You are on page 1of 17

Mitokondria adalah ciri khas sel eukariotik.

Paling terkenal karena fungsi kritisnya dalam


produksi energi melalui fosforilasi oksidatif (OXPHOS), mitokondria sangat penting
untuk penginderaan nutrisi dan oksigen dan untuk pengaturan proses seluler penting,
termasuk kematian sel dan pembengkakan. Peran fungsional beragam seperti organel
yang dulu dianggap sederhana dapat dikaitkan dengan genom heteroplasma mereka yang
berbeda, keturunan pewarisan maternal eksklusif, dan kemampuan untuk menghasilkan
sinyal untuk berkomunikasi dengan organel seluler lainnya. Mitokondria sekarang
dianggap sebagai salah satu sistem penginderaan responsif yang paling canggih dan
dinamis dari sel. Tanda tangan khusus dari disfungsi mitokondria yang terkait dengan
patogenesis penyakit dan / atau perkembangan menjadi semakin penting. Secara khusus,
sentralitas mitokondria dalam proses patologis dan fenotipe klinis yang terkait dengan
berbagai penyakit paru-paru muncul. Memahami mekanisme molekuler yang mengatur
proses mitokondria sel paru-paru akan membantu menentukan fenotipe dan manifestasi
klinis yang terkait dengan penyakit pernafasan dengan lebih baik dan untuk
mengidentifikasi potensi target diagnostik dan terapeutik.

pengantar

Diwarisi secara maternal dan dianggap sebagai keturunan bakteri, mitokondria adalah
struktur selaput ganda ikonik yang penuh dengan cristae berbelit-belit yang hadir di
hampir semua sel dan memiliki genom, transkopi, dan proteome mereka sendiri. Studi
revolusioner bioenergetika pada tahun 1950an, 1960an, dan 1970-an menganggap
mitokondria sebagai "pusat kekuatan" sel; Namun, sementara mitokondria di seluruh
tubuh kita menghasilkan sebagian besar ATP yang dibutuhkan agar sel dapat hidup,
pemahaman kita tentang biologi mitokondria telah mengalami transformasi besar sejak
misteri fosforilasi oksidatif (OXPHOS) telah terurai beberapa dekade yang lalu ( 1 ).
Dalam dekade terakhir, kedatangan genomik mutakhir mutakhir, metabolomik, dan
penemuan komplementer dalam jalur transduksi sinyal telah membantu dengan cepat
memperluas daftar gen yang mengkodekan protein mitokondria serta mengidentifikasi
metabolit yang terkait dengan manusia. penyakit. Hal ini menjadi semakin jelas bahwa
tanda tangan mitokondria yang tidak normal dan disfungsi mitokondria mendasari
mekanisme patologis di balik kebanyakan penyakit paru-paru, termasuk namun tidak
terbatas pada penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), asma, dan kanker paru-paru. Juga
menjadi jelas bahwa perubahan genom mitokondria, proteom, dan metabolom dapat
bertindak tidak hanya sebagai proses patologis yang independen, namun juga secara
sinergis dengan mekanisme patologis yang ada untuk mempengaruhi, mempromosikan,
atau memperburuk penyakit paru-paru. Mengingat bahwa penyakit paru-paru termasuk di
antara penyebab utama kematian di seluruh dunia, dengan empat kategori penyakit
pernafasan yang muncul dalam sepuluh penyebab kematian di seluruh dunia, bersama-
sama menghitung satu dari enam kematian di seluruh dunia, kebutuhan akan pendekatan
diagnostik dan terapeutik baru sangat penting ( 2 ). Artikel ini akan membahas beberapa
aspek regulasi fungsi mitokondria di homeostasis paru normal dan keunggulan disfungsi
mitokondria pada cedera paru akut dan kronis dan penyakit paru-paru. Ini juga akan
menyoroti konsep bahwa mitokondria tidak lagi dianggap sebagai pabrik energi
berbentuk kacang-kacangan sederhana, diskrit, dan berbentuk ginjal, namun sekarang
diyakini mencakup jaringan organel dinamis dan spesifik jaringan yang sekering,
membelah, dan mengarahkan sebuah Berbagai fungsi yang sangat penting bagi
kehidupan seluler, kematian, dan diferensiasi ( 1 ).

Bioenergi dan penginderaan nutrisi

Paru-paru mamalia terdiri dari lebih dari empat puluh jenis sel yang berbeda, yang secara
regional dan spasial terlokalisasi di seluruh organ dan mengandung berbagai tingkat
mitokondria ( 3 ). Secara fungsional, hampir setiap sel di paru-paru bergantung pada
aktivitas metabolik mitokondria, yang membutuhkan pasokan energi konstan dari
OXPHOS. Mitokondria berada di pusat metabolisme seluler, yang mengatur oksidasi
aerobik asam lemak (FAs) secara terus menerus dan mengkonsumsi produk akhir glukosa
glukosa, glutamin, dan degradasi asam amino untuk menghasilkan ATP secara aerob
secara aerob dari oksigen dan H2O ( Gambar 1 ) . Tingkat konsumsi oksigen paru-paru
sebanding dengan tingkat konsumsi oksigen organ lain, termasuk usus, pankreas, dan
limpa, namun jauh lebih rendah daripada otak, jantung, dan ginjal. 4 ). Demikian juga, isi
ATP paru mirip dengan organ lain, seperti otak, hati, dan ginjal (ATP). 5 ), dan sebagian
besar bergantung pada sumber mitokondria ( 4 ).
Gambar 1

OXPHOS mitokondria terjadi di IMM dan bertanggung jawab atas oksidasi aerobik
kontinu FAs dan produk akhir glukosa glukosa, glutamin, dan asam amino untuk
menghasilkan ATP secara aerob dari oksigen dan H 2 O.

