PATOLOGIA GENERAL

GENETICA DEL CANCER

Dr. Humberto Arboleda
El cncer se considera histricamente como un tipo de enfermedad gentica, pues el inicio del cncer tiene que
ver con una primera mutacin en algn gen de una celula, despus de lo cual esta va adquiriendo mutaciones en
otros genes a lo largo del proceso carcinognico hasta llegar a un tumor maligno, en donde podemos ver el gran
nmero de genes alterados. La pregunta que siempre se ha planteado es cuales son los genes que estn expresados
o suprimidos en este proceso carcinognico. Dentro de estos genes, muchos tienen que ver con el proceso de
proliferacin, muerte celular, y metstasis. El cncer se define como un proceso de crecimiento y divisin
descontrolados, donde las clulas se resisten a morir.
Dentro de los factores de riesgo, aparte de los genticos, estn los factores medioambientales que son muy
importantes pues son estos los que podemos controlar. Dentro de los factores medioambientales podemos ver:
- Compuestos qumicos
- Virus
- Tabaco
- Radiacin
- Edad entre otros
Todos estos factores lo que hacen es llevar a cambios en la gentica de una celula a travs de cambios en sus
procesos metablicos o de sealizacin, que conducen a que esa celula adquieran un fenotipo maligno. Los
canceres podemos dividirlos en:
- Hereditarios o familiares
Que son sndromes que predisponen a desarrollar algn tipo de cncer. Su caracterstica, es que las
mutaciones que predisponen ocurren en lnea germinal, es decir; vienen del espermatozoide o del oocito.
Por ello las mutaciones estn en todos los tejidos. Por ejemplo, una mutacin heredada de un alelo de un
gen supresor tumoral ser un riesgo, tan solo con la mutacin del otro alelo (el no mutado) en cualquier
tejido adulto es muy probable que se proceda a una proliferacin descontrolada de las clulas. Adems,
es general que, en las personas con estos sndromes, los cnceres aparecen muy tempranamente en
la vida, al contrario de lo que ocurre en los canceres no hereditarios (espordicos) que suelen aparecer
ms frecuentemente en etapas ms avanzadas de la vida.
- Espordicos
Constituyen el 80% de todos los canceres. Se caracterizan por que las mutaciones responsables de la
malignidad ocurren nicamente en los tejidos somticos. Se asocia frecuentemente con el envejecimiento.
La celula normal adquiere una mutacin en un primer gen que le confiere cierta capacidad de incrementar la
proliferacin. Esta celula es capaz de ir adquiriendo mutaciones en otros genes que van incrementando esa
capacidad proliferativa y de invasin. De nuevo, lo importante, de acuerdo al estadio del tumor, cules son los
genes que se encuentran mutados. A medida que el tumor va progresando a etapas ms avanzadas va adquiriendo
un mayor nmero de genes mutados. Es importante decir que mutaciones en los genes de reparacin del ADN
ocasionan un gran riesgo en la adquisicin de una celula de un patrn de proliferacin descontrolada. Una persona
que tenga mutaciones en esa capacidad de reparar el ADN, va a tener una mayor frecuencia de aparicin de
mutaciones en los genes. A parte de los cambios genticos, en la secuencia del genoma, los cambios epigeneticos,
como la metilacin del ADN, pueden tener tambin mucho que ver en la aparicin y desarrollo de un cncer. Por
otro lado, las alteraciones cromosmicas (que por cierto fue la primera evidencia de las alteraciones genticas en
el cncer) tienden a aparecer muy tardamente en el desarrollo del tumor.
En general, en la fisiopatologa del cncer siempre existe un gen conducto o gen driver, que es el gen que
inicia el proceso carcinognico.
Un tumor es heterogneo genticamente a causa de las mutaciones divergentes, que hacen que las distintas clulas
que lo componen sean diferentes genticamente entre si, a pesar de que todas ellas surgen de una nica celula.
