Rev Med. Hosp. Na!.

Nl'\os Costa Rica 19 (2):31-46, 1984

SINOROME DE BETA TAlASEMIA MENOR

1. Aspectos Genticos y Moleculares;

consideraciones clnicas

Dr. German f. Senz* y Dr. German Snchez**

INTROOUCCION

la palabra talasemia se deriva del griego "thalassa" Que significa mar. Esta
enfermedad hematolgica tiene su asiento en una perturbacin hereditaria de los
cromosomas que contienen los genes estructurales que regulan la sntesis de las va-
rias cadenas de globina de las hemoglobinas (Hbs), las cuales son estructuralmente
muy similares. Las Hbs humanas figuran entre las protenas ms extensamente
estudiadas. la Hb A o Hb normal del adulto se compone de dos tipos de cadenas
polipeptdicas, alfa y beta, con 141 y 146 amiocidos o residuos, respectivamente.
Un par de cada tipo de cadena de globina interacta con dos grupos heme para for-
mar finalmente un tetrmero funcional de Hb A, existiendo unos 350 millones de
stos en cada eritrocito.
la existencia de beta talasemia ({3 - tal) en Costa Rica est bien documentada
(30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 55, 56). Se destaca en uno de los trabajos
nacionales el hallazgo de una frecuencia de 0,25% del rasgo o condicin heteroci-
gota de esta enfermedad hereditaria, en 12.000 nios de una poblacin escolar
representativa de todo el pas (36). Siendo un trastorno de la Hb relativamente fre-
cuente en nuestro medio, deseamos plantear en esta primara entrega las caractersti-
cas clnicas, genticas y moleculares ms importantes de esta patologa hereditaria
de la Hb, la cual a menudo pasa inadvertida o es errneamente diagnosticada.

Aspectos genticos y moleculares:

El estudio de las talasemias y la construccin de un mapa completo de los genes

de la Hb han sido procesos paralelos. Los genes <x, aparentemente idnticos e nti-
mamente ligados, se encuentran en el cromosoma 16, siendo precedidos, de acuerdo
con la posicin 5' - 3', por los dos geries embrinicos de globina Zeta (de la Hb
Portland) (15).
El gene ~ se encuentra en el brazo corto del cromosona 11, estando ntimamente
ligado hacia el lado 5' con el gene 'Y (de la Hb A2), el cual a su vez se halla precedi-

* Centro <:te Investigacin en HemoglobInas Anormales y Trastornos AtInes lCIHATA), UnI-

versidad de Costa Rica, San Jos, Costa Rica.
** Servlcl.. de Hematologa. Hospital caldern Guardia, C.C.S.S. San Jos -- Costa Rica.

31
 32 REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NIKlOS DR. CARLOS SAENZ HERRERA

