Gabungan Angiotensin Inhibition Untuk Pengobatan

Diabetik Nefropati

ABSTRAK
Latar Belakang
Gabungan terapi dengan angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor dan
angiotensin-receptor blockers (ARB) menurunkan proteinuria, namun, keamanan dan
berpengaruh pada perkembangan penyakit ginjal tidak pasti.

Metode
Kami menyediakan losartan (dengan dosis 100 mg per hari) untuk pasien
dengan diabetes tipe 2, rasio albumin urin-ke-kreatinin (dengan albumin diukur dalam
miligram dan kreatinin diukur dalam gram) minimal 300, dan filtrasi glomerulus
diperkirakan laju (GFR) dari 30.0 untuk 89,9ml per menit per 1.73m dari luas
permukaan tubuh dan kemudian secara acak mereka untuk menerima lisinopril
(dengan dosis 10 sampai 40 mg per hari) atau plasebo. Titik akhir primer adalah
kejadian pertama dari perubahan dalam estimasi GFR menurun dari 30ml per menit
per 1.73m jika GFR diperkirakan awal adalah 60 ml per menit per 1,73m atau
mengalami penurunan sebesar 50% apabila taksiran GFR awal adalah <60 ml per
menit per 1,73m), Stadium akhir penyakit ginjal (ESRD), atau kematian. Titik end
sekunder ginjal adalah kejadian pertama dari penurunan GFR diperkirakan atau
ESRD. Hasil Keselamatan termasuk kematian, hiperkalemia, dan cedera ginjal akut.

Hasil
Penelitian ini dihentikan lebih awal karena masalah keamanan. Di antara
1.448 secara acak pasien dengan median tindakan lanjutan dari 2.2 tahun, di sana
adalah 152 end point primer peristiwa di monoterapi kelompok dan 132 di kelompok
gabungan terapib(hazard perbandingan dengan kombinasi terapi, 0,88; 95%

1
keyakinan selang [CI], 0.70 untuk 1,12; P = 0,30). Sebuah tren menuju manfaat dari
kombinasi terapi dengan menghormati untuk itu sekunder akhir titik (hazard rasio,
0.78; 95% CI, 0.58 untuk 1,05; P = 0.10) menurun dengan waktu (P = 0.02 untuk
nonproportionality). di sana adalah tidak manfaat dengan menghormati untuk
mortalitas (hazard perbandingan untuk kematian, 1,04; 95% CI, 0.73 untuk 1,49; P =
0.75) atau kardiovaskular peristiwa. kombinasi terapi meningkat itu risiko dari
hiperkalemia (6.3 peristiwa per 100 orang-tahun, vs 2.6 peristiwa per 100 orang-
tahun dengan monoterapi; P <0,001) dan akut ginjal cedera (12.2 vs 6.7 peristiwa per
100 orang-tahun, P <0,001).

Kesimpulan
Kombinasi terapi dengan inhibitor ACE dan ARB dikaitkan dengan
peningkatan risiko dari merugikan peristiwa antara pasien dengan diabetes nefropati.

2
 Di AS, diabetik nefropati adalah penyebab utama penyakit ginjal tahap akhir
(ESRD). Orang-orang yang terkena diabetes dan proteinuria beresiko tinggi terhadap
tingkat kemajuan ESRD. Perintangan sistem renin-angiotensin mengurangi tingkat
kemajuan penyakit ginjal proteinuria dan tingkat pengurangan proteinuria yang
berhubungan dengan sejauh mana pengurangan pada tingkat penyaringan
glomerular (GFR) diperlambat. Berdasarkan pengamatan-pengamatan tersebut telah
dihipotesakan bahwa selanjutnya, pengurangan proteinuria lebih lanjut akan
mengurangi resiko tingkat kemajuan. Terapi gabungan dengan enzim inhibisi yang
mengubah angiotensin (ACE) dan inhibisi penerima angiotensin II (ARB) akan
mengakibatkan pengurangan lebih besar terhadap proteinuria dibandingkan
monoterapi dengan salah satu tipe perantara (agen).
Dengan Telmisartan saja yang tanpa henti dan gabungan dengan Percobaan
Endpoint Global Ramipril (ONTARGET), kajian acak terapi gabungan versus
menoterapi pada orang-orang yang resiko kardiovaskularnya meningkat, manfaat-
manfaat ginjal atau kardiovaskular tidak teramati dengan terapi gabungan dan ada
peningkatan resiko hiperkalemia dan kerusakan ginjal akut yang membutuhkan
dialisis. Bagaimanapun manfaat pengobatan dengan perintang ACE atau ARB guna
mengurangi resiko ESRD hanya terlihat pada orang-orang mengalami proteinuria
yang jelas dan populasi kajian ONTARGET secara dominan mempunyai tingkat-
tingkat normal ekskresi albumin atau mikro albumin.
Kajian kini didesain guna mentes keamanan dan kemujaraban terapi
gabungan dengan perintang ACE dsan ARB yang dibandingkan dengan mono terapi
ARB di dalam memperlambat tingkat kemajuan nephropathy diabetes proteinuria.