Mitokondria paru secara istimewa menggunakan substrat yang diturunkan glukosa,


seperti piruvat, untuk produksi energi oksidatif; Namun, sumber energi lainnya, termasuk
FAs, intermediet siklus Krebs, gliserol-3-fosfat, dan glutamat, juga digunakan, dengan
tingkat konsumsi O 2 tertinggi dicapai dengan suksinat sebagai substrat ( 6 ). Mitokondria
paru juga memiliki adaptasi metabolik yang unik dan menguntungkan untuk OXPHOS
aerobik, karena fakta bahwa paru memiliki isoform kompleks transpor rantai transpor
(ETC) IV, sitokrom c oksidase (subunit sito IV-2), yang hadir dalam semua sel paru-paru,
sensitif terhadap oksigen, dan membuat COX paru dua kali lipat lebih aktif (pengikatan
oksigen) dibandingkan dengan COX di jaringan lain ( 7 ).

Sel epitel alveolar tipe II (AECs), yang terus melepaskan surfaktan dengan eksositosis ke
permukaan sel epitel, memiliki volume mitokondria kira-kira tiga kali lebih besar per sel
dibandingkan sel paru lainnya, seperti endotel atau tipe I AECs ( 8 ). Sel epitel bronchial
(ciliated), yang membutuhkan mitokondria untuk pemukulan silia, serta sel otot polos
vaskular (VSMCs) dan makrofag alveolar (AM) juga kaya akan mitokondria ( 9 ).
Selama diferensiasi dari tipe II sampai tipe I sebagai bagian dari mekanisme penggantian
atau perbaikan fisiologis normal, tipe II AECs mengurangi jumlah dan ukuran
mitokondria ( 10 ), menghasilkan tipe I AECs yang memiliki permintaan energi lebih
rendah dengan ekspresi COX yang kurang ( 11 ). AEC Tipe II mengandalkan
mitokondria untuk menghasilkan asetil-KoA untuk sintesis n nisa FA, yang
memungkinkan pembentukan fosfolipid yang dibutuhkan untuk menghasilkan surfaktan
paru. Ketidakberesan dalam produksi fosfolipid, seperti peningkatan cardiolipin atau
kelainan yang berlebihan pada jalur asiltransferase carnitine, mengganggu komposisi
surfaktan dan, akibatnya, fungsi paru-paru ( 12 ). Di bawah keadaan fisiologis yang
berubah, seperti kelaparan, tipe II AEC mengandalkan FA sebagai sumber energi ( 13 ).
Tingkat sintesis FA yang tinggi berkorelasi dengan transformasi morfologi pada
mitokondria paru, dan pada kondisi tekanan seluler, mitokondria tipe II AEC berubah
menjadi badan lamelar untuk memudahkan produksi surfaktan lebih banyak. 14 ).
Perubahan metabolisme bioenergi seperti mitokondria memungkinkan sel paru-paru
beradaptasi dengan tekanan seluler; Namun, modifikasi yang berlebihan atau
berkepanjangan terhadap proses ini mungkin patogen terhadap fungsi paru normal dan
memiliki efek mendalam pada indeks klinis dari banyak penyakit paru-paru, termasuk
COPD, hipertensi pulmonal (PH), asma, cystic fibrosis (CF), dan kanker paru-paru,
seperti yang dibahas di bawah ini.

COPD adalah penyakit paru-paru yang melemahkan yang meliputi peradangan saluran
napas (bronkitis kronis), penghancuran jaringan paru-paru (emfisema), dan pemodelan
ulang saluran udara kecil ( 15 ). Patogenesis PPOK melibatkan penghilangan seluler yang
menyimpang dan disregulasi dari paparan paru ke asap rokok (CS). Pada sel epitel paru,
paparan sitotoksik terhadap CS mengurangi OXPHOS mitokondria ( 15 , 16 ), sedangkan
pengobatan dengan dosis nontoksik CS meningkatkan aktivitas metabolik mitokondria (
17 , 18 ), mendorong pergeseran metabolik dari glukosa (glikolisis) ke metabolisme
palmitat (-oksidasi) 18 ). Kehilangan asetil-KoA dan siklus Krebs antara suksinat
diamati pada sel basal perokok ( 19 ). Selain itu, sel otot polos jalan napas manusia
(ASM) 20 ) dan quadriceps, diafragma, dan otot interkostal eksternal COPD ( 21 ) pasien
menampilkan perubahan OXPHOS dengan aktivitas COX yang meningkat ( 22 , 23 ) (
Tabel 1 ).

Tabel 1

Bioenergi mitokondria dalam kesehatan dan penyakit paru

PH ditandai dengan penyumbatan arteri pulmonalis kecil, peningkatan tekanan arteri


pulmonalis, dan vaskulopati paru. Obstruksi vaskular terjadi sebagai konsekuensi dari
proliferasi yang berlebihan dan resistensi apoptosis sel vaskular. Penekanan kronis
metabolisme mitokondria, termasuk penurunan oksidasi dan transport FA mitokondria (
24 ), dikaitkan dengan penggantian metabolik dari oksidasi glukosa mitokondria yang
diturunkan ke glikolisis anaerobik sitoplasma 25 ). Pergeseran metabolik ke glikolisis
anaerobik berkontribusi secara mekanis terhadap fenotipe proliferatif apoptosis PH.
Perpindahan metabolik seperti itu, sebuah fenomena yang juga disebut efek Warburg ( 26
), juga diamati pada kanker paru-paru sel non-kecil (NSCLC), sejenis kanker paru-paru
yang menyumbang 85% dari semua kanker paru-paru dan berasal dari sel-sel bronkial /
epitel ( 27 ). Di NSCLC, peralihan dari produksi ATP melalui OXPHOS ke glikolisis
anaerobik dianggap sebagai cara yang lebih efisien untuk menghasilkan ATP dan
prekursor metabolik lainnya di lingkungan hipoksia.

