ACTUALIZACIN

Actualizacin en asma
M. Rodrguez Rodrguez*, D. Antoln Amrigo, J. Barbarroja Escudero y M.J. Snchez Gonzlez
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Alergia. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Fenotipo Introduccin. El asma, por su elevada prevalencia ligada estrechamente al aumento de las enfermeda-
- Comorbilidad des alrgicas y su cronicidad, constituye un problema de salud a nivel mundial. No se trata de una enfer-
medad propiamente dicha, sino de un sndrome de la va area que, compartiendo manifestaciones clni-
- Biomarcadores cas (tos, disnea y sibilancias), presenta diferentes patrones inflamatorios que se traducen como fenoti-
- Tratamiento pos especficos.
inmunomodulador
Diagnstico. El abordaje diagnstico secuencial permite alcanzar un diagnstico de certeza en casi
- Diagnstico todos los casos, aunque excepcionalmente exista un sndrome mixto Asthma/COPD overlap syndrome
(ACOS) que comparte caractersticas con otras patologas obstructivas crnicas.
Tratamiento. El objetivo del tratamiento en la actualidad es alcanzar el control del asma durante el mayor
tiempo posible con una triple estrategia de informacin, medidas farmacolgicas y seguimiento. El trata-
miento farmacolgico estandarizado y escalonado en base a los niveles de gravedad, realizando una
tcnica de inhalacin correcta, es seguro y sirve para alcanzar el control, salvo en una pequea propor-
cin de pacientes con asma grave no controlado (AGNC) en los que se hace necesario descartar comor-
bilidades (rinosinusitis, reflujo gastroesofgico) e identificar el fenotipo inflamatorio con biomarcadores
especficos hacia los que dirigir un tratamiento inmunomodulador concreto que posibilite modificar el
curso y el pronstico de la enfermedad. El tratamiento biolgico, an limitado, sin duda ofrece una atrac-
tiva posibilidad de utilizacin ms amplia en un futuro muy cercano.

Keywords: Abstract
- Phenotype An update on asthma
- Comorbidity Introduction. Asthma is a global health problem due to its high prevalence, closely linked to the increase
- Biomarkers of allergies, and to its chronicity. It is not a disease per se, but rather an airway syndrome that, sharing
clinical manifestations (cough, dyspnea and wheezing), presents different inflammatory patterns that
- Immunomodulatory treatment translate into specific phenotypes.
- Diagnosis
Diagnosis. A sequential diagnostic approach allows to establish a diagnostic certainty in almost all
cases, even if exceptionally there is a mixed ACOS syndrome that shared features from other chronic
obstructive conditions.
Treatment. The goal of the treatment nowadays is to control the asthma for as long as possible with a
tripe strategy of information, pharmacological measures and follow-ups. Standardised pharmacological
treatment that is stepped according to the severity degrees, carrying out a correct inhaler technique, is
safe and works to reach control, except for a small proportion of patients with SUA where it is necessary
to rule out comorbidities (rhinosinusitis, gastroesophageal reflux) and identify the inflammatory
phenotype with specific biomarkers that need to be targeted with a specific immunomodulatory
treatment that can modify the course and prognosis of the disease. Biological treatment, still limited,
undoubtedly offers an attractive possibility for a broader use in the close future.

