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1
Economista, Mestre e Doutorando em Economia - elaborao
2
Fisioterapeuta, Mestre em Engenharia Biomdica - elaborao
3
Farmacutica, especializao em Gesto de Sistemas e Servios de Sade em andamento - elaborao
4
Nutricionista, Mestre em Sade Coletiva - reviso
NDICE
Resumo 1
Introduo 2
Informaes epidemiolgicas 2
Mtodos 4
Resultados 7
Concluso 15
Recomendaes 18
Referncias bibliogrficas 19
Anexo 21
VERSO PRELIMINAR i
FAVOR NO DIVULGAR
RESUMO: Eficcia, segurana, custo-efetividade e impacto oramentrio da vacina contra o
Papilomavrus Humano (HPV) na preveno do cncer de colo de tero infeco persistente por
HPV e leses precursoras:
O cncer de colo uterino , atualmente, o segundo tipo de cncer mais prevalente entre as mulheres
brasileiras, representando uma condio de sade com alta carga de doena. A infeco persistente pelo
papilomavrus humano (HPV) causa necessria para o desenvolvimento desse tipo de cncer, estando
presente em mais de 99% dos casos.
Eficcia e segurana
Nvel de evidncia 1 A e grau de recomendao A5
Utilizaram-se duas revises sistemticas, avaliando-se a qualidade das evidncias e a presena de
declarao de conflito de interesse. Embora o tempo mximo de seguimento dos estudos existentes seja
de 5,5 anos, curto para obter resultados diretos sobre o cncer, pode-se considerar vacina eficaz e segura.
Os resultados demonstram: eficcia contra alguns subtipos especficos de HPV: i) eficcia de 86%,
(RRR6=0,86, IC95% 0,79-0,91 - Rambout et al.) para evitar neoplasia intra-epitelial uterina graus 2 e 3
(leso precursora), considerada, pela OMS e FDA, um indicador vlido para proteo contra o cncer de
colo do tero, ii) eficcia de 87% (RRR=0,87, IC95% 0,80-0,91, La Torre et al.) para infeco persistente
por HPV, fator determinante para desenvolvimento desse tipo de cncer. No houve relatos de reaes
adversas graves relacionadas vacina. Algumas respostas necessitam de mais estudos, como o tempo de
durao da imunidade, necessidade de reforo da vacina, possibilidade de desequilbrio da prevalncia de
outros tipos oncognicos de HPV, impacto da vacinao em sade pblica e riscos em grupos especficos,
como gestantes e imunodeprimidos.
Custo-efetividade e potencial gasto com a estratgia de vacinao no Brasil
A reviso dos estudos de custo efetividade apresentou uma grande variabilidade da razo incremental de
custo efetividade da vacina contra o HPV, a qual varia entre US$ 4.666/QALY e US$ 44.889/QALY.
Para o caso brasileiro, um estudo foi encontrado, a perspectiva foi da sociedade e utilizou a vacina
bivalente, razo estimada foi de US$ 9.600 por ano de vida salvo.
O preo da vacina o principal fator que influencia a razo de custo efetividade, especialmente em pases
com grande densidade populacional, como o caso brasileiro. A maioria dos estudos analisou a vacina
bivalente contra HPV (tipos 16 e 18), que ainda no obteve registro no pas. Apenas a vacina
quadrivalente obteve registro junto ANVISA.
No Brasil, o gasto anual estimado associado s trs doses da vacina quadrivalente, para meninas de 12
anos, de R$ 1,843 bilho (considerando o preo mnimo CMED). Alm disso, haveria o custo
relacionado logstica para implementao desse programa, estimado em US$ 10 por indivduo vacinado
(Goldie et al., 2007). Isso representa cerca de 2,5 vezes (1,843 bilho/750 milhes) do valor de todo o
programa de imunizaes implantado pelo Ministrio da Sade.