Perubahan oksigen yang terkait dengan kompleks II dan I sebagai respons terhadap
hipoksia juga diamati pada model displasia bronkopulmoner (BPD), kelainan paru kronis
pada bayi dan anak-anak yang mendapat ventilasi mekanik berkepanjangan untuk
mengobati sindrom gangguan pernafasan (RDS) 29 ). Demikian pula, asma, penyakit
radang kronis heterogen yang ditandai dengan obstruksi jalan napas yang bervariasi,
pemodelan jalan nafas, dan respons hiperperang bronkus, juga terkait dengan penurunan
OXPHOS, khususnya penurunan ekspresi dan aktivitas COX pada epitel bronkial ( 30 ),
dan meningkatkan aktivitas enzimatik siklus Krebs pada trombosit ( 31 ). Tidak adanya
isoform spesifik paru-paru COX, COX4i2, menghasilkan responsivitas saluran napas
yang berkurang dan patologi paru-paru yang memburuk dari waktu ke waktu, sehingga
menyoroti potensi penting COX4i2 dalam patogenesis asma ( 7 ). Hilangnya protein
IOXPHOS kompleks CISD1 dan MT-ND4 ( 32 ), aktivitas kompleks yang menurun ( 33
), dan penurunan oksidasi FA ( 34 ) juga terkait dengan CF, penyakit resesif autosomal
yang mematikan yang terkait dengan transport abnormal ion klorida dan natrium di
seluruh epitel, yang menyebabkan sekresi saluran napas kental ( Tabel 1 ).

Dinamika mitokondria dan biogenesis

Perubahan proses bioenergi, seperti yang diamati pada penyakit paru-paru yang
dijelaskan di atas, dapat mengubah bentuk mitokondria, gerakan, dan interaksi sel.
Mitokondria membentuk jaringan intraseluler interkoneksi yang dinamis, mengubah
lokasi seluler melalui motor sitoskeletal dan mengubah ukuran dan bentuk sebagai
respons terhadap kebutuhan metabolik sel. Mitokondria mengalami pemodelan membran
melalui siklus fusi dan perpecahan ( 35 ); keseimbangan proses ini mengendalikan
struktur mitokondria dan metabolisme serta siklus sel dan menghasilkan intermixing
populasi mitokondria di sel selama peralihan mitokondria normal pada fisiologiostatik
dan sebagai respons terhadap stres mitokondria atau seluler. 35 ). Peningkatan fusi atau
pengurangan fisi mendorong pembentukan jaringan mitokondria yang memanjang,
sedangkan fisi yang meningkat atau fusi yang berkurang menyebabkan fragmentasi
mitokondria. Sel yang terutama menggunakan metabolisme OXPHOS, seperti tipe II
AEC, memiliki lebih banyak fusi dan jaringan mitokondria yang lebih panjang ( 15 ),
sedangkan mitokondria dalam sel yang lebih glikolitik dan kurang bergantung pada
OXPHOS, seperti sel endotel mikrovaskular paru-paru, tampak lebih menusuk ( 36 ).

Fusi mitokondria dimediasi oleh GTPases mitofusin 1 dan 2 (MFN1 / 2) yang terkait
dengan dinamit pada membran mitokondria terluar (OMM) dan oleh atrofi optik protein
terkait 1 (OPA1) pada membran mitokondria bagian dalam (IMM). Fisi mitokondria
memerlukan perekrutan protein 1 protein yang terkait dengan dinamin 1 (DRP1) dari
sitosol ke reseptor (protein fisi mitokondria 1 [FIS1], faktor fisi mitokondria [MFF], dan
faktor pemanjangan mitokondria 1 dan 2 [MID51 dan MID49]) (ref 35 dan Gambar 2 ).
Hyperfusi telah didokumentasikan pada PPOK dan pada kanker paru-paru ( 17 , 18 , 37 ,
38 ), sedangkan hilangnya fusi, khususnya kehilangan MFN2, telah dikaitkan dengan
kanker paru-paru ( 38 ) dan PH ( 39 ). Peran fisi mitokondria dan fusi pada kanker paru
mungkin bersifat mikro lingkungan; peningkatan fisi memungkinkan sel kanker
berkembang biak dengan cepat dan menyerang jaringan sekitarnya, sementara
peningkatan fusi memungkinkan kelangsungan hidup sel selama masa stres atau
toksisitas obat ( 27 ). Demikian pula, distribusi mitokondria di dalam sel endotel paru-
paru mempengaruhi sinyal mitokondria di PH dengan pengelompokan mitokondria
perinuklear yang terkait dengan regulasi gen sensitif-hipoksia ( 40 ).

Gambar 2

Fisiologis mitokondria, fusi, mitofagus, dan kematian sel. Biogenesis mitokondria


dan mitofagial memungkinkan sel untuk segera mengganti mitokondria metabolik
disfungsional dengan organel segar dan tidak rusak. ( A ) Fusi mitokondria dimediasi
oleh GTPases yang terkait dengan dinamika MFN1 dan MFN2 di OMM dan oleh OPA1
di IMM. ( B ) Fisi Mitokondria memerlukan perekrutan DRP1 dari sitosol ke reseptor
pada OIMM (FIS1, MFF, MID49, dan MID51), yang menyebabkan penyempitan
mitokondria dan akhirnya pembagian organel menjadi dua. ( C ) Sel aktif secara
metabolik, seperti tipe II AEC, telah mengembangkan program yang kuat untuk
mempertahankan kualitas mitokondria. Mitokondria yang rusak atau rusak dikeluarkan
melalui mitofagy, yang diatur oleh PINK1, BNIP, Parkin, dan ATG5 / 12. ( D ) utusan
kedua yang diturunkan dari mitokondria memicu serangkaian jalur respons stres yang
memberikan manfaat jangka pendek dan jangka panjang dalam meningkatkan ketahanan
terhadap stres dan umur panjang. Namun, pengaktifan jalur yang berlebihan ini pada
akhirnya dapat merugikan sel, yang menyebabkan aktivasi jalur kematian sel terprogram,
termasuk apoptosis, necroptosis, dan pyroptosis.