*Correspondencia
Correo electrnico: mercedesrr@gmail.com

Medicine. 2017;12(30):1745-56 1745

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (VII)
Introduccin
El asma es una de las enfermedades crnicas ms frecuentes
del mundo, afectando, segn datos de la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS), a 333 millones de personas de
los que 160 corresponden a hombres y 173 a mujeres1. En
los pases occidentales, la prevalencia del asma al igual que
la de la alergia ha ido en aumento en relacin con los nive-
les de industrializacin, aunque en los ltimos aos parece
haberse estabilizado. En Espaa, entre los aos 2006 y 2014
se ha mantenido en niveles similares en torno al 5% en la
poblacin adulta, proporcin esta que se duplica en el asma
infantil, donde alcanza el 10%, similar a la media de la
Unin Europea, con lo que se convierte en la enfermedad
crnica ms frecuente en la infancia1. En nuestro pas la
prevalencia en adultos y nios vara notablemente de unas
zonas a otras (menor en el norte y mayor en el sur), diferen-
cias que han sido explicadas por diversos autores en relacin
con factores genticos, proporcin de poblacin inmigrante y
factores medioambientales, organizativos y asistenciales de
los distintos Servicios Autonmicos de Salud. El asma es un
grave problema de salud pblica que supone una gran carga
en nuestra sociedad en relacin directa con el gasto que ge-
nera, e indirectamente con la prdida de productividad y la
afectacin de la calidad de vida, rondando los 15 millones al
ao el nmero de aos de vida perdidos por incapacidad
(DALY) ocasionados por el asma, cifra esta equiparable a la
que conlleva la diabetes, la cirrosis o la esquizofrenia2. El
asma, en nuestro pas, genera un coste anual en torno a los
1.500 millones de euros.
Definicin
Aunque al referirnos al asma lo hacemos como si se tratase
de una enfermedad; en sentido estricto, el asma no es propia-
mente una enfermedad, sino un sndrome en el que se inclu-
yen diferentes fenotipos que comparten manifestaciones cl-
nicas similares, pero de etiologas probablemente diferentes,
lo que supone una dificultad a la hora de alcanzar una defi-
nicin precisa que no sea meramente descriptiva.
En la actualidad, se considera como definicin ms ade-
cuada la que, englobando caractersticas clnicas y fisiopato-
lgicas, permite describirla como una enfermedad inflama-
toria crnica de las vas respiratorias, en cuya patogenia
intervienen diversas clulas y mediadores de la inflamacin,
condicionada en parte por factores genticos y que cursa con
hiperrespuesta bronquial (HRB) y una obstruccin variable
al flujo areo, total o parcialmente reversible, ya sea por la
accin medicamentosa o espontneamente3.
Patogenia
El asma es una enfermedad multifactorial que se desarrolla
en un individuo previamente susceptible, sobre el que inte-
ractan una serie de factores que se pueden encuadrar en dos
tipos, unos propios del husped y otros desencadenantes ex-
ternos4.
1746 Medicine. 2017;12(30):1745-56
Factores que influyen en el riesgo
dedesarrollar asma
Son los siguientes:
1. Predisponentes, que hacen que un individuo sea sus-
ceptible de padecer asma: atopia y sexo.
2. Causales, que sensibilizan las vas areas, conduciendo
al desarrollo de la enfermedad: alrgenos domsticos, am-
bientales y ocupacionales, cido acetilsaliclico y otros anti-
inflamatorios no esteroideos (AINE) (factores que influyen
en el riesgo de desarrollar asma).
3. Coadyuvantes, que incrementan la respuesta o la sus-
ceptibilidad de un individuo a padecer asma: infecciones res-
piratorias, tabaquismo activo y pasivo5 contaminantes am-
bientales, dieta.
4. Desencadenantes, que provocan reagudizaciones en
asmticos: exposicin a alrgenos, virus respiratorios, ejerci-
cio e hiperventilacin, fro ambiental, frmacos (AINE, blo-
queadores beta).
Inflamacin
Aunque el espectro clnico del asma es muy variable, la infla-
macin de toda la va respiratoria es una caracterstica pato-
lgica comn. En la mayora de los asmticos, el patrn in-
flamatorio caracterstico incluye un aumento del nmero de
mastocitos, eosinfilos activados, clulas natural killer (NK) y
linfocitos Th2, que liberan mediadores que ocasionan los
sntomas de la enfermedad. Este patrn de inflamacin es
similar en todas las formas de asma, ya sea alrgica, no alr-
gica o inducida por AINE, y es comn tambin para todas las
edades.
El modelo actual de asma6,7 propone que el dao epite-
lial, ocasionado por factores ambientales (alrgenos, conta-
minantes) y/o infecciosos (virus), favorece la migracin de las
clulas dendrticas (CD). En la fase de sensibilizacin, las CD
procesan a los antgenos y migran hacia los ganglios linfti-
cos locales donde interactan con linfocitos T vrgenes (nai-
ve) induciendo la diferenciacin de clulas T, principalmente
a Th2 (helper). Diferentes citocinas y quimiocinas influyen en
la activacin de las CD y en la maduracin de los linfocitos
Th2 y en su migracin hacia la mucosa epitelial. Las citoci-
nas producidas por los linfocitos Th2 inducen la produccin
de IgE especfica, la eosinofilia y la mastocitosis. Cuando se
produce una nueva exposicin al factor ambiental, se desen-
cadena una respuesta donde la IgE unida a la superficie del
mastocito (receptor de alta afinidad) induce la activacin del
mastocito y con ello la liberacin de mediadores, que a su vez
activan a otras clulas del sistema inmune, fundamentalmen-
te eosinfilos y clulas Th2, perpetuando as la respuesta in-
flamatoria del asma (fig. 1).
Adems de las clulas del sistema inmune (mastocitos, eo-
sinfilos, neutrfilos, CD, macrfagos y linfocitos T) tambin
intervienen en la respuesta inflamatoria las clulas estructura-
les de la va area (clulas epiteliales, clulas endoteliales, fibro
y miofibroblastos y terminaciones nerviosas colinrgicas) que
facilitan la persistencia de la inflamacin.