As, desde el punto de vista del tratamiento, es conveniente conocer la heterogeneidad en estas clulas que forman
la ms tumoral para impactar con un tratamiento ms eficaz. La pregunta que surge entonces es Cmo el tumor
o ms bien sus clulas llegan a obtener toda esa cantidad de mutaciones? La respuesta que se tiene ahorita es la
teora de la inestabilidad genmica, que involucra inestabilidad telomerica, la cromosmica, de los microsatelites
y la perdida de la heterocigocidad. Inestabilidad que proporciona a la celula estar propensa a generar esas
mutaciones.
INESTABILIDAD TELOMERICA
El extremo de los cromosomas, el telmero, se encarga de mantener estable el cromosoma, y de impedir que haya
una degradacin del ADN subtelomerico, y se considera el reloj biolgico. El telmero tiene secuencias
repetitivas iguales cortas. A medida que la celula se divide para multiplicarse, el ADN tiene que replicarse, pero
como consecuencia de la incapacidad del ADN polimerasa de replicar el extremo de una de las hebras, el ADN
genmico sufre un acortamiento luego de cada divisin celular. As, luego de determinado numero de divisiones
celulares, el ADN llegara a un punto de longitud critica en el que ya no es viable, porque se ha reducido su
secuencia; la celula censa la longitud critica del telmero como dao al ADN, y la celula entra en apoptosis.
La telomerasa es una transcriptasa reversa (usa RNA para sintetizar ADN) que prolonga la longitud de los
telomeros, de esta manera evitando que se degraden, y evitando que las clulas se mueran. En la mayora de
clulas de un ser humano normal no se expresa la telomerasa (solo en el desarrollo, y en el adulto con la excepcin
de las clulas germinales y las clulas madre). En cambio, en las clulas cancergenas, la telomerasa se vuelve a
expresar, lo que evita que estas clulas degraden sus telomeros y entren a senescencia celular. El 100% de los
tumores, en algn momento de su progresin, reexpresan la telomerasa. En la actualidad, parte de los nuevos
frmacos contra el cncer, se dirigen a inhibir la telomerasa, ms exactamente su subunidad proteica. Adems, el
tema de la longitud de los telomeros tambin est implicado en cambios en la expresin gnica del ADN
subtelomerico.
INESTABILIDAD CROMOSOMICA
Aparece en etapas tardas del cncer. Distintos tipos de alteraciones cromosmicas aparecen en estadios definidos
dentro del proceso del tumor. Un tipo clsico de alteracin cromosmica es el cromosoma filadelfio (translocacin
9-22) en el desarrollo de la leucemia mieloide crnica, donde esta alteracin va disminuyendo, si el tratamiento
contra la leucemia est funcionando. Esta inestabilidad se asocia con la condensacin de los cromosomas, y con
anomalas de la separacin de ellos (dando lugar a aneuploidias). Los nios con sndrome de Down, que tienen
una trisoma 21, son propensos a padecer leucemia, o los pacientes con sndrome de beckwitdh- wiedeman, donde
ocurre una duplicacin del 11p15, esta predispuestos a padecer tumor de Willms.
Cuando hay una deleccion cromosmica como parte de la fisiopatogenia de un tumor, muy probablemente, en el
lugar deleccion se encuentra (o encontraba) un gen supresor tumoral. O, as hay ejemplos, de translocacin que
hace que el gen traslocado se exprese diferente, al alza o a la baja.
INESTABILIDAD DE MICROSATELITES
Aqu, el nmero de repeticiones de las secuencias de microsatelites varia en las clulas tumorales, a diferencia de
las clulas sanas donde el nmero de repeticiones es constante. Este signo se asocia a una dificultad de la celula
de reparar el ADN.
PERDIDA DE HETEROCIGOCIDAD
Esto se explica muy bien con la hiptesis del doble golpe o doble hit en ingls. Se explica muy bien con los genes
supresores tumorales. Esto nos dice, que el gen supresor tumoral requiere mutaciones recesivas para inactivarse,
es decir, que se mutan ambos alelos del gen. Para que se d la hiptesis del doble golpe, tiene que haber un gen
mutado previo, como, por ejemplo, un gen recesivo heredado, y va a haber mucha probabilidad de inactivar ese
gen supresor tumoral, pues solo har falta un segundo golpe (hit) o mutacin, en el alelo sano, para que ello
suceda. Adems, no solo puede ser por mutacin, sino tambin por supresin de ese segundo alelo, por cambios
epigeneticos. Un ejemplo clsico es el retinoblastoma familiar, a causa de haber heredado un alelo mutado del
gen supresor tumoral RB.