Fisi dan fusi terkait erat dengan pembentukan mitokondria baru dan memungkinkan sel
untuk memelihara kolam mitokondria yang sehat. Mitokondria tidak terbentuk de novo,
namun biogenesis mitokondria dihasilkan dari pertumbuhan dan pembagian mitokondria
yang sudah ada sebelumnya ( 41 ). Biogenesis mitokondria diatur sebagian besar pada
tingkat transkripsi dan memerlukan ekspresi terkoordinasi dari protein encoded dan
mitokondria yang dikodekan nuklir, termasuk faktor transkripsi mitokondria A (TFAM),
PPAR coactivator-1 (PGC-1), AMPK, dan faktor pernapasan 1 dan 2 (NRF-1/2) ( 41 ).
Biogenesis mitokondria dapat terjadi pada sel paru distal, termasuk tipe II AEC ( 42 ), di
SMC pembuluh darah kecil, dan di sel inflamasi daerah alveolar ( 9 ) dan diperkirakan
muncul selama pertumbuhan, kondisi permintaan energi tinggi, atau tekanan seluler.
Dalam parenkim, tipe II AEC memulai biogenesis mitokondria selama cedera paru akut
(ALI), pneumonia, cedera paru hipoksia ( 43 ), dan sepsis Staphylococcus aureus -
associated ( 44 ). ALI, acute respiratory distress syndrome (ARDS), dan sepsis tetap
merupakan sumber morbiditas dan mortalitas yang signifikan pada populasi pasien yang
sakit kritis ( 45 ). ALI dan ARDS dihasilkan dari respon inflamasi paru terhadap
penghinaan langsung dan tidak langsung dan ditandai dengan hipoksemia berat,
hiperkapnia, infiltrasi difus yang terlihat di rontgen dada, dan pengurangan substansial
pada kepatuhan paru ( 45 ). Biogenesis mitokondria meningkat pada remodeling otot
polos bronkial pada asma ( 46 ) dan pada kanker paru; Namun, pada kanker paru-paru,
tidak jelas apakah perubahan ini berkontribusi terhadap tumorigenesis atau merupakan
konsekuensi dari karsinogenesis ( 47 ). Sebaliknya, hilangnya biogenesis mitokondria
dikaitkan dengan PPOK, yang mungkin terkait dengan indeks massa tubuh yang jauh
lebih rendah dan massa otot yang lebih rendah (ref. 48 dan Tabel 2 ).

Tabel 2

Dinamika mitokondria dalam kesehatan dan penyakit paru

Mitophagy

Sel yang aktif secara metabolik, seperti tipe II AEC, telah mengembangkan program
pengendalian kualitas mitokondria yang kuat yang terdiri dari biogenesis mitokondria dan
pelepasan mitokondria. Mitokondria yang rusak atau rusak dihilangkan dengan
enkapsulasi selektif menjadi autophagosom membran ganda yang dikirim ke lisosom
untuk degradasi, sebuah proses yang disebut mitofag ( 15 ). Sampai saat ini, regulator
mitofag yang terdokumentasi dengan baik adalah PTEN-induced kinase 1 (PINK1), yang
dinyatakan pada tingkat rendah pada mitokondria yang sehat (mitokondria dengan
potensi membran mitokondria normal [m]), protein BH-3 hanya BCL2 BNIP3, dan E3
ubiquitin ligase Parkin. Bila m rendah (yaitu, dalam kondisi stres), mitokondria yang
rusak dan terdepolarisasi menstabilkan PINK1 atau BNIP3, yang terakumulasi pada
OMM dan merekrut Parkin atau protein autofagin LC3B, masing-masing ( 15 ). Parkin
meng ubiquitinates berbagai protein OMM, termasuk MFN1 / 2, dan merekrut
autophagosom ( Gambar 2 dan ref. 49 ). Biogenesis mitokondria dan mitofagial
memungkinkan sel untuk segera mengganti mitokondria metabolik disfungsional sebelum
terjadi kegagalan energi. 43 ).

Peran mitophagy pada penyakit paru sangat kompleks. Dalam beberapa kasus, proses
yang terkait dengan mitophagy tampak patogenik, sedangkan pada proses lainnya, proses
ini bersifat protektif. Secara khusus, pasien PPOK telah meningkatkan fisi mitokondria
dan peningkatan mitofagy ( 15 ). CS juga menginduksi mitofagin PINK1 / Parkin, yang
mengatur produksi ROS (mROS) mitokondria dan penuaan seluler pada sel epitel
bronkial manusia primer ( 50 ), dan mitoksi yang diinduksi oleh CS mengatur nekroptosis
di sel epitel paru dan pada model murine COPD eksperimental ( 15 ). Pimp1-induced
mitophagy memicu remodeling vaskular pulmonal dan PH ( 51 ), sedangkan S. Infeksi
aureus meningkatkan PINK1 untuk menginduksi ALI ( 52 ). Sebaliknya, mitophagion
yang rusak menyebabkan penuaan seluler yang diinduksi CS pada fibroblas paru paru dan
AEC kecil ( 53 ), dan hilangnya PINK1 dan mitofaginasi yang cacat meningkatkan
fibrosis paru (PF) pada model hewan dan pada fibrosis paru idiopatik manusia (IPF) 54 ,
55 ). PF ditandai dengan kerusakan ireversibel arsitektur paru-paru, penyembuhan luka
yang tidak normal, dan pengendapan protein matriks ekstraselular (ECM), yang
menyebabkan terganggunya pertukaran gas dan kematian akibat kegagalan saluran
pernafasan. Paru fibrosis bersifat idiopatik ( 54 ) atau timbul dari paparan toksin
lingkungan, seperti serat, asbes, logam, pestisida, obat kemoterapi, virus, atau radioterapi.
Sementara peran patogen mitophagy dalam penyakit paru-paru membingungkan, peran
diferensial mitofag pada tipe sel tertentu di paru-paru dan penyakit seperti PPOK dan IPF
dapat membantu menjelaskan perbedaan ciri klinis, radiologis, dan patologis yang jelas
dan mungkin ditawarkan. rute baru untuk intervensi terapeutik atau pengembangan
biomarker.