3
 METODE

Desain dan Pengawasan Kajian

Nephropathy Urusan Veteran didalam kajian diabetes (VA NEPHRON-D)

merupakan kajian multi pusat, double-blind, tidak teratur/acak dan terkontrol yang
didesain untuk mentes kemujaraban dari gabungan losartan (ARB) dengan lisinopril
(perintang AC) sebagaimana dibandingkan dengan pengobatan standar dengan
losartan saja didalam memperlambat tingkat kemajuan penyakit ginjal diabetes.
Desain kajian sebelumnya telah diuraikan. Ada fase run-in awal yang selama itu
pengobatan dengan losartan dimulai atau dilanjutkan dan dosis ditingkatkan sampai
100 mg per hari; maksimal dosis yang disetujui oleh Pengaturan Makanan dan Obat-
obatan dan takaran yang digunakan didalam pengurangan Endpoint pada NIDDM
dengan kajian Losartan Antagonist Angiotensin II (RENAAL). Para pasien yang
tidak mengalami peristiwa-peristiwa buruk yang tidak dapat diterima ketika
mengambil dosis penuh layak untuk randomisasi lisinopril atau placebo.
Kajian dilaksanakan di 32 pusat medis Departemen Urusan Veteran (VA).
Disetujui oleh komite hak azasi manusia di Pusat Kordinasi Program Kajian
Koperatif VA West Haven dan oleh dewan ulasan institusi pada masing-masing situs
yang berpartisipasi dan diawasi oleh komite data pemantauan keselamatan dan data
tidak terikat yang dicarter oleh sponsor (Program Kajian Koperatif Kantor VA
Penelitian dan Departemen). Kesemua pasien yang didaftarkan memberikan
persetujuan tertulis dan terinformasi.
Sebelum diserahkan untuk publikasi, sponsor mengulas naskah tetapi tidak
mengontrol penafsiran hasil-hasil atau keputusan untuk menyerahkan naskah untuk
publikasi. Kajian didesain oleh komite perencanaan dan komite pelaksana, para
penyelidik yang berpartisipasi, mengumpulkan data dan semua penulis menulis
naskah. Komite pelaksana mengambil keputusan untuk menyerahkan naskah untuk
publikasi. Pusat kordinasi mempunyai akses penuh terhadap data dan jaminan

4
terhadap keakuratan dan kelengkapan data dan analisa. Komite pelaksana dan pusat
kordinasi menjamin kelayakan kajian ke protocol. Merck memberikan sumbangan
dengan losartan dan lisinopril untuk kajian tetapi tidak terlibat didalam desain kajian,
analisa data dan persiapan naskah.

POPULASI KAJIAN

Para veteran dengan dua diabetes, perkiraa GFR 30 sampai 89,9 ml per menit
per 1,73 m sq bidang permukaan tubuh (yang dihitung dengan menggunaka
Modifikasi Diet empat variable dengan rumusan Penyakit Ginjal) dan perbandingan
albumin urine dengan keratin (dengan albumin yang diukur dengan milligram dan
keratin diukur dengan gram) dengan sampel acak sedikitnya 300 layak untuk ikut
serta. Kami tidak memasukan para pasien yang penyakit ginjal non diabetesnya
diketahui, tingkat potassium serum lebih dari 5,5 mmol per liter, pengobatan
mutakhir dengan sulfonate polystyrene sodium atau ketidak mampuan untuk
menghentikan pengobatan-pengobatan yang diberikan sehingga meningkatkan resiko
hyperkalemia. Perbandingan albumin urine dengn keratin diukur secara local.
Perbandingan protein urin dengan keratin (dengan protein dan keratin diukur dengan
gram), lebih dari 0,5 digunakan untuk menentukan kelayakan dengan sedikit situsi,
dimana laboratorium-laboratorium loka tidak mengkuantifikasikan perbandingan
albumin urin dengan keratin jika lebih dari 300.

