yang sangat kompleks, yang dapat mengakibatkan perubahan baik di
tingkat molekuler, seluler maupun tingkah laku.
Adanya perubahan yang sangat kecil pada fungsi HPA aksis dapat mengakibatkan gangguan pada
mood dan tingkah laku. Hal ini disebabkan karena adanya interaksi antara hipokampus, korteks pre-
frontal dan amigdala dengan HPA aksis.
Profil genetik, kepribadian dan pengalaman masa kecil berperan pada mekanisme koping individu
terhadap stres.
DAFTAR PUSTAKA
Bartanusz V, Aubry JM, Pagliusi S, Jezova D, Baffi J, Kiss JZ, 1995. Stress-induced changes in messenger RNA levels
of NMDA and AMPA receptor subunits in selected regions of the rat hippokampus and hypothalamus. Neuroscience
66: 247-52.
Blank T, Nijholt I, Spiess J, 2004. Molecular determinants mediating effects of acute stress on hippocampus-dependent
synaptic plasticity and learning. Mol. Neurobiol. 29:131-8
Chen Y, Fenoglio KA, Dube CM, Grigoriadis DE, Baram TZ, 2006. Cellular and molecular mechanism of hippocampus
activation by actue stress are age-dependent. Mol. Psychiatry 11:992-1002.
Cohen S, Frank E, Doyle WJ, Skoner DP, Rabin BS et al, 1998. Types of stressor that increase susceptibility to the
common cold in healthy adults. Health Psychology 17:214-223.
Datson NA, van der Perk J, de Kloet ER, Vaugdenhil E, 2001. Identification of corticosteroid responsive genes in rat
hippocampus using serial analysis of gene expression. Eur. J. Neurosci 14: 675-89.
Degen SB, Verheij MM, Cools AR, 2004. Genetic background, nature of event, and time of exposure to event direct the
phenotype expression of a particular genotype. A study with apomorphine-susceptible wister rats. Behav. Brain Res.
154: 107-12.
de Kloet ER, Vreugdenhil E, Oitzl MS, Joeis M, 1998. Brain corticosteroid receptor balance in health and disease. Endocr.
Rev 19:269-301.
de Kloet ER, Joels M, Holsboer F, 2005. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Rev Neurosci. 6(6):
463-75.
Diamond DM, Fleshner M, Rose GM, 1994. Psychological stress repeatedly blocks hippocampal primed burst potentiation
in behaving rats. Behav Brain Res 62:1-9.
Diamond DM, Fleshner M, Ingersoll N, ose GM, 1996. Psychological stress impairs spatial working memory: relevance to
electrophysiological studies of hippocampal function. Behav Brain Res 62:1-9
Dhabhar FS, McEwen BS, 1997. Acute stress enhances while chronic stress suppresses immune function in vivo. A
Potential role for leukocyte trafficking. Brain, Behavior & Immunity 11:286-306
Dhabhar FS, McEwen BS, 1999. Enhancing versus suppressive effects of stress hormones on skin immune function.
Proceeding of the National Academy of SciencesUSA, 96:1059-64.
Galea LAM, Tanapat P, Gauld E,1996. Exposure to predator odor suppresses cell proliferation in the dantate gyrus of
adult rats via a cholinergic mechanism. Soc. Neurosci 22:1196 (abstract).
Heim C, Plotsky PM, Nemeroff CB, 2004. Importance of studying the constribution of early adverse experience to
neurobiological findings in depression. Neuropsychopharmacology 29:641-8.
Heinrichs SC, Koob GF, 2004. Corticotrophin-releasing factor in brain: a role in activation, atousal, and affect regulation.
J. Pharmacol. Exp. Ther 311:427-40.
Herman JP et al, 2003. Central mechanism of stress integration: hierarchical circuitry controlling Hypothalamo-Pituitary-
Adrenocortical responsiveness. Front Neuroendocrinol 24: 151-80.
Ikegaya Y, Saito H, Abe K, 1997. The basomedial and basolateral amygdaloid nuclei contribute to the induction of LTP in
the dentate gyrus in vivo. Eur. J. Neurosci. 8:1833-9.
Kaplan Z, Iancu I, Bodner E, 2001. A review of psychological debriefing after extreme stress. Psychiatr. Serv. 52:824-7.
Karst H, Berger S, Turiault M, Tronche F, Schultz G, Joels M, 2005. Mineralocorticoid receptors are indispensable for non
genomic modulation of hippocampal glutamate transmission by corticosterone. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102:
19204-7.
Kim J, Diamond D, 2002. the stressed hippocampus, synaptic plasticity and lost memories. Nat. Rev. Neurosci. 3:453-
62.
