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Interferncias no efeito farmacolgico mediada pelas biotransformaes dos

citocromos P450.

Anderson Jos Gonzaga Lemos; Emilia Jacinto Trindade

Acadmico do Curso de Biomedicina do Centro Universitrio Luterano de Palmas - Universidade Luterana do

Brasil (CEULP - ULBRA); Profa. M.Sc do Centro Universitrio Luterano de Palmas - Universidade Luterana do
Brasil (CEULP - ULBRA).
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Resumo

Os citocromos P450 so heme-protenas envolvidas nas biotransformaes de vrios compostos de origem endgena
e exgena. Biologicamente estas enzimas promovem a modificao qumica de vrias molculas exgenas
lipoflicas, que aps isso se tornam mais solveis e de fcil excreo pelo organismo humano. Porm uma
conseqncia que muitas molculas, aps sofrerem estas modificaes (biotransformao), tornam-se muito
reativas, podendo causar danos teciduais, e alm disso, como alguns xenobiticos tm a capacidade de induzir ou
inibir a produo de certos citocromos P450, a exposio ou a utilizao simultnea de mltiplas drogas na
teraputica podem ter vrias conseqncias, como a perda total ou parcial do efeito farmacolgico desejado e danos
teciduais no parnquima heptico justificado pelo fato de ser o tecido onde esto presentes os principais citocromos
processadores de xenobiticos e por ser um dos locais mais ativos de biotransformao farmacolgica. Assim, este
artigo aborda de uma forma geral o papel biolgico dos citocromos P450 nas biotransformaes de xenobiticos com
foco nas interferncias e mecanismos da atividade destas enzimas no que se refere s interaes droga-droga
causadas por conseqncia da atuao deste sistema enzimtico sobre estas.

Palavra-Chave: Citocromo P450, Biotransformao, Xenobitico, Frmaco, Induo.

1. Introduo

O organismo humano constitudo macroscopicamentede por um conjunto de sistemas

altamente adaptado, estruturado em diferentes nveis de organizao de forma que a totalidade do
sistema est sempre a desempenar atividades vitais, responsveis pela manuteno da vida.
Entretanto, para garantir a funcionalidade deste sistema, so necessrios controles rigorosos e
regulaes precisas em todos os nveis de organizao. Assim, o corpo deve permanecer em um
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estado de constncia funcional, ideal para a vida e manuteno das funes vitais. A este estado
de constncia interna d se o nome de homeostasia. (Guyton, 2002)
Geralmente, disfunes ou interferncia homeostticas so causadas por diversos fatores e
so expressos por processos patolgicos dos mais variados quadros, sendo alguns destes
facilmente detectveis enquanto outros permanecem de forma subclnica. Todo distrbio
homeostticos reflete uma desordem que ocorre a nvel molecular (Contran 2002, Lehninger
2002).
Como unidade funcional dos seres vivos, a clula est a todo o momento desempenhado
inumerveis atividades que envolvem processos qumicos complexos, como a sntese e a
degradao de molculas. A somatria destes processos bioqumicos (degradatrios e
biossintticos) constitui-se o que se chama de metabolismo. (Junqueira & Carneiro 1995,
Lehninger 2002,de Robertis 2001).
Nos seres humanos o metabolismo passvel de sofrer interferncias diretas ou indiretas
pela administrao passiva ou ativa de compostos qumicas capazes de causar alteraes
fisiolgicas benficas ao organismo (efeito farmacolgico) ou em outras vezes causando danos ou
distrbios funcionais (efeito txico). Estes compostos de origem exgena so denominados
genericamente xenobiticos (XENO= estranho; BIOS= vida). Neste grupo so includas
substncias das mais variadas naturezas, como agentes teraputicos, produtos qumicos utilizados
no trabalho, aditivos alimentares ou subprodutos industriais que podem ser ingeridos, inalados ou
absorvidos pela pele (Thomas 2000, Devlin 2002, Leninger 2002).
Como a maioria desses compostos so lipoflicos, ou seja, insolveis em gua,
tem-se a necessidade de convert-los em espcies qumicas hidrossolveis para que assim possam
seguir as vias de excreo. Para isso, existe um sistema enzimtico altamente especializado que
inclui uma ampla famlia de protenas chamadas Citocromos P450. Estas enzimas esto
diretamente envolvidas na converso de compostos insolveis como frmacos ou outras
molculas em substncias hidrossolveis, facilitando assim sua excreo por via urinria, bile,
suor, leite ou saliva. Como a solubilizao envolve modificaes qumicas na molcula, uma
conseqncia da biotranformao de xenobiticos a ativao ou inativao de agentes
teraputicos, aumentando ou diminuindo sua eficcia, bem com a converso de molculas inertes
em espcies qumicas altamente reativas que podem causar dano celular/tecidual indesejado.
(Thomas 2000, Devlin 2002, Goodman & Gilmar1992)
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2. Metabolismo Humano - Viso Geral

