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Abstract: Terpenoids with activity in the Central Nervous System (CNS). The
terpenoids are a large group of secondary metabolites which display many activities in the CNS,
such as sedative, ansiolytic, antinociceptive, anticonvulsant, pro-convulsant and hallucinogenic.
In this work we performed a research on terpenoids that exert effects on the CNS, focusing
molecules and neurotransmitter systems related to their actions. The substances approached
were classified as mono, sesqui, di, tri and meroterpenoids and include isolated compounds and
plants which exert activities mainly on GABAergic, glutamatergic, dopaminergic and opioid
neurotransmitter systems.
classicamente reconhecidos por sua atividade central, desensibilizao de receptores 5-HT3 (Deilm et al.,
tais como valepotriates, ginkolides, forskolin, linalool, 2004). Apesar da similaridade estrutural da tujona com o
ginsenosides, tujone e cannabinoids. Foram tambm 1-tetraidrocanabinol (1-THC), a hiptese da ativao
consultadas referncias citadas nos artigos encontrados de receptores canabinides CB1 no foi demonstrada
na busca inicial. experimentalmente (Meschler & Howlett, 1999).
Borneol
MONOTERPENIDES
(+)-Borneol um monoterpeno bicclico
Linalool
presente no leo voltil de muitas plantas medicinais,
incluindo Valeriana officinalis L. (Valerianaceae),
O linalool (1) um monoterpeno presente
Matricaria chamomilla L. (Asteraceae) e Lavandula
no leo voltil de muitas plantas aromticas. Muitas
officinalis Chaix & Kitt. (Lamiaceae). Extratos destas
espcies que sintetizam essa substncia so empregadas
plantas so usados tradicionalmente para aliviar sintomas
em prticas de medicina tradicional, como Aeolanthus
de ansiedade, cansao e insnia, e tambm para provocar
suaveolens G. Dom (Lamiaceae) que utilizado
analgesia e anestesia. Estudos eletrofisiolgicos in
como anticonvulsivante na Amaznia brasileira (Re
vitro mostraram que altas concentraes (>1,5mM) de
et al., 2000). Estudos farmacolgicos com o linalool
(+)- e (-)-borneol (3) ativam diretamente receptores
demonstraram que este apresenta um amplo espectro
GABAA, com fraca atividade agonista parcial. Apesar
de ao em modelos experimentais de epilepsia
da fraca potncia, a eficcia destes compostos na
em camundongos, destacando-se proteo contra
modulao positiva de respostas mediadas por GABA
convulses induzidas por pentilenotetrazol, picrotoxina
equivalente ao anestsico etomidato e muito maior que
e eletrochoques (Silva Brum et al., 2001).
a do diazepam e do neuroesteride 5-pregnan-3-ol-
Em estudo de Elisabetsky et al. (1995) verificou-
20-ona. No entanto a modulao positiva sobre o canal
se que o linalool capaz de inibir a ligao de [3H]
no est relacionada ligao no stio benzodiazepnico
glutamato e de [3H]dizocilpina a membranas do crtex
(Granger et al., 2005).
cerebral, o que indica a participao da transmisso
glutamatrgica em seu mecanismo de ao. Em trabalho
Valepotriatos
posterior (Silva Brum et al., 2001), que avaliou os efeitos
do linalool sobre a liberao (basal e estimulada por K+)
Os valepotriatos (4) constituem o mais
de [3H]glutamato e sobre a recaptao de [3H]glutamato
importante grupo qumico presente em vegetais da
por sinaptossomas do crtex cerebral de camundongos,
famlia Valerianaceae (Valeriana officinalis L., Valeriana
foi demonstrada uma reduo significativa na liberao
wallichii D.C., Valeriana edulis Nutt.) (Bos et al., 2002).
de glutamato estimulada por K+ e tambm na sua
Esses iridides, substncias instveis quimicamente,
recaptao. Esses dois estudos sugerem a atuao do
so capazes de potencializar a anestesia induzida por
linalool no sistema glutamatrgico.
hexobarbital, diminuir a agressividade, apresentar
Os efeitos antinociceptivos descritos para este
efeitos anticonvulsivantes (modelos de convulses
monoterpeno (Peana et al., 2004a) tambm podem
induzidas por pentilenotetrazol e estricnina), aumentar
estar relacionados atividade sobre a neurotransmisso
o tempo de sono induzido por barbitricos, reduzir
glutamatrgica, visto que o antagonismo a receptores
a atividade locomotora e exercer efeitos sedativos
NMDA capaz de provocar analgesia supra-espinhal
dose-dependentes (Ortiz et al., 1999). Tambm foi
mediada pela estimulao de receptores opiides
demonstrado que uma mistura de valepotriatos, bem
centrais e de receptores dopaminrgicos D1/D2 (Peana
como extratos de valeriana, foram capazes de atenuar
et al., 2004b).