Recomendaes
Com base na evidncia disponvel atualmente, a estratgia de vacinao contra HPV, em meninas de 12
anos, pode ser considerada eficaz. Ela custo-efetiva sob a perspectiva da sociedade, no entanto so
necessrios estudos que avaliem custo-efetividade sob a perspectiva do SUS. Entretanto, considerando-se
a realidade brasileira e o oramento do SUS para os programas de imunizao (R$ 750 milhes),
confirma-se as recomendaes do GT- Vacina HPV, a saber: fortalecer as aes de controle para o cncer
do colo do tero, estruturar a rede de laboratrios da CGLAB/DEVEP/SVS para identificao e
monitoramento da infeco pelo HPV, realizar estudos sobre prevalncia do HPV no Brasil e custo-
efetividade da vacina na perspectiva do SUS, e criar condies para a produo nacional de vacina por
meio da transferncia de tecnologia para o parque produtor nacional.
5
Melhor grau de evidncias, baseado em revises sistemticas de ensaios clnicos randomizados.
6
Relao de risco relativo (RRR) medida de eficcia utilizada nos estudos.
VERSO PRELIMINAR 1
FAVOR NO DIVULGAR
Introduo:
Informaes epidemiolgicas:
VERSO PRELIMINAR 2
FAVOR NO DIVULGAR
do incio da vida sexual, contra os sorotipos responsveis pelo maior nmero de casos
de cncer do colo do tero (16 e 18) e de verrugas genitais (6 e 11).
7
Rotina de rastreamento citolgico significa realizar coleta de exame citopatolgico em mulheres de 25 a
60 anos uma vez por ano, e, aps dois exames anuais consecutivos negativos, a cada trs anos.
8
Quando apresenta cobertura de 80% (OMS). No Brasil, estima-se que esteja entre 74-93% em 16
capitais brasileiras, entre os anos de 2002 e 2003 (Caetano e Vianna, 2005).
VERSO PRELIMINAR 3
FAVOR NO DIVULGAR
Mtodos:
A busca realizada no Center for Reviews and Dissemination com os termos hpv
vaccine or gardasil resultou em 10 estudos, sendo selecionadas 2 avaliaes de
tecnologias em sade, uma dinamarquesa (DACEHTA, 2007) e outra canadense
(FOERSTER & MURTAGH, 2007).
VERSO PRELIMINAR 4
FAVOR NO DIVULGAR
Avaliao da qualidade da evidncia:
VERSO PRELIMINAR 5
FAVOR NO DIVULGAR
Tabela 2. Avaliao da qualidade da evidncia das revises sistemticas utilizadas no parecer.
Nmero
de Qualidade dos Perfil dos Conflito de
Reviso Busca Avaliao Interveno
estudos estudos primrios participantes interesse
includos
Rambout et Muito ampla 6 ensaios clnicos Dois revisores. Mulheres Vacina Todos os
al., 2007 (Medline, randomizados duplo- Casos de 15 a 25 anos profiltica pesquisadores
Embase e cegos, com mtodos discordncia Maioria branca contra HPV declararam
Cochrane, de tima qualidade resolvidos por At 6 parceiros monovalente no apresentar
registro de classificados pela consenso e por sexuais (16), bivalente conflitos de
ensaios escala de Jadad (5/5), terceiro revisor. Sem leses (16, 18) e interesse.
clnicos, etc). 9 e 3 estudos de uterinas prvias quadrivalente Apenas Laura
seguimento. detectadas por (6,11,16,18). Hopkins
Papanicolau recebeu
honorrios da
Merck, por
palestra
educativa.
La Torre et Ampla 5 ensaios clnicos Independente, por Mulheres Vacina No foi
al., 2007 (Medline, randomizados duplo- dois revisores. 13 a 25 anos profiltica declarado
Embase e cegos, controlados Casos de contra HPV
Cohcrane). por placebo, com discordncia monovalente
5
mtodos de boa ou resolvidos por (16), bivalente
tima qualidade terceiro revisor. (16, 18) e
classificados pela quadrivalente
escala de Jadad. (6,11,16,18).
VERSO PRELIMINAR 6
FAVOR NO DIVULGAR
Resultados:
Tabela 3. Resultados dos estudos considerados.