O organismo humano constitudo por um conjunto de sistemas responsveis pela

manuteno e regulao da vida. Esse sistema formado pela integrao de vrias estruturas
funcionais que atuam de forma harmoniosa, ou seja interconectadamente, onde a clula, em
essncia, a unidade constitutiva bsica desse sistema. Para que as funes vitais inerentes a um
organismo vivo sejam mantidas, a clula desempenha uma grande variedade de atividades, que na
sua maioria envolve processos bioqumicos dos mais variados graus de complexidade.
Desse modo, o ambiente intracelular constitui um meio onde a cada instante ocorrem milhares de
transformaes qumicas onde alguns destes processos bioqumicos envolve a degradao de
molculas em unidades mais simples, que podem ou no ser utilizados na sntese de outros
componentes celulares. (Guyton 2002, Lehninger 2002, Devlin 2002, Stryer1996)
Assim, enquanto algumas molculas esto sendo degradadas, outras esto sendo
ativamente sintetizadas no meio celular. A estes processos bioqumicos de natureza degradatria e
biossinttica donomina-se catabolismo e anabolismo respectivamente, e a somatria destes
constitui o que se chama de metabolismo celular. A conservao e manuteno do organismo
humano em um estado favorvel a vida conseguida pelo estabelecimento de rigorosos controles,
alguns destes muito sensveis, respondendo as mnimas variaes, de modo a conservar a
funcionalidade ideal do sistema biolgico. (Lehninger 2002, Guyton 2002,Stryer 1996).

3. Desajustes Homeostticos e o Estabelecimento de Processos Patolgicos

No organismo humano estabelecida em condies normais uma constncia relativa,

tanto a nvel molecular como em nvel fisiolgico, chamada de homeostasia. Embora
elegantemente regulado, o sistema biolgico passvel de sofrer desajustes, desequilbrios ou
interferncias, levando a um desajuste homeosttico que freqentemente so tidos como
processos patolgicos, ou seja, uma doena ou enfermidade. (Guyton 2002, Contran et al 2000).
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Diversos fatores podem originar distrbios homeostticos/doena, como por exemplo,
uma infeco por bactrias ou fungos que produzem toxinas ou desencadeiam uma resposta
exacerbada do sistema imunitrio. Outras vezes a doena em si pode ter gnese fisiolgica, como
o caso do diabetes, um defeito no metabolismo de carboidratos lipdeos e protenas que causa
varias conseqncias ao organismo .(Contran et al 2000)
De qualquer Forma, quando um indivduo se encontra acometido por algum tipo de
enfermidade comum que na teraputica se utilizem de xenobiticos cujas efeitos so benficos
ao estado do mesmo. Estes xenobiticos so conhecidos por frmacos. Segundo Thomas( 2000)
os frmacos so definidos como substncias usadas para impedir ou curar doenas.
(Contran et al 2000, Goodman & Gilmar 1992).