Regulasi genetik

Biogenesis mitokondria dan mitofag juga memungkinkan sel untuk segera mengganti
atau memisahkan mitokondria dengan DNA mitokondria yang rusak patogen (mtDNA)
dari sel lainnya. Mamalia mtDNA mengkode 37 gen, 24 di antaranya didedikasikan untuk
memproses 13 gen kunci yang penting untuk OXPHOS dan produksi energi, sementara
yang lain mengkodekan RNA transfer (tRNA) dan rRNA yang penting untuk ekspresi
gen ini ( 35 ). Sampai beberapa tahun yang lalu, diasumsikan bahwa mtDNA
homoplasma untuk genotip mtDNA tunggal. Namun, dengan kedatangan sekuens dalam,
telah menjadi jelas bahwa heteroplasmi tingkat rendah di mtDNA hadir di kebanyakan
jaringan, termasuk paru-paru ( 56 ), di mana sebagian diwarisi secara maternal dan
bagian lain diperkirakan timbul dari mutasi yang diakuisisi de novo ( 35 ). mtDNA
adalah 3 sampai 10 kali lebih rentan terhadap kerusakan DNA oksidatif daripada DNA
nuklir 43 ). Oksidasi kronis lebih dari 50% mtDNA tanpa hasil perbaikan yang cepat
dalam pengurangan jumlah fotokopi mtDNA, hilangnya OXPHOS, dan dinamika
mitokondria yang berubah ( 43 ). Kerusakan mtDNA yang gigih tersebut mematikan pada
beberapa populasi sel, sedangkan perubahan oksidan akibat mtDNA / protein stabil dapat
mempengaruhi perilaku populasi sel lainnya, sehingga memudahkan adaptasi seluler. 43
). Cacat patogen atau hilangnya mtDNA dikaitkan dengan sejumlah penyakit paru-paru,
termasuk COPD ( 57 ), PH ( 58 ), kanker paru-paru 59 ), asma ( 60 ), dan IPF (ref. 61 dan
Tabel 3 ). Asma tidak dianggap sebagai sindrom mitokondria; Namun, warisan ibu adalah
faktor risiko asma dan penyakit atopik lainnya ( 62 ), dan haplogroup mitokondria
dikaitkan dengan peningkatan kadar IgE serum ( 63 , 64 ). Demikian pula, haplotipe
mtDNA yang diwariskan juga dapat mempengaruhi atau memberi kerentanan terhadap
COPD (ref. 65 dan Tabel 2 ).

Tabel 3

mtDAMPs di paru-paru

Pensinyalan utusan kedua

Kemajuan teknologi terbaru telah mengidentifikasi ratusan protein mitokondria yang


bervariasi tergantung pada sel dan jaringan; Namun, fungsi biokimia sebagian besar
protein ini tetap tidak diketahui ( 1 ). Dengan 1.500 protein lainnya yang membentuk
mitokondria yang dikodekan oleh nukleus, mitokondria telah mengembangkan
kodependensi simbiosis pada genom nuklir dan harus menandakannya dengan cara
retrograde untuk memastikan kelangsungan hidup dan adaptasi. Contoh terbaik dari
pensinyalan tersebut adalah pembangkitan mROS dimana, dalam kondisi fisiologis
normal, ROS basal yang dilepaskan dari mitokondria bertindak sebagai utusan kedua
untuk mempertahankan homeostasis seluler ( 66 ). Produksi mROS diatur secara ketat
oleh ETC dan sistem antioksidan dalam mitokondria dan dihasilkan oleh reduksi satu
elektron dari molekul O 2 untuk menghasilkan superoksida (O 2 - ) (ref 43 dan Gambar 1
). Produksi mROS menyebabkan translokasi NRF2, menghasilkan ekspresi protein
antioksidan dan antiinflamasi, seperti sirtuarsa mitokondria (SIRT3, -4, dan -5), yang
secara langsung mengatur ekspresi gen antioksidan. Ablasi genetik Nrf2 meningkatkan
kerentanan terhadap emfisema yang disebabkan oleh CS ( 67 ) dan PF yang diinduksi
dengan bleomycin 68 ) pada tikus. SIRT5 diregulasi oleh CS di sel epitel paru-paru 69 ),
SIRT3 mengatur proliferasi sel dan apoptosis pada sel NSCLC ( 70 ), dan tikus knockout
Sirt4 secara spontan mengembangkan tumor paru-paru ( 71 ), menunjukkan peran kunci
untuk sistem antioksidan mitokondria pada penyakit paru-paru.

Mitokondria juga dapat secara aktif mengatur homeostasis pada tingkat seluler dan
organisme melalui peptida yang dikodekan dalam genomnya ( 72 , 73 ) atau melalui jalur
respon protein mitokondria yang tidak dilipat (UPR) 74 ); Namun, sedikit yang diketahui
tentang fungsi proses ini di paru-paru. Mitokondria adalah pengatur utama kalsium
utusan kedua (Ca 2+ ) dan besi (Fe), yang mengendalikan beragam proses seluler,
termasuk produksi mROS. Pembentukan kelompok besi-sulfur mitokondria (Fe-S) sangat
penting bagi banyak kompleks ETC (kompleks I dan II) dan enzim lainnya yang penting
untuk metabolisme mitokondria ( 75 ). Demikian pula, mobilisasi Ca 2+ dan pengaktifan
protein pengikat Ca2 + mengendalikan beragam proses seluler, termasuk biogenesis
mitokondria ( 76 ). Kehilangan atau kelebihan Fe mitokondria atau Ca 2+ dapat
menyebabkan disfungsi mitokondria ( 77 ) dan dikaitkan dengan PH ( 76 , 78 ), NSCLC (
77 ), asma ( 78 , 79 ), dan CF ( 33 ).