semana durante 2 semanas consecutivas, siendo esta variabi-
lidad altamente sugerente de asma14.
Prueba de broncoconstriccin
La presencia de hiperrespuesta de las vas respiratorias puede
determinarse con una prueba de broncoprovocacin con
agentes directos: metacolina (la ms utilizada) o histamina, o
con agentes indirectos como manitol (reproductible y de ms
rpida realizacin que con metacolina), adenosina, ejercicio
o inhalacin de aire fro.
En los pacientes con asma, el msculo liso respiratorio es
ms sensible a metacolina que en los pacientes sanos y, por
tanto, se contrae con concentraciones ms bajas de esta me-
dicacin. Los resultados de esta prueba suelen expresarse
como una concentracin provocativa de metacolina que pro-
duce un descenso del 20% en el FEV1 (conocido como
PC20). Una PC20 de metacolina inferior a 8 mg/dl tiene una
sensibilidad del 100%, una especificidad del 93% y un valor
predictivo negativo (VPN) del 100%, pero un valor predic-
tivo positivo (VPP) de solo el 29% de asma. La alta sensibi-
lidad asociada con la provocacin con metacolina indica que,
prcticamente, todos los pacientes con asma tendrn una
respuesta positiva al estmulo. Sin embargo, la baja especifi-
cidad y los bajos VPP muestran que una prueba positiva no
necesariamente indica un diagnstico de asma. Una PC20 de
entre 2 y 8 mg/dl se considera asma leve, aunque otros tras-
tornos con resultados falsos positivos pueden dar esta hipe-
rreactividad intermedia tales como enfermedad pulmonar
obstructiva crnica (EPOC), bronquiectasias, fibrosis qusti-
ca, rinitis alrgica, infecciones vricas e incluso tabaquismo.
Basndose en el alto VPN de la prueba de provocacin con
metacolina, es clnicamente ms til como herramienta para
excluir el diagnstico de asma. Con una prueba negativa,
prcticamente se puede asegurar que el paciente no padece
asma15.
Cuantificacin de la inflamacin
Debido a que el asma se caracteriza por un importante com-
ponente inflamatorio de las vas respiratorias que refleja la
actividad de la enfermedad y, por tanto, el objetivo terapu-
tico, se han dedicado esfuerzos a medir el grado de inflama-
cin bronquial. Un mtodo para ello es la determinacin del
xido ntrico exhalado, un producto del proceso inflamato-
rio16.
xido ntrico exhalado
La fraccin exhalada de xido ntrico (FeNO) se ha propues-
to como herramienta diagnstica para el asma, basndose en
correlaciones significativas entre la hiperrespuesta de las vas
respiratorias y el FeNO en pacientes nunca tratados con glu-
cocorticoides14. En pacientes que no reciben tratamiento con
glucocorticoides, valores iguales o superiores a 35 ppb (par-
tes por billn) se consideran positivos, los inferiores a 20 ppb
negativos y los comprendidos entre 20 y 35 ppb de resultado
dudoso. Sin embargo, tras iniciar el tratamiento con gluco-
corticoides inhalados (GCI), la correlacin no siempre per-
siste, porque el FeNO es reducido rpidamente por los GCI.
ACTUALIZACIN EN ASMA
Adems, los niveles basales de xido ntrico exhalado pueden
variar significativamente con la edad, el sexo, las infecciones
vricas, el tabaquismo, la rinitis alrgica y los polimorfismos
genticos en los genes de la xido ntrico sintetasa. Esta
prueba adems de servir para una primera etapa diagnstica
sirve tambin para el seguimiento del tratamiento y la con-
firmacin diagnstica, de tal manera que si permaneciera
elevada tras realizar un tratamiento con dosis elevada de
GCI, aconsejara una reevaluacin diagnstica. La determi-
nacin de FeNO es especialmente til en el diagnstico y
seguimiento del asma infantil17.
Prueba teraputica con glucocorticoides
Cuando exista un patrn obstructivo en la espirometra con
una respuesta broncodilatadora negativa y un FeNO inferior
a 30 ppb, se realizar una prueba teraputica que consistir
en la administracin por va oral de prednisona en dosis de
40 mg/da durante 2 o 3 semanas o fluticasona inhalada
(o equivalente) en dosis de 1.500 a 2.000 +g/da durante 2 a
8 semanas, para reevaluar la funcin respiratoria.
Si en la nueva espirometra se ha normalizado el patrn
obstructivo, se confirmar el diagnstico de asma, requirien-
do por el contrario reevaluacin diagnstica si persistiera la
obstruccin.
Diagnstico del asma en nios
Lo expondremos segn tramos de edad18,19.
Menores de 3 aos
Se considera como de alta sospecha diagnstica la existencia
de 3 episodios de sibilancias de al menos un da de duracin
y que hayan afectado al sueo, con aceptable respuesta al
tratamiento broncodilatador. Esta sospecha podra ser con-
firmada, si se dispusiese de un laboratorio especializado, con
la tcnica de compresin rpida toracoabdominal.
Entre 3 y 6 aos
En nios colaboradores se puede confirmar la sospecha cl-
nica realizando espirometra forzada con valores de referen-
cia adecuados a la edad y acortando, si fuera preciso, a la
mitad el tiempo de espiracin forzada para obtener el FEV0,5.
Otras pruebas que pueden ser tiles, si se dispone del
laboratorio y personal adecuado, son la oscilometra forzada
de impulsos, la medida de las resistencias por oclusin (Rint),
el anlisis de la curva flujo-volumen a volumen corriente o la
medida de las resistencias por pletismografa.
Mayores de 6 aos
Se plantear el mismo algoritmo diagnstico que en los adul-
tos, con algunas consideraciones para las pruebas funcionales
respiratorias:
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (VII)