4. Atividade Farmacolgica

A atividade de um frmaco o seu efeito farmacolgico sobre o indivduo, como

exemplos podem ser citados a ao analgsica do paracetamol e da aspirina, e o efeito beta
bloqueador do propanolol. Como os frmacos agem interferindo processos bioqumicos a
utilizao de nenhum destes inteiramente segura. Acredita-se que a ao desencadeada pelos
frmacos sobre o organismo humano devido a sua interao com diversas enzimas, receptores
proticos e outras molculas encontradas nos sistemas biolgicos, o stio de ao determinada
pela especificidade da droga, que por sua vez determinada pelas caractersticas qumicas da
droga em questo (Thomas 2000, Goodman & Gilmar1992).
Quando um frmaco se liga a um ou mais stios de uma protena enzimtica, geralmente
tem-se um efeito inibitrio, ou seja, a um impedimento da atividade biolgica da enzima, por
exemplo, o cido acetilsaliclico atua sobre a enzima cicloxigenas II promovendo a acetilao de
uma hidroxila de um resduo especifico de serina causando impedimento da operao da
molcula o que consequentemente tem efeitos analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios.
Geralmente o efeito teraputico de um frmaco depende da estabilidade do complexo formado
entre frmaco e enzima, bem como a poro dos stios catalticos e alostricos que so ocupados
pelo frmaco. Quanto mais intensa for ligao do frmaco a enzima e quanto maior o nmero
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de stios ocupados, maior ser a probabilidade de que o frmaco seja eficaz como inibidor da
ao da enzima, (Thomas 2000).
Outro mecanismo de ao farmacolgica se faz pela interao/ligao em stios
localizados em receptores ou em regies prximas destes. Isso consequentemente, pode causar
um efeito ativador ou inibitrio deste receptor, como por exemplo, impedindo a associao do
ligante normal deste receptor. Em ambos os casos essas aes podem ter como conseqncia uma
resposta fisiolgica que eventualmente pode levar a um efeito teraputico, considerando-se o tipo
de disfuno ou desequilbrio homeosttico estabelecido no organismo do indivduo. Neste caso a
eficincia dependente da estabilidade frmaco-receptor semelhantemente ao que se ocorre na
interao frmaco - enzima. (Thomas 2000).
A atividade de um frmaco est diretamente relacionada sua concentrao no meio
aquoso em contato com o stio alvo da ao, seja ele um receptor ou uma protena com atividade
enzimtica. Diversos fatores podem afetar a concentrao de uma droga em um sistema
biolgico. Para fins didticos foram classificadas duas fases, utilizadas como parmetros at a
obteno do efeito desejado de uma droga, a fase farmacocintica e a fase farmacodinmica de
ao farmacolgica. A fase farmacocintica visa estudar os parmetros que controlam o trfego
do frmaco desde seu ponto de administrao at o seu local de ao. (Thomas 2000,
Goodman & Contran 1992)
A forma pela qual um frmaco administrado conhecida como formulao ou
apresentao. As formulaes podem ser subdivididas de acordo com a sua natureza fsica em
lquidas, semi-slidas e slidas. Quando as drogas so administradas geralmente faz-se para uso
tpico ou sistmico, onde podem ser utilizadas mltiplas vias de administrao, classificadas
como parental ou entrica. As que evitam o trato gastrointestinal so as vias parenterais, onde o
mtodo mais comum a aplicao intramuscular. Entretanto algumas outras vias parenterais so
a ingesto intravenosa, a ingesto subcutnea e sistmica de liberao transdrmica. Aerossis
nasais e inaladores tambm so vias parenterais. A via entrica aquela na qual os frmacos so
absorvidos a partir do tubo digestivo pelas vias retais ou sublinguais. Em ambas as vias gerais de
administrao, parenteral ou entrica. Um frmaco somente ser ativo se uma concentrao
adequada atingir a rea alvo do corpo durante o perodo de tempo que permite que o efeito
teraputico desejado seja conseguido. (Thomas 2000)
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5. Biotranformao dos Frmacos; reaes da fase I e II.

As reaes qumicas responsveis pelas converses dos frmacos em outros produtos

dentro do corpo, antes e depois que atingiram seu sitio de ao, so chamadas biotransformaes.
Esses processos qumicos so enzimaticamente catalisadas e desse modo podem ser influenciadas
por parmetros cintico de Michaelis - Menten, ou seja, concentrao do substrato, pH e
temperatura. A quantidade que atinge seu alvo dependente da quantidade incorporada pelos
outros tecidos e da quantidade do frmaco metabolizada antes que esse atinja seu sitio de ao.
(Thomas 2000)
As reaes metablicas do processamento de frmacos so classificadas como: reaes
de fase I (via assinttica) e as reaes da fase II (via sinttica). Normalmente essas reaes tm
por objetivo a converso da molcula do frmaco em metablitos mais hidrossolveis, que so
mais facilmente excretados do que a molcula original.
Nas reaes de fase I o aumento da hidrosolubilidade se faz pela incorporao de grupos
qumicos polares, tais como, hidroxila (OH), e carboxila (COOH). Esses grupamentos
caracterizam-se por apresentarem uma distribuio desigual de eltrons em suas ligaes
interatmicas que acarreta uma carga real ou parcial na molcula, permitindo assim sua interao
com a molcula de gua (Solomons 2005).
Alem da incorporao de grupos polares nas reaes assintticas, pode-se haver o
desmascaramento de grupos polares por hidrlise (clivagem heteroltica).
Nas reaes da fase II ocorre a combinao do frmaco com um composto orgnico que
juntos formam um produto altamente polar chamado conjugado. Um exemplo o metabolismo
dos cidos carboxlicos aromticos, que so conjugados com o aminocido glicina, formando um
conjugado hiprico facilmente excretado pelos rins. (Thomas 2000, Santiago et al; 2002).