Por ejemplo, en los pacientes con sndrome de li-fraumeni hay mutacin en lnea germinal de uno de los alelos
del gen P53. Estos pacientes tienden a desarrollar tumores de inicio temprano a causa de que para desactivar a
este gen supresor tumoral solo hace falta mutar un solo alelo: el que se hered sano. En los oncogenes, por el
contrario, nada ms es necesaria una mutacin (pero que sea positiva, es decir que aumente la expresin o
actividad de la proteina) para afectar la funcin de la proteina importantemente, y aumentar el riesgo de
proliferacin descontrolada.
El tratamiento con desmetilasas, para revertir los cambios epigeneticos en genes supresores tumorales de clulas
tumorales, recibe mucha investigacin, porque no se ha llegado a enfocar el tratamiento para que afecte
exclusivamente a las clulas tumorales y a tejidos especificos.
PATOGENIA MOLECULAR DEL CANCER
Tenemos mutaciones como el cambio de un nucletido por otro, una deleccion de un gen o una amplificacin. A
nivel de la proteina, esta puede ser:
- Que no haya proteina, por dao del marco de lectura, o un aminocido defectuoso, o por deleccion.
- Que se sobreexprese la proteina, por una amplificacin, o un defecto que impida el silenciamiento de su
transcripcin, entre otros
- Que sea una proteina alterada, que puede ocasionar una mayor o menor funcionalidad de la misma
La mayora de los genes que sufren estas mutaciones en las clulas cancergenas estn involucrados en los
procesos de proliferacin celular y apoptosis. En cncer hay mayor proliferacin y una mayor apoptosis. Los
oncogenes sufren mutacin que ocasiona que esa proteina gane funcin (se sobreexprese o que su funcin sea
mayor), as estos genes aumentan la rapidez de las divisiones (mitosis) y los ciclos celulares, y se inhibe el proceso
apoptoticos. Los genes supresores tumorales sufren mutaciones que los llevan a una prdida de la funcin, bien
porque se infraexpresa, o disminuyen su expresin, o bien porque la proteina tiene una funcin menor o es intil,
as ya no hay inhibicin de la mitosis, lo que hacia la proteina no mutada. Un tratamiento que se est empezando
a investigar es el uso de microARN para suprimir la expresin de oncogenes o aumenta la expresin de genes
supresores tumorales. Algunos oncogenes mutados se relacionan con tumores especificos. Muchas veces no se
sabe la base de esta relacin.
El tratamiento de cncer est enfocado en estos putos que se exponen en el siguiente modelo teraputico llamado
de modelo de hanahan weinberg. La terapia en cncer esta movindose a utilizar ms de uno de estos objetivos
para ser eficaz. Por ejemplo, hay inhibidores de ciclinas para bloquear los pasos del ciclo celular, deteniendo la
proliferacin.
Los oncogenes son todas aquellas proteinas que en potencia pueden aumentar la frecuencia de las divisiones y la
velocidad del ciclo celular, como receptores de factores de crecimiento, ciclinas, proteinas que activan las ciclinas,
etcLos genes supresores tumorales son todos esos genes que funcionan como puntos de chequeo para evitar el
paso de una a otra fase del ciclo celular o para detener las divisiones celulares.
Tanto p53 como RB, como bloquean la progresin el ciclo celular, entonces son genes supresores tumorales. Rb
normalmente tiene capturado al factor de transcripcin E2F, que cuando est atrapado por RB entonces est
inactivo. En fase g1 las ciclinas fosforilan a RB y este libera E2F. E2F cumple su funcin aumentando la expresin
de genes que tienen que ver con la replicacin del ADN. Si RB esta mutado en ciertos lugares, siempre va a estar
fosforilado, por tanto, siempre va a estar liberado E2F y por tanto siempre va a estar disponible la maquinaria de
replicacin lo que facilita la divisin rpida y descontrolada. P53, cuando detecta dao a ADN, induce a P21 a
bloquear las ciclinas y a sus proteinas estimulantes, y as se bloquea la liberacin de E2F. As P53 bloquea la
progresin del ciclo celular, para que se repare el ADN o de lo contrario ordenar a la celula a entrar a apoptosis.