1. La relacin FEV1/FVC se correlaciona mejor con la
gravedad del asma que la FEV1.
2. Se considera respuesta broncodilatadora positiva al in-
cremento del FEV1 12% aunque sea inferior a 200 ml.
3. En nios con obstruccin bronquial y broncodilata-
cin negativa, puede considerarse la respuesta teraputica a
corticoides, administrando prednisona 1 mg/kg peso/da du-
rante 2 semanas.
Clasificacin
Las principales guas de prctica clnica habitualmente han
clasificado el asma atendiendo a dos tipos de parmetros, uno
eminentemente clnico en el que se valora el nivel de grave-
dad, entendiendo como tal la intensidad de las alteraciones
fisiopatolgicas y su traduccin en sntomas y repercusiones
funcionales, que ofrece la posibilidad de clasificarlos como
leve, moderado y grave, y otro parmetro de tipo temporal
que permite clasificar a estos procesos como intermitentes y
persistentes. Esta clasificacin, aunque permite conocer el
estado de la enfermedad en el momento del diagnstico, no
facilita datos acerca de la evolucin y respuesta al tratamien-
to, que vendrn dados por el grado de control alcanzado al
aplicar el tratamiento adecuado. Por todo ello, las ltimas
versiones de las guas GINA20 y GEMA3 se permite hablar de
asma controlada, parcialmente controlada y no controlada.
Es en el momento en el que el asma est controlada con el
tratamiento, cuando podemos establecer la gravedad en rela-
cin con el escaln teraputico (tablas 1, 2 y 3).
Por ltimo podemos, de manera independiente a las an-
teriores, clasificar el asma atendiendo a la etiologa y meca-
nismos patogenticos como alrgica y no alrgica21, sustitu-
yendo la terminologa acuada por Rackeman en la primera
mitad del siglo XX, que se ha venido utilizando hasta fechas
recientes, de extrnseca (causada por un agente externo casi
siempre de origen inmunolgico) e intrnseca (en la que no
es posible demostrar sensibilizacin a alrgenos conocidos).
Diagnstico diferencial
El asma es una enfermedad muy heterognea, de origen
multifactorial, de curso variable e intermitente, cuyos snto-
mas cardinales (tos, disnea, sibilancias y opresin torcica)
carecen de especificidad y pueden confundirse con otras pa-
tologas. Esto puede llevar al paciente a infravalorar sus sn-
tomas y por tanto a retrasar el diagnstico y el tratamiento,
y por parte del clnico, en ocasiones a plantear el diagnstico
diferencial con mltiples entidades (tabla 4).
Hay que destacar especialmente el planteamiento dife-
rencial con la EPOC por la alta prevalencia de esta patologa
(10%) y por tener muchos rasgos en comn con el asma22.
Existe adems un tipo mixto que comparte caractersticas
de asma y EPOC, es el llamado ACOS (Asthma/COPD overlap
syndrome) o FMEA (fenotipo mixto EPOC/asma)23. La coin-
cidencia de asma y EPOC debe caracterizarse por mostrar
elementos inflamatorios propios, es decir, debera manifestar
un patrn mixto TH1-TH2, con expresin de clulas o me-
diadores de la inflamacin presentes en cada proceso (tabla 5).
El diagnstico est basado en criterios clnicos: dos crite-
rios mayores (prueba broncodilatadora muy positiva y eosi-
nofilia en esputo) y tres criterios menores (cifra elevada de
IgE total, antecedentes de atopia y prueba broncodilatadora
positiva en al menos 2 ocasiones) considerndose necesario
para este diagnstico la presencia de dos criterios mayores o
uno mayor y dos menores (criterios GESEPOC para el diag-
nstico).

TABLA 1
Clasificacin del asma por nivel de gravedad inicial (antes de recibir tratamiento)

Caractersticas Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave

Sntomas diurnos No ( 2 veces/semana) > 2 veces/semana A diario Continuos (varias veces al da)
Medicacin de alivio (agonista `2 No ( 2 veces/semana) > 2 veces/semana pero no a diario Todos los das Varia veces al da
accin corta)
Sntomas nocturnos ( 2 veces/mes) > 2 veces/mes > 1 vez/semana Frecuentes
Limitacin de la actividad Ninguna Algo Bastante Mucha
Funcin pulmonar (FEV1 o FEM) % terico > 80% > 80% > 60%-< 80% 60%
Exacerbaciones Ninguna Una o ninguna al ao Dos o ms al ao Dos o ms al ao
FEV1: volumen espiratorio mximo en el primer segundo; FEM: flujo espiratorio mximo. Tomada de GEMA 4.03.

TABLA 2
Clasificacin del asma por grado de control

Caractersticas Controlada Parcialmente controlada Sin control

Sntomas diurnos Ninguno ( 2 veces/semana) > 2 veces/semana Sin control
Limitacin de actividades No tiene A veces 3 o ms caractersticas del asma
Sntomas nocturnos (despiertan) No tiene A veces parcialmente controlada
Necesidad de tratamiento de rescate Ninguno ( 2 veces/semana) > 2 veces/semana
Funcin pulmonar (PEF, FEV1) Normal < 80% valor predicho Presentes en cualquier semana
Exacerbaciones No tiene 1 vez/ao 1 vez/semana
FEV1: volumen espiratorio mximo en el primer segundo. Tomada de GEMA 4.03.