INTERVENSI

Setelah mendapatkan kesepakatan terinformasi, kami memberikan pasien 50

mb losartan per hari dan meningkatkan dosis sampai 100 mg per hari jika tingkat
potassium tetap dibawah 5,5 mol per liter dan tingkat keratin tidak naik lebih dari 30
persen sejak waktu pendaftaran. Jika perintang-perintang system rennin-angiotensin-
aldosterone digunakan pada waktu pendaftaran, mereka tidak dilanjutkan. Setelah

5
para pasien mengambil 100 mg losartan per hari setidak-tidaknya selama 30 hari,
kami menentukannya secara acak dengan perbandingan 1:1 untk menerima lisinopril
atau placebo dengan stratifikasi berdasarkan situs, perkiraan GFR (<60 atau >60 ml
per menit per 1,73 m sq, proteinuria (perbandingan albumin dengan keratin <1000
atau >1000 atau perbandingan protein dengan keratin <1,5 atau > 1,5) serta
penggunaan atau tanpa menggunakan terapi gabungan dengan perintan ACE dan
ARB pada waktu pendaftaran. Setiap dua minggu, kami meningkatkan dosis lisinopril
atau placebo dari 10 mg sampai 20 m sampai 40 mg per hari selama tidak ada efek
samping yang tidak dapat diterima, mencek tingkat-tingkat potassium dan keratin 10
sampai 14 hari setelah masing-masing peningkatan menjamin bahwa tingkat
potassium tetap dibawah 5,5 mmol per liter dan bahwa tingkat keratin tidak
meningkat lebih dari 30% dari nilai dengan randomisasi.
Setelah para pasien mencapai dosis pemeliharaan, kami menilainya setiap 3
minggu. Kami menyesuaikan medikasi-medikasi tekanan darah guna mentargetkan
tekanan sistolis 110 atau 130 m Hg. Untuk mengurangi resiko hyperkalemia utama,
elevasi-elevasi pada tingkat potassium (5,0 sampai 6,00 mmol per liter) ditentukan
dengan alat-alat modifikasi diet dan penyesuaian-penyesuaian diuretic dan medikasi-
medikasi lainnya sebagaimana diuraikan sebelumnya. Tingkat-tingkat keratin serum
dan potassium diukur pada laboratorium VA setempat, secara randomisasi dan setiap
tiga bulan, tingkat keratin diukur pada laboratorium pusat dengan menggunakan
dengan pemeriksaan spectroskopi kumpulan dilusi isotop yang dapat ditelusuri untuk
pemerkiraan end point utama.

END POINT

End point utama adalah kejadian pertama penurunan didalam memperkirakan

GFR (dengan pengurangan mutlak >30 ml per menit per 1,73 m sq jika perkiraan
GFR adalah >60 ml per menit per 1,73 m sq dengan randomisasi atau pengurangan
relative >50% jika perkiraan GFR <60 ml per menit per 1,73 m sq), ESRD (yang

6
ditentukan dimulai dengan dialysis pemeliharaan atau perkiraan GFR adalah >15 ml
per menit per 1,73 m sq) atau kematian. End point ginjal kedua adalah kejadian
pertama penurunan perkiraan GFR sebagaimana ditentukan diatas) atau ESRD.
Perubahan-perubahan perkiraan GFR setidak-tidaknya dikonfirmasi empat minggu
setelah pengobatan factor-faktor yang secara potensial terbalik. Para pasien yang
mencapai end point utama atas dasar perkiraan GFR melanjutkan untuk menerima
medikasi-medikasi kajian sampai terjadinya ESRD atau kematian. End point ketiga
memasukan peristiwa-peristiwa kardiovaskular (infaksi myocardial, stroke atau rawat
inap untuk kegagalan jantung kongestif), perubahan penurunan pada perkiraan GFR
dan perubahan pada albumin setahun.

PERISTIWA-PERISTIWA BURUK DAN KESELAMATAN

Hasil-hasil keselamatan tingkat kematian dengan semua sebab, peristiwa-

peristiwa yang sangat buruk, hyperkalemia dan kerusakan ginjal akut, Hyperklamia
didefinisikan sebagai konsentrasi potassium yang lebih dari 6 mmol per liter atau
yang mengisyaratkan kunjungan ruang gawat darurat, rawat inap atau dialysis.
Peristiwa-peristiwa kecelakaan ginjal akut merupakan peristiwa-peristiwa sangat
buruk yang mengisyaratkan rawat inap atau kejadian selama rawat inap.
Peristiwa-peristiwa sangat buruk didefinisikan berdasarkan definisi yang
diterima secara global di dalam Konferensi Internasional mengenai Petunjuk
Harmonisasi Manajemen Data Keselamatan Klinik. Peristiwa-peristiwa sangat
buruk dicatat dari waktu pasien setuju untuk ada didalam kajian sampai 30 hari
setelah keluar dari kajian.