Kiss JZ, Troncoso E, Djebbara Z, Vutskits L, Muller D, 2001. The role of neural cell adhesion molecules in plasticity and
repair. Brain Res Rev 36: 175-84.
Lupien SJ, McEwen BS, 1997. The acute effects of corticosteroid on cognition: Integration of animal and human model
studies. Brain Res Rev 24:1-27.
Meller E et al, 2003. Region-specific effects of acute and repeated restraint stress on the phosphorilation of the MAPKs.
Brain Res. 979:57-64.
McEwen BS, 1998. Protective and damaging effects of stress mediators: allostasis and allotatic load. New
England Journal of Medicine 338:171-79.
McEwen BS, 1999. Stress and hippocampal plasticity. Neurosci 22:105-22.
Niethammer P et al., 2002. Cosignaling of NCAM via lipid rafts and the FGF receptor as required for neuritogenesis. J.
Cell Biol 157:521-32
Rahmann S, Neumann RS, 1993. Activation of 5-HT2 receptor facilitates depolarization of neocortical neurons by NMDA.
Eur .J Pharmacol 231: 347-54.
Paratcha G, Ledda F, Ibanez CF, 2003. The NCAM is an alternative signaling receptor for GDNF family ligands. Cell 113:
867-79.
Sabban EL, Kvetnansky R, 2001. Stress triggered activation of gene expression in catecholaminergic systems: dynamics
of transcriptional events. Trends Neurosci 24:91-8
Sandi C., 2004. Stress, cognitive impairment and cell adhesion molecules. Nature Rev Neurosci 5(12):917-31.
Scaaf MJ, Hoetelmans RW, de Kloet ER, Vreugdenhil E, 1997. Corticosterone regulates expression of BDNF and TrkB
but not NT-3 and TrkCmRNA in the rat hippocampus. J. Neurosci. Res. 48:334-41.
Scheier MF, Bridges MW, 1995. Person variables and health: personality predisposition and acute psychological states
as shared determinants for disease. Psychosomatic Medicine 57:255-68.
Skladchikova G, Ronn LC, Berezin V, Book E, 1999. Extracellular ATP affects neural and NCAM-mediated cell adhesion
and neurite outgrowth. J. Neurosci Res 57:207-18
Smith MA, Makino S, Kvetnansky R, Post RM, 1995. Stress and glucocorticoid affect the expression of BDNF and NT-3
mRNAs in the hippocampus. J. Neurosci 15: 1768-77.
Sousa N, Lukoyanov NV, Madeira MD, Almeida OF, Paula-Barbossa MM, 2000.Reorganization of the morphology of
hippocampus neurites and synapses after stress-induced damage correlates with behavioral improvement.
Neuroscience 97:253-66.
Sullivan PF, Neale MC, Kandler KS, 2000. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am. J.
Psychiatry 49: 1023-39.
Touyarot K, Sandi C, 2002. Chronic restraint stress induces an isoform-specific regulation on the neural cell adhesion
molecule in the hippocampus. Neural Plast 9: 147-59.
Uchino BN, Berntson GG, Holt-Lunstad J, Cacioppo JT, 2001. Stress-induced autonomic and immunity reactivity. In: Ader
R, Felden DL, Cohen N (eds). Psychoneuroimmunology. 3rd ed. USA: Academic Press. Pp: 317-33.
Reul JMHM, De Kloet ER, 1985. 2 receptor systems for corticosterone in rat brains: microdistribution of different
occupation. Endocrinology 117:2505-12.
Veenema AH, Meijer OC, de Kloet ER, Koolhaas JM, 2003. Genetic selection for coping style predicts stressor
susceptibility. J. Neuroendocrinol 15:256-67.
Vreugdenhil E, de Kloet ER, Schaaf M, Datson NA, 2001. Genetic dissection of corticosterone receptor function in the rat
hippokampus. Eur. Neuropsychopharmacol 11:423-30.
Vyas A, Mitra R, Shankananarayana Rao BS, Chattarji S, 2002. Chronic stress induces contrasting pattern of dendritic
remodelling in hippokampal and amygdaloid neurons. J. Neurosci 22:6810-8.
Weilan NG, Orchinik M, McEwen BS, 1995. Corticosterone regulates mRNA levels of specific subunits of the NMDAR in
the hippocampus but not in cortex of rats. Soc. Neurosci. Abstr. 21 (207): 502-12.
Wellman CL, 2001. Dendritic reorganization in pyramidal neurons in medial predrontal cortex after chronic corticosterone
administration. J. Neurosci 49: 245-53.
Zobel AW et al., 2001. Cortisol response in the combined dexamethasone/CRH test as predictor of relapse in patients
with remitted depression. A propective study. J. Psychiatr Res 35:83-94.