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 ACTUALIZACIN EN ASMA

TABLA 3 Para que el tratamiento del asma tenga xito, es impor-

Clasificacin del asma por nivel de gravedad cuando est controlada con tante realizar una triple estrategia consistente en ofrecer un
el tratamiento inicial
plan educativo que incluya informacin sobre la enfermedad
Gravedad Persistente y medidas de evitacin, adems de entregar por escrito y de
Intermitente manera individualizada un plan de tratamiento farmacolgi-
Control Leve Moderada Grave
co, a ser posible consensuado con el paciente, que incluya
Necesidades mnimas de Escaln 1 Escaln 2 Escaln 3 Escaln 5
tratamiento de rescate eleccin y adiestramiento en los dispositivos inhalatorios
Escaln 4 Escaln 6
ms adecuados para ese paciente, y un calendario de visitas
Tomada de GEMA 4.03.
de seguimiento24.
El tratamiento farmacolgico debe ser escalonado en
TABLA 4 funcin de los niveles de gravedad (fig. 3) y en las visitas de
Diagnstico diferencial del asma (I) seguimiento debe ser revisado, especialmente en lo que a
Edad Otras patologas Sntomas caractersticos
tcnica de inhalacin y adherencias teraputicas se refiere,
para que el paciente est siempre bien controlado. Esto quie-
15-40 aos Disfuncin cuerdas vocales Disnea, estridor inspiratorio
re decir que si no estuviera en un grado de control adecuado
Hiperventilacin Desvanecimiento, parestesias
Cuerpo extrao inhalado Sntomas de aparicin brusca
debera subir un escaln en el tratamiento, mientras que si
Fibrosis qustica Tos y moco muy abundantes
por el contrario ha estado controlado al menos durante 3 me-
Bronquiectasias Infecciones recurrentes ses, el tratamiento de mantenimiento puede reducirse paulati-
Enfermedad cardiaca Soplos cardiacos namente.
congnita
Disnea instauracin brusca,
Tromboembolismo pulmonar dolor
> 40 aos Disfuncin cuerdas vocales Disnea, estridor inspiratorio Medidas farmacolgicas
Hiperventilacin Desvanecimiento, parestesias
Bronquiectasias Infecciones recurrentes
Los frmacos se clasifican segn su forma de actuacin en
Enfermedad parnquima Disnea esfuerzo, tos no
productiva dos grupos: frmacos de rescate que actan de manera rpida
Insuficiencia cardiaca
Disnea esfuerzo, sntomas y que se utilizan para aliviar sntomas o como primera elec-
Tromboembolismo pulmonar nocturnos cin en las reagudizaciones, y frmacos de mantenimiento
Disnea instauracin brusca, que actan sobre la inflamacin y que utilizados a diario son
dolor
capaces de mantener el control. La va de eleccin de admi-
nistracin de los frmacos es la inhalatoria, siempre que sea
El ACOS se relaciona con una peor funcin pulmonar, posible (fig. 4).
mayor morbilidad y ms agudizaciones.
Frmacos de rescate
Son los siguientes3,20,25.
Tratamiento
Agonistas `2-adrenrgicos de accin corta. Actan como
Aunque en la actualidad no existe un tratamiento curativo, s broncodilatadores de accin rpida. El efecto se inicia pron-
existe un objetivo claro en el tratamiento del asma, que es to, a los 3-5 minutos de su administracin, con un pico a los
alcanzar el control durante largos periodos de tiempo, enten- 30-90 minutos, finalizando en 4-6 horas. En Espaa solo hay
dido como permanecer con la mnima sintomatologa y alte- comercializados dos frmacos de este grupo: salbutamol y
racin funcional, evitando las reagudizaciones y la prdida terbutalina. Son de eleccin para el alivio sintomtico pun-
progresiva de la funcin pulmonar y, en lo posible, los efectos tual, independientemente de la gravedad, en las reagudiza-
adversos de los tratamientos3. ciones y en la prevencin administrados 15 minutos antes del

TABLA 5
Diagnstico diferencial del asma (II)

Asma EPOC ACOS

Edad de inicio Cualquiera > 40 aos > 40 aos
Tabaquismo Puede S S
Atopia S No Puede
Antecedentes familiares S No Puede
Variabilidad de sntomas S No No
Reversibilidad de la obstruccin S No No
Patrn inflamatorio Eosinofilos, mastocitos, linfocitos Neutrfilos, macrfagos Eosinfilos, neutrofilos, linfocitos T CD4+
T CD4+ IgE, IL-4/-5/-13, eotaxin y CD8+ IgE, IL-4/-5/-13/-1`/-8/-6, TNF-_,
linfocitos T CD4+ y CD8+ IL-1`/-8/-6, TNF-_, eotaxin, proteasas
proteasas
Respuesta a glucocorticoides S No Frecuente
ACOS: asthma/COPD overlap syndrome; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; TNF: factor de necrosis tumoral.