os sintomas provocados pela sndrome de abstinncia
de benzodiazepnicos sem induzir efeitos txicos
-Tujona
significativos. Esses resultados, juntamente com outros
trabalhos, sugerem que os efeitos dos valepotriatos sobre
-Tujona (2) um monoterpeno que ocorre em
o SNC se devem a sua atuao sobre a neurotransmisso
muitas plantas, incluindo espcies do gnero Artemisia
e Salvia. Devido aos seus efeitos alucingenos, o GABArgica (Ortiz et al., 1999; Poyares et al., 2002).
componente psicotrpico do absinto, bebida cujo uso
recreacional atingiu a popularidade no sculo XIX e Outros monoterpenides
comeo do sculo XX.
Os efeitos agudos da -tujona incluem, Muitos componentes presentes em
principalmente, convulses, enquanto a ingesto leos volteis potenciam a neurotransmisso
crnica do absinto pode levar a alucinaes, GABArgica, indicando a sua potencialidade para
sonolncia, tremores, convulses e paralisia, uma o desenvolvimento de frmacos ansiolticos e/ou
sndrome chamada absintismo (Deilm et al., 2004). Os anticonvulsivantes. Estudos eletrofisiolgicos in
mecanismos que acarretam estes efeitos ainda no foram
vitro com cis-jasmona, jasmim-lactona, xido de
completamente elucidados, mas incluem antagonismo
no-competitivo de receptores GABAA, responsveis linalool e metil-jasmonato demonstraram que todos
pela ao pr-convulsivante (Hld et al., 2000), e potencializaram significativamente a corrente inica
induzida por GABA. Alm disso, cis-jasmona e metil-
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Carolina S. Passos, Marcelo D. Arbo, Stela M. K. Rates, Gilsane L. von Poser
jasmonato prolongaram o tempo de sono induzido por que contm os monoterpenos acetato de bornil,
pentobarbital em camundongos (Hossain et al., 2004). -pineno, -pineno e -terpineno (Howes & Houghton,
Um comportamento semelhante foi observado para os 2003).
ismeros da R-(-) e S-(+) da carvona, que aumentaram
o tempo de latncia de convulses induzidas por SESQUITERPENIDES
pentilenotetrazol e picrotoxina, respostas mediadas
por receptores GABAA, indicando um efeito depressor cido valernico
sobre o SNC (Pergentino de Souza et al., 2007).
Por outro lado, as propriedades convulsivas O cido valernico (5) um sesquiterpeno
de muitos leos volteis so conhecidas desde a encontrado em Valeriana officinalis e tambm em
segunda metade do sculo XIX. Os leos volteis pr- outras espcies de Valeriana. Essa substncia capaz
convulsivantes contm um ou vrios monoterpenos de potencializar a atividade do GABA no SNC por
oxigenados, a maioria so cetonas bicclicas, todas exercer um efeito inibitrio sobre a enzima cido
muito similares na estrutura qumica e biossntese. -aminobutirco transaminase, enzima responsvel pela
O mecanismo de ao deste efeito txico ainda inativao do GABA no tecido cerebral (Houghton,
desconhecido, entretanto os leos volteis compartilham 1999). Assim como os valepotriatos e o borneol, o cido
com o pentilenotetrazol a mesma ao inibitria sobre valernico tambm contribui para a ao depressora do
a respirao celular em fatias de crebro de ratos, SNC e para os efeitos calmantes descritos para extratos
levando a perda do gradiente tecidual de Na+ e K+ e ao de valeriana (Ortiz et al., 1999).