do por dos loci de cadenas 'Y (de la Hb f). quienes a su vez se ven precedidos por el
locus de la cadena embrinica epsilon (de la Hb Gowed (12). En tanto las O:-tal
son fundamentalmente el resultado de genes no funcionales, salvo la variante rP-tal
que tambin se produce por deleciones en el cromosoma 11. Todos estos asombro-
sos hallazgos son producto de sofisticadas tcnicas de biologa molecular.
En cada estado del desarrollo fetal humano los genes de los cromosomas 11 y 16
son activos. La ms temprana Hb es la Gowr I (Z2e2). Aproximadamente a las 8
semanas de gestacin empieza a sintetizarse la Hb F (0:2152), Ourtante este perodo
transicional se logran demostrar otros dos tetrmeros: la Hb Gower 2 (0:2E2l Y la
Hb Portland (Z2 'Y2). Comenzando justamente antes del nacimiento. la Hb F es
reemplazada gradualmente por la Hb A (0:2132) Posteriormente hace su aparicin
la Hb A2 (0::22>' A los 6 meses del nacimiento 97-98% de la Hb es A yaproxima-
damente un 2,5% es A2' Algunas clulas persisten con Hb F, encontrndose en el
adulto aproximadamente un 1% de la misma.
El estudio de los mecanismos moleculares de las talasemias ha experimentado
recientemente un gran progreso gracias al desarrollo de nuevas tcnicas basadas en
el anlisis secuencial de las molculas de mRNA, y la sntesis de duplicados de frag-
mentos de DNA o ONA complementario (cONA) a partir de mRNA globnico me-
diante reacciones cstalizadas por una transcriptasa reversa. Los cONA as obtenidos
pueden utilizarse en tcnicas de hibridacin, una de cuyas aplicaciones ms recien-
tes es el llamado anlisis restrictivo, que consiste en la digestin del ONA celular
mediante endonucleasas y la posterior electroforesis de los fragmentos obtenidos en
geles de p01iacrilamida. Los fragmentos de ONA una vez separados son sometidos a
hibri~acin mediante cONA marcado con p 32 y finalmente analizados por autorra-
diografa (gel-blottint) (45). Siendo las talasemias un grupo de desrdenes en los
cuales se halla reducido el grado de produccin de una o ms de las cadenas de glo-
bina, y existiendo varios tipos de cadenas polipeptdicas en las hemoglobinas huma-
nas, son numerosos los puntos metablicos en donde su sntesis podra estar trasto-
cada (20, 50). Por lo tanto, la enfermedad talasmica no es un desorden nico a Oli-
vel molecular. En las beta talasemias ({3 - tal) por consecuencia, existe una conside-
rable heterogeneidad, puciendo ser clasificadas gruesamente en dos grupos:
3+ -tallen
e
el cual hay reduccin de la sntesis de cadenas {3 y 3O-tal en don-
de no existe sntesis del todo (Cuadros 1 y 2). Se ha demostrado que el
comienzo, la elongacin y la terminacin de las cadenas (3 son normales en
JJ+tal (6). La evidencia presente indica que el defecto molecular de fondo en la fre-
cuente ~tal es una produccin reducida de mARN (48), el cual puede resultar de
una anormalidad en el proceso de la transcripcin del mARN (21,46). Como resul-
tado de ello, la sntesis de cadenas {3 se halla disminuida de un 5 a un 30% de lo
normal (46, 48). La (3O-tal es un desorden an ms heterogneo a nivel molecular.
En algunos casos no hay mARN detectable en el citoplasma (3), y en otros se ha
demostrado un mARN anormal o inactivo (13). En la gran mayora de los casos
investigados de po-tal se ha comprobado que los genes de cadenas {3 se hallan intac-
tos, en tanto que en la variedad O(30-tal hay prdida de ese gene y usualmente par-

te de los genes O 126>' Por lo tanto, la J30-tal y la O(30-tal caen en un nmero impor-
tan.te de eventos moleculares: prdida de genes {3 y o parte de stos; prdida oca-
sional de parte del gene de globina {3 (24); presencia de genes pero ausencia de pro
 5aeol G. & G. Snchez: BETA TALA5EMIA MENOR 33

duccin de mRNA; produccin de un mRNA no funcional; y produccin de un

mRNA funcional el cual no se utiliza en virtud de Un defecto traslacional (16).

Cuadro 1

Tipos de Beta-Talasemia clsica

Tipo Hete rocigota Homocigota Defecto molecular

(JJ tal. menor, tal. mayor: no heterogneo: defectos de madu-
~'5% Hb A2 hay Hb A, racin del mRNA, entre otros;
~98% Hb F tambin delaciones y defectos de
traduccin del mRNA.
(f Imedterr tal. me'1Or, tal. mayor; defectos de maduracin nuclear
neo) ~ 5'Y,;'Hb A ~ 10-20% Hb A, del mRNA, al menos en algunos
Z
~70-80% Hb F casos
{f (negro, prrl tal. menor, tal. intermedia; idem
'5'/' Hb A 2 ~ 80-50 1}- Hb F,
~ 50-70';; Hb A
Hb A2 normal
(tipo 1, "si ten- hematolog a ligera tal. no definido
cioso") prcticamente intemltldia;
normal; Hb A2 y 1030% Hb F,
Hb F normales Hb A 2 alta
Hb A 2 normal
(tipo 2, "inmo- rasgo r atasrnico no descrita no definido
vil") clsico;
Hh A2, Y Hb F
normales

Cuadro 2

Hallazgos h;matolgicos en sndromes de ~ - talasemia menor o heterocigota

morfologTa razn
De~orden anemia VCM e rittoc lca Hb A 2 Hb F sinttica
anormal {3/o:(*)
{3 o ta I O + N-' O
~+ tal Imediterr-
ne,f# O + N-. D
{3 tal (africano) O + N-l O-N
0t81 portador
severo ++ O +-+ NI O
{3 tal portador
silente N N N O
{3 tal portador
inactivo O + N N O
/3 o tal O + O-N I O-N
o{3 + tal (silentel N N N DN
'Y~tal (O?) t O + N N O
Hbs Lepore + O + O-N N-' O
Hb K Woolvvich O + I N O