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del asma, por su mecanismo antiinflamatorio, reduciendo los
sntomas, el grado de hiperrespuesta bronquial, la frecuencia
y la gravedad de las reagudizaciones y las muertes por asma,
mejorando la funcin pulmonar. Los GCI disponibles son
beclometasona dipropionato, beclometasona extrafina, bude-
sonida, fluticasona furoato, fluticasona propionato ciclesoni-
da y mometasona, difiriendo en potencia y biodisponibilidad,
lo que aconseja utilizar dosis equipotentes. En general, el
beneficio teraputico se alcanza con dosis relativamente ba-
jas, aunque en algunos casos y en relacin con el fenotipo se
precisan ms elevadas. Aunque son un tratamiento de man-
tenimiento (la combinacin de dosis elevadas de GCI junto
con salbutamol y corticoides sistmicos ofrece mayor bron-
codilatacin en el tratamiento de una reagudizacin grave).
Se suelen tolerar bien y los efectos adversos ms frecuentes
son la disfona y la candidiasis oral, siendo aconsejable con-
trolar los posibles efectos secundarios sistmicos cuando se
administran en dosis elevadas.
Agonistas `2-adrenrgicos de accin larga. Los agonistas
`2-adrenrgicos de accin larga actan como broncodilata-
dores de accin prolongada. En este grupo se incluyen sal-
meterol, formoterol y vilanterol. La rapidez de accin de-
pende de la eficacia intrnseca del frmaco, comenzando en
el caso de formoterol y vilanterol a los 3-5 minutos de su
administracin, con un pico a los 60-90 minutos, finalizando
la broncodilatacin a las 12 y 24 horas, respectivamente. Sal-
meterol tiene un inicio ms tardo (20-45 minutos) y una
duracin entre 12 y 24 horas. Son seguros y bien tolerados
en las dosis recomendadas, los efectos secundarios ms fre-
cuentes, taquicardia y temblores, musculares suelen desapa-
recer con la administracin prolongada. Hay que recalcar
que los LABA nunca deben utilizarse como monoterapia en
el paciente con asma, habindose observado un incremento
de la mortalidad con la sobreutilizacin de salmeterol cuan-
do se utiliz como nico frmaco.
Combinacin de glucocorticoides inhalados y agonistas
`2 adrenrgicos de accin larga. Esta asociacin permite
alcanzar el control sintomtico y mejorar la funcin pulmo-
nar con dosis ms bajas de GCI. En el mercado existen habi-
tualmente estas combinaciones en un solo dispositivo de in-
halacin, lo que facilita la cumplimentacin del tratamiento,
evitando adems el riesgo de la monoterapia con LABA. Las
combinaciones disponibles en el mercado actual son flutica-
sona-salmeterol, budesonida-formoterol, beclometasona-
formoterol, fluticasona-formoterol y fluticasona-vilanterol,
todas ellas en diferentes dosis y con distintos sistemas de
inhalacin. Las combinaciones en las que se utiliza formote-
rol como LABA, por su rpido efecto broncodilatador, pue-
den utilizarse no solo como tratamiento de mantenimiento
sino como tratamiento de rescate (terapia SMART y MART)
en un mismo paciente.
Antileucotrienos. Los cisteinil-leucotrienos liberados por
diferentes clulas inflamatorias ante distintos estmulos
desencadenan un importante efecto inflamatorio y bronco-
constrictor. Los antileucotrienos (ALT)26 actan como anta-
gonistas e inhibidores con propiedades antiinflamatorias y
ACTUALIZACIN EN ASMA
broncodilatadoras, contribuyendo a mejorar los sntomas y la
funcin pulmonar. La eficacia es menor que la de los GCI
cuando se administran solos, y tambin es menos eficaz la
combinacin ALT-GCI que la de LABA-GCI, pero mejoran
los resultados del tratamiento del asma inducido por cido
acetilsaliclico. El ms utilizado en nuestro pas es monte-
lukast, frmaco seguro y que se administra por va oral, dis-
poniendo de dosificaciones que permiten administrarlo des-
de los 6 meses de edad, ocupando un lugar importante en el
tratamiento del asma infantil.
Anticolinrgicos de accin prolongada. Tiotropio est in-
dicado cuando no se consigue el control con la combinacin
LABA-GCI en dosis altas y especialmente si el cociente
FEV1/CVF posbroncodilatacin se mantiene igual o inferior
al 70%, lo que se denomina obstruccin fija. La adicin de
tiotropio al tratamiento de mantenimiento mejora la funcin
pulmonar y disminuye las reagudizaciones.
Glucocorticoides sistmicos. Suprimen la inflamacin
bronquial, incrementan el nmero y la sensibilidad de los
receptores `2-adrenrgicos e inhiben la funcin de los eosi-
nfilos. Estn indicados en las reagudizaciones moderadas o
graves y solo se deben utilizar como tratamiento de mante-
nimiento a largo plazo, siempre en la menor dosis posible,
preferiblemente por va oral y en pauta alterna, en los casos
de asma de difcil control, cuando se han agotado las otras
posibilidades teraputicas. Es imprescindible controlar y
prevenir la aparicin de posibles efectos secundarios: supre-
sin adrenal, osteoporosis, hipertensin arterial, hipergluce-
mia, cataratas, glaucoma y atrofia cutnea.
Tratamientos inmunomoduladores
Inmunoterapia especfica con alrgeno. Segn la define la
OMS, la inmunoterapia consiste en la administracin de
cantidades gradualmente crecientes de un extracto alergni-
co a un individuo alrgico para mejorar la sintomatologa
causada por la exposicin posterior al alrgeno causante.
La inmunoterapia21 debera entenderse como un elemen-
to vlido a incluir en el programa teraputico complejo de
pacientes seleccionados con asma leve-moderada con alergia
mediada por IgE frente a un alrgeno relevante, difcil de
eliminar, siempre que se disponga de un extracto de eficacia
demostrada. Los alrgenos que se utilizan para inmunotera-
pia provienen de plenes, caros, hongos y derivados epidr-
micos de animales. Segn la va de administracin la inmu-
noterapia puede ser subcutnea, sublingual u oral, y segn el
periodo de administracin: perenne (la ms utilizada), prees-
tacional (solo para plenes) o coestacional. Los objetivos
fundamentales del tratamiento inmunolgico son reducir las
respuestas a los desencadenantes alrgicos que precipitan los
sntomas y, en ocasiones, disminuir la respuesta inflamatoria
e impedir el desarrollo de una enfermedad persistente. El
mecanismo de accin de la inmunoterapia no responde a un
modelo nico de comportamiento, debiendo tenerse en
cuenta variables tales como la naturaleza del alrgeno, la va
de administracin, la dosis, la duracin del tratamiento, el
adyuvante empleado y factores propios del paciente, como su
Medicine. 2017;12(30):1745-56 1753
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (VII)
dotacin gentica o la carga antignica a la que est expuesto.
Cuando la respuesta al tratamiento es favorable, la inmuno-
terapia reduce los sntomas de la respuesta inmediata y de la
respuesta tarda, actuando sobre los mecanismos humorales
y celulares involucrados en la inflamacin alrgica y produ-
ciendo cambios inmunolgicos a nivel humoral y celular que
se traducen en:
1. Modulacin de la respuesta de anticuerpos alrgeno-
especficos (disminucin de IgE especfica y aumento de
IgG4 especfica con capacidad bloqueante).
2. Disminucin en el reclutamiento y activacin de clu-
las proinflamatorias.
3. Cambios en el patrn de respuesta de las clulas T
alrgeno-especficas (activacin de la respuesta Th1 con in-
cremento de IL-10 y TGF-` e inhibicin de la va Th2).
La inmunoterapia, nico tratamiento etiolgico de la en-
fermedad alrgica de las vas respiratorias, resulta ser un tra-
tamiento eficaz y seguro cuando est bien indicada27.
Anticuerpos especficos contra determinados mediado-
res de la cascada inflamatoria. El estudio de los patrones
inflamatorios que definen los biomarcadores de los distintos
fenotipos moleculares, junto con el avance de las tecnologas
en biologa molecular e inmunogentica han hecho posible
sintetizar anticuerpos monoclonales especficos que interac-
tuando con alguno de los mediadores inflamatorios puedan
modificar la respuesta al antgeno. Aunque la mayor parte de
ellos se encuentran en fases de investigacin ms o menos
avanzadas, en la ltima dcada se est utilizando un anticuer-
po monoclonal anti-IgE (omalizumab) cuyos buenos resulta-
dos abren la puerta para la ampliacin de estas terapias bio-
lgicas28.
Anticuerpo anti-IgE. Omalizumab. Es un anticuerpo mo-
noclonal IgG humanizado, recombinante. Est indicado para
el tratamiento del asma alrgico grave o asma mediado por
IgE29, ya que acta acoplndose a la IgE circulante, impidien-
do que esta se una al receptor especfico de alta afinidad
(FcR1) para IgE que se encuentra en la superficie de masto-
citos, basfilos y CD, fundamentalmente, impidiendo la libe-
racin de mediadores inflamatorios por estas clulas. Reduce
las concentraciones sricas de IgE y disminuye la expresin
del receptor de IgE in vivo e in vitro. Est indicado para me-
jorar el control del asma cuando se administra como trata-
miento adicional en pacientes con asma alrgica grave persis-
tente que presentan test cutneo positivo o reactividad in
vitro (IgE especfica) a aeroalrgenos perennes y con funcin
pulmonar reducida (FEV1 menor de 80%), as como snto-
mas frecuentes durante el da o despertares por la noche y
que han presentado mltiples exacerbaciones asmticas gra-
ves documentadas, a pesar de utilizar corticosteroides diarios
inhalados en dosis altas, ms un agonista beta 2 inhalado
de larga duracin. Se incluye en los dos ltimos escalones de
tratamiento segn directrices GINA20 y GEMA3. Se adminis-
tra por va subcutnea y la dosificacin guarda relacin con
los niveles de IgE total y el peso del individuo. Son mltiples
los trabajos, tanto ensayos clnicos inicialmente como expe-
riencia recogida en la prctica habitual de los 10 aos que
lleva en el mercado30, que muestran la seguridad y la eficacia
1754 Medicine. 2017;12(30):1745-56
de este frmaco, aunque la respuesta al mismo no es uniforme ni
tampoco suele ser inmediata, por lo que se recomienda un perio-
do de valoracin de al menos 16 semanas de tratamiento.
Anticuerpos anti-IL5. Mepolizumab y reslizumab. Reciente-
mente aparecido en el marcado el primero de ellos y de prxima
aparicin al segundo, prxima aparicin en el mercado, son dos
anticuerpos dirigidos contra la IL-5, indicados en el tratamiento
del asma grave eosinoflico no controlado con altas dosis de
GCI31-33. El bloqueo de la IL-5 implicada en la activacin y su-
pervivencia de los eosinfilos ha mostrado una reduccin del
nmero de eosinfilos, mejora del control y del FEV1, manteni-
da hasta 8 semanas despus de la administracin del frmaco, sin
eventos adversos graves.
Anticuerpos en fase de investigacin. Son los siguientes:
1. Anti-IL-13 y anticuerpos anti-IL431-33. La IL-13 junto con la
IL-4 actan como molculas reguladoras importantes en la res-
puesta inflamatoria Th2, de especial importancia en el fenotipo
high-Th2, pacientes identificados por niveles elevados en plasma
del biomarcador, periostina. El bloqueo de IL-13 en modelos
experimentales ha eliminado totalmente la respuesta inflamato-
ria aguda y crnica mediada por Th2. En cambio, los modelos
experimentales de anti-IL4 no han ofrecido los resultados que se
esperaban. En la actualidad, se estn investigando nuevos frma-
cos anti IL-4/IL-13.
2. Anti-IL-931-33. La interleucina 9 participa como reguladora
de la inflamacin, la produccin de moco, la HRB y la fibrosis de
las vas respiratorias, al aumentar el nmero y la actividad de los
mastocitos. Dado que los mastocitos estn implicados tanto en
la patognesis del asma eosinoflica como de la no eosinoflica, la
anti-IL9 podra ofrecer una terapia antiinflamatoria de carcter
ms global. Hasta ahora los ensayos clnicos estn en fase preli-
minar.
3. Antifactor de necrosis tumoral alfa (TNF-_)31-33. Esta ci-
tocina proinflamatoria est producida fundamentalmente por
clulas Th1 y, en menor medida, por los mastocitos. El aumento
de expresin se relaciona con una falta de respuesta a los corti-
costeroides. Se han realizado algunos ensayos clnicos con anti-
TNF-_, resultando ser los llevados a cabo con infliximab los ms
prometedores, aunque se trataba de una muestra pequea y por
un periodo corto de tiempo.
Otros tratamientos
Termoplastia
La termoplastia bronquial34 es una novedosa opcin teraputica
que consiste en la aplicacin de calor generado por radiofre-
cuencia, mediante un catter que se introduce en el rbol bron-
quial con broncoscopia flexible, para reducir la cantidad y con-
tractilidad del msculo liso. Es una opcin a emplear solo en
pacientes asmticos no controlados a pesar de utilizar el resto de
posibilidades teraputicas. Aunque el resumen del metaanlisis
realizado tras dos aos de seguimiento muestra un menor nme-
ro de reagudizaciones graves y una estabilizacin tambin en la
tasa de eventos respiratorios adversos, con una disminucin del
requerimiento de utilizacin de recursos sanitarios con una me-
jora de la calidad de vida, son necesarios ms resultados de prc-
 ACTUALIZACIN EN ASMA