6. Fatores Biolgicos que Afetam o Metabolismo dos Frmacos

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As variaes nas condies fisiolgicas de um organismo em um dado momento, bem
como as diferenas metablicas intra-espcies so responsveis pelas diferenas pessoais
concernente ao metabolismo de frmacos.
As variaes genticas so em primeira instncia, o principal determinante das
variaes nas metabolizaes de frmacos, uma vez que as diferenas na expresso e inibio de
certos genes alteram a concentrao das enzimas. Alem disso, certos fatores como o sexo e a
idade que por sua vez so pr- determinados pelo gentipo tambm so cruciais..
Geralmente a capacidade de metabolizar frmacos menor em pessoas muito jovens e
nos idosos (abaixo de 5 e acima de 60 anos aproximadamente), nos fetos e em neonatos muitas
vias metablicas ainda no esto ativas devido o fato de que as enzimas desses processos no
foram ainda produzidas em quantidade suficiente, por exemplo, bebs prematuros possuem pouca
enzima glicuroniltranferase e por isso no se deve usar cloranfenicol em recm-natos prematuros.
Nos idosos geralmente h uma diminuio da capacidade de metabolizar e eliminar o frmaco e
seus metablitos.
O sexo tambm determina certa variabilidade no que se refere ao processamento dos
frmacos. Embora as vias metablicas de indivduos de sexo opostos sejam similares, existem
certas diferenas na expresso de certos genes o que consequentemente influencia as
concentraes de enzimas metabolizadoras nestes indivduos. Um exemplo clssico a baixa
expresso da lcool desidrogenase em mulheres, o que acarreta uma metabolizao mais lenta
potencializando os efeitos do lcool. (Thomas, 2000).

7. Biotransformao de drogas pelo citocromos P450.

Os citocromos P450 (P450 ou CYP) so uma famlia de enzimas pertencente ao grupo

das hemes-protena que esto presentes primariamente ancorados na bicamada lipdica do reticulo
endoplasmtico liso dos hepatcitos e que participam da metabolizao de drogas, esterides e
carcingenos.Por conseguinte o fgado o principal local de biotransformao farmacolgica no
organismo humano pois contm os principais citocromos processadores de xenobiticos. Estas
famlias de enzimas alm de serem encontradas em seres humanos esto presentes em bactrias,
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fungos, insetos e peixes. A funo biolgica destas enzimas a de promover a monoxigenao de
uma grande variedade de compostos qumicos estruturalmente diversos. (Bibi 2008 aput
Guengerich, Devlin 2002, Galli & Feijoo 2002, Nues 1999, Santiago 2003)
As molculas sobre a qual essas enzimas atuam podem ser de origem endgena como
cidos graxos, colesterol e hormnios esterides, bem como compostos exgenos como drogas,
pesticidas, aditivos de alimentos e outros compostos qumicos que so inalados, ingeridos ou
absorvidos pela camada epidrmica da pele. A atividade dos citocromos P450 referente aos
xenobiticos tem por objetivo facilitar a excreo destes compostos pela insero de um tomo
do oxignio molecular, porm uma conseqncia dessa modificao qumica : a) Ativao ou
inativao de agentes teraputicos, b) Converso de produtos qumicos em molculas de extrema
reatividade que podem formar adulctos em estruturas supramoleculares e (ou) causar danos
celulares indesejveis e c) Induo ou inibio enzimtica que altera a metabolizao das drogas
resultando consequentemente em efeitos adversos bem como a interao droga-droga. (Devlin
2002, Galli & Feijoo 2002).
A reao geral de oxidao catalisada pelo citocromo P450 pode ser representada
conforme o seguinte esquema:

NADPH + H + O2 +RH NADP + H2O + ROH

Onde, RH representa um substrato oxidvel (droga), e ROH o metabolito hidroxilado,

onde a reao final sempre catalisada por uma enzima P450.
O sistema microssomal dos citocromos P450 so metabolizadores de uma ampla
variedade de compostos caracteristicamente lipoflicos, de origem endgena ou exgena. O
processamento qumico efetuado por essas enzimas envolve hidroxilao de um tomo de
carbono de um grupo metil, hidroxilao de um carbono metileno de um hidrocarboneto alcano,
hidroxilao de um anel aromtico para produzir um fenol, bem como a adio de um tomo de
oxignio em uma ligao dupla para formar um epxido. Tambm podem promover reaes de
desalquilao onde o grupo alquila ligado a tomos de oxignio, enxofre ou nitrognio so
removidos. Oxidao de tomos de nitrognio, enxofre e fsforo e desalogenizao tambm so
catalisadas por essas formas de enzimas. (Devlin 2002, Bibi 2008 aput Nelson et al ;
1993,Santiago 2003)
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7.1. Classificao das enzimas P450

O termo citocromos P450 se refere ao fato de que quando est reduzidas, o monxido de
carbono (CO) se liga a estas enzimas e produz um espectro de absoro caracterstico que
apresentam um pico de aproximadamente 450 nm, ou seja, a desiguinao P450 refere-se ao
piguimento com absorbncia em 450 nm. Ao se desiguinar os citocromos utiliza-se geralmente
escrita arbica aps CYP. Este nmero representa a famlia do citocromo, seguida por uma
letra maiscula que representa a subfamlia e um segundo numero terminal que se refere forma
individual da enzima com base as suas seqencias diferencias de aminocidos. Em homens, sabe-
se que existem cerca de 30 enzimas CYP que esto envolvidas na metabolizao de drogas cujas
enzimas esto distribudas nas famlias 1 a 4. (Devlin 2002, Bibi 2008, Galli & Feijoo 2002)
Estima-se que 90% das drogas oxidadas so processadas pelas enzimas CYP 1A2, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Em termos de atividade funcional no organismo humano o CYP 3A4 e
CYP 2D6 so as isoenzimas de maior relevncia quantitativa. O CYP 3A4 o principal P450 que
metaboliza drogas no homem. encontrado no trato gastrointestinal e no fgado e responsvel
pela baixa biodisponibilidade de muitas drogas (Devlin, 2002). Devido o fato dos citocromos
P450 apresentarem uma ampla variabilidade no que se refere aos seus substratos, um composto
pode ser metabolizado por mais de uma isoforma de citocromo P450. (Bibi 2008 aput; Bertilsson
1992).

8. Efeito dos Citocromos P450 Sobre a Atividade dos frmacos

A metabolizao de drogas pelos citocromos faz-se mecanisticamente pela insero de 1

tomo proveniente do oxignio molecular (monoxigenao) na molcula do frmaco com o
objetivo de hidrossolubilizar o composto para facilitar sua excreo. A reao iniciada quando o
substrato se liga ao ferro heme da enzima. Isso leva a uma alterao comformacional na enzima
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que conseqentemente leva a um aumento no potencial de reduo da permitindo assim que esta
seja reduzida pelo recebimento inicial de um eltron em sua molcula. (Devlin, 2002)
Eltrons no podem ser transferidos quando o substrato se encontra ausente porque o
potencial de reduo termodinamicamente desfavorvel. O recebimento deste eltron faz com
que o on frrico do grupo heme se reduza para on ferroso o que permite a fixao do oxignio
molecular facilitando a transferncia de um segundo eltron. O recebimento de um segundo
eltron leva a ativao do oxignio molecular, este se cliva permitindo assim que um tomo de
oxignio seja inserido no substrato, e o outro se combine com prtons e dois eltrons para formar
gua. O dois eltrons requeridos pela enzima para a reao de monoxigenao so doados pela
coenzima Nicotinamida Adenina Dinucleotdeo Fosfato em seu estado reduzido (NADPH).
Conforme figura1.

Figura 1: Ciclo cataltico do Citocromo P450.