+ presente, -ausente; N=normal; D=disminucin; I-::-incremento. (*) l1ormal-'---1,0; DO

0,5-0,7.
(no se incluyen en el cuadro los diversos sndromes de persistencia heredItaria de Hb F. to'
cuales presentan mucha semejanza molecular con las o{3 tal. considerjlldose!es tln la detua'd~d
como ligadas a dichas talasemias pero con excelente compensacin a travcs de la prOdUI'UDII
adecuada de Hb F 1
 34REvl5TA MEDICA HOSPll AL NACIONI-'I DE: !\j1r'105 01'< ~ARI ,1':0 '"AEN rlEI'<I-H >-l .....

las mencionadas tcnicas de transcripcin reversa del RNA en DNA. de los ana
lisis de restriccin enzimtica y, especialmente las ltimas tCnicas en torno al do
naje del ONA en plsmidos y fagos (5, 25, 46). han permitido mayores progresos en
la comprensin de las bases moleculares de los sndromes talasmicos. Una viSin
ligera de estas sorprendentes investigaciones se indican a continuacin con el fin de
interesar al lector en los finos detalles de los trastornos moleculares que originan el
pleomrfiC!o cuadro de la {3 . tal. Para efectos didcticos, en la Fig. 1 esquematiza-
mos la anatoma de un gene de (3 globina. El gene contiene:
a) secuencias de nucletidos que pueden ser transcritas en una molcula de RNA
nuclear y que aparecen en el RNA maduro y que se denominan exones; b) secuen-
cias que son transcritas en el RNA nuclear pero que no aparecen en el mRNA madu-
ro porque son eliminadas en el ncleo (Fig. 2). que se denominan intrones (tambin
llamadas intetvening sequence-IVS-), V que permiten la unin de las secuencias
correspondientes a los exones, fenmeno que se conoce con la denominacin de
"splicing" (empalme). De todos modos, no todas las secuencias que aparecen en el
mRNA son traducidas en protenas V su funcin se desconoce. los mecanismos de
regulacin de la transcripcin no se conocen, pero implican probablemente secuen-
cias de DNA que distan algunos centenares o quiz millares de nucletidos del Hene
de g/obina.

Fi"ra 1

Eoquem. de la sn.toma d. un gene de :; 9101>,". (27)

ATA: seal de rE.'ccnocl.we!1to para la ~A po~imerasa

AC: CAP SI1'E-lngar d~ tnici.o ~ la transcri.pciI

ATG(AUG ero el ~.q sellel d~ lnlcie de tradur<..:100

iJ\fAM: s,.0<11 pat"a ;.;, \lIlL de: 1 P('l1. l\

TAA: seal de termlnacin

5 3

L_ _ _o. J bases

~.;@ S'~<.;ue"cia transcrit.a. llreHcntu en (' 1 m~.JA. no l raducl.rirl

 .,ae'.z G & G Snchez BETA rALA5EMIA MENOR

RNA nuclear

A B
1/1/1
A B e

UAA
AUG

m RJ'.1 A

Figura 2

Esquema del "Splicing" en el R NA nuclear

Se admite que la transcripcon se origina en correspondencia con el "cap site"

(que especifica la seal para la incorporacin de un nucletido particular; la 7-metil
guanosina) y que la presencia de la secuencia ATA, situada a una distancia de 23
nucletidos del "cap site", es importante para determinar el punto preciso de inicio.
Como se sabe, ciertas enzimas nucleares eliminan el RNA que corresponde a los
intrones y unen el RNA correspondiente a los exones; adems otro sistema enzim-
tico incorpora una molcula de poliadenosina (poli A) al extremo del RNA. En ba-
se a estos modernos conceptos, las beta talasemias se pueden dividir en:
1.- defectos de la maduracin de RNA nuclear
2.- defectos de la traduccin del mRNA.
Tan slo estos dos tipos de defectos estn bien documentados en el plano mole-
cular. Se ha sugerido la existencia de transcripcin pero no se han demostrado an
las bases moleculares de estas alteraciones.
A continuacin se resumen los principales defectos demostrados en los genes be-
ta de la globina (27):
1) Defectos de la maduracin del RNA nuclear
-{3 talasemia: la secuencia CQ!.GA, coloca-ia al micio del segundo intrn
UVS-21. es mutada a C~GA con modificacin del par crtico de nucletidos
GT El "splicing" no puede realizarse. Este tipo de alteracin se ha descrito en
pacIentes Italianos
J 'talasemia una secuencia TTGGTCT situada en el primer IIltron (IVS-11. es
 36REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NIOS DR. CARLUS SAENZ HERRERA

