CLASE 4: 28 DE AGOSTO

FARMACODINAMIA
- Estudio del mecanismos de accin de un frmaco en los tejidos vivos.
- Efecto teraputico: cambio positivo en la funcin de un sistema fisiolgico defectuoso. Esta es la meta
de la farmacoterapia.
- Frmaco genera un efecto pero no va a generar ningn proceso nuevo. Modifica procesos fisiolgicos
existentes.
- Serie de molculas, factores de crecimiento, hormonas, NT, que estn unindose a receptores
generando distintos efectos. Uno de estos procesos puede estar exacerbado y aqu se genera una
condicin fisiopatolgica. Para contrarrestarlo hay que disminuirlo, aqu interviene el frmaco.
- Frmaco bloquea un efecto muy potenciado o estimula uno disminuido (mantener constancia del medio
interno reestableciendo la homeostasia).
- Mecanismo de accin de un frmaco pueden ser variados
- Los efectos de un frmaco depender de las clulas o tejidos que sean diana de dicho frmaco (donde el
frmaco ejerce su accin).
- El frmaco en el lugar de accin puede subir o bajar la tasa a la cual funciona el tejido diana (biofase o
blanco farmacolgico) pero no puede modificar la funcin de los mismos.
- Receptor farmacolgico es cualquier molcula con la que el frmaco interaccione para generar un
efecto farmacolgico. Ej. receptores de membrana, receptores intracelulares, canales inicos, enzimas,
transportadores, protenas estructurales, material gentico (RNA/DNA), etc.
- Interacciona, modifica una funcin biolgica y eso se traduce en un efecto farmacolgico.

Receptores ionotrpicos
- Canales inicos activados por ligando
- GABA A (inhibidor), nicotnico.
- Receptores que se unen a los cidos nucleicos: corticoides, andrgenos, hormonas esteroidales en
general.
- Respuesta muy rpida (milisegundos).
- GABA A: moviliza corrientes de cloruro. Inhibe porque al movilizar cloruro a las neuronas ingresan
cargas negativas se hiperpolariza y le va a costar ms generar un potencial de accin y a la neurona le va
a costar ms alcanzar el umbral.
- Tiene sitios de unin para muchos frmacos como: benzodiacepinas, todos los terminas en pam
(Diazepam, Clonazepam, etc.). Se unen a los sitios y permiten que el cloruro se mueva y algunas
personas les da sueo porque se hiperpolariza la neurona y ocurren menos potenciales de accin o se
usa como ansioltico (la persona anda ms tranquila).
- Etanol tambin acta ac (puede tener efecto excitatorio o inhibitorio, depende de la persona).
- Algunos anestsicos o corticoides tambin interaccionan aqu.
Receptores metabotrpicos
- Acoplados a protena G.
- Respuesta rpida (segundos).
- Con 7 dominios transmembrana.
- Se unen a NT y hormonas. En este caso el frmaco se une a este receptor y lo activa: sufre un cambio
conformacional.
- Una protena G que esta adyacente al receptor se activa. La activacin est en la
- Formado por tres protenas (trimerica): , y .
- Cuando alfa est unida a beta/gamma y esta inactiva tiene unido un nucletido llamado GDP.
- Cuando se une el frmaco y ocurre el cambio conformacional, la alfa se activa, intercambia GDP, lo
libera y une GTP. Por esta seal alfa se separa de beta/gamma.
- Alfa activa la enzima efectora (o la podra inhibir) que est en membrana. Esta genera segundos
mensajeros.
- Unidad beta/gamma es capaz de unirse a canales de potasio y activarlos.
- De una molcula de frmaco se generan muchas molculas de 2dos mensajeros y estos activan otras
miles de molculas.

Tipos de receptores metabotrpicos

- Acoplados a protena Gs
- Frmaco se une al receptor, este sufre un cambio conformacional.
- Alfa cambia GDP por GTP, se activa, se separa de las dems y activa a la enzima adenilato ciclasa
(AC).
- AC a partir de ATP genera un segundo mensajero llamada AMPciclico.
 - AMPc activa a uno de sus principales efectores llamada protena kinasa A (PKA) las que fosforilan
(producen una seal).
- PKA se pone a repartir fosfatos y esta aumenta la tasa de fosforilacin que tena la clula y va a
activar otras enzimas (o inhibirlas), otras kinasas para que la fosforilacin se amplifique, puede
activar factores de transcripcin (genera RNA mensajeros para obtener protenas). Tambin puede
fosforilar otras protenas estructurales.