ANALISA STATISTIK

Sekiranya peristiwa kumulatif rata-rata 45% dan kehilangan untuk tindak

lanjut 10%, mula-mula kami menghitung bahwa kami akan perlu medaftarkan 1850

7
pasien selama periode 3 tahun dengan tindak lanjut minimal 2 tahun agar kajian
mempunyai wewenang 85% untuk mendeteksi pengurangan relative 18% pada end
point pertama dengan tingkat alpha dua sisi 0,05. Pada tahun 2010, periode
pendaftaran diperpanjang selama 4,25 tahun, tindak lanjut minimal 2 tahun
dipertahankan. Dikarenakan rata-rata peristiwa kumulatif lebih tinggi (51%) pada
kelompok monoterapi dengan tindak lanjut yang lebih lama dan tingkat dropout
12%, kami memperkirakan bahwa kami akan perlu mendaftarkan 1644 para peserta
untuk dipunyai dengan total peristiwa end-point 759, dengan wewenang yang sama,
tingkat alpha dan pengurangan relati resiko dipertahankan. Komite data dan
pemantauan keselamatan memantau keselamatan setiap enam bulan. Kami
merencanakan untuk dua analisa kemujaraban sementara setelah terjadi 50% dan
75% jumlah peristiwa end point utama yang diharapkan.
Kami menganalisa end point primer dan end point sekunder dengan
menggunakan tes log-rank yang distratifikasikan berdasar-kan strata randomisasi
sesuai dengan prinsip bermaksud untuk mengobati. Kami menghitung tingkat-tingkat
peristiwa kumulatif dengan menggunakan metode Kaplan-Meier. Data tentang
pasien hilang sampai tindak lanjut atau hilang sampai pengamatan perkiraan GFR
atau ERSD diperbaiki pada tanggal kunjungan terakhir selama end point sekunder,
data diperbaiki pada saat meninggal. Kami menghitung perbandingan resiko dengan
menggunakan regresi Cox, penyesuaian perkiraan GFR dan strata albumineria
analisa-analisa penyelidikan menilai perbandingan-perbandingan resiko pada sub-
sub kelompok yang ditentukan (sesuai dengan strata albuminuria,strata perkiraan
GFR, usia, jenis kelamin, ras dan penggunaan atau tanpa penggunaan terapi gabungan
dengan perintang ACE dan ARB pada waktu pendaftaran). Kami secara terpisah juga
menganalisa masing-masing komponen end point primer komposit dan melakukan
analisa-analisa serupa untuk peristiwa-peristiwa kardiovaskular,hyperkalemia dan
luka-laku ginjal akut.
Di dalam perkiraan GFR dan albumin kami menganalisa perubahan-
perubahan dengan menggunakan model campuran linear dengan pengukuran-

8
pengukuran pengulangan. Karena distribusi nilai-nilai albumineria dicurigai, kami
menganalisa maksud-maksud geometris dengan menggunakan nilai-nilai transformasi
log. Di dalam dua kelompok kajian, kami membandingkan perbandingan-
perbandingan para pasien yang mengalami peristiwa-peristiwa sungguh-sungguh
buruk dengan penggunaan tes chi-square dan membanding-kan rangkuman tingkat
peristiwa-peristiwa sungguh-sungguh buruk dengan asumsi distribusi Poisson.
Nilai P untuk semua end point ada dua sisi : nilai-nilai P kurang dari 0,05
dipertimbangkan mengindikasikan signifikansi statistik. Analisa-analisa statistik
dilakukan dengan penggunaan perangkat lunak SAS, versi 9.2 (Institut SAS)/

9
 HASIL

KARAKTERISTIK PARA PESERTA KAJIAN

Diantara Juli 2008 dan September 2012, sejumlah 4346 pasien diskrening,
1648 didaftarkan, dan 1448 mengalami randomisasi (724 pada masing-masing
kelompok). Alasan-alasan terhadap tanpa pendaftaran dan tanpa randomisasi
dirangkum didalam Gambar S1 didalam Lampiran Pelengkap, tersedia pada
NEJM.org. sejumlah 182 pasien ditentukan meninggal atau mengalami tingkat
kemajuan ESRD (60 pasien pada kelompok monoterapi dan 63 pasien pada
kelompok terapi gabungan yang meninggal), dan 134 keluar dari kajian sebelum
ditutup (66 mengundurkan diri, 39 tidak melanjutkan dengan tindak lanjut, 26
berhenti berpastisipasi didalam kajian di tempat-tempat kajian dan 12 mempunyai
alasan lainnya).
Karakteristik-karakteristik dasar didalam dua kelompok serupa (Tabel 1).
Rata-rata perbandingan albumin urine dengan keratine adalah 847 pada waktu
pendaftaran; 662 pasien (336 di dalam kelompok mono terapi dan 326 pada
kelompok terapi gabungan) mengalami, rata-rata perbandingan albumin urine dengan
keratine sebesar 1000 atau lebih.
Pasien-pasien pada kelompok terapi gabungan yang lebih sedikit
dibandingkan pada kelompok mono terapi mamup mencapai dosis target penuh
lisinopril atau placebo (589) versus 629); 89,6% pasien didalam kelompok terapi
gabungan dan 93,4 persen pasien pada kelompok mono terapi setidak-tidaknya
menerima 10 mg lisinopril atau placebo per hari pada akhir periode penyesuaian
dosis. Pada akhir kajian, 83,9% pasien pada kelompok mono terapi dan 79,3% pasien
pada kelompok terapi gabungan setidak-tidaknya menerima 10 mg lisinopril atau
placebo per hari. Hanya 74 pasien (40 di dalam kelompok mono terapi dan 34 pada
kelompok terapi gabungan) tidak lagi menerima losartan. Di dalam dua kelompok,
kontrol tekanan darah serupa pada waktu pendaftaran, selama penyesuaian dosis