TIPO DE ESTUDO / RESULTADOS
ESTUDOS DESFECHOS
POPULAO (IC95%)
Rambout et al., 2007 Reviso sistemtica com Neoplasia intra-epitelial 1) OR: 0,14P (0,09-
metanlise. cervical grau 2 (1) 0,21) e 0,52ITT (0,43-
0,63)
N= 40.323. RRR: 0,86P (0,79-0,91)
e 0,48ITT (0,37-0,57)
NNT: 97P (80-124) e
135ITT (100-209)9
9
Clculo realizado no stio http://www.healthcare.ubc.ca/calc/clinsig.html
VERSO PRELIMINAR 7
FAVOR NO DIVULGAR
Rambout et al. (2007)
Houve duas anlises: por protocolo e por inteno de tratar, na qual foram
includos os dados dos participantes que no receberam as trs doses da vacina ou
apresentaram algum dos desfechos antes de receber a ltima dose prevista. Na anlise
por protocolo, os resultados apresentados para o desfecho primrio revelaram que, a
cada evento no grupo que recebeu as trs doses da vacina, 86 ocorreram no grupo
controle. Na anlise por inteno de tratar, para cada desfecho no grupo tratado, dois
ocorreram no grupo controle. Ambas as anlises dos desfechos secundrios tambm se
apresentaram favorveis vacina.
VERSO PRELIMINAR 8
FAVOR NO DIVULGAR
com possibilidade de ser avaliado em prazo mais curto do que o do desenvolvimento do
cncer.
VERSO PRELIMINAR 9
FAVOR NO DIVULGAR
Reviso dos estudos de custo efetividade da vacina contra o HPV
10
A razo incremental de custo efetividade dada pela seguinte frmula: (Custo vacina Custo
rastreamento)/(efetividade vacina efetividade rastreamento). A efetividade est expressa em termos de
anos de vida ajustados pela qualidade.
VERSO PRELIMINAR 10
FAVOR NO DIVULGAR
descontados a taxa de 3% ao ano. O modelo pressupe que a vacinao coexistiria com
as prticas de rastreamento convencionais, visto que o modelo pressupe uma cobertura
de 70% da vacinao. Para o horizonte temporal de 62 anos, a razo incremental de
custo efetividade seria de DKK 85.145,00 ( US$ 16.875,22)11 por ano de vida ganho.
No caso de necessidade de um reforo aps quinze anos, essa razo aumentaria para
cerca de DKK 117.000,00 ( US$ 23.065,09) por ano de vida ganho.
Rastreamento trs vezes por perodo de vida (a comear pela idade de 35 anos,
segundo aos 40 anos e ltimo aos 45 anos) com citologia12 (Papanicolaou)
reduz, em mdia, 21,9% o risco de cncer cervical.
Rastreamento trs vezes por perodo de vida com HPV DNA13 reduz, em mdia,
30,7% o risco de cncer cervical.
11
Foi utilizado o servio de converso de moeda, disponibilizado pelo Banco Central do Brasil.
Converso realizada no dia 08 de janeiro de 2008. Link para esse servio est disponvel em:
http://www5.bcb.gov.br/pec/conversao/conversao.asp?id=convmoeda
12
Neste caso, foi considerado o rastreamento com o teste de Papanicolaou em trs visitas, isto , na
primeira as mulheres se submetem ao teste, em apresentando resultado positivo, ocorre uma segunda
visita para realizao de colposcopia e uma terceira visita para tratamento da leso.
13
Neste caso, foi considerado o rastreamento com o teste de HPV DNA (Teste de hibridizao molecular
Captura Hbrida) com duas visitas, ou seja, na primeira a mulher submetida ao rastreamento e na
segunda aquelas que apresentaram resultado positivo passam por um novo exame ginecolgico e
colposcopia e realizam tratamento por criocirurgia no mesmo dia.
VERSO PRELIMINAR 11
FAVOR NO DIVULGAR
Vacinao contra HPV combinada com rastreamento realizado trs vezes por
perodo de vida com citologia reduz, em mdia, 55,6% o risco de cncer
cervical.
Vacinao contra HPV combinada com rastreamento trs vezes por perodo de
vida com HPV DNA reduz, em mdia, 60,8% o risco de cncer cervical.
Cabe salientar que o estudo de Goldie et al. (2007) usou a vacina bivalente (HPV
16 e 18), a qual no possui registro no Brasil. Nesse sentido, no h informao quanto
ao seu preo. Apenas a vacina quadrivalente obteve registro junto ANVISA, com
preo sugerido pela Cmara de Regulao do Mercado de Medicamento (CMED) entre
R$ 362,17 (preo mnimo) e R$ 495,28 (preo mximo). O preo de 450 dlares parece
ser o mais prximo do eventual preo da vacina bilavente (HPV 16 e 18) no Brasil,
visto que nesse preo incluem-se as trs doses da vacina, bem como engloba a logstica
de vacinao (10 dlares por indivduo vacinado).