Pengaktifan utusan kedua yang diturunkan mitokondria dapat memicu respons protektif
atau hormon yang memberikan manfaat jangka pendek dan potensi manfaat jangka
panjang dalam meningkatkan ketahanan terhadap stres dan umur panjang ( 80 ). Namun,
pengaktifan jalur ini secara berlebihan pada akhirnya bisa merugikan sel. Mitokondria
secara konsisten memainkan peran penting dalam respon stres dan jalur kematian sel
terprogram. Penurunan m, pembukaan konstitutif pori mitokondria, penangkapan
OXPHOS, gangguan impor protein mitokondria, dan kebocoran sitokrom c ke dalam
sitoplasma semuanya terkait dengan jalur kematian sel. Mitokondria mengatur empat
bentuk kematian sel, termasuk (a) apoptosis ekstrinsik, (b) apoptosis intrinsik, (c)
nekrosis / nekroptosis ( 15 ), dan (d) pyroptosis, yang kesemuanya telah
didokumentasikan dalam sel paru-paru pada berbagai model penyakit paru-paru ( 15 , 81
- 83 ).

mtDAMPs
Berbagai macam molekul yang diturunkan mitokondria, yang pada konsentrasi fisiologis
normal bertindak sebagai utusan kedua di paru-paru, juga dapat berperilaku sebagai pola
molekuler terkait molekuler (mtDAMPs) bila diproduksi secara berlebihan atau di
kompartemen seluler alternatif. DAMP muncul dari molekul endogen yang dikeluarkan
atau dilepaskan dari sumber intraselular atau ekstraselular akibat cedera jaringan dan
terutama mengaktifkan reseptor pengenal patogen (PRRs), termasuk reseptor seperti gen
retinoat seperti RIG-1-like (RLR), TLRs, dan nuklir seperti oligomerisasi seperti (NOD-
like) receptors (NLRs), yang menghasilkan induksi kaskade inflamasi ( 84 ). MtDNA
yang teroksidasi dan terfragmentasi dilepaskan dari mitokondria yang rusak sebagai
respons terhadap stres atau cedera ( 85 , 86 ) adalah salah satu mtDAMP yang paling
penting yang diperlukan untuk mengatur kekebalan bawaan ( Gambar 3 ). MtDNA
teroksidasi dianggap bertindak sebagai molekul sentinel di dalam sel, sehingga sebelum
tekanan oksidan yang diolah secara eksternal naik ke tingkat yang mengancam genom
nuklir dengan mutasi, kerusakan mtDNA oksidatif memicu kematian sel yang terkena
dan mendorong penyebaran sinyal ke sel. waspada sel tetangga dan sel jelajah 43 ). Kami
sebelumnya telah menunjukkan bahwa mtDNA dilepaskan dari mitokondria
disfungsional sebagai respons terhadap stres dan / atau infeksi mengaktifkan peradangan
NLRP3 ( 86 ) dan bahwa mtDNA ekstraselular terkait dengan mortalitas pada pasien unit
perawatan intensif medis (ICU) 45 ). Yang lain telah mereplikasi temuan ini ( 87 , 88 )
dan menunjukkan bahwa mtDNA juga mengaktifkan sensor DNA siklik GMP-AMP
synthase (cGAS) 89 ) secara intraseluler dan mengaktifkan neutrofil ( 87 ), sel endotel
vaskular ( 90 ), dan AM secara ekstraselular ( 91 ). Injeksi lysate mitokondria pada tikus
menyebabkan peradangan paru ( 87 ), dan mtDNA dilepaskan sebagai akibat dari cedera
pada model murine PF yang merangsang pelepasan TGF-1 dari AEC ( 92 ). Temuan ini
menunjukkan bahwa mtDNA adalah molekul pensinyalan mendasar di paru untuk
regulasi dan inisiasi peradangan ( Tabel 3 ).

Gambar 3

mtDAMPs Berbagai macam molekul yang diturunkan mitokondria, yang pada


konsentrasi fisiologis normal berperan sebagai utusan kedua di paru-paru, juga dapat
berperilaku sebagai mAMPLE ketika diproduksi secara berlebihan atau di kompartemen
seluler alternatif. DAMPs terutama mengaktifkan PRRs, termasuk RLRs, TLRs, dan
NLRs, yang menghasilkan induksi kaskade inflamasi.

