SALUD

Oncologa
Inmunoterapia del cncer y su
Importancia en la inmunosupresin

+ La teora de la inmunosupresin
3 fases que reconocen y evanden a las
clulas tumorales inmunitaria: eliminacion,
equilibrio, y escape,.

Macrfagos Monserrat Alcaraz Cruces

00091487
Asociados a 25 de enero de 2012
tumor (TAM) Tics
Julio Carlos Delgado Hernandez
Evidencias 25 de enero de 2012
Clinicas &
Estrategias
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La Teora de la
inmunoedicin
3 fases en el procedimiento
Los tumores slidos estn infiltrados por desarrollo de mecanismos de resistencia,

diferentes tipos celulares, como linfocitos, puede evadir la respuesta inmunitaria.

macrfagos y mastocitos. Generalmente se ha
asociado a estos ltimos con la produccin de
factores relacionados con la inflamacin crnica y
la progresin tumoral, mientras que el infiltrado de
subpoblaciones de linfocitos B y T, clulas NK y
clulas dendrticas (CD) se ha relacionado con el
control de la enfermedad y mejor pronostico en
muchos tipos de cncer como melanoma, mama,
ovario, linfoma no Hodkin, cncer de cuello uterino,
carcinoma urotelial, y carcinoma de colon.
Entre los principales mecanismos utilizados
por los tumores para evitar el reconocimiento
inmunolgico se encuentran la induccin de
una presentacin antignica inadecuada, a
produccin de factores inmunosupresores, la
expresin de galectina-17 ,la activacin de las
seales negativas de co-estmulo.

El Sistema Immune es capaz de reconocer y eliminar
naturalmente clulas tumorales. La teora de la
inmunoedicin propone un proceso basado en:
1. Eliminacin: mediante la cuales el Sistema
Inmune puede reconocer y deshacerse de las
clulas tumorales recientemente originadas.
2. Equilibrio: donde el Sistema Inmune puede
seleccionar y/o variantes de clulas tumorales
que sobrevivan al control inmunolgico.
Las clulas tumorales pueden promover la
expansin, activacin y migracin de ciertos
tipos de clulas reguladoras capaces de
suprimir la respuesta inmunitaria antitumoral,
tales como los linfocitos T reguladores
(Tregs), clulas supresoras mieloides
(MDSCs), macrfagos (MQ) asociados al
tumor (TAM) y distintos subtipos de CD
maduras e Inmaduras (2006, Zou W).

3. Escape: en el cual el tumor a travs del

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Evidencias clnicas & estrategias
Estudios epidemiolgicos demuestran los efectos de la inflamacin crnica en la promocin del
cncer. El proceso de inflamacin crnica puede originarse luego de una infeccin, como es el
caso del Helicobacter pylori en el cncer gstrico, o el virus de la hepatitis B en el
hepatocarcinoma, as como tambin durante enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de
Crohn o la colitis ulcerosa asociadas al cncer colo-rectal.
Uno de los principales tipos celulares involucrados en este proceso es el macrfago, a travs de la
produccin de diferentes factores solubles promotores de proliferacin celular, angiogenesis,
quimiotaxis e invasin, y al mismo tiempo inhibicin de la respuesta inmunitaria.
Las primeras publicaciones acerca de la funcin de las Tregs en tumores humanos son muy
recientes. En el ao 2004, Curiel y col., demostraron por primera vez que la presencia de un alto
contenido de clulas CD3+ CD4+ CD25+ Foxp3+ en el lquido asctico de pacientes con
carcinoma de ovario se correlacionaba con los estadios ms avanzados del tumor y con menor
supervivencia.. La induccin de Tregs podra ser uno de los principales mecanismos de escape de
los tumores al rechazo inmunolgico, constituyendo un marcador pronstico de la enfermedad y
un blanco celular atractivo para el diseo de inmunoterpias.