VERSO PRELIMINAR 12
FAVOR NO DIVULGAR
rastreamento poderiam prevenir aproximadamente 100.000 casos de cncer cervical ao
longo de cinco anos.
O preo da vacina contra o HPV utilizado nesse relatrio foi obtido da Cmara
de Regulao do Mercado de Medicamentos (CMED). A anlise foi conduzida usando-
se os preos mnimo e mximo estabelecidos pela CMED. A Tabela 5 abaixo reporta os
referidos preos da vacina contra o HPV.
Tabela 5: Preos mnimo e mximo sugeridos pela CMED, por dose da vacina
Preo Mnimo Preo Mximo
Medicamento
CMED (R$) CMED (R$)
Vacina quadrivalente recombinante contra o
362,17 495,28
papiloma vrus humano tipos 6, 11, 16 e 18
Fonte: CMED14
Segundo indicaes do fabricante, a vacina contra o HPV recomendada s
mulheres entre 9 e 26 anos. No Brasil, h 32.064.642 mulheres entre 9 e 26 anos que, a
princpio, poderiam se beneficiar com tal vacina. A Tabela 6 reporta a distribuio
etria da populao brasileira com idade entre 9 e 26 anos. As estimativas foram obtidas
a partir da Pesquisa Nacional por Amostra de Domiclios (PNDA), realizada anualmente
pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica (IBGE). No caso especfico deste
relatrio, foi utilizada a PNAD de 2003 para obter a distribuio etria da populao.
14
Cmara de Regulao do Mercado de Medicamentos (CMED):
http://www.anvisa.gov.br/monitora/cmed/legis/comunicados/lista_conformidade.pdf
VERSO PRELIMINAR 13
FAVOR NO DIVULGAR
13 0.018908584 0.491 1.727.071
14 0.019405084 0.484 1.749.789
15 0.020512461 0.483 1.844.046
16 0.020333097 0.509 1.928.152
17 0.019898984 0.488 1.807.310
18 0.020400683 0.491 1.865.314
19 0.019025561 0.494 1.747.856
20 0.020405882 0.503 1.909.300
21 0.020065351 0.497 1.856.613
22 0.019509063 0.507 1.842.112
23 0.019355694 0.502 1.810.210
24 0.018066354 0.508 1.709.670
25 0.017707627 0.514 1.693.718
26 0.016953779 0.518 1.633.298
Fonte: elaborado pelo autor, a partir da PNAD/IBGE 2003. Nota: A populao estimada pelo IBGE para
9 de janeiro de 2008 de 185.947.954 brasileiros.
VERSO PRELIMINAR 14
FAVOR NO DIVULGAR
Tabela 8: Custo da vacinao contra o HPV assumindo cobertura de 100% da
populao-alvo. aplicado o preo mximo CMED (R$ 495,28 por dose).
Populao estimada Meninas Custo trs doses R$
Idade Custo Total
(janeiro de 2008) (preo mx CMED)
9 1.790.392 1485,84 2.660.235.864,00
10 1.722.720 1485,84 2.559.686.992,00
11 1.730.938 1485,84 2.571.896.498,00
12 1.696.135 1485,84 2.520.185.650,00
13 1.727.071 1485,84 2.566.150.848,00
14 1.749.789 1485,84 2.599.906.541,00
15 1.844.046 1485,84 2.739.956.755,00
16 1.928.152 1485,84 2.864.924.638,00
17 1.807.310 1485,84 2.685.373.082,00
18 1.865.314 1485,84 2.771.557.829,00
19 1.747.856 1485,84 2.597.033.716,00
20 1.909.300 1485,84 2.836.914.596,00
21 1.856.613 1485,84 2.758.630.117,00
22 1.842.112 1485,84 2.737.083.930,00
23 1.810.210 1485,84 2.689.682.319,00
24 1.709.670 1485,84 2.540.295.424,00
25 1.693.718 1485,84 2.516.594.618,00
26 1.633.298 1485,84 2.426.818.840,00
Fonte: elaborado pelo autor.