Embora o processo de biotransformao tenha por funo facilitar a excreo de

compostos lipoflicos muitas vezes esse processamento traz certos efeitos molcula referida j
que houve uma modificao qumica na estrutura desta, que podem eventualmente levar a srias
conseqncias biolgicas relevantes, sendo: inativao, ou ativao de drogas, formao de um
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metablito txico, e alteraes no padro de induo de enzimas que podem ter impacto na
metabolizao de outras drogas. (Devlin, 2002; Galli & Feijoo, 2002)
Na inativao a forma ativa de uma droga convertida em uma forma inativa, o que
pode diminuir os efeitos danosos em potencial, por exemplo, o diazepan metabolizado em
oxazepan biologicamente inativo que posteriormente passa por metabolizao de fase II com
acido glicurnico antes de ser eliminado. Porem quando a inativao feita de forma exarcebada
pelo metabolismo aumentado decorrente de efeitos indutivos desencadeado por outras drogas, o
frmaco pode no desempenhar seus efeitos de forma efetiva j que a quantidade de droga ativa
pode no estar em quantidade suficiente para desencadear seus efeitos teraputicos. Outras drogas
so biologicamente inativas (pr-farmacos), que aps serem metabolizados por um citocromo
P450 tornam-se biologicamente ativo. (Thomas 2000, Devlin 2002)
A droga terfenadina, um antagonista de receptor de histamina torna-se
farmacologicamente ativo somente aps hidroxilao seqencial por CYP 3A4. Alem da
ativao ou inativao de xenobiticos a monoxigenao por esse sistema enzimtico pode
resultar na formao de metabolitos txicos de enorme reatividade. (Devlin, 2002)
O benzo [] pireno um carcingeno relativamente fraco produzido pela queima de
carvo e combusto de produtos presentes no tabaco que aps ser metabolizado por CPYs 1A1,
1A2 e 1B1 em benzo [] pireno-7,8-di-hidroxidiol-9,10-epxido, um carcingeno muito mais
potente. Como esse composto pode interagir com o gene p53 este tem efeito carcinognico no
homem. Assim as atividades de monoxigenase dos CYP, alm de interferir no efeito
farmacolgico de alguns compostos podem causar danos celulares pela formao de molculas
altamente reativas.

9. Polimorfismo Gentico na Biotransformao de Drogas

Alem do efeito indutor de diversos compostos exgenos como drogas, aditivos de

alimentos que eventualmente podem alterar o padro de expresso dos genes codificadores de
enzimas citocromo P450 hepticas e extra-hepticas, os indivduos podem vir a ter diferenas em
suas taxas de metabolizao de drogas especficas devido ao fato de seus genes de CYP
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apresentarem diferenas individuais em sua seqncia desoxiribonucleotdicas, o que chamado
polimorfismo. (Devlin 2002, Santiago et al 2002).
Sabe-se que esta diferena nas seqencias de DNA encontrada em aproximadamente
em 1% da populao, e so essas diferenas genticas que determinam a individualidade na
biotransformao das drogas (Devlin 2002, Kvitkok 2004).
Geralmente essas variaes esto presentes em grupos tnicos especficos sendo
freqentes os efeitos adversos a certas drogas. Muitas das pessoas que so originarias da Arbia
saudita e da Etipia apresentam uma alta expresso de CYP 2D6, Uma isoforma
biotransformadora de uma variedade de drogas, inativando seus efeitos. Com base neste
conhecimento a populao pode ser dividida em dois grupos: metabolizadores intensivos e
metabolizadores ruins, dependendo dos nveis de expresso de CYP 2D6. Se uma droga em
particular necessariamente eliminada aps hidrosolubilizao por esse sistema, os
metabolizadores ruins podem ter auto risco de reaes adversas a mltiplas drogas. .(Devlin
2002, Galli & Feijoo 2002, Koifman et al 2007,Reilly et al 2008,Lasha 2008 ,Kvitko 2006)