ATP juga bisa berperan sebagai mAMPD di paru-paru. Fungsi paru normal memerlukan
pelepasan ATP oleh AEC untuk mengoptimalkan hidrasi permukaan jalan napas,
komposisi lendir, dan pembersihan mukosiliar ( 93 ). Namun, pelepasan ATP yang
berlebihan dari sel-sel yang sekarat atau rusak berperan sebagai DAMP dan dikenali oleh
reseptor purinergik P2X7, yang diekspresikan secara khusus pada sel-sel sistem
kekebalan dan terlibat dalam pelepasan IL-1 ( 94 ). Tingkat ATP meningkat pada cairan
lavage bronchoalveolar (BALF) COPD ( 95 ) dan pasien asma serta asma murine ( 96 )
dan model PF (bleomycin) 97 ), yang semuanya terkait dengan peningkatan peradangan.
TFAM adalah regulator integral integritas mtDNA yang, ketika dilepaskan dari
mitokondria, bertindak sebagai mtDAMP untuk mengatur respons inflamasi ( 98 ).
Demikian pula, N- formyl peptides (NFPs) yang berasal dari protein mitokondria
bertindak sebagai chemoattractants untuk neutrofil dan dapat menghubungkan trauma,
sindrom respon inflamasi sistemik (SIRS), dan keruntuhan kardiovaskular ( 99 ). SIRS,
penyebab utama kematian pada pasien ARDS, adalah keadaan peradangan nonspesifik
yang disebabkan oleh iskemia, radang, trauma, infeksi, atau kombinasi penghinaan yang
memicu pelepasan mediator inflamasi dari jaringan paru yang rusak. Cardiolipin (
Gambar 1 ), yang tethers anggota ETC ke IMM, secara langsung mengaktifkan respon
imun yang dimediasi inflamasi ( 100 ) dan menghasilkan mediator lipid selama ALI ( 12
), saat dilepaskan ke sitosol atau ruang ekstraselular. Konsentrasi cardiolipin juga
meningkat pada BALF individu dengan pneumonia ( 12 ) dan merokok COPD pasien (
101 ), dan tikus yang diberi suntikan intratrakea pada cardiolipin menunjukkan kepatuhan
paru yang lebih rendah dengan elastisitas dan ketahanan yang lebih besar ( 12 ).
Akhirnya, lysocardiolipin asyltransferase (LYCAT), enzim pemecah kardioipidin, secara
signifikan diubah pada jaringan paru-paru dari pasien dengan IPF (ref. 102 dan Tabel 3 ).

mROS adalah mtDAMP paling universal dan terdokumentasi dengan baik. Sumber
mROS yang tepat dapat berubah dengan stressor mitokondria dan keadaan penyakit
tertentu, namun penyelidikan terhadap sumber mROS pada banyak penyakit paru dibatasi
oleh kurangnya agen penginderaan mROS yang sangat spesifik ( 103 ). Konon, ada bukti
kuat untuk peran mROS dalam patogenesis sejumlah penyakit paru-paru, termasuk PF (
54 ), COPD ( 20 , 50 ), asma ( 104 ), CF ( 105 ), kanker paru-paru ( 106 ), BPD ( 107 ),
dan PH ( 108 ).

Mitokondria dan radang

Peradangan paru-paru disebabkan oleh patogen atau paparan racun, polutan, iritasi, dan
alergen. Respons imun bawaan paru bergantung pada AM yang tinggal untuk mendeteksi
agen infeksi, tekanan seluler, atau kerusakan jaringan. Konstituen bakteri atau virus serta
DAMPs yang disekresikan oleh sel epitel paru ligate PRRs on AMs, menyebabkan AM
untuk mensekresikan sitokin proinflamasi yang mengaktifkan reseptor epitel alveolar,
yang menyebabkan perekrutan neutrofil aktif. Mitokondria memainkan peran kunci
dalam fungsi sel kekebalan yang benar di paru-paru, termasuk sel AMs dan CD4 + Th2
dan CD8 + (T cytotoxic). Makrofag M1 proinflammasi menunjukkan glikolisis yang kuat,
dan makrofag makmur makrofag M2-makrofag profibrotik / antiinflamasi meningkatkan
konsumsi oksigen melalui induksi biogenesis mitokondria dan oksidasi FA ( 109 ).
Mitokondria mengatur mROS dan fagositosis AM sebagai respons terhadap bakteri ( 110
). Protein dan metabolit mitokondria juga berinteraksi dan mengatur sinyal TLR ( 84 ),
secara langsung menghubungkan aktivasi sitokin proinflamasi hilir IL-1, IL-6, dan
TNF- ke fungsi mitokondria.

Protein uncoupling IMM DLL 2 (UCP2) mengatur aktivasi caspase-1 yang dimediasi
NLR melalui stimulasi sintesis lipid pada makrofag dengan implikasi untuk cedera paru
yang diinduksi oleh sepsis ( 111 ). Aktivasi pensinyalan NLRP3, pengatur utama sekresi
IL-1 dan IL-18, diatur oleh jalur mitokondria ( 84 , 112 ), dan adaptor penghambat
NLRP3 (ASC) dan UCP2 mengatur PH akibat hipoksia pada tikus ( 51 , 113 , 114 ).
Aktivasi inflamasi NLRP3 oleh mROS pada sel epitel bronkial diperlukan untuk
peradangan alergi ( 104 ) dan di AM berkontribusi pada inflamasi dan cedera paru
peregangan mekanis. 115 ). Sekresi IL-1 Caspase-1-dependent sangat penting untuk
pertahanan inang terhadap infeksi paru- paru Chlamydia pneumoniae ( 116 ), dan
aktivasi NLRP3 Ca 2+ -undependen mengalikan Pseudomonas aeruginosa - mengalami
respons inflamasi pada CF ( 117 ).
Sinyal NLRP3 juga diatur oleh protein masukan protein RLR mitokondria MAVS. Sinyal
RLR menghasilkan produksi IFN tipe I dan sitokin proinflamasi lainnya yang
meningkatkan kekebalan antiviral adaptif diatur oleh mtDNA dan sejumlah protein
mitokondria ( 84 , 118 ). AM mendeteksi virus sinsitial pernafasan (RSV) melalui
MAVS, dan hilangnya MAVS dapat mendasari pengembangan peradangan paru-paru
yang diinduksi oleh RSV ( 118 ). MAVS juga mengatur respons sel mast paru terhadap
virus influenza A (IAV) 119 ) dan mungkin bertanggung jawab untuk penyempurnaan CS
tanggapan imun bawaan dan remodeling bawaan yang disebabkan oleh virus pada tikus (
120 ).

