ANTICONVULSIVANTES

Antiepilpticos

ANTICONVULSIVANTES
Inibio seletiva do SNC.
Supresso de crises e ataques epilticos sem
causar dano ao SNC nem depresso da
respirao.
Convulses epilpticas causam
comprometimento transitrio da
conscincia, expondo o indivduo a riscos de
leses fsicas.

1
 ANTICONVULSIVANTES
Tratamento sintomtico, os frmacos
inibem as convulses, mas no existe
profilaxia eficaz, nem cura.
Ativao desordenada, sincrnica e rtmica
de grupos de neurnios cerebrais,
caracterizada por uma descarga
eletroencefalogrfica anormal(EEG).

ANTICONVULSIVANTES
Epilepsia: distrbio da funo cerebral
caracterizado pela ocorrncia peridica e
imprevisvel de convulses.

Acredita-se que as convulses originem-se

no crtex cerebral.

2
 ANTICONVULSIVANTES
Classificao das convulses epilpticas:
- Parciais: se iniciam em um foco no crtex

- Generalizadas: ambos hemisfrios

envolvidos.

Ambas podem ser:

- simples: sem perda de conscincia
- complexa: com perda de conscincia

ANTICONVULSIVANTES
Convulso parcial simples: preservao da conscincia
experincias sensoriais anormais; sintomas
psicomotores (alterao de humor e comportamento)

Convulso parcial complexa:

comprometimento da
conscincia. Epilepsia
psicomotora ou do lobo
temporal- comportamento
confuso e EEG bizarro.

3
 ANTICONVULSIVANTES
Ataques generalizados
Crises de ausncia - associado fixao do olhar,
menos de 30 segundos.
Convulso mioclnica - contrao breve dos
msculos.
Convulso tnico-clnica contrao forte
inicial de toda musculatura (pode ocorrer
ausncia de respirao, defeco, mico e
salivao) e relaxamento posterior.

ANTICONVULSIVANTES
O tipo de convulso epilptica determina a
escolha do frmaco para tratamento.

Etiologia das convulses: defeitos

congnitos, traumatismos cerebrais, hipxia
natal, alteraes vasculares, etiologia
gentica.

4
 ANTICONVULSIVANTES
Efeitos adversos dos anticonvulsivantes:
Associado ao longo perodo de uso
- danos medula ssea, fgado e rins, discrasias
graves, distrbios gastrointestinais, tonturas,
alopcia, nefropatia, erupes cutneas.

Histrico:
Doena conhecida desde a Antiguidade, a Histria
registra diversas personalidades portadoras.

ANTICONVULSIVANTES
Classificao:
Vrias classes qumicas: barbitricos, hidantonas,
oxazolodinodionas, succinimidas (estruturalmente
relacionadas ao barbital), Acidilurias,
iminostilbeno, benzodiazepinos.

So essenciais: fenobarbital, fenitona,

carbamazepina, etosuximida, valproato sdico,
clonazepam e diazepam.

5
 BROMETOS
Valor histrico (1857).
Foi introduzido com base em uma premissa falsa:
epilepsia relacionada prtica da masturbao
masculina - Atividade anafrodisaca.

Brometo de sdio e de potssio - embora

obsoletos so utilizados quando outros frmacos
se mostram ineficazes.

Bromismo

BARBITRICOS
Fenobarbital foi o primeiro anticonvulsivante
orgnico eficaz (Hauptman, 1912).

Toxicidade relativamente baixa, mais barato e

eficaz- amplamente utilizados.

Exerce ao anticonvulsivante mesmo em doses

abaixo das necessrias para ocorrncia de hipnose
e sedao.

Aumento do limiar convulsivo.

6
 BARBITRICOS
Usados no controle da maioria das formas de
epilepsia, principalmente nos ataques tnico-
clnicos generalizados e parciais.

Efeitos indesejveis: Sedao (especialmente no

incio), erupo cutnea (1-2%),
hipoprotrombinemia, osteomalacia, anemia
megaloblstica.