aumento significativo da excitabilidade celular. Entre Dietz et al. (2005) realizaram estudo com o
os monoterpenos cuja toxicidade pode se manifestar objetivo de investigar os efeitos de extratos de valeriana
atravs de crises convulsivas, esto cineol, fenchona, e de cido valernico sobre receptores serotoninrgicos
pinocanfona, pulegona, cnfora, tujona e sabinilacetato 5-HT5a. Nesse trabalho foi demonstrado que duas
(Burkhard et al., 1999). fraes do extrato bruto de valeriana, diclorometano
O extrato hidroalcoolico de Aloysia polystachya (DCM) e ter de petrleo (EP), apresentaram alta
Griseb. (Verbenaceae), planta aromtica nativa da afinidade de ligao a esse subtipo de receptor, sendo
Amrica do Sul e popularmente usada no tratamento a afinidade da frao EP maior que a da frao DCM
de desordens gatrintestinais e como sedativa, possui (a concentrao de cido valernico na frao EP
atividades ansioltica, no labirinto em cruz elevado; e mais alta que na frao DCM). Esses resultados podem
antidepressiva, no teste da natao forada, em roedores. contribuir para a elucidao do mecanismo do efeito
Estudos qumicos reportaram a presena de muitos sedativo exercido por valeriana, visto que a serotonina
compostos monoterpnicos no leo voltil desta planta, um neurotransmissor envolvido na regulao do ciclo
principalmente - e -tujona e carvona, juntamente com de sono e viglia e tambm do ritmo circadiano atravs
limoneno, sabineno, -pineno, carvacrol e eucarvona da ao sobre receptores cerebrais acoplados a protena
(Mora et al., 2005). J a exposio prolongada ao leo G, como 5-HT5a.
voltil de limo (Citrus limon L.), que possui grande
quantidade de limoneno, provocou ao ansiognica no Artemisinina
labirinto em cruz elevado (Ceccarelli et al., 2004).
Em um screening in vitro de plantas utilizadas Artemisinina (6), lactona sesquiterpnica obtida
na medicina popular no tratamento de disfunes de folhas de Artemisia annua L. (Asteraceae) e empregada
cognitivas, foram encontradas algumas espcies com no tratamento de malria cerebral provocada por cepas
atividade inibidora da enzima acetilcolinesterase, de Plasmodium falciparum resistentes a cloroquina,
tais como Ruta graveolens L. (Rutaceae), Lavandula apresenta carter hidrofbico e tem a capacidade de
angustifolia Miller (Lamiaceae), Rosmarinus officinalis atravessar membranas biolgicas, incluindo a barreira
L. (Lamiaceae), Petroselium crispum (Mil.) Nym. Ex hematoenceflica, facilmente. Em ensaios in vivo foi
A. W. Hill. (Apiaceae), Mentha spicata L. (Lamiaceae) possvel observar que a administrao de altas doses
e Pimpinella anisum L.(Apiaceae) que contm de artemisinina causou reduo nas atividades de
leos volteis com grande quantidade e diversidade estereotipia induzida por apomorfina e hiperatividade
de monoterpenos (Adsersen et al., 2006). Estudo induzida por bromocriptina, sugerindo atividade
semelhante, realizado com plantas utilizadas no Lbano, sedativa possivelmente mediada pelo antagonismo de
demonstrou a mesma atividade para Melissa officinalis receptores dopaminrgicos ps-sinpticos do tipo D2.
L. (Lamiaceae), que contem citral em seu leo voltil, A atividade sedativa foi corroborada pela capacidade
e Salvia triloba L.f. (Lamiaceae). Extratos etanlicos apresentada por essa substncia de potencializar o
destas mesmas plantas tambm apresentaram ligao a tempo de sono induzido por barbitricos (Amos et al.,
receptores GABAA (Salah & Jger, 2005). A inibio da 2003).
atividade da acetilcolinesterase tambm j foi relatada
para o leo voltil de Centella asiatica L. (Apiaceae), Outros sesquiterpenides
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Terpenides com atividade sobre o Sistema Nervoso Central (SNC)
OH OH
O
1 2
O
O
HO HO
O
O
3 O
O
O
O
COOH O
5 6
O O
HO O
O
OH H
O C (C H 3 ) 3
O O O O
H
H H
HO
OH O O
O O
H OAc
HO H
OH
O
O O
7 8
9
OH O
H
G ly OH
H
H
G ly G ly
O C 6 H 11
O O 11
H
10
Figura 4. Estrutura qumica do triterpenide ginsenosdeo Rg1. Figura 5. Estrutura qumica do meroterpenide
1-tetraidrocanabinol (THC).