10
losartan dan pada waktu randomisasi. Setelah penyesuaian dosis lisinopril atau
placebo, kelompok terapi gabungan mengalami tekanan darah sedikit lebih rendah
dibandingkan kelompok mono terapi (didalam 2 mg Hg) (Gambar S2 pada Lampiran
Pelengkap). Di dalam dua kelompok, perubahan perkiraan GFR dari randomisasi 3
bulan serupa (dari 55 18 sampai 55 18 ml per menit per 1,73 m sq pada kelompok
terapi gabungan) dan (dari 57 19 sampai 54 19 ml per menit per 1,73 m sq pada
kelompok mono terapi).
Pada bulan Oktober 2012, komite data dan pemantauan keselamatan
merekomendasikan kepada sponsor bahwa pengobatan kajian dihentikan, khususnya
laporan mengenai keselamatan akibat meningkatnya tingkat-tingkat peristiwa yang
sangat serius, hyper kalemia dan kerusakan ginjal akut di dalam kelompok terapi
gabungan dibandingkan dengan kelompok mono terapi beserta wewenang
kondisional rendah (<5% untuk kecenderungan yang diamati) untuk mendeteksi
pengaruh pengobatan pada end point primer. Komite data dan pemantauan
keselamatan menyimpulkan bahwa resiko mutlak peristiwa-peristiwa yang sangat
serius kiranya lebih besar dibandingkan dengan menfaat potensial untuk mengurangi
peristiwa-peristiwa end point primer, pun jika pengaruh hipotesa pengobatan
selanjutnya muncul pada tindak lanjut. Sponsor menerima rekomendasi dan
menginstruksi komite pelaksana untuk menghentikan pengobatan kajia. Pada
penutup kajian, rata-rata tindak lanjut pasien adalah 2,2 tahun.

END POINT PRIMER

Ada 152 peristiwa end point primer di dalam kelompok mono terapi (21,0%)
dan 132 peristiwa pada kelompok terapi gabungan (18,2%) (Tabel 2 dan Gambar
1A). segenap rata-rata peristiwa adalah 10,8 peristiwa per 100 orang tahun-tahun
tindak lanjut pada kelompok mono terapi dan 9,5 peristiwa per 100 orang tahun-tahun
tindak lanjut pada kelompok terapi gabungan. Komposisi peristiwa-peristiwa pertama
di dalam kelompok mono terapi sebagai berikut, 78 pasien mengalami perubahan

11
perkiraan GFR (31 pasien dengan penurunan >30 ml per menit per 1,73m sq dan 47
pasien dengan penurunan >50%, 23 pasien mengalami ESRD dan 51 pasien
meninggal di dalam kelompok terapi gabungan, 59 pasien mengalami perubahan
perkiraan GFR (23 pasien dengan penurunan >30 ml per menit per 1,73m sq dan 36
pasien dengan penurunan >50%) dan 18 pasien mengalami ESRD dan 55 pasien
meninggal. Resiko end point primer secara signifikan berbeda diantara dua
kelompok. Juga tidak ada perbedaan signifikan di dalam perbandingan-perbandingan
resiko diantara sub-sub kelompok yang belum ditentukan (P>0,10 untuk semua
interaksi (Gambar S3 di dalam Lampiran Pelengkap).

12
13
END POINT SEKUNDER

Ada 101 peristiwa end point sekunder (penurunan perkiraan GFR atau
ESRD) pada kelompok mono terapi (14,0%) dan 77 peristiwa pada kelompok terapi
gabungan (10,6%) (Tabel 2 dan Gambar 1B). Segenap rata-rata peristiwa adalah 7,2
peristiwa per 100 orang di dalam tahun-tahun tindak lanjut pada kelompok mono
terapi dan 5,5 peristiwa per 100 orang di dalam tahun-tahun tindak lanjut pada
kelompok terapi gabungan. Ada kelambatan didalam pengaruh pengobatan dengan
pengaruh yang muncul setelah kira-kira 6 sampai 12 bulan, tetai tidak tertunjang
dengan tindak lanjut yang lebih lama (P = 0,02 per tes yang tidak sebanding). Tidak

14
ada perbedaan tingkat kematian yang signifikan diantara kelompok (Tabel 2 dan
Gambar 1C) atau ESRD (Tabel 2), walaupun jumlah peristiwa ESRD kecil.