- Acoplados a protena Gi
- Contraria a Gs.
- Unidad alfa inhibe a la adenilato ciclasa (AC), lo que disminuye la produccin de AMPc y de PKA y
todos los efectores de esta tendrn menor cantidad de grupos fosfatos.

- Acoplados a protena Gq
- Alfa activa a la enzima Fosfolipasa C (lipasa corta lpidos), desdobla un lpido llamado
fosfatidilinositol (PIP2).
- PIP2 es un lpido que tiene fosfatos adems tiene una porcin que es carbohidrato o azcar,
entonces cuando se corta queda la porcin azucarada llamada inositol trifosfato (IP3) y otro lpido
pequeo llamado diacilglicerol (DAG).
- IP3 viaja al retculo sarcoplasmico (guarda calcio). Retculo en su membrana tendr receptores para
IP3, por lo que este se va a unir (estos son receptores inotrpicos para calcio) y se va a activar
bombeando calcio (del retculo) hacia el citoplasma.
- Hay tres 2dos mensajeros: DAG, IP3 y el calcio.
- Calcio y DAG sirven para activar la protena kinasa C (PKC) y este se activa igual que la PKA.
- Calcio puede activar factores de transcripcin que sean dependientes de calcio.
Receptores con actividad Tirosina quinasa
- Aparte de receptores son enzimas
- Respuesta inmediata (minutos).
- Principales receptores farmacolgicos
- Principal receptor de este grupo son los de insulina.
- Despus de un efecto postprandial se activa el pncreas en las clulas pancreticas las que van a
empezar a liberar insulina. Y est en la sangre se va a unir a su receptor, otra se une a otro receptor y se
forma un dimero (lo naranjo).
- El receptor tiene actividad enzimtica o tirosina quinasa. Reconoce a la tirosina del otro receptor y ah
va a poner grupos fosfatos (seales). Algunas quinasas al ver los fosfatos se van a acercar, se van a
activar y van a empezar a fosforilar a las vesculas que estn listas con GLUT 4.
- Cuando se tiene harta azcar en la sangre: se utiliza para generar ATP o se guarda en glicgeno como
reserva. Glucosa necesita buenos accesos para ingresar a la clula.
- GLUT 4 es sensible a la insulina, necesita una seal para posicionarse en la membrana, tiene unas
protenas que se fosforilan lo que les logra dar la seal. Ahora se tienen ms transportadores por lo que
la glucosa podr entrar ms fcilmente.
- Adems de insulina regula rutas metablicas (relacionados con la glicemia), aumento en la transcripcin
de GLUT 4 (efecto ms inmediato).
- Por un canal pasan muchos iones, en cambio un transportador es mas selectivo.

Receptores intracelulares
- Efecto transcripcional: regulan expresin gnica.
- Respuesta lenta (horas o das).
- Ej. Hormonas esteroidales como cortisol.
- Cortisol se une a un receptor que est dentro de la clula. Derivado del colesterol por lo que tendr
buena lipofilia y atravesara la membrana lipdica sin problemas.
- Se une a receptores de glucocorticoides. Otra receptor va a unir a otra molcula de cortisol y se formara
un dimero y este va a viajar al ncleo.
- Factores de transcripcin llegan al ncleo y ven una molcula muy grande. Cada factor de transcripcin
tiene algunas secuencias especficas en el DNA llamados elementos de respuesta, el que determina
donde se va a posicionar.
- Cortisol cuando est unido a su receptor va a reconocer en el DNA a los GRE (elementos de respuesta a
glucocorticoides) y aqu se va a quedar el factor de transcripcin y de esta forma la va a aumentar o
disminuir (transcripcin).

Interaccin: ligando (L) / receptor (R)

Agonista total L se une a R y se produce respuesta total Imita logrando el mismo techo.
Antagonista L se une a R y no se produce respuesta Quedara plana la curva.
Agonista parcial L se une a R y se produce una respuesta de
magnitud reducida comparada con la
respuesta del agonista.
Agonista inverso L se une a R y se produce la respuesta opuesta Efecto contrario. Agonista se
a la producida por el agonista. La magnitud es posiciona en el receptor y evita
total. que la molcula endgena se una.
Antagonista Compite con L, se una a R y no se produce
competitivo respuesta
Antagonista no L se une a diversos sitios de R y lo inactiva, de
competitivo modo que el agonista no produce respuesta.

- Agonistas imitan molculas.