Li et al. (2007) avaliaram os efeitos do Tambm foi verificado que o ginseng provocou
ginsenosdeo Rg2 sobre a neurotoxicidade induzida por supresso do estresse oxidativo induzido pela auto-
glutamato em clulas PC12. Os autores verificaram oxidadao da dopamina e que atenuou processos
que essa saponina atenuou os efeitos neurotxicos apoptticos induzidos por MPP+ (Radad et al., 2006).
provocados por glutamato em todas as doses testadas As razes de ginseng so tradicionalmente
(0,05; 0,1 e 0,2 mol/L), sugerindo uma atividade utilizadas para tratar doenas psiquitricas, como
neuroprotetora mediada por inibio do influxo de Ca2+, ansiedade e depresso. Estudos empregando modelos
diminuio da peroxidao lipdica e sub-regulao animais de ansiedade indicaram que P. ginseng
da expresso de fatores pr-apoptticos. Tambm foi apresenta atividade ansioltica provavelmente
observado que o ginsenosdeo Rg2 capaz de inibir a relacionada presena de saponinas (Cha et al., 2004;
formao do peptdeo beta-amilide A1-40, podendo Park et al., 2005; Carr et al., 2006). A avaliao da
representar uma estratgia potencial para o tratamento atividade ansioltica dos ginsenosdeos Rb1, Rg1, Rg3-R
da Doena de Alzheimer. e Rg3-S, bem como de uma mistura dos ginsenosdeos
Os ginsenosdeos Rb1 (10) e Rg1 tambm Rg5 e Rk, no modelo do labirinto em cruz elevado
apresentaram atividade neuroprotetora sobre diferentes indicou que Rb1, Rg1 e a mistura de Rg5 e Rk apresentaram
tipos de clulas neuronais (Radad et al., 2006). Lim atividade ansioltica caracterizada pelo aumento
et al. (1997) demonstraram que a administrao significativo no nmero de entradas e no tempo gasto
intracerebroventricular do ginsenosdeo Rb1 protegeu nos braos abertos. Alm disso, o ginsenosdeo Rb1 e
neurnios hipocampais (CA1) contra o dano letal a mistura de Rg5 e Rk provocaram uma diminuio da
isqumico, provavelmente atravs de uma atividade atividade locomotora similar quela provocada pelo
seqestradora de radicais livres. Em ensaio in vitro, diazepam (Cha et al., 2005). Em trabalho posterior,
os ginsenosdeos Rb1 e Rg1 protegeram neurnios da Carr et al. (2006) avaliaram a atividade de extrato de
medula espinhal contra a excitotoxicidade induzida P. ginseng, de fraes saponnicas e no-saponnicas
por glutamato e cido canico, bem como do estresse do extrato e dos ginsenosdeos Rb1, Rg1 e Ro no mesmo
oxidativo provocado por perxido de hidrognio (Liao modelo comportamental. Os pesquisadores observaram
et al., 2002). atividade ansioltica para o extrato de ginseng (1200
Os ginsenosdeos tambm tm apresentado ng/kg), para a frao saponnica do extrato (100 mg/
efeitos benficos em alguns modelos de doenas kg) e para o ginsenosdeo Rb1 (5 e 10 mg/kg). Ainda
neurodegenerativas, como Parkinson (Radad et nesse estudo, foi demonstrado que Rb1 no provocou
al., 2006). Em ensaios com culturas de clulas alteraes significativas na atividade locomotora.
dopaminrgicas foi demonstrado que os ginsenosdeos O mecanismo envolvido na atividade ansioltica
Rb1 e Rg1 aumentaram a sobrevivncia dessas clulas dos ginsenosdeos ainda no est completamente
e promoveram crescimento neurtico aps exposio elucidado. No entanto, provvel que o complexo
MPP+ ou glutamato (Radad et al., 2004a; 2004b). receptor GABAA-benzodiazepnico esteja relacionado
Os mecanismos envolvidos no efeito protetor destes a essa atividade. Alm disso, os efeitos sedativos
compostos sobre os neurnios dopaminrgicos ainda atribudos administrao de doses elevadas de ginseng,
no esto completamente elucidados. No entanto, j junto com a atividade ansioltica causada pelo emprego
foi demonstrado que alguns ginsenosdeos inibem a de doses menores, apiam a hiptese do envolvimento
recaptao de dopamina em sinaptossomas de ratos. do sistema GABArgico no mecanismo de ao dos
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ginsenosdeos (Park et al., 2005). isoladas de qualquer outra espcie vegetal ou animal.