Interaes: So indutores de enzimas

microssomais hepticas - acelera o metabolismo
de vrios frmacos. (Fenitona, por exemplo).

Relao estrutura-atividade
Grupo fenil na posio 5-atividade mxima
Efeito indesejvel: Sedao (obs. Quando
usado como anticonvulsivante)

fenobarbital

7
 HIDANTONAS
Hidantonas so estruturalmente relacionadas aos
barbitricos.

So cidos livres, insolveis em gua.

Reagem com base forte convertendo-os em sais

utilizveis

Utilizao: acessos tnico-clnicos generalizados e

acessos focais

HIDANTONAS
Fenitona eficaz contra todos os tipos de
convulses parciais e tnico-clnicas, mas no
contra as crises de ausncia.

Resultou de pesquisas entre os compostos

estruturalmente relacionados ao fenobarbital.

Sua descoberta foi um grande avano, como no

sedativo em doses comuns, estabeleceu-se que AC
no precisam induzir sonolncia - estimulou a
pesquisa de anticonvulsivantes de ao seletiva.

8
 Sntese da fenitona

Benzofenona

Cetona + Cianeto de
potssio + Carbonato
de amnia -> 10
horas a 60C

Relao estrutura-atividade
Substituto 5-fenil aromtico fundamental
para a atividade.
Substitutos alquila na posio 5 contribuem
para sedao.

9
 Fenitona
Efeitos indesejveis:
Hiperplasia gengival,
Hirsutismo,
Sintomas digestivos,
Anemia megaloblstica.

Oxazolidinodionas
Trimetadiona (Triexefenidil)
Usada no controle de crises de ausncia, mas
somente em casos refratrios, devido aos graves
efeitos adversos, alguns fatais.
Sntese

NH2 O O
OH
NaOEt Me2SO4
+ O

NH2 O N O N
H O O
O OR

dimetilgliclico Ureia Sulfato de dimetila

10
 Succinimidas
Etossuximida

Desenvolvido de modo emprico pela modificao

do anel do cido barbitrico
Frmaco de primeira escolha para crises de
ausncia, com pequeno ou nenhum efeito sobre
outros tipos de epilepsia
Efeitos adversos mais comuns - distrbios
gastrointestinais.

Aciluredas
Fenacemida

Anlogo de cadeia aberta das hidantonas.

S utilizada quando outros frmacos so
ineficazes.

11
 Benzodiazepnicos
Sedativo-ansiolticos.
Clonazepam, clobazam
Lorazepam
Diazepam via intravenosa tratamento do mal
epiltico

Eficaz em espasmos mioclnicos refratrios a outros

frmacos e crise de ausncia.

Sonolncia, fadiga, tontura, ataxia sedao elevada

para sua utilizao como terapia de manuteno

Benzodiazepnicos
Clonazepam

Eficaz em ataques acinticos (postura), espasmos

mioclnicos, espasmos infantis e sndrome de
Lennox-Gaustat (epilepsia generalizada infantil).
Efeitos adversos semelhantes aos do diazepam.
Alternativo s succinimidas no tratamento de
crises de ausncias

12
 Iminostilbenos
Carbamazepina
Aprovada nos EUA em 1974.
Frmaco de escolha no tratamento de convulses parciais
e tnico-clnicas.
Sonolncia, vertigem, diplopia, borramento visual, ataxia.

Oxcarbazepina
Esta diferena ajuda a reduzir o impacto sobre
o fgado do metabolismo do frmaco e, assim,
evita formas graves de anemia ou
agranulocitose que ocasionalmente associada
com carbamazepina

Sntese da
carbamazepina
5H-dibenzo-[b,f]azazepina na
Fosgnio
presena de fosfognio e Tolueno.

Amonlise

13
 Relao estrutura-atividade
Quimicamente relacionada aos antidepressivos
tricclicos (clomipramina, amitriptina,
nortriptilina, doxepina) .
Grupamento carbamil fundamental para
atividade.

