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S 2017/2018
GNRALITS ; DFINITIONS
Historique
Dfinitions
Formes dintoxication
Domaines toxicologiques
Principaux types dintoxication
I. Historique :
Le terme Toxicologie = provient du terme grec toxikon qui signifie arc ; [lutilisation de
flches empoisonnes (poison) reprsente une des premires applications intentionnelles dune
substance toxique], et logos (enseignement)
Il a t cr au dix-septime sicle.
Dj les hommes primitifs utilisaient des mdicaments (par ex. les plantes) pour la gurison
mais ils taient conscients de la dangerosit des poisons (ex. morsure de vipre).
Il y a dj plus de 3000 ans quen Chine leffet toxique de laconit, de larsenic et de lopium
tait connu.
En 1500 avant J.C., de vieux documents de mdecine gyptienne font mention de leffet
toxique de la plante de Safran ( Crocus sativus )
Bien que les effets de certains poisons fussent connus des Grecs et Romains dans lantiquit et
que leurs emplois des fins criminelles aient t poursuivis au cours du moyen ge et de la
renaissance, ce nest quau dbut du XVIIIme sicle et principalement au XIXme sicle que la
toxicologie devient rellement une discipline scientifique.
II. Dfinitions
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Dfinir le poison n'est pas chose aise et les nombreuses dfinitions proposes sont passibles de
critiques.
FABRE et TRUHAUT considrent que : Une substance est un poison quand aprs
pntration dans l'organisme une dose relativement leve en une ou plusieurs fois trs
rapproches ou par petites doses longtemps rptes, elle provoque de faon passagre ou
durable des troubles d'une ou de plusieurs fonctions, troubles pouvant aller jusqu
lannihilation complte et amener la mort
PARACELSE : toutes les substances sont, haute dose, des toxiques y compris les plus
ncessaires. C'est la dose qui fait le poison
Dosa sola fecit venenum
Toxique = poison substance qui provoque des blessures, des maladies ou la mort
d'organismes par une raction chimique.
Poisons ceux qui agissent dose trs faibles
Xnobiotique toute substance exogne chimique introduite dans un organisme vivant.
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Toxicit aigue
Toxicit chronique
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V. Principaux types dintoxication :
Empoisonnement suicide :
Les substances les utilise :
Mdicaments (psychotropes, digitaliques, )
Le monoxyde de carbone :gaz dchappement de voitures ;
Les pesticides ;
Les produits domestiques.
Empoisonnement criminel :
Par ex. arsenic, cuivre, cyanure
Empoisonnement accidentel
Erreur, confusion, imprudence, inattention
Lenfant +++
Ladulte => mauvis tiquetage.
Ex : intox par les plantes, les champignons, intox mdicamenteuses, intox / les produits
domestiques
Intoxication alimentaire
Produit toxique en lui mme
Produit rendu toxique
Intoxication professionnelle
Pb, Hg, solvants,
Intoxication due la pollution atmosphrique et hydraulique
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Relation dose- effet (effet = mortalit)
3. Notion de seuil :
Leffet toxique dpend de la quantit de la substance administre et du seuil
dapparition de ces effets.
Au del de la dose seuil, les effets toxiques augmentent lorsque quantit de la
substance administre augmente.
La notion de seuil toxique est importante pour fixer des normes.
La valeur seuil = quantit minimale sous laquelle il ne se produit pas deffet.
Evaluation de la toxicit = Essais portant sur les mdicaments et les produits chimiques
en vue de leur AMM (autorisation de mise sur le march):
Lvaluation de la toxicit sappuie sur :
les tudes pidmiologiques
les tudes exprimentales in vivo
les tudes in vitro
Les tudes humaines
les tudes thoriques.
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I. valuation de la toxicit aigue
A- Les tudes exprimentales in vivo
Dfinition de la DL50 = estimation statistique dune dose unique de produit suppose tuer
50% des animaux mis en exprience dans une mme espce animal.
Les conditions exprimentales sont prciser : espce, sexe, la dose, le nombre de lots, le
nombre danimaux /lot, la voie dadministration,
Protocoles exprimental:
Lessai est pratiqu habituellement sur 5 6 lots danimaux (le rat); chaque animal dun
mme lot reoit une dose identique de la substance tester, mais la dose administre diffre
dun lot lautre, afin que le pourcentage de mortalit varie entre 0 et 100.
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retenir comme valeur le TL50 : temps ltal 50pour une concentration dtermine de
toxique.
Applications de la DL50 :
Evaluation du danger en cas de surdosage.
Programmation des tudes de toxicit sub-aigue et chronique chez les animaux.