mutada a TT AGTCT, es deci r un solo cambio de nucletido (G "Al. As se

genera el par de nucletidos crticos AG, preceptivo en el IU9ar del "splicin9'"
Por efecto de estas mutaciones, el "splicing" puede efectuarse errneamente
uniendo el extremo del primer exn con un fragmento interno del intrn, en lu-
gar de hacerlo con el inicio del segundo exn. Por esto el mRNA que se forma I~S
anmalo y se destruye in-vivo por su inestabilidad. Slo se produce una pequea
cantidad de mRNA normal y por ello se trata de una {3 +talasemia, forma habi-
tual en Chipre, Grecia y otras regiones del Mediterrneo, incluida la poblacin
italiana (25).
2) Defectos de traduccin del mR NA
-{3 o talasemia de terminacin precoz. En una forma hallada en individuos chi-
nos (5), el triplete de nucletidos AAG que especifica el aminocido 17 (Ijsina)
muta a TAG. En el RNA, donde U (uracilo) corresponde a T (timina), el nUevo
codn UAG especificar la interrupcin de la traduccin.
Igualmente en individuos italianos, CAG (correspondiente a glutamina en posi-
cin 39) muta a T AG. En ambos casos, los ribosomas no logran traducir com-
pletamente el RNA porque se paran al llegar a la seal de bloqueo (codn termi-
nal UAG). Se trata de una {3talasemia.
-{3 talasemia de tipo Ferrara. El mRNA para la cadena beta est presente pero
no se traduce, muy probablemente por la falta de un factor proteico necesario
para iniciar la traduccin.
En ~ -tal la reduccin de la sntesis de cadenas {3 resulta de un incremento en las
proporciones de Hb A2 (0: 2 2) Y de Hb F (cx 2'Y2l. El tpico exceso de cadenas ex
en{3 O-tal no forma tetrmeros, por lo que no se forma la molcula 0:4 (16). En la
varianteO{3 O-tal la prdida de genes activa la sntesis de cadenas gama con el consi-
guiente aumento de los niveles de la Hb F y frecuente disminucin de los de la Hb
A2 en los heterocigotos. Dos fenotipos beta-tal incluyen a las hemoglobinas Lepare
y a la Hemoglobina K Woolwich (Cuadro 2), toda vez que en ellas hay disminucin
de sntesis de cadenas polipeptdicas, o~ (hbridas) en el primer caso, V ~ en el
segundo. La distincin hematolgica entre los tipos {3 + y {3tal no puede lograrse
a no ser dentro de un marco gentico apropiado que incluya el estudio concomi-
tante o asociado de una variante de la Hb A de cadenas {3 (8, 34), o por estudios de
sntesis de globina (28).
Las {3 talasemias son entonces desrdenes que surgen en ltima instancia en vir-
tud de una defectuosa sntesis de la cadena ~ de la Hb A, siendo esta cadena defici-
taria en su sntesis estructuralmente normal (excepto en los sndromes por Hb
Lepore). El desbalance sinttico da como resultado no slo una defectuosa hemo-
globinizacin de la clula, sino tambin fenmeno hemoltico tanto intramedular
como perifrico debido a la precipitacin intracelular de la cadena ex la cual es sinte-
tizada con un exce50 relativo. Estos eventos, ligeros en la {3 tal menor. son exagera-
dos y nocivos en la forma mayor o enfermedad de Cooley.

Fisiopatologa de la anemia en los sndromes de {3 -tal

los estudios in-vitro de sntesis isotpica de globina en {3 tal han permitido
adarar el mecanismo de anemia en estos desrdenes (2, 11,49), Para tales efectos
se utilizan reticulocitos perifricos o serie roja nucleada de mdula sea. En estos
 Saenz G. & G Snchez: BETA T AL..A5EMIA MENOR 37