Sntese de Oxcarbazepina

10metoxi-5H-dibenzo[b,f]-aza na presena de fosfognio e

Tolueno.

14
cido valprico
Propriedades descobertas por acaso quando
utilizado como veculo de outros
anticonvulsivantes testados.
Aprovado nos EUA em 1978.
Eficaz no tratamento das crises de ausncia,
mioclnicas, parciais e tnico-clnicas.
Toxicidade: distrbios digestivos (anorexia,
nuseas e vmitos), erupo cutnea, alopcia e
estmulo ao apetite.

Relao estrutura-atividade
cido n-dipropil cidos de cadeias
actico retas (lineares) tm
pouca ou nenhuma
atividade.
CH3CH2CH2
CHCOOH
CH3CH2CH2 Ao aumentar para 9 o
nmero de carbono
nas cadeias laterais
foram evidenciadas
propriedades
sedativas.

15
 Primidona
Eficaz em convulses parciais e tnico-clnicas.
Efeitos anticonvulsivantes atribudos ao frmaco e
a seus metablitos ativos (fenobarbital).
til em convulses mioclnicas em crianas
pequenas.
Pouco txica, mas pode causar anemia
megaloblstica. Sedao, naseas, ataxia.
Associao com fenobarbital incoerente.

16
 Gabapentina (1993)
Estrutura: molcula GABA ligada de modo
covalente a um anel ciclohexanolipoflico
Uso: Convulses parciais

molcula GABA Gabapentina

vigabatrina
Estrutura: molcula GABA ligada de modo
covalente a um anel ciclohexanolipoflico
inibe de forma irreversvel a enzima GABA-
transaminase (GABA-T), enzima que degrada o
GABA promovendo aumento dos nveis deste
neurotransmissor.

molcula GABA

17
 Topiramato (1996)
Bloqueia os canais de sdio dependentes de
voltagem
Modulao negativa dos canais de clcio tipo L
Potencializao da ao inibitria GABArgica

18
 Lamotrigina (1994)
Triazino
Derivados do feniltriazino

inibi a liberao de aminocidos excitatrios,

como o glutamato e, em menor grau, o aspartato.

Atua tambm nos canais

de sdio voltagem-
dependente, bloqueando o
influxo de ons sdio e
estabilizando a membrana
neuronal.

Zonisamida (2000)
Inibio das correntes de Ca2+ tipo T
Uso: convulses parciais
Em estudo para crise de ausncia
No possui efeito sobres a crises mioclnicas

19
 Mecanismos de ao
Estabilizao da membrana

Bloqueio do movimento de sdio atravs dos canais

de sdio dependentes de voltagem durante a
propagao dos potenciais de ao, evitando com
que os canais retornem ao estado ativo,
estabilizando as membranas neuronais,
prevenindo a crise epilptica (DIMINUI A
EXCITAO NEURONAL)

Prolongamento da inativao dos canais de Na +---A

estabilizao das membranas seria responsvel por efeito
anticonvulsivante.

20
 Mecanismos de ao
Potencializadores do GABA
Intensificao da inibio mediada pelo GABA
reduz excitabilidade neuronal e aumenta o
limiar da convulso.
Alguns atuam reduzindo o metabolismo do
GABA (valproato), outros atuam nos
receptores GABAA (barbitricos e BZD).

21
 Canais de Ca+2
Exemplos:
A) bloqueio dos canais tipo T (est associado ao
tratamento das crises de ausncia)- Etossuximida,
trimetadiona, cido valprico
B) bloqueio dos canais tipo L (est associado ao
controle de crises parciais); gabapentina
C) o bloqueio de canais de Ca+2 pode prevenir a
liberao de neurotransmissores excitatrios
como o glutamato.

Consideraes gerais
Podem diminuir libido.
Podem diminuir os efeitos dos
anticoncepcionais orais.
Efeitos teratognicos potenciais.
Durao do tratamento avaliado a cada
caso.(avaliao da probabilidade de
recidiva)

22