Afinidad frmaco/receptor
- Entre los tres la diferencia es la interaccion que pueden ser puentes de hidrogeno, cargas, dipolos, etc.
- Cuando mayor sean las interacciones del farmaco por su receptor mejor sera el enganche. El rojo es el
que tiene mayor afinidad.
- Constante de disociacion (KD): mide afinidad. Cuando menor es su valor, mayor sera la afinidad.
- Farmaco + receptor, eficacia de la union estara dada por la constante de disociacion.
- Complejo F-R producira un efecto siempre y cuando sea agonista.
- Estudios de fase 0 tienen KD muy pequeas. Para que con pequeas cantidades del farmaco se pueda
lograr el efecto.

Curvas dosis/respuestas: parmetros significativos

EMAX efecto mximo Techo.
DE50 (dosis dosis que provoca la mitad del efecto Cuando se produce la mitad de EMAX. Menor
efectiva 50) mximo. valor, mayor potencia.
Potencia dosis a la que responde el 50% de la No importa la eficacia. Hay que fijarse en la
poblacin dosis necesaria para lograr DE50.
Afinidad capacidad del frmaco para unirse al
receptor
Eficacia capacidad del complejo FR para producir Define si el frmaco es total o parcial. Cul es
efecto su techo de efecto. Dada por EMAX.
A veces no se va a necesitar que el agonista sea total, para que logre su efecto va a bastar con que sea
parcial.

Interacciones farmacocinticas
Estas se evidencian al construir las curvas dosis/respuesta y mirar las DE 50.
Si no hay interaccin efecto aditivo 1+1=2 pero a nivel de la grfica no cambia mucho la potencia.
 1+3=8 (ms de lo esperado) potencian su efecto y este se
Si hay mayor efecto sinergismo
dispara. Ej. Corticoides con salbutamol.
Si hay menor efecto antagonismo Se incuban dos y uno disminuye el efecto del otro.

Antagonista puede ser:

- Competitivo
- No competitivo

Antagonismo competitivo
- A es agonista solo, B agonista en presencia de antagonista, C igual que B pero mas antagonistas.
- Cuando se aumenta el antagonista, manteniendo la concentracion, sin cambiar el efecto maximo y solo
cambiando la potencia.
- Todos se estan uniendo en el mismo sitio, estan compitendo.
- El que esta en mayor concentracion primara mas el efecto.
- A medida que se van agregando antagonista y este empieza a ocupar el receptor, al agonista le cuesta
mas hacer su efecto. Potencia va disminuyendo, y va aumento la DE50. Entre mas antagonista mas
grande el valor de la DE50.
- Si se aumentara las concentraciones de agonistas, las curvas se podrian mover hacia la izquierda.
- Cuando el EMAX no cambie: competitivo.
- Reversible.

Antagonismo no-competitivo
- Efecto maximo disminuye.
- Agonista se une por un lado y el antagonista por otro.
- Si el antagonista se une por otro lado, puede ser porque se unio a un sitio alosterico: se une y le cambia
la conformacion al recpetor y al agonista le cuesta mas unirse. Por eso no se alcanza la EMAX.
- Curvas desordenadas porque no hay proporcionalidad entre la concentracion de antagonistas y como
cambia la potencia.
- DE50 no tiene mucha relacion con la dosis.
- Cambia el efecto maximo y la potencia.
Puede cambiar la respuesta de las clulas frente a un frmaco en el tiempo?
Desensibilizacin: perdida de la respuesta de una clula a la accin de un ligando.
- Frmaco actuando en un receptor unido a protena G.
- Frmaco se una al receptor, receptor activa a la protena G.
- Paciente est tomando un frmaco por mucho tiempo: la protena G se aleja del receptor y no va a
ocurrir el cambio conformacional. Esto es lo que provoca una menor respuesta.
- Tambin puede ser que el receptor sufre un cambio conformacional (cambia la chapa) y al
frmaco le va a costar ms posicionarse. Se altera el sitio de unin.

Tolerancia: respuesta menor o ausencia de respuesta frente al frmaco.

Se explica por:
- Regulacin hacia abajo
hay 5 receptores (por ejemplo).
Un frmaco est constantemente activndolo y en fisiologa ningn mecanismo puede estar
siempre activo.
Los receptores se van a empezar a endocitar (se vesicularon), entonces ahora en vez de 5
receptores habr 1. Y en algunos casos se pueden degradar.
- Tolerancia aguda

En casos as se le indica al paciente que deje de tomar el frmaco por un tiempo o se usan
medicamentos que acten a travs de otro mecanismo o por otro receptor, otra enzima para no
sobreestimular el sistema anterior.