Hepatotoxicidad

en la
ltima dcada
 HEPATITIS TOXICA
Magnitud del problema
40%
40
35
30 25%
25
20
15
10 5%
5
0
Hepatitis aguda > 50 aos Hepatitis
fulminante
Prevalencia de hepatotoxicidad
INH
1%
Clorpromacina

Diclofenac 1/100.000

Penicilina
1/1.000.000
Antihistamnicos
Droga eliminada
Mayor al 1%
del mercado
 Hepatotoxicidad en la ltima dcada

Mejor conocimiento de los distintos sistemas

metabolizadores de drogas
Mejor conocimiento sobre algunos de los
mecanismos de dao
Viejas y nuevas drogas con mayor toxicidad en
grupos de riesgo
Distintos tipos de injuria
Nuevos criterios para el diagnstico de
hepatotoxicidad
Muy poco sobre diagnstico, profilaxis y tratamiento
 Hepatotoxicidad por drogas
Tipos especficos de CP - 450
CYP 1 2C
20%
3A4
28%

CYP 2
CYP 3
1A2
12%

2 E1 Otros
6% 2A 26%
2D6
4%
4%
A,C,D y E (distintas subfamilias)
 Hepatotoxicidad en la ltima dcada

Mejor conocimiento de los distintos sistemas

metabolizadores de drogas
Mejor conocimiento sobre algunos de los
mecanismos de dao
Viejas y nuevas drogas con mayor toxicidad en
grupos de riesgo
Distintos tipos de injuria
Nuevos criterios para el diagnstico de
hepatotoxicidad
Muy poco sobre diagnstico, profilaxis y tratamiento
 HEPATITIS TOXICA
Metabolizacin de frmacos liposolubles
proteina sinusoide
frmaco
Fase I REL Citocomo P- 450
Oxidacin
Reduccin
Hidroxilacin
+ glutation POLO
Fase II BILIAR
o sulfato
Conjugacin

ORINA HEPATOCITO
PORQUE UN FARMACO PUEDE SER
ELIMINADO POR EL HIGADO ?

ENZIMAS METABOLIZADORAS
(Clearence heptico intrnseco)
Difieren segn la droga

FLUJO SANGUINEO HEPATICO

CL = Q x E (volumen / unidad de tiempo)

UNION A PROTEINAS PLASMATICAS

(albmina)
 Patogenia de la hepatitis txica

Ausencia de enfermedad Droga

Glutation

Hepatitis txica Metrabolitos

Reactivos
Droga
Glutation Hepatitis txica

Droga

Metrabolitos Glutation
Reactivos Metrabolitos
Reactivos
Sobredosis
Induccin enzimtica Desnutricin
Alcoholismo
Metabolismo anmalo
 Hepatotoxicidad por drogas

2 tipos de mecanismo inmunolgico

Metabolito

Neoantgeno

Proteina
celular
Disregulacin Formacin de autoanticuerpos
autoinmune ( LKM, FAN, AML, AMT contra CP 450 )
 Mecanismos patognicos

Mecanismo neoantgeno Linfocitos T y

inmunolgico citoquinas

Ag. presentados como

inmunognicos ms
molcula MHC I
 Hepatotoxicidad por drogas
Mecanismos de esteatosis microvesicular
Inhibicin en la
replicacin del DNA Fialuridine ( FIAU )
mitocondrial Diadinosine ( DDI )

Inhibicin en la
B-oxidacin Acido Valproico
mitocondrial Zidovudine ( AZT )

Pueden asociar deplecin del DNA muscular, renal y

cardaco con microesteatosis tisular y acidosis lctica.
Factores de riesgo que determinan la suceptibilidad a la toxicidad

Factores
Potencial txico
Genticos
del frmaco
Metabolismo de drogas
Metabolito reactivo
Detoxificacin
Acilglucurnido
Transporte
Efecto mitocondrial Otros