sndromes se observa un desbalance sinttico entre cadenas <X y no <X (razn no r

mal= 1,0 ,.. 0,05), con exceso de sntesis de cadenas <X respecto de la {3. Esto sugiere
que un exceso de cadenas libres <X no se conjugan con otras cadenas dentro del eri-
troblasto y, por ende, en el eritrocito (20). En otros experimentos se ha compro-
bado que no existe del todo sntesis de cadenas (3, habindose sintetizado nicamen-
te Hbs F y A2 con cadenas <X libres (50). Estos hallazgos lograron agrupar a las {3-
tal clsicas en dos tipos: aquel en donde se produce Hb A Y aquel en donde del todo
no hay sntesis de cadenas (3. Estos cuadros son los que corresponden, respectiva-
mente, a las clsicas {3 +-tal y {3 O-tal (Cuadros 1 y 2), Las cadenas ex libres en exceso
son inestables y originan los cuerpos de inclusin que se encuentran en los precurso-
re de la serie roja (51). Estos eventos sintticos son ligeros en la (3 tal menor (Figura
3). Iguales comentarios pueden hacerse en torno a una variedad de l' tal denomina-
da O(3tal o F tal menor (Cuadro 2). En esta condicin heterocig"lta el cuadro hema-
tolgico es muy similar al de los dos tipos clsicos de (3 tal. Se caracteriza, eso s,
por niveles altos de Hb F (5-20%), con Hb A2 normal o ligeramente reducida.
Los eritrocitos {3 talasmicos presentan varias anormalidades metablicas. La
membrana es ms permeable al K+ y tiene una habilidad reducida para generar
ATP (14, 18, 19). Es muy probable que la formacin de cuerpos de inclusin de
cadenas o:: sean de alguna manera responsables de estos cambios fisiopatolgicos de
la membrana (51) Posiblemente la membrana sufre tambin dao por trauma
mecnico cuando los cuerpos de inclusin son removidos de las clulas por "pico-
teo" durante sus pasajes en los sinusoides esplnicos. La funcin anormal de la
membrana ocurre en mayor grado en aquellas clulas con mayor desbalance de
cadenas, por lo que aquellas clulas con un nmero relativamente mayor de cadenas
gama (Hb F) tendrn menos dao de membrana y una mayor sobrevida (10, 17, 18).
Finalmente hay una evidencia fue rte de que la pobreza hemoglobnica de las clulas
talasmicas puede contribuir con los cambios asociados de la funcin de la membra-
na {44l.
Los defectos en la sntesis del heme han sido claramente demostrados en (3 tal
(20). El heme inhibe la ALA-sintetaza, enzima responsable de esa sntesis (inhibi-
cin por retroalimentacin). Este defecto en la produccin normal del heme es pro-
bablemente el resultado de la acumulacin del mismo debido a la defectuosa snte-
sis de cadenas {3 y por ende de la Hb (hipocromia). As mismo existen cantidades
incrementadas de hierro dentro de los eritroblastos, el cual al sobrecargar a las mito-
condrias podra ser responsable de algunos de los cambios metablicos observables
en los precursores, tales como la regeneracin disminuida de ATP (51). Todas estas
observaciones sealan la importancia del exceso de cadenas ex en la patognesis de la
(3 - tal. tanto en sus aspectos hemolticos como de la eritropoyesis ineficaz (20, 43).
El grado de eritropoyesis ineficaz en unin de una vida acortada de los eritrocitos
produce el cuadro de anemia que se observa en estos sndromes, siendo ligero en las
formas menores y muy severo en las formas mayores de la enfermedad, clsicamen-
te denominadas como enfermedad de Cooley, de la cual hay tres casos descritos en
el pas (32, 37, 40). En estis ltimas, se une otro factor cual es la tasa elevada
-aunque no compensatoria- de Hb F, la cual siendo un pigmento con alta afinidad
por el oxgeno. llega a producir una considerable anoxia tisular y por lo tanto un
fuerte estmulo para la produccin de eritropoyetina, con marcadsma expansin
de la mdula sea que puede llegar a un eritrn fijo hipertrofiado tanto como 50 ve
ces lo normal (1) Es claro qua estos eventos fisiopatolgicos no suceden en tal gra-
do en las formas menores o rasgos de {3 -tal, objeto primario de esta revisin.
 38 REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NI~OS DR. CARLO~ SAENL HERRERA

Cromosomas
~

A grado de
OC1 sntesis A
------....:.-
normal .. ot..... t relativo--------- pool de
caden8S~libl'ffi

Geno lila
diploide IIb F N o ligo
(genes ac-
tiv08 1.,.-

,:~
'10 del na-
cillli En t o)

6~ g,a<3o \111 IIb "2 f

~2
slntEsls
normal
"'8
Fado
in tC:s
P:ia
g' normal 10 &2 A 4-
rl'tQl sfntesis
dIs.nInui<ta
PJ2

I
I
:3'
..... *=='
cromosomas
11

S1ntesis de t{b en ~ tal menor. El ejemplo es de (3+ tal en la

cual hay diGminucioo de la snteois de cadcn.>.s 13. El aumento
de la lIh ~ (parmetro Cl'fiCO de diagnstico) l~s producto de
la d1sminuCioo de c~denaa hacindose ms asequibles las Cll-
denaa aL para las d (1Ih ~ .