10. Induo dos Citocromos P450 e Interaes droga-droga.

A induo de citocromos P450 especficos pode diminuir os efeitos teraputicos das

drogas porque aumento nos nveis hepticos de P450 exarcebam a taxa de metabolismo e,
portanto, inativao e/ou excreo de drogas. (Santiago et al ;2002, Devlin 2002).
Os nveis e a atividade das enzimas desse sistema em uma pessoa influenciaram o efeito
de uma droga sobre sistema orgnico. Dessa forma, compostos indutores ou inibidores da
atividade P450 ou polimorfismo de seus genes estruturais podem produzir efeitos inesperados. Ao
se alterar o metabolismo de uma droga em particular podem-se causar efeitos inesperados e
adversos que de grande relevncia e indivduos que utilizam uma combinao mltipla de
drogas. (Devlin 2002, Santiago et al 2002).
Existem drogas que so primariamente dependentes de biotransformao por CYP,
assim a inibio de formas especifica desse sistema enzimtico poder levar ao acmulo da
droga-substrato ate atingir concentraes potencialmente txicas. Quando ocorre induo do
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sistema microssomal do citocromo P450 pode haver uma supermetabolizao levando a
subconcentraes ineficientes no que se refere efetividade farmacolgica. (Devlin 2002,
Santiago et al 2002,Finn 2009,Robotton 2003).
Denomina-se interao droga-droga aos efeitos indesejados causados pela induo ou
inibio dos citocromos P450. Se essas drogas indutoras ou inibidoras forem administradas com
outras drogas que so normalmente metabolizadas por essas enzimas, o tempo de vida destas ser
alterado. Muitas vezes, essas drogas ao afetarem sistemas crticos levam a resultados fatais.
Quando h formao de molculas reativas, estas por sua vez podem levar a formao de
adulctos que danificam protenas hepticas e causam hepatite quando o sistema imune responde a
essas protenas anormais. (Devlin, 2002). O numero de pacientes que sofrem reaes devidas
interaes medicamentosas grande. Principalmente quando se utiliza uma combinao de
frmacos. ( Devlin 2002, Reilly & Yost 2008,Cruciol & Thompson 2006,Robotton 2003).
Os mecanismos de induo dos citocromos P450 esto regulados a nvel transcripcional
ou ps-transcripcional. No existe possibilidade de prever o modo de induo baseado no
composto indutor. Algumas molculas exgenas causam a induo/inibio pela interao com
receptores citoslicos especficos. Um dos mais estudados o receptor de arilhidrocarboneto
(Ah), que ao interagir com alguns compostos transferido para dentro do ncleo celular por um
translocador causando alteraes em nvel de expresso em seqncia de desoxirribonucleotdeos
de seguimentos especficos da molcula de DNA. (Devlin, 2002)

10.1 Acetaminofeno (paracetamol)

O acetaminofeno uma das medicaes mais utilizadas como analgsico e antipirtico,

disponibilizada isolada ou como componente de mais de 100 medicaes comercializadas sem
receita mdica (Devlin, 2002). A biotransformao desta droga feita pela CYP 2E1
(dimetilnitrozamina-N-desmetilase). Esta forma de CYP P450 responsvel pelo metabolismo de
molculas orgnicas, incluindo alcois, halognios, e alguns agentes anestsicos (Bibi 2008,
Contran et al 2000).
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Um indutor desta forma de enzima o etanol. Por conseguinte a ingesto de lcool em
um perodo de 6 a 7 horas causa um aumento de 22% no metabolismo do acetominofeno. Quando
a ingesto deste se faz concomitantemente ou logo aps o uso de bebidas alcolicas, a atividade
do paracetamol retardada porque o etanol assim como acetaminofeno, um substrato para CYP
2E1 e conseqentemente compete pela ligao no stio ativo da enzima. (Devlin 2002, Sisamn
2003). Normalmente o acetaminofeno metabolizado primariamente por reaes da fase II, por
vias de glucuronidao e sulfatao levando a formao de conjugados polares, inativos, que so
excretados facilmente pelo sistema urinrio e demais vias de excreo farmacolgica. Como os
nveis de CYP 2E1 so baixos em comparao com outras formas de P450 a metabolizao do
paracetamol feita primariamente pela conjugao das reaes assintticas da fase II. (Sisamn
2003, Devlin 2003, Marcolinn et al 2004, Kiszka & Buszewicz 2008)
Assim, no consumo crnico de lcool CYP 2E1 est ou induzido em maiores
quantidades, assim o paracetamol metabolizado em maior intensidade levando a um aumento na
produo de seu metablito txico N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQ1), um composto muito
reativo que pode se conjugar com estruturas proticas causando estresse oxidativo e toxicidade.
(Devlin 2002, Nues 1999, Sisamn 2003).