END POINT TERSIER

Tidak ada perbedaan didalam rata-rata peristiwa kardiovaskular antara dua

kelompok. Jumlah pasien yang mengalami infaksi myocardial lebih tinggi dan
jumlah pasien yang mengalami kegagalan jantung kongestif lebih rendah pada
kelompok terapi gabungan ketimbang pada kelompok mono terapi tetapi perbedaan-
perbedaan tidak signifikan (Tabel 2). Di dalam kedua kelompok, tingkat stroke sama.
Secara berangsur-angsur, perkiraan GFR, penurunan pada kedua kelompok,
penurunan perkiraan GFR adalah 2,7 ml per menit per 1,73 m sq per tahun pada
kelompok terapi gabungan dan 2,9 ml per menit per 1,73 m sq per tahun pada
kelompok mono terapi (Gambar S4 pada Lampiran Pelengkap). Di dalam pengaruh
pengobatan dengan penurunan perkiraan GFR (P = 0,17), tidak ada perbedaan yang
signifikan. Selama penyesuaian dosis losartan, ratar-ata perbandingan albumin urine

15
dengan keratine menurun dari 959 menjadi 807 (P = 0,001). Ada penurunan
selanjutnya dari randomisasi 1 tahun dengan penurunan lebih besar pada kelompok
terapi gabungan (dari 786 menjadi 517) dibandingkan kelompok mono terapi (dari
829 menjadi 701) (P<0,001) (Gambar S5 pada Lampiran Tambahan).

PENGARUH-PENGARUH BURUK DAN KESELAMATAN

Peristiwa-peristiwa sungguh-sungguh buruk lebih banyak terjadi pada pasien-

pasien kelompok terapi gabungan dibandingkan pada kelompok mono terapi (Tabel 3
dan Tabel S1 pada Lampiran Pelengkap). Rata-rata dari peristiwa yang sungguh-
sungguh buruk adalah 98 peristiwa per 100 orang tahun-tahun didalam kelompok
terapi gabungan versus 82 peristiwa per 100 orang tahun-tahun didalam kelompok
mono terapi .perbandingan peristiwa-peristiwa yang sungguh-sungguh buruk
berhubungan dengan medikasi kajian oleh para peneliti situs lebih tinggi pada
kelompok terapi gabungan dibandingkan pada kelompok mono terapi.
Kecelakaan ginjal akut merupakan alasan utama tingkat peristiwa-peristiwa
sungguh buruk yang lebih tinggi pada kelompok terapi gabungan dengan 190
peristiwa kerusakan ginjal akut pada 130 pasien di dalam kelompok terapi
gabungan (12,2 peristiwa per 100 orang-tahun-tahun) sebagaimana dibandingkan
dengan 105 peristiwa kerusakan ginjal akut pada 80 pasien di dalam kelompok
mono terapi (6,7 peristiwa per 100 orang-tahun-tahun). Gambar 2A memperlihatkan
kemungkinan kumulatif kecelakaan ginjal akut selama kajian. Perbandingan resiko
dengan terapi gabungan adalah 1,7 (95% interval keyakinan (CI), 1,3 sampai 2,2 ; P
< 0,001).
Tingkat hyperkalemia pada kelompok terapi gabungan dua kali lebih banyak
dibandingkanpada kelompok mono terapi (Tabel 3 dan Gambar 2B). setelah
randomisasi ada 139 peristiwa pada 104 pasien (98 peristiwa pada kelompok terapi
gabungan (6,3 peristiwa per 100 orang-tahun-tahun) dan 41 peristiwa pada kelompok
mono terapi (2,6 peristiwa per 100 orang-tahun-tahun). Perbandingan resiko untuk

16
hyperkalemia pada terapi gabungan adalah 2,8 (95% CI,1,8 sampai 4,3; P<0,001).
Tingkat rata-rata potasium pad kunjungan tindak lanjut yang dijadwalkan secara
berangsur-angsur diperlihatkan pada Gambar S6 pada Lampiran Pelengkap.