Un estudio reciente revel que en una poblacin de pacientes con cncer de mama, prstata o glioma, la
proporcin de CD circulantes se encontraba disminuida. La presencia de un nmero menor de CD en el
microambiente tumoral traera como consecuencia el desarrollo de una respuesta inmunitaria menos
efectiva.
Por el contrario, otros estudios indicaron que la infiltracin tumoral de algunas sub-poblaciones
linfocitarias se correlaciona con un mejor pronstico y/o mayor supervivencia. Esta correlacin ha sido
observada en pacientes con melanoma, carcinomas de prstata, mama, colo-rectal, y ovario. La
naturaleza del infiltrado T en pacientes con cncer de colon result ser un factor pronstico superior al
estadio histolgico que se utiliza clsicamente. En este estudio, los pacientes que presentaron tumores
infiltrados por clulas T con marcadores especficos de respuesta Th1 y funcin citotxica o de memoria
tuvieron una menor tasa de recidivas. Estos resultados refuerzan el concepto de la inmunovigilancia en
las neoplasias humanas.

Estrategias Teraputicas
Estn destinadas a revertir el estado de inmunosupresin de
los portadores de tumor constitiyen a un rea de
investigacin muy activa. Con este objetivo, se han
desarrollado anticuerpos monoclonales dirigidos contra
epitopes especficos ubicados en la superficie de linfocitos
Tregs, como CD25 y CTLA-4, con el propsito de disminuir
su cantidad y/o bloquear su funcin.
A nivel clnico, actualmente se encuentran en evaluacin
protocolos que utilizan un anticuerpo humanizado anti-CD25
(daclizumab) o una inmunotoxina recombinante (RFT5-
SMPT-dgA) dirigida tambin contra el CD25.

Una estrategia teraputica alternativa consiste en la

utilizacin de drogas inmunomoduladoras. La ciclofosfa-
mida (Cy) es un agente alquilante con efecto antitumoral
ampliamente documentado en modelos experimentales y
humanos.
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 + Macrfagos asociados al
tumor (TAM)

Los macrfagos asociados al tumor (TAM) son clulas con varias funciones pro-
tumorales incluyendo promocin de la angiogenesis, remodelacin de la matriz
extracelular y supresin de la respuesta inmunitaria antitumoral efectora. Pueden
inhibir la respuesta T antitumoral mediante la produccin de ROS, de kinureninas
(productos de la actividad de IDO) y atrayendo Tregs al sitio del tumo4. Adems,
pueden bloquear la respuesta efectora a travs de la expresin de B7-H4 regulando
negativamente la activacin de los LT25 y participar en la remodelacin de la matriz
extracelular a travs de la produccin de altos niveles de diferentes metaloproteasas.
Por otro lado, pueden producir VEGF, estimulando la formacin de nuevos vasos
sanguineos y facilitando la entrada de celulas tumorales en el torrente sanguineo, un
paso muy importante en el proceso de metastasis.

Celulas T
reguladoras/Tregs

Fueron identificadas como un subtipo de linfocitos T CD4+ que constitutivamente expresan la molecula CD25
y suprime respuestas de linfocitos T efectores (CD4+ y CD8+) in vivo(Sakaguchi S).
Los Tregs inhiben la respuesta antitumoral a travs de diversos mecanismos. Pueden bloquear la activacion
de celulas T CD8+ y CD4+9 e inhibir la aactividad citotoxica y la produccion de cotoquinas por parte de las
celulas NK. Ademas modulan a presentacin antigenica de las clulas dendriticas (CDs) volviendolas
tolerantes.

Bibliografa
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Imagenes:
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Fuente:INMUNOTERAPIA DEL CANCER. IMPORTANCIA DE CONTROLAR LA INMUNOSUPRESION., Malvicini ,M Pachulo,G Matar, P

Mazzolino,G 2010, Vol. 70 Issue 6, p565-570, 6p, 1 Diagram

Informacin Obtenida el 25 de enero 2012

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