Figura 3
 Saenz G. & G. Sanchez: BETA TALA5EMIA MENOR 39

Aspectos clnicos:

En contraste con la intensa sintomatologa asociada con la {3 tal mayor, el pacien-

te con {3 tal menor a menudo no se da cuenta de su anormalidad hematolgica, ya
que por lo general no son sintomticos y pueden no ser anmicos (4). En la mayor
parte de los casos, el examen fsico es normal, pero, en algunos raros casos, puede
palparse la punta del bazo.
Estos pacientes no presentan ninguno de los estigmas usualmente asociados Con
la talasemia mayor, tales como hipertrofia de los huesos faciales (debido al aumento
de la hematopoyesis), dficit de crecimiento y desarrol.lo y aumento de la pigmenta-
cin cutnea (debido al aumento de los depsitos de hierro). En unos pocos casos
el tipo clsico de {3 tal menor con Hb A2 alta presenta una inusual severidad clnica
con moderada anemia, esplenomegalia y cambios seos, con complicaciones tardas
tales como lceras en piernas y litiasis biliar (23). A este tipo corresponde el clsico
reporte de Stamatoyannopoulus et al. (47), sugirindose Ique la esplenectoma pue-
de disminuir la severidad de la anemia al incrementarse la sobrevida eritroctica. Es
opinin de Weatherall (51) que los casos sintomticos de {3 tal menor -que son ra-
ros-, deben ser objeto de un estudio profundo tanto analtico como gentico antes
de clasificrseles as. El nivel de hemoglobina en la talasemia menor clsica est casi
siempre entre 11 V 13 g/di, aproximadamente de 1 a 3 9 por debajo del rango nor-
mal para edad y sexo (23), pero existe a menudo un grado moderado de eritrocito
sis que origina una disminucin de la HCM. Wood et al. (54) estudiaron un grupo
de nios {3 tal heterocigotos, a intervalos de 3 meses desde el nacimiento hasta un
ao de edad. Los niveles de Hb fueron consistentemente de 1 a 2 g/di menores a
travs del primer ao de vida en relacin con un control de nios normales de las
mismas madres. Tambin demostraron que el VCM y la HCM fueron tambin signi-
ficativamente menores y que la proporcin de Hb F declin ms lentamente en los
talasmicos.
En el frotis de sangre se observan microcitosis, hipocroma, punteado basfilo y
clulas en diana, pero estos cambios morfolgicos no son patognomnic~sI y pue-
den observarse, salvo los dos ltimos hallazgos, en un simple dficit de hierro, un
desorden adquirido relativamente comn. Por tal motivo se sugiere practicar cual-
quier parmetro que mida el status del hierro (protoporfirina libre o ligada a Zn,
FeS e J. de S., ferritina) antes de que se realicen investigaciones ms elaboradas
(23). En todo caso el diagnstico en la mayora de pacientes, debe establecerse con
certeza a travs de la electroforesis de la hemoglobina y con la demostracin de un
aumento en los niveles de Hb A2, de Hb F, o de ambos. La anemia microctica
hipocrmica de la {3 tal menor no responde al tratamiento con hierro, y sin duda la
administracin prolongada o excesiva de hierro a estos pacientes supone el riesgo de
una hemosiderosis (4). Por otra parte, una deficiencia concomitante de hierro pue-
de deprimir los niveles de la Hb A2 en {3 tal menor (4, 52, 53), hecho que puede
establecer una confusin diagnstica importante, especialmente en mujeres embara-
zadas y en la niez temprana. La mdula sea en esta condicin mnor muestra
ligera hiperplasia eritroctica de pobre hemoglobinizacin, con ocasionales inclusio
nes, siendo infrecuente la transformacin megaloblstica -vista usuftlmente en el

embarazo-; eS ligera la eritropoyesis ineficaz, pero la sobrevida eritroctica es normal
o cercana a ella (51). En una serie de 15 mujeres gestantes con {3 tal menor, cuatro
 40 REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NIr\lOS DR. CARLOS SAENZ HERRERA

eran deