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S NDROME DE TURNER

Introduccin

El sndrome de Turner (ST) se caracteriza por disgenesia gonadal con amenorrea primaria, infantilismo
sexual, talla baja y fenotipo femenino con mltiples anomalas congnitas. Fue descrito en 1938 por
Henry Turner. Lo caracterstico de su aspecto externo, de su fenotipo, nos permite el reconocimiento del
sndrome que hoy lleva su nombre.

En 1958 Ford comprob que estas pacientes presentaban 45 cromosomas, con un nico cromosoma X.

El ST es uno de los trastornos cromosmicos humanos ms frecuentes; afecta a una nia por cada 2500
recin nacidas vivas. Como anomala cromosmica fetal es, todava, ms elevada su frecuentita, si
tenemos en cuenta que, el 99% de los embarazos con feto 45X terminan en aborto espontneo, hecho que
tiene lugar, principalmente en el primer trimestre, de forma que solamente aquellos fetos con formas
moderadas del sndrome de Turner son viables.

Las caractersticas somticas ms evidentes del sndrome de Turner son: disgenesia gonadal con falta
de desarrollo de caracteres secundarios, corta estatura y malformacin congnitas que incluyen: cuello
alado con implantacin baja del cabello, linfedema congnito de mano y pies en la recin nacida, cuarto
metacarpiano corto, nevus pigmentados, cardiopatas y malformaciones renales.

Definicin

El sndrome de Turner es un trastorno cromosmico en el cual la dotacin monosmica para un


cromosoma sexual constituida por 44 autosomas y un solo cromosoma X provoca un fenotipo conocido como
sndrome de Turner (X0)

Es un tipo de aneuploida. Un aneuploide es un individuo cuyo nmero cromosmico difiere del silvestre
en parte de la dotacin cromosmica. Generalmente, la dotacin cromosmica aneuploide difiere de la
del silvestre slo en uno o en unos pocos cromosomas. Los aneuploides para algn cromosoma sexual se
describen mediante smbolos especiales, ya que estamos tratando con dos cromosomas distintos (X e Y).

Causas de aneuploida

La causa de la mayora de las condiciones aneuploides es el fenmeno conocido como no disyuncin,


que ocurre durante la mitosis o la meiosis.

Disyuncin es otra denominacin de la segregacin normal de los cromosomas homlogos, o de las


cromtidas a los dos polos celulares durante las divisiones meiticas o mitticas.

El fenmeno de no disyuncin es un fallo en este proceso, de manera que dos cromosomas homlogos o
dos cromtidas se desplazan al mismo polo celular, y ninguna al otro polo.

En la no disyuncin meitica, el fallo puede producirse bien en la primera divisin o en la segunda. En


cualquiera de los casos se producen gametos n+1 y n-1. Si un gameto n-1 fecundado por un gameto n, se
genera un cigoto monosdico (2n-1). La fusin de un gameto n+1 y otro n genera un trisdico 2n+1.

El fenmeno de no disyuncin ocurre espontneamente; es otro ejemplo de un fallo al azar de un proceso


celular bsico. No se conoce el mecanismo molecular preciso que falla, pero en sistemas experimentales, es

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posible incrementar la frecuencia de no disyuncin interfiriendo la accin de los microtbulos. Parece que
la disyuncin es ms propensa a fallar en la meiosis I.

Ello no parece sorprendente, ya que la disyuncin normal durante la anafase I requiere que se mantenga el
adecuado emparejamiento de los cromosomas homlogos durante la profase I y la metafase I. En contraste,
la correcta disyuncin durante la anafase II, o en mitosis, no depende ni mucho menos de un proceso tan
elaborado durante la profase y la metafase, dependiendo slo de que el centrmero de cada cromosoma se
divida de la forma adecuada.

La no disyuncin en meiosis I puede verse como un fallo para formar o mantener la ttrada cromosmica
hasta anafase I. En este proceso estn implicados normalmente los entrecruzamientos.

Diagnstico de turner

El diagnstico clnico se basa en el reconocimiento clnico del cuadro, que debe ser confirmado
mediante la prctica de un cariotipo. Con objeto de facilitar el diagnstico, es conveniente junto con el
conocimiento del cuadro clnico en general, es decir, del fenotipo Turner.

Principales sntomas con que se manifiesta el ST en las distintas etapas de la vida.

Recin nacido: Del 10-15% presentan en el periodo neonatal, linfedema de manos y pies con
pliegues cutneos laxos en pared lateral y posterior del cuello (ptrygium colli).
Lactante: El diagnstico es realizado, ocasionalmente, al valorar un lactante por presentar soplo
cardaco y diagnosticarlo de coartacin o estenosis artica.
Infancia: El signo principal es la talla baja y teniendo en cuenta la variabilidad fenotpica del
sndrome, ste debe ser evocado ante cualquier nia con talla baja inexplicable.
Pubertad: Considerar el diagnstico ante toda nia con pubertad retrasada (falta del inicio del
desarrollo de la mama para la edad de 13 aos). La presencia de espeso vello pbico o axilar,
secundario a la accin de los andrgenos suprarrenales, puede apreciarse en nias con
sndrome de Turner y no constituye ninguna evidencia de desarrollo ovrico.

Sntomas

Baja estatura
Cuello unido por membranas
Prpados cados
Epicanto
Baja implantacin del cabello
Cbito valgo
Trax plano, amplio en forma de escudo
Desarrollo retrasado o incompleto de la pubertad
Infertilidad
Ojos resecos
Ausencia de menstruacin: puede ser primaria o secundaria
Carencia de la humedad normal en la vagina

Complicaciones

Defectos cardiovasculares: disminucin del calibre de la aorta

En su tramo proximal, vlvula artica bicspide.

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Anomalas renales
Hipertensin arterial
Alteraciones metablicas: obesidad, diabetes, dislipemias
Cataratas
Artritis
Escoliosis
Las infecciones del odo medio son comunes si existen anomalas en la trompa de Eustaquio

Cariotipo

Los pacientes presentan diferencias, no slo en la intensidad y frecuencia de sus anomalas somticas,
sino tambin en el grado de afectacin de su funcin ovrica. El cariotipo del ST es variable al igual
que ocurre con su fenotipo.

De acuerdo con los anlisis citogenticos, el 50-60% de los pacientes con ST tienen un cariotipo de 45X.
El resto presentan aberraciones estructurales de uno de los cromosomas X0, ms frecuentemente un
mosaicismo, que es la presencia de dos lneas celulares diferentes con cariotipo distinto, procedentes del
mismo zigoto, como resultado de una prdida cromosmica despus de la fertilizacin.
Atpicamente, al lado de lneas celulares con cariotipo 45X, se aprecian otras lneas celulares con un
nmero completo de cromosomas pero a menudo la otra lnea celular presenta anomalas estructurales
del cromosoma X o del Y.

El porcentaje de mosaicismos, con una lnea celular conteniendo un cromosoma Y normal o anormal (45,
X0 / 46, XY) ha sido estimado en un 5,5% mediante anlisis citogenticos. Hay que aadir que,
adems, en un 3% de los ST, existen marcadores cromosmicos no identificados, la mitad de los cuales son
derivados del cromosoma Y. La posibilidad de detectar mosaicismo de pender, del nmero de clulas
examinadas, del tipo de tejido estudiado y de la sensibilidad del mtodo aplicado. Los anlisis
citogenticos convencionales pueden fracasar en la deteccin de cromosomas con anomalas
estructurales si estn son pequeas o escasas. Si el resultado es negativo a pesar de un cuadro clnico
evocador, es necesario realizar un cariotipo a partir de fibroblastos cutneos (biopsia de la piel). La
biologa molecular del cromosoma X ha permitido afirmar el diagnstico, en nias con ciertos signos
clnicos y cariotipo normal. De forma que, el ST se caracteriza por la prdida de un cromosoma X o una
anomala de su estructura.

Basndose, en que estadsticamente slo el 1% de los fetos con dotacin 45X llega a trmino, se ha
especulado con que la mayor parte de los pacientes de ST son en realidad mosaicos no detectados. Numerosos
investigadores postulan que en el ST 45X la supervivencia fetal necesita de un mosaicismo, al menos en
algn rgano o tejido, para poder sobrevivir.

Gentica molecular

El examen de los cromosomas ha sido convencionalmente limitado a la visualizacin de los mismos e


identificacin de sus brazos cortos o largos. La utilizacin de tcnicas de tincin ha permitido la
numeracin de pequeas reas (bandas) de los mismos. En la actualidad, la utilizacin de las modernas
tcnicas de biologa molecular, nos permite reconocer pequeas cantidades de material gentico,
incluso a niveles inferiores a un gen individual. Estas tcnicas han permitido establecer relacin entre el
cuadro clnico y la prdida de material gentico del cromosoma X.

Se conoce que los dos cromosomas X normalmente presentes en la mujer (46,XX), uno es inactivado en el
periodo fetal precoz. La informacin gentica para la inactivacin de uno de los cromosomas X est
localizada en la regin Xq11.2-21. Sin embargo, ha que tener en cuenta que, en la pocin del cromosoma
X, la denominada regin pseudo-autosmica, localizada en el brazo corto no es inactivada y se comporta

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como cualquier otro cromosoma. Dentro de esta regin pseudo-autosmica (Xp22.3) se encuentran los
genes para el crecimiento normal.

Relacin genotipo/fenotipo

Los avances recientes en biologa molecular, han permitido identificar diferentes genes localizados en el
cromosoma X, dando nuevo impulso a los trabajos que tratan de relacionar las diferentes alteraciones
genticas con los distintos fenotipos del ST.

Existen varias teoras para explicar las consecuencias fenotpicas de la falta de uno de los dos
cromosomas. La ms simple, la haploinsuficiencia, nos dice que hay genes en el cromosoma X que escapan
a la X inactivacin y que la dosificacin diploide (dos copias) de estos genes es necesaria para un desarrollo
normal. La haploinsuficiencia es, generalmente, aceptada como explicacin de los signos fsicos del ST.

Una segunda hiptesis lo achaca al imprinting gentico, es decir, que ciertos genes se expresaran,
exclusivamente, en uno de los cromosomas parentales. En este caso, la prdida del cromosoma X que
contiene los alelos no inactivados resulta en una completa ausencia de los correspondientes genes. La
hiptesis del imprinting genmico implica que el fenotipo 45,X depende del origen del nico cromosoma
X presente; sin embargo, si parece jugar cierto papel en el fenotipo neurocognitivo. Efectos cromosmicos
no especficos, ms que la expresin reducida o ausente de genes especficos, se ha propuesto como
explicacin de la disgenesia gonadal.

Estudios realizados con numerosos marcadores en pacientes con pequeas delecciones y alteraciones
especficas del fenotipo Turner, han permitido relacionar determinadas alteraciones del ST con las regiones
crticas y genes correspondientes. As se han definido regiones crticas que pueden explicar algunos
aspectos del fenotipo del ST.

El cromosoma X posee en la porcin distal de su brazo corto (Xp) una zona denominada PAR-1 que escapa a
la inactivacin. Rao y cols. En 1997 clonaron un gen localizado en la parte distal del PAR-1, al que
denominaron SHOX implicado en el desarrollo y crecimiento del hueso. Se denomina SHOXY a su alelo en el
cromosoma Y. Hoy en da est bien establecido que la mutacin o deleccin de un alelo de este gen
acarrea talla baja en ST y baja talla idioptica. La ausencia e ambos SHOX da lugar a la displasia
mesomlica de Langer y la ausencia de uno de ellos a la discondrosteosis de Lery-Weill descrita en 1929.
Se conocen casos de asociacin de ST y discondrosterosis. La expresin del SHOX es ms evidente en la
porcin media de los miembros (mesomegalia) y en el primer y segundo arco farngeo, lo cual, podra
explicar la aparicin de otros estigmas turnerianos adems de la talla baja.

Signos turnerianos

No se puede explicar bien, la variabilidad del fenotipo del ST. Las alteraciones fenotpicas guardan una
correlacin con la extensin de la prdida del brazo corto. La prdida del brazo corto de uno de los
cromosomas X lleva aparejado la presencia del fenotipo Turner con conservacin de la funcin ovrica,
pero esta funcin es perdida si la deleccin se extiende hasta la regin Xp11. En el libro Williams
Texbook of Endocrinology figura la fotografa de una mujer de 22 aos con 1'78m de talla, sin ningn
otro signo turneriano, pero impber. Su dotacin cromosmica pone de manifiesto una deleccin del
brazo largo de uno de los cromosomas X (Xq-). La gran talla se explica, por la ausencia de anomalas en el
brazo corto y su morfologa normal implica que los genes responsables del fenotipo no estn en el brazo
largo, sino en el brazo corto, probablemente en una zona vecina del SHOX. El cariotipo 46Xi (Xq)
isocromosomas del brazo largo suele tener un fenotipo similar al 45,X.

Los estudios de biologa molecular han demostrado que en el 80% de los casos, es el cromosoma X de
origen paterno el que falta en las monosomas.

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En los mosaicos la ausencia se reparte a partes iguales entre el cromosoma materno y paterno.

El origen materno o paterno no influye en el fenotipo. No se ha hallado relacin significativa entre el origen
parental del cromosoma X presente y el peso/talla/edad gestacional, linfedema, pterygium colli, 4
metacarpiano corto, cbito valgo, anomalas cardiovasculares/renales, distancia intermamilar, disgenesia
gonadal.

Otros hechos fenotpicos como cuello alado, a menudo apreciado en pacientes con delecciones parciales,
puede representar efectos aditivos o interactivos de la disminucin del nmero de genes dispersos.

Disgenesia gonadal

En clnica humana se puede ver pacientes con ST y diversos grados de desarrollo puberal, que presentan
delecciones de tamao variable del brazo corto del cromosoma X, de lo que se deduce que existe una
correlacin entre la disgenesia ovrica y el grado de deleccin del brazo corto.

Por otra parte, el conocimiento fenotpico del brazo largo (Xq) est en sus primeras etapas, parece que el
nico hallazgo fenotpico de ST consistentemente asociado con la prdida del brazo largo, es el fallo
ovrico. Marozzzi y cols. han identificado dos loci independientes en el brazo largo del cromosoma X (Xq),
que parecen implicados en la funcin ovrica. Estos loci, estn localizados en Xq26-q28 y Xq13.3-q22. El
gen candidato, DIAPH2 est localizado en esta segunda regin.

Se podra resumir, que est bien establecido que la baja talla est relacionada con el SHOX (brazo
corto). Si la anomala reside exclusivamente en el brazo largo, la talla ser normal y no expresar el
fenotipo turneriano.

Respecto a la disgenesia ovrica existen genes candidatos en el brazo corto y en el brazo largo.

Riesgo de gonadoblastoma

La deteccin de un mosaiciso, conteniendo el cromosoma Y en el ST (45,X0/46XY), es de crucial


importancia clnica, debido a que esta combinacin se acompaa de un elevado riesgo de desarrollo de
gonadoblastoma o de otro tumor gonadal; riesgo que ha sido estimado entre un 15-20%. Para evitar esta
complicacin se recomienda la extirpacin quirrgica de las streak gnadas en las pacientes con riesgo.

Con objeto de conocer la frecuencia real, de la presencia de material cromosmico procedente del
cromosoma Y, (mosaicismo Y de bajo nivel) no detectable mediante cariotipo en el ST, Medlej y cols.
estudiaron 40 pacientes con ST,37 45X y 3 45X/46XX, la posible presencia del gen determinante del sexo
SRY y slo lo hallaron positivo en un caso.

Binder y cols. analizaron 53 nias con ST, testando la posible presencia de tres marcadores del cromosoma
Y. El SRY (zona distal del brazo corto Y), la protena teste especfica TSOY (zona proximal del brazo
corto Y) y el DIZ3 (Centrmero Y). Los autores utilizaron un mtodo de PCR anidada con una
sensibilidad capaz de detectar una clula con contenido de cromosoma Y entre un 1.000.000 de clulas.
Slo encontraron 2 pacientes son SRY (+), siendo todas las pacientes negativas para los otros marcadores,
por lo que parece que la prevalencia de mosaicismo Y de bajo nivel parece ser baja. Como conclusin no
apoyan la medida de testar a todos los ST para Y indetectada mediante cariotipo, aconsejando la bsqueda
del SRY para deteccin de mosaicismo de bajo nivel. Y slo en aquellos ST con evidencia de virilizacin.

La presencia exclusiva del locus SRY, no explica mayor propensin al gonadoblastoma.

Mediante el estudio de mujeres con inversin de sexo, cromosoma Y y gonadoblastoma, ha sido

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sublocalizado el gen del gonadoblastoma (GBY) en una pequea regin prxima al centrmero del
cromosoma Y.

Tratamiento del sndrome de turner

Evitar la aparicin de tumores gonadales malignos.


Mejorar la talla en lo posible.
Sustituir la funcin gonadal para conseguir el desarrollo y mantenimiento de caracteres sexuales
secundarios.

La extirpacin profilctica de las gnadas para evitar el posible desarrollo de un tumor maligno no es
imprescindible en todos los casos, debe hacerse siempre que exista un cromosoma Y en el cariotipo que pueda
mantener algn resto de tejido testicular con gonadoblastos que puedan degenerar.

Uno de los problemas ms graves, es el retraso de talla final, ya que apenas alcanzan los 145cm. Existen
diversos estudios en los que se demuestra que existe alguna alteracin en la secrecin de la GH. Por otro
lado se sabe la importancia que tienen los estrgenos sobre el crecimiento y a su vez potencian la liberacin
de GH. As la administracin de estrgenos contribuye al aumento de la talla del estirn puberal y
facilita el desarrollo de los caracteres secundarios.

Neuropsicologa del sndrome de turner

Hasta hace un par de dcadas ha sido descuidado el estudio e intervencin de las posibles deficiencias
neurocognitivas que el ST suele conllevar. Se puede distinguir:

Trastornos globales, de baja frecuencia de aparicin, la deficiencia mental (no suele ser muy
frecuente) y autismo.
Dficits parciales, son ms frecuentes, en algunos casos pueden dar lugar a retraso escolar:
dificultad para generar y comprender conceptos abstractos, menor habilidad para planear y llevar a
cabo tareas de varias fases, dificultad para el manejo del factor numrico, dificultad con el factor
visu-espacial, dficit para mantener atencin activa, hiperactividad leve, insomnio, CI verbal suele
ser mayor que CI manipulativo.

Citogentica Sndrome de Turner

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