Un hallazgo reciente en cncer, es que los tumores tienen un tipo de clulas llamadas clulas madre cancergenas,
que es diferente de las dems clulas clonales. Estas clulas generan por si solas la produccin del fenotipo del
cncer. Esta es la fuente de las dems clulas del tumor, por tanto, en terapias lo importante es actuar sobre estas
clulas, para que el tumor desaparezca, de lo contrario, si le damos a las dems clulas clonales, entonces
disminuira el tamao de la neoplasia, pero el tumor es muy probable que recidive y vuelva.
Muchas de las proteinas que regulan el proceso de apoptosis, como el BCL2, se mutan en tumores. Por ejemplo,
ese gen se sobreexpresa en tumores y evita que sus clulas se mueran. Las proteinas inhibidoras de apoptosis
estn sobreexpresadas en cncer.
VIAS DE SUPERVIVENCIA CELULAR
Adems de evitar la apoptosis, e tumor debe hallar la manera de sobrevivir en contra de lo que quiere el organismo.
por ejemplo, frecuentemente las seales de crecimiento estn acopladas a dos vas intracelulares:
- Ras/map kinasas
- PI3k/akt
Vas cuyas proteinas estn frecuentemente mutadas en cncer. Todo lleva a evitar la muerte celular y a una
proliferacin autnoma de la celula independiente de los factores de crecimiento.
El gen HER2 es un receptor de factor de crecimiento epidrmico que frecuentemente est mutado en cncer de
seno. Existe un anticuerpo que bloquea la funcin del receptor y se usa ya en la clnica, as como frmacos para
inhibir otros oncogenes como PI3K, AKT y RAS. Desde el puno de vista farmacolgico y teraputico es mucho
ms fcil inhibir un oncogn, que inducir la expresin de un gen supresor tumoral.
MICROARNS
Son ARN pequeos que bloquean la traduccin de un ARN mensajero, unindose a l. Son fisiolgicos, pero
pueden ser aplicados artificialmente sobre las clulas, como por ejemplo en el cncer para poder inhibir la
traduccin de ARN mensajeros de oncogenes. Cuando un determinado microARN esta fisiolgicamente reducido
entonces el gen que control se va a expresar mucho ms: esto ocurre muy frecuentemente con los microARN que
regulan la expresin de oncogenes, o pueden estar aumentados para inhibir la expresin de genes supresores
tumorales.
El problema con los microARN es que toca definir y conocer muy bien los blancos de estas molculas, y en eso
todava se est investigando. Adems, es mucha ms practica la inhibicin farmacolgica de MicroARN que de
proteinas, porque los microARN son pocos, en cambio las proteinas son muchas.
CANCERES HEREDITARIOS O FAMILIARES
1- Melanoma familiar
2- Poliposis adenomatosa familiar
3- Sndrome de li fraumeni
4- Sndrome de Lynch (mutaciones en genes de reparacin)
5- Cncer de seno familiar
Estos son los ms conocidos.
No obstante, lo anterior, despus de mucha investigacin se ha llegado a concluir que casi todos los canceres
tienen un componente hereditario. Aunque los polimorfismos gnicos responsables del riesgo no sern tan
responsables como en los genes mutados de los 5 canceres familiares ya mencionados.
LA MEDICINA ESTA CAMBIANDO, DE SER UNA MEDICINA GLOBAL A UNA PERSONALIZADA, Y
EN CANCER CON MAYOR RAZON. LO QUE PARA EL PATOLOGO PUEDE SER UN MISMO TUMOR,
PARA LA GENETICA, CADA TUMOR DE CADA PACIENTE ES UNO MUY DIFERENTE.