10.2 Omeprazol.

O omeprazol um frmaco utilizado no tratamento de ulcera gstrica devido sua

atividade inibidora na bomba de prtons gstrica. (Bibi 2008 aput; Unge 1997). A sua
biotransformao feita primariamente pela CYP 2C19 e CYP 3A4 que os convertem nos
metablitos hidroxiomeprazol e sulfona de omeprazol respectivamente. Estudo tem demonstrado
que o omeprazol reduz a excreo plasmtica e prolonga a meia vida das drogas fenitoina e
diazepan, no afetando aparentemente o volume e a distribuio bem como as ligaes destes as
protenas plasmticas.
Resultados de estudos farmacocinticos demonstraram que o omeprazol um inibidor
competitivo do CYP 2C19, assim sendo o omeprazol interfere na eliminao de outras drogas por
inibir a funo de oxidases no fgado humano. (Bibi, 2008)
 15

10.3 Rifampicina

Rifampicina uma droga bactericida utilizada no tratamento de tuberculose. Este

frmaco possui uma alta atividade de induo heptica referente ao metabolismo das drogas pelo
P450. Consequentemente o efeito farmacolgico de algumas drogas especificas se encontra
reduzido devido acelerada metabolizao destas drogas.
Terapeuticamente isso poderia ser um problema quando se faz necessrio a combinao
de drogas.
Rifampicina induz CYP 3A4 e CYP 2C9 que so metabolizadoras de ciclosporina,
diazepan e esterides alterando consideravelmente a meia vida destes frmacos, e determinando
subefetividade farmacolgica (Bibi, 2008).

10.4. Terfenadina

Terfenadina o primeiro anti-histamnico H1 no sedativo. Esta rapidamente oxidada

pelo CYP 3A4 em dois metabolitos: aciclinol e um lcool derivado da oxidao de um grupo t-
butilmetil. O lcool posteriormente oxidado para um cido carboxlico pelo CYP 3A4 ou
desidrogenase. Este cido carboxlico ento se liga a um receptor histamnico H1, onde alivia
sintomas alrgicos.
A oxidao da terfenadina pelo CYP 3A4 pode ser inibido fortemente pelos antifngicos
azlicos ou agentes antimicrobianos como o cetoconazol e eritromicina. Alguns Experimentos
foram realizados em seis voluntrios sadios por Honing et al. em 4 homens e 2 mulheres, com
idades entre 42 e 35 anos. Foi administrado terfenadina em doses de 60mg continuamente por 7
dias entre intervalos de 12horas, ao mesmo tempo em que se administrava concomitantemente
doses orais de cetoconazol (200mg/12hrs). Farmacocineticamente foram obtidos perfis para
firmar o estado terfenadina administrada sozinho ou aps a adio de cetoconazol. A partir disso,
 16
foram obtidos eletrocardiogramas aps uma semana, tendo terfenadina sozinha, e aps adio de
cetoconazol regime (Bibi, 2008)
Concentrao sricas de terfenadina e seus metabolitos cidos resultaram em intervalos
QT corretos. Sempre subjetivos a uma deteco de nveis de terfenadina no metabolizados aps
a adio de cetoconazol associado com o prolongamento QT. Somente dois das seis pessoas
foram submetidos ao tratamento completo da coadministraao de cetoconazol. Quatros das
pessoas foram submetidos a um reduzido perodo de cetoconazol por causa das anormalidades na
repolarizao no eletrocardiograma. Foram observadas redues significativas do metablito
acido da terfenadina durante a administrao de cetoconazol.
Portanto, concentraes de terfenadina se elevaram no sangue pelo uso concomitante
de cetoconazol. Altos nveis de terfenadina no sangue esto associados a vrios problemas
cardacos incluindo disritmias e anormalidade nos ritmos ventriculares. Assim a co-
administrao de frmacos que alteram a atividade de citocromos especficos podem causar srias
conseqncias ao indivduo (Bibi 2008 et al Honing).

11. Consideraes Finais

Como as biotransformaes mediadas pelos Citocromos P450 hepticos podem interferir

diretamente sobre o efeito farmacolgico, bem como levar a formao de metablitos
potencialmente txicos, a co-administrao de drogas somente ser efetuada de forma segura
quando se considerar as possveis interferncias e conseqncias da atuao desse sistema sobre
os frmacos. Alm disso, como a exposio humana a produtos qumicos e o uso de
medicamentos est aumentando consideravelmente, possvel que no futuro seja necessrio um
estudo mais detalhado sobre os efeitos danosos, bem como os fatores fisiolgicos, celulares e
moleculares envolvidos na metabolizao de xenobiticos.

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Figura 1:http://www.tcm.phy.cam.ac.uk/~mds21/thesis/node49.html,Acessado em 22/06/09