17
18
19
 PEMBAHASAN

Kami mendapatkan bahwa terapi gabungan denga ARB inhibition dan ACE
yang dibandingkan dengan monoterapi berkaitan dengan peningkatan resiko
peristiwa yang sungguh-sungguh buruk- kerusakan ginjal akut dan hiperkalemia.
Resiko yang lebih tinggi kerusakan ginjal akut dengan terapi gabungan adalah bukti
dari masa permulaan pengobatan sampai 42 bulan tindak lanjut. Terapi gabungan
tidak memberikan manfaat signifikan berkenaan dengan end point primer (tingkat
kemajuan penyakit ginjal atau kematian), mortalitas atau penyakit kardiovaskular.
Dikarenakan kajian dihentikan lebih awal dengan sedikit peristiwa-peristiwa
tambahan yang direncanakan, orang secara tetap tidak dapat membuang manfaat-
manfaat potensial terapi gabungan. Perkiraan-perkiraan point untuk pengaruh
terhadap end point primer krang dari 1 walaupun ukuran perkiraan pengaruh lebih
kecil dibandingkan mula-mula dihipotesakan selama desain percobaan. Hitungan-
hitungan kekuatan kondisional menyarankan bahwa pun jika kajian telah
diselesaikan sebagaimana direncanakan, pengaruh yang diamati pada end point
primer tidak akan menjadi signifikan.
Untuk end point sekunder ada segenap kecenderungan terhadap resiko yang
lebih rendah didalam kelompok terapi gabungan dibandingkan pada kelompok
monoterapi. Bagaimanapun, perbandingan resiko yang tidak sebanding (P = 0,02
untuk tes ketidak sebandingan) menyarankan pengaruh pengobatan yang berbeda
(resiko lebih rendah dengan terapi gabungan dibandingkan monoterapi selama 24
bulan tetapi resiko serupa selama 42 bulan). Perubahan tersebut dapat menjadi
artifactual, karena pasien-pasien yang relatif sedikit pada point-point waktu
berikutnya beresiko meskipun nilai P signifikan untuk tes kesebandingan.
Hasil-hasil percobaan tersebut pada umumnya sesuai dengan percobaan-
percoban ONTARGET dan percobaan Aliskiren pada Diabetes tipe 2 dengan
menggunakan End Point kondisional (ALTITUDE) yang memperlihatkan
peningkatan bahaya dan tanpa manfaat kardiovaskular atau ginjal dengan terapi-

20
terapi gabungan yang merintangi sistem renin-angiostensin. Mono terapi dengan
perintang ACE atau ARB memperlambat tingkat kemajuan neophropathy diabetis
proteinuria, tetapi tidak terlihat mem-perlambat tingkat kemajuan penyakit ginjal non
proteinuria. Kami merumuskan bahwa perintangan utuh sistem renin-angiotensin
dengan terapi gabungan mungkin lebih efektif dibandingkan monoterapi diantara
pasien-pasien yang menderita penyakit ginjal proteinuria. Pada ONTARGET, ada
peningkatan resiko keperluan dialisis atau kematian pada kelompok terapi gabungan
akibat meningkatnya resiko luka ginjal akut yang membutuhkan dialysis. Di dalam
kajian tersebut, resiko ginjal yang berlebihan sangat besar diantara para pasien tanpa
albumin; pada pasien-pasien yang mengalami penyakit ginjal diabetes terbuka,
perbandingan resiko dengan terapi gabungan sedikit kurang dari 1,00.

21
 Para pasien pada percobaan kami merupakan populasi beresiko tinggi dengan
proteinuria sisa, meskipun penggunaan dosis penuh ARB. Kami telah
menghipotesakan bahwa manfaat didalam memperlambat tingkat kemajuan penyakit
ginjal akan melampaui resiko hyperkalemia dan kerusakan ginjal akut yang
berhubungan dengan perintangan lebih ekstensif sistem renin-angiotensin.
Bagaimanapun, peningkatan signifikan terhadap resiko menggelap-kan
kecenderungan yang tidak signifikan terhadap manfaat berkenaan dengan end point
primer dan end point sekunder. Sebagaimana dibandingkan dengan mono terapi,
terapi gabungan berkaitan dengan 17 peristiwa yang lebih buruk per 100 orang
tahun-tahun. Resiko hyperkalemia bukan hanya ketimbang dua kali tingginya pad
kelompok terapi gabungan sebagaimana pada kelompok mono terapi. ALTITUDE,
percobaan aliskiren selain perintang ACE atau ARB pada pasien-pasien yang
menderita diabetes dan penyakit ginjal, juga dihentikan lebih awal karena
keperdulian-keperdulian terhadap keselamatan, termasuk meningkatnya jumlah
stroke dan peristiwa ginjal yang sungguh-sungguh buruk.