Mitokondria juga berperan dalam respon imun adaptif limfosit di jalan nafas dan
parenkim paru.Secara khusus, mitokondria mengatur pengolahan antigen dan presentasi
dan melokalisasi ke sinaps kekebalan tubuh selama aktivasi sel T ( 121 ). Metabolisme
mitokondria juga mempertahankan fenotip sel T memori ( 122 ) dan mendikte CD4
inflamasi dan penekanan yang berbeda + sel Th ( 109 ). Sebuah Th1 dan Th2 seimbang
respon cocok untuk tantangan kekebalan tubuh, dan respon yang tidak teregulasi terkait
dengan berbagai kondisi paru-paru peradangan kronis seperti asma dan bronkitis kronis (
123 ). Faktor nuklir sel T teraktivasi (NFAT) mengatur mitokondria renovasi dan
memberikan kontribusi untuk resistensi apoptosis di PH dan kanker ( 124 ), dan protein
mitokondria yang diturunkan memodulasi BALF eosinofilia dengan mengatur kedua
apoptosis eosinofil dan Th2-jenis produksi sitokin ( 125 ).

Timbal balik, jalur inflamasi juga mengatur fungsi mitokondria ( 84 ). Bakteri patogen
membajak mesin kematian sel mitokondria dari sel inang, dan infeksi virus mengubah
proteome mitokondria, meningkatkan MROs dan biogenesis mitokondria, dan
melemahkan -oksidasi lipid mitokondria ( 84 ). Contoh modulasi tersebut dalam paru-
paru meliputi: infeksi influenza meningkatkan sekresi acylcarnitine rantai panjang dari
mitokondria, yang pada gilirannya menghambat adsorpsi permukaan surfaktan paru,
sehingga meningkatkan risiko cedera paru ( 126 ); LPS mengaktifkan MAPK kinase 3
(MKK3), yang mengatur biogenesis mitokondria dan mitophagy cedera paru sepsis-
induced ( 127 ); S. aureus menurun ketersediaan cardiolipin dalam model pneumonia ( 52
); dan infeksi RSV meningkat paru bioenergetika mitokondria ( 128 ).
penargetan terapi mitokondria dalam penyakit paru-paru

Mengingat peran utama mitokondria dan mROS pada penyakit manusia, beberapa
antioksidan alami, seperti vitamin C, vitamin E, dan kurkumin, telah diteliti secara in
vitro dan in vivo; Namun, sebagian besar ini terbukti tidak efektif dalam mengurangi
produksi mROS sebagai respons terhadap stimulus lingkungan atau pada pasien dengan
penyakit paru-paru ( 129 - 132 ). Meskipun ada kemajuan yang cukup besar dalam
pengembangan mitokondria yang ditargetkan pada molekul kecil antioksidan ( 3 ) dan
pendekatan alternatif untuk menargetkan mROS ( 133 - 137 ) tampak menjanjikan,
pendekatan terapeutik yang ditargetkan mROS harus digunakan dengan hati-hati. mROS
berperilaku sebagai agen sitoprotektif yang membuat sel kurang rentan terhadap
gangguan selanjutnya. Respon ini, yang disebut mitohormesis, sedang dibedah dengan
cepat dalam banyak sistem model dan harus dipertimbangkan dalam perancangan semua
terapi tertarget mitokondria untuk pengobatan penyakit paru-paru ( 66 ). Strategi
terapeutik tertarget mitokondria lainnya yang berpotensi digunakan untuk mengobati
penyakit paru-paru termasuk penggunaan senyawa pemompaan metabolik seperti
dicholoroacetate ( 138 ), histone deacetylase inhibitor ( 139 , 140 ), dan penghambat fisi.
Merangsang biogenesis mitokondria adaptif dan mitofagial mungkin merupakan terapi
adjuvant yang berguna untuk ALI dalam sepsis ( 44 ), dan transfer mitokondria dari sel
induk mesenchymal yang berasal dari sumsum tulang ke epitel alveolar yang terluka
dapat bermanfaat pada ARDS, asma, atau COPD ( 141 ).

Kesimpulan

Penyakit paru adalah salah satu penyebab utama kematian di seluruh dunia, dengan
infeksi paru-paru, kanker paru-paru, dan COPD bersama-sama menyumbang lebih dari
9,5 juta kematian pada tahun 2008 ( 2 ). Dalam dua dekade ke depan, diperkirakan bahwa
proporsi kematian dan kecacatan yang timbul dari penyakit paru-paru kronis akan
meningkat secara signifikan, namun sedikit kemajuan telah dilakukan untuk mengobati
secara efektif sebagian besar penyakit paru-paru, dengan pilihan terapeutik yang kurang
optimal yang hanya memunculkan perbaikan sederhana pada penyakit. gejala. Disfungsi
mitokondria dengan cepat berkembang sebagai fitur patologis utama yang muncul secara
dini dan konsisten dalam pengembangan penyakit paru-paru. Jelas bahwa tanda tangan
mitokondria yang tidak normal, termasuk penggantian metabolik, biogenesis dan mitofag
mitokondria yang berubah, meningkatnya kejadian mutasi mtDNA, kelainan pada sinyal
yang diturunkan mitokondria, dan aktivasi mtDAMPs, memainkan peran penting dalam
sejumlah penyakit paru-paru. Sementara peran patogen dari masing-masing proses
mitokondria di paru-paru ini tetap rumit, tanda tangan mitokondria diferensial yang tepat
pada jenis sel paru tertentu dapat membantu untuk menjelaskan perubahan klinis,
radiologis, dan patologis yang terkait dengan setiap penyakit. Untuk dapat
mengidentifikasi tanda-tanda mitokondria terkait penyakit tersebut, pemetaan omset dan
dinamika mitokondria yang ketat, aktivitas metabolik mitokondria, heterogenitas urutan
mtDNA, dan pembuatan protein mitokondria spesifik paru merupakan pendekatan
potensial yang dapat menghasilkan dividen untuk pemahaman yang lebih baik tentang
normal. proses fisiologis dan patologis di paru-paru. Oleh karena itu mitokondria
menawarkan target potensial yang menjanjikan dalam pencarian diagnosa dan terapi baru
pada penyakit paru-paru.

You might also like