Concluses:
Definio precisa quanto faixa etria da populao-alvo que deve ser vacinada:
a populao-alvo ideal seria a de meninas antes de se tornarem sexualmente
ativas, visando a maximizar a efetividade da vacinao. A vacinao
inicialmente deveria incluir tambm mulheres mais velhas e/ou subgrupos de
maior risco de infeco.
VERSO PRELIMINAR 15
FAVOR NO DIVULGAR
incremental de reduo de infeco e casos de cncer, porm, aumentaria
substancialmente o gasto com a vacina.
Estima-se que 100.000 casos de cncer cervical poderiam ser evitados caso uma
poltica de vacinao mais rastreamento fosse praticada no Brasil, em um
perodo de cinco anos.
VERSO PRELIMINAR 16
FAVOR NO DIVULGAR
Apesar dos potenciais benefcios, o gasto associado estratgia de vacinao vai
alm dos recursos disponveis do SUS para o Programa Nacional de
Imunizaes do Ministrio da Sade (PNI/MS), o qual foi de R$ 750 milhes
em 2006 para a aquisio dos 44 imunobiolgicos (vacinas e soros)15. Para que a
vacinao seja incorporada apenas em meninas de 12 anos, o oramento do
PIN/MS dever aumentar substancialmente, em torno de R$ 2,6 bilhes (preo
mnimo CMED) ou R$ 3,3 bilhes (preo mximo CMED).
VERSO PRELIMINAR 17
FAVOR NO DIVULGAR
da carga da doena, visto que o sistema de sade suplementar e o gasto privado
representam em torno de 35% e 5%, respectivamente, do gasto total em sade.
Recomendaes:
VERSO PRELIMINAR 18
FAVOR NO DIVULGAR
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VERSO PRELIMINAR 19
FAVOR NO DIVULGAR
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VERSO PRELIMINAR 20
FAVOR NO DIVULGAR
- Anexo -
Segundo tipo de cncer mais prevalente entre as mulheres brasileiras, com 19.000 casos novos por ano
O Papilomavrus humano (HPV) causa necessria para o desenvolvimento desse tipo de cncer,
estando presente em mais de 99% dos casos
Rambout et al. (RS 2007), 6 ECR La Torre et al. (RS 2007) 5 ECR
Desfecho principal: neoplasia intra- Desfecho principal: infeco E
epitelial cervical (NIC) grau 2 permanente por HPV F
Eficcia: RRR=86% (IC95% 0,09- Eficcia: RRR=87% (IC95% I
0,21). necessrio vacinar 97 (80- 0,80-0,91). necessrio vacinar C
124) pessoas para evitar um caso de 36 (31-46) pessoas para evitar um
NIC grau 2 (NNT). caso de infeco permanente C
(NNT). I
A E
F
E
Vacinao Vacinao + C T
Vacinao +
Meninas de 12 rastreamento U I
rastreamento
anos (EUA) Meninas de 11 S V
Meninas 12 anos
US$ anos (Brasil - T I
(Dinamarca)
22.750/QALY sociedade) O D
US$ 16.875/ano
US$ 9.600/ano A
de vida salvo
D
E
O
R
Meninas 12 anos Meninas 12 anos Meninas 12 anos Meninas 12 anos I
(100% cobertura) (100% cobertuta) (70% cobertuta) (70% cobertuta) M A
(preo mn. CMED) (preo mx. CMED) (preo mn. CMED) (preo mx. CMED) P M
Vacina = Vacina = Vacina = Vacina = A E
R$ 1,843 bilho R$ 2,520 bilho R$ 1,290 bilho RS 1,764 bilho C N
Logstica = Logstica = Logstica = Logstica = T T
R$ 29,7milhes R$ 29.7 milhes R$ 20,8 milhes R$ 20,8 milhes O
R
I
Oramento do SUS para os programas de imunizao (44 vacinas e soros) foi de R$ 750 milhes, em 2006 O
Lacunas de informao:
Vacinao de homens
Risco competitivo de infeco entre os tipos de Vacinao em grupos especiais
HPV (gestantes e imunodeprimidos)
Faixa etria para vacinao Eventos adversos em sade
Durao da imunidade (o estudo com maior pblica, pois a vacina ainda no
seguimento de 5,5 anos) foi utilizada em larga escala
VERSO PRELIMINAR 21
FAVOR NO DIVULGAR