tica real para conocer en qu subfenotipo de poblacin asm-
tica la relacin riego/beneficio aconsejara utilizar esta
tcnica.
Asma grave no controlada
En ocasiones no se alcanza el control del asma a pesar de
aplicar el tratamiento adecuado, por lo que no se puede en-
globar dentro de ninguno de los niveles de la clasificacin
previamente comentada, es la llamada asma grave no contro-
lada (AGNC). Se considera como tal aquella enfermedad
asmtica que persiste mal controlada a pesar de recibir trata-
miento con una combinacin de LABA-GCI en altas dosis
en el ltimo ao o bien GC orales durante al menos seis
meses en el mismo periodo.
Con este trmino se aglutinan otras nomenclaturas pre-
vias en ocasiones confusas, fundamentalmente dos de ellas:
asma difcil de tratar (que sera el AGNC por causas externas
a la enfermedad como baja adherencia al tratamiento, co-
morbilidades, agravantes y desencadenantes) y asma refracta-
ria al tratamiento que sera el resto de AGNC, a pesar de
realizar un tratamiento correcto y descartar todos los facto-
res externos que podran estar potencialmente implicados.
El AGNC es un sndrome heterogneo con mltiples va-
riantes clnicas en el que se pueden identificar al menos 4
fenotipos bastante bien definidos: a) asma alrgica grave,
b) asma eosinoflica grave de comienzo tardo, c) asma neu-
troflica de inicio en edad adulta y d) asma no atpica grave
del adulto asociada a obesidad, cuyas caractersticas se deta-
llan en la tabla 6. La prevalencia exacta no se conoce por las
diferentes definiciones utilizadas, pero de la mayor parte de
los estudios poblacionales realizados se puede concluir que
lo padece entre un 5-10% de la poblacin asmtica, coexis-
tiendo con frecuencia con factores agravantes o comorbilida-
des, de los que la nasosinupata y/o reflujo gastresofgico son
los ms frecuentes.
Las opciones teraputicas en los pacientes con AGNC son
limitadas, por lo que disponer de nuevos tratamientos selectivos
y clnicamente eficaces en los distintos fenotipos35,36 es esencial,
especialmente teniendo en cuenta la experiencia con omalizu-
mab, como una posibilidad atractiva para alcanzar el control en
estos casos.
Conclusin
El asma, por su elevada prevalencia y cronicidad, es un problema
de salud a nivel mundial, cuyo abordaje teraputico es, en oca-
siones, difcil, no consiguiendo alcanzar el control adecuado de
la enfermedad. El conocimiento de los mecanismos inflamato-
rios y de las bases moleculares ha permitido identificar diversos
fenotipos con biomarcadores especficos hacia los que dirigir un
tratamiento inmunomodulador concreto que posibilite modifi-
car el curso y el pronstico de la enfermedad. Aunque este tipo
de tratamiento en la actualidad est muy limitado, sin duda ofre-
ce una atractiva posibilidad de utilizacin ms amplia en un fu-
turo muy cercano.
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran que
para esta investigacin no se han realizado experimentos en seres
humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de pa-
cientes.