Apports dinformation: apprciation grossire et prliminaire sur la toxicit qui peut
tre influence par plusieurs facteurs.
Index thrapeutique
Limites de la DL50 :
L'indice DL 50 sert frquemment pour exprimer la toxicit aigu ainsi que pour
classer et comparer les toxiques. Il a cependant une valeur trs limite, car il ne concerne
que la mortalit et ne donne aucune information sur les mcanismes en jeu et la nature des
lsions.
Il sagit dune apprciation grossire et prliminaire, qui peut tre influence par
plusieurs facteurs tels lespce animale, le sexe, lge, le moment de la journe, etc.
Problmes de transposition :
La transposition des rsultats obtenus de lexprimentation animale lhomme prsente des
obstacles et ceci pour diffrentes raisons :
Les diffrences dans le systme ADME entre lhomme et lanimal ;
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Certains effets ne peuvent tre mis vidence chez lanimal par ex : Cphales, vertiges,
nauses, Insomnies, fatigue, Troubles psychiques
Relation de transposition :
A partir de donnes obtenues chez lanimal on dtermine une concentration quivalente
en toxicit humaine CETH exprim en mg/l de plasma
CETH=DL50 /(Vd*1000)
Lopration dextrapolation reste approximative car le sujet idal pour des tudes relatives
lhomme est lhomme lui-mme .
1. Test de Draize :
Identification des produits irritants (test dirritation) : application sur la peau dun lapin ou
aprs introduction dans le sac conjonctival de son il => des ractions caractristiques
(rougeur, urticaire, et formation de vsicules, ncrose, conjonctivite, production de larmes).
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Lpiderme humain reconstitu
Il sagit de plusieurs couches de peau humaine cultives en laboratoire et que lon peut
utiliser pour les tests dirritation cutane.
Lignes cellulaires cornennes
=>Prciser la nature de la toxicit, les mcanismes daction des substances chimiques, les
organes cibles, la rversibilit, la persistance, lapparition retarde des effets
=>Dterminer la dose sans effets observ (DSE)
Protocole opratoire:
Ils durent gnralement de 2 3 mois (toxicit subaigue et subchronique) jusqu 1 anne
(toxicit chronique)
Ils sont effectus sur des animaux prsentant des paramtres pharmacocintiques aussi
proche de ceux de lhomme (chien, et un rongeur: rat)
La voie dadministration est celle qui est prvue en clinique pour les mdicaments ou la voie
possible de pntration dans lorganisme pour les autre substances chimiques.
Plusieurs lots danimaux (des deux sexes) sont mis en exprimentation , y compris un lot
tmoin (pas moins de 10 animaux / lot)
Trois niveaux de doses sont utiliss: une dose forte (toxique), une dose faible (effet
pharmacodynamique) et une dose intermdiaire, le lot tmoin ne reoit pas la substance
tester
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Surveillance des animaux: consommation alimentaire, poids, hmatologie, biochimie,
analyse des urines, ophtalmologie, ECG, comportement
tudes pharmacocintique (toxicocintique) raliss diffrents stades de lexprience
Examens anapathologiques la fin de ltude
En appliquant le plus souvent un facteur de scurit (facteur 100 recommand par lOMS)
qui tient compte de la diffrence de sensibilit entre lhomme et lanimal et des autres facteurs
de variabilit inter-individuels
Effectus chez le rat et la souris, long et couteux, linterprtation reste toujours dlicate
malgr la multiplicit des tests mis en vidence
B. Essais de mutagnse:
Mutagnse: phnomnes rsultant des interactions entre une substance chimique et le
matriel gntique des organismes
Substance mutagne = induit une mutation ou augmente sa frquence
Une substance mutagne est potentiellement cancrogne
La mutation peut tre:
o Chromosomique: altration morphologique des chromosomes
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o Gnomique: modification du nombre des chromosomes du gnome;
Cette tude est utilise pour le dpistage des substances mutagne et dtecter les
substances cancrognes,
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CONCLUSION
La toxicologie exprimentale =
valuation de la toxicit des molcules, dtermination de leur mode daction (fonction,
organe, cellules, molcules ADN, enzymes), de leur toxico-cintiques, diffrents niveaux
de lorganisme, do pourra dcouler ltablissement dun traitement appropri de lintoxication
(toxico clinique)
Malgr les progrs de la toxicologie exprimentale et la mise en uvre dexamens de plus en
plus nombreux incorpor dans le protocole dessais long terme, des tudes supplmentaires
sont encore ncessaires pour la connaissance sur la nature de la toxicit et les mcanismes
daction des toxiques
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