Dentre os canabinides, o mais importante, devido ao
Outros triterpenides seu efeito psicotrpico, o 1-tetraidrocanabinol (1-
THC) (11). No SNC, algumas atividades teraputicas
Estudo com plantas utilizadas na Coria relatadas so analgsica, controle de espasmos em
para aprimorar as funes cognitivas, verificou pacientes portadores de esclerose mltipla, ansioltica
ao inibidora da acetilcolinesterase para Dioscorea e anticonvulsivante, mas podem ser acompanhadas
batatas Deene (Dioscoreaceae), que apresenta, entre de efeitos adversos como alteraes na cognio e
outros constituintes, a saponina esteroidal dioscina, memria, euforia, depresso e sedao (Honrio et al.,
e Bupleurum falcatum L. (Apiaceae), que tem entre 2006).
seus metablitos secundrios uma srie de saponinas No final da dcada de 80, foi descoberto que o
triterpnicas (saicosdeos) com efeitos sedativos e THC se liga especificamente a receptores canabinides
analgsicos (Oh et al., 2004). acoplados protena G no encfalo, principalmente
O extrato alcolico de Centella asiatica (L.) nas reas do controle motor, no crtex cerebral e nas
Urban. (Apiaceae) mostrou ter um efeito tranqilizante vias da dor. Dois tipos de receptores canabinides so
quando administrado em ratos, atividade atribuda ao conhecidos atualmente: receptores CB1, localizados
triterpeno bramosdeo. J o cido asitico, triterpeno no encfalo, e receptores CB2, que se localizam no
obtido tambm de C. asiatica, protegeu neurnios sistema perifrico sendo expressos principalmente
corticais da excitotoxicidade glutamatrgica in vitro, por clulas imunes (Bear et al., 2002; Honrio et al.,
demonstrando o potencial teraputico dessa planta 2006). Os receptores CB1 e CB2 junto com os ligantes
no tratamento de enfermidades do SNC (Howes & canabinides endgenos (anandamida, 2-AG, noladin
Houghton, 2003). ter, virodamina e NADA) constituem o sistema
Poligalasaponinas, de Polygala tenuifolia Willd. endocanabinide. Os endocanabinides so derivados do
(Polygalaceae), possuem propriedades antagonistas de cido araquidnico, o que os diferencia estruturalmente
receptores dopaminrgicos e serotoninrgicos, sendo dos fitocanabinides (Grotenhermen, 2005).
esta planta indicada na Medicina Tradicional Chinesa Leweke et al. (2004) relataram que os
para o tratamento de psicoses. O extrato aquoso de receptores canabinides e seus ligantes endgenos
P. tenuifolia prolongou o tempo de sono induzido esto alterados em pacientes esquizofrnicos. Estudos
por hexabarbital, efeito atribudo presena de com WIN 55,212-2, um agonista sinttico de receptores
onjisaponina F, sugerindo atividade GABArgica para canabinides, indicaram que a ativao de receptores
este componente (Howes & Houghton, 2003). CB1 pode estar associada com o desenvolvimento de
O extrato hidroalcolico das partes subterrneas psicoses (Arguello & Jentsch, 2004). O canabidiol,
de Pfaffia glomerata Spreng. (Amaranthaceae), um fitocanabinide que atua como antagonista de
comercializada no Brasil como uma substituta do ginseng receptores CB1, vem sedo estudado como uma possvel
(Panax spp.), apresentou atividade depressora do SNC substncia antipsictica. Estudo de Zuardi et al. (1991)
no teste de convulses induzidas por pentilenotetrazol indicou que o canabidiol reduziu de forma significativa
e efeito amnsico no teste da esquiva inibitria. Os os efeitos psicticos causados pelo 1-THC em animais
principais constituintes deste extrato so saponinas e humanos. O perfil farmacolgico apresentado por essa
nortriterpnicas derivadas do cido pffico (De Paris et substncia mostrou-se semelhante ao de antipsicticos
al., 2000). atpicos (Moreira & Guimares, 2005). As propriedades
antipsicticas do canabidiol tambm foram investigadas
MEROTERPENIDES em estudos clnicos nos quais se verificou que o
tratamento com esse fitocanabinide atenuava os efeitos
Canabinides psicticos (Bosi et al., 2003; Leweke et al., 2006).
dopaminrgico e opiide. De uma forma geral, o Ginseng radix rubra on the elevated plus-maze model
conjunto dos dados demonstra o potencial teraputico, in mice. J Ginseng Res 28: 132-135.
e em alguns casos txico, dessa classe de metablitos Cha HY, Park JH, Hong JT, Yoo HS, Song S, Hwang BY,
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