TABLA 6
Caractersticas de los fenotipos del asma grave no controlada

Fenotipos Caractersticas clnicas y funcionales Patogenia y biomarcadores Tratamiento

Asma alrgica grave 40-50% de los casos de asma grave IgE especfica Omalizumab
Inicio en la infancia Base atpica Produccin de citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 Glucocorticoides
Mayor gravedad en relacin con mayor nmero Eosinfilos y neutrfilos en esputo Anti-IL-13
de test cutneos positivos y/o niveles de IgE
Periostina
Asma eosinoflica grave de comienzo tardo > 25% de los casos IL-5 ALT
Inicio despus de los 20 aos Persistencia de eosinfilos en sangre y esputo Anti-IL-5
Menos atopia Cisteinil-leucotrienos Anti-IL-4
Clnica grave con sinusitis asociada
Intolerancia a AINE
Asma neutroflica de inicio en edad adulta Obstruccin crnica al flujo areo grave con Neutrfilos en esputo Azitromicina
atrapamiento
Actuvacin Th17 Anti IL-17?
Historia de tabaquismo
IL-8

Asma no atpica del adulto Inicio en la quinta dcada Estrs oxidativo Prdida de peso
Predominio en mujeres Factores genticos, epigenticos, dietticos, Antioxidantes?
mecnicos, hormonales, inflamatorios
IMC elevado
Muy sintomtico
Funcin pulmonar conservada
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IMC: ndice de masa corporal.

Medicine. 2017;12(30):1745-56 1755

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (VII)

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