Factores
Medioambientales
Otras drogas
Alcohol
Edad , sexo
Enfermedades previas
 Hepatotoxicidad en grupos de riesgo
Edad > de 60 aos
DFH
Gentica Casos familiares
Deficiencia enzimtica Acido valproico
Otras drogas Induccin enzimtica DFH, RFP, FBT

Alcoholismo toxicidad INH y paracetamol

Obesidad toxicidad Halotano

Desnutricin toxicidad Paracetamol

Transplante Toxicidad vascular AZP, TGN, y BSF

Sida toxicidad TMT - SMT

 Hepatotoxicidad en la ltima dcada

Mejor conocimiento de los distintos sistemas

metabolizadores de drogas
Mejor conocimiento sobre algunos de los
mecanismos de dao
Viejas y nuevas drogas con mayor toxicidad en
grupos de riesgo
Distintos tipos de injuria
Nuevos criterios para el diagnstico de
hepatotoxicidad
Muy poco sobre diagnstico, profilaxis y tratamiento
 Reacciones hepatotxicas
DROGA

Metabolitos reactivos

Inmuno-
reactividad Conducto biliar

Toxicidad a
Organelas y
membranas

Clula estrellada
Sinusoide
Clula endotelial
 Clulas involucradas en la
hepatotoxicidad por drogas

Hgado

Hepatocitos Colangiocitos Endoteliales Estrelladas

Hepatitis aguda Colangitis Enf. veno-oclusiva Fibrosis

Hepatitis (aguda y Dilatacin perisinusoidal
crnica crnica) sinusoidal
Cirrosis Colangitis Peliosis
Esteatosis esclerosante Budd-Chiari
Esteatohepatitis
Granulomas
 Hepatitis aguda

Metabolitos Elevacin asintomtica de ALT

reactivos R+ Peroxidacin
lipdica
Hepatitis anicterica
Nauseas , vomitos, anorexia
Electroflicos
y dolor abdominal

Hepatitis ictrica
Proteinas
Con o sin colestsis
Unin covalente Con o sin hipersensibilidad
con proteinas de transporte
y con enzimas
Hepatitis fulminante
NECROSIS CELULAR
Carbamacepina
Carbamacepina
 Hepatitis aguda

Metabolitos
reactivos R+ Peroxidacin Hepatitis fulminante
lipdica
Halotano, INH, DFH, RFP
Paracetamol, Ciproterona,
Electroflicos
Nimesulida, Ketoconazol
Acido Valproico, DDI, AZT
Piroxicam, Diclofenac
Proteinas

Unin covalente
con proteinas de transporte
y con enzimas

NECROSIS CELULAR
 Hepatopatas crnicas

HEPATITIS NASH FIBROSIS

CRONICA Amiodarona SINUSOIDAL
Metildopa Tamoxifeno Vitamina A
Nitrofurantoina Diltiazem
Metrotexate

CIRROSIS
HEPATICA
 Esteatosis por farmacos
Macrovesicular
Hepatomegalia
Leve alteracin de enzimas hepticas
Deficit en la sntesis de lipoproteinas

Corticoides, Metrotexate, Amiodarona

Microvesicular
Insuficiencia heptica aguda grave
Nauseas y vmitos

tetraciclina EV, Ac.Valproico, FIAU, DDI, AZT

 Esteatosis por farmacos
Macrovesicular
Hepatomegalia
Leve alteracin de enzimas hepticas
Deficit en la sntesis de lipoproteinas

Corticoides, Metrotexate, Amiodarona

Microvesicular
Insuficiencia heptica aguda grave
Nauseas y vmitos
Inhibicin en la oxidacin de cidos grasos

tetraciclina EV, Ac.Valproico, FIAU, DDI, AZT

Microesteatosis por Didanosine ( DDI )
Tipos de colestsis y formas de lesin
Sinusoide

Hepatocanalicular
Golgi Golgi

Canalicular
RER
RER
Canalculo
Dctulo Ductular
Estructura
microfibrilar
Ductal
Ducto interlobular

Septal
Ducto septal