22
 Di dalam kajian kami, peristiwa kerusakan ginjal akut secara utama
melaporkan meningkatnya tingkat peristiwa yang sungguh buruk terhadap terapi
gabungan. Jika perfusi ginjal dikurangi (misalnya karena deplesi volume),
angiotensin II membatasi arterriole glomurular efferent dan menstimulasi
penyerapan kembali sodium tubular proksimal serta sekresi aldosterone. Tindakan-
tindakan tersebut mengakibatkan restorasi volume plasma dan pemeliharaan GFR,
perintangan Angiotensin mengurangi kemampuan untuk menanggapi tekanan seperti
deplesi volume. Peningkatan aktivasi kronis angiotensin memperburuk penyakit
seperti gagal jantung dan penyakit ginjal, perintangan angiotensin memperbaiki
hasil-hasil, tetapi kajian kami menyarankan bahwa mungkin ada point yang diluar itu
perintangan selanjutnya tidak aman dantanpa manfaat tambahan. Kerusakan ginjal
akut berkaitan dengan peningkatan resiko berikutnya tingkat kemajuan penyakit
ginjal kronis; apakah peningkatan resiko kerusakan ginjal akut dri perintangan
intensif angiotensin menetralkan pengaruh-pengaruh manfaat berkenaan dengan
kemajuan dan resiko ESRD tidak diketahui. Adalah mungkin bahwa pengaruh
kumulatif kerusakan ginjal akut yang lebih besar pada kelompok terapi gabungan
dibandingkan pada kelompok mono terapi yang menerangkan penyempitan kurva-
kurva daya tahan tingkat kemajuan penyakit ginjal.
Sebagaimana pada ONTARGET dan ALTITUDE, di dalam kajian kami,
terapi gabungan mengurangi albumin, tanpa memperlambat tingkat kemajuan
jangka panjang. Bagaimanapun, kajian kami atau dua kajian lainnya secara khusus
tidak mentargetkan albumin. Apakah perbedaan tersebut mengindikasikan bahwa
albumin bukan pengganti tertentu atau apakah jelas tetapi pengaruh-pengaruh buruk
terapi gabungan menyeimbangkan manfaat tidak diketahui. Selain itu, hasil-hasil
kajian kami meng-gambarkan bahwa kajian-kajian memperlihatkan manfaat
pengobatan berkenaan dengan kekuatan yang tidak cukup untuk memperantarai
hasil-hasil , dapat mempunyai kekuatan yang tidak cukup untuk mengidentifikasikan
kajian-kajian jangka panjang yang lebih besar.

23
 Kesimpulannya, hasil-hasil kajian kami memperlihatkan bahwa penggunaan
terapi gabungan dengan perintang ACE adan ARB pada pasien-pasien yang
menderita penyakin ginjal diabetes proteinuria tidak memberikan segenap manfaat
klinik.

24
 Referensi

1. U.S. Renal Data System. USRDS 2012 annual data report: atlas of
chronic kidney disease and end-stage renal disease in the United States.
Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of
Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012.
2. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, et al. Proteinuria, a target for
renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from
RENAAL. Kidney Int 2004;65:2309-20.
3. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal
and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and
nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.
4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-
convertingenzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med
1993;329:145662. [Erratum, N Engl J Med 1993;330:152.]
5. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the
angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy
due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60.
6. de Zeeuw D. Albuminuria, not only a cardiovascular/renal risk marker,
but also a target for treatment? Kidney Int Suppl 2004;92:S2-S6. Kunz R,
Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy
and combination therapy with inhibitors of the rennin angiotensin system
on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008;148:30-48.
7. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes with
telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the
ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled
trial. Lancet 2008;372:547-53.
8. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients
at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59.

25
9. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Renoprotective properties of
ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic
proteinuria. Lancet 1999; 354:359-64.
10. Fried LF, Duckworth W, Zhang JH, et al. Design of combination
angiotensin receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor
for treatment of diabetic nephropathy (VA NEPHRON-D). Clin J Am Soc
Nephrol 2009;4:361-8.
11. National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines for
chronic kidney disease: evaluation, classif ication, and stratif ication. Am
J Kidney Dis 2002; 30:Suppl 1:S1-S266.
12. International Conference on Harmonisation. ICH Harmonised Tripartite
Guideline E2A: Guideline for clinical safety data management: def
initions and standards for expedited reporting consolidated guideline.
Fed Regist 1995;60: 11284-7.
13. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Cardiorenal end points in
a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204-13.
14. Rahman M, Pressel S, Davis BR, et al. Renal outcomes in high-risk
hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme
inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic: a report from the
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2005; 165:936-46.
15. Cogan MG. Angiotensin II: a powerful controller Of sodium transport in
the early proximal tubule. Hypertension 1990; 15:451-8.
16. Rose BD. Clinical physiology of acidbase and electrolyte disorders. 4th
ed. New York: McGraw-Hill, 1994.
17. Schrier RW, Abdallah JG, Weinberger HH, Abraham WT. Therapy of
heart failure. Kidney Int 2000;57:1418-25.

26
18. Siragy HM, Carey RM. Role of the intrarenal renin-angiotensin-
aldosterone system in chronic kidney disease. Am J Nephrol
2010;31:541-50.
19. Chawla LS, Kimmel PL. Acute kidney injury and chronic kidney disease:
an integrated clinical syndrome. Kidney Int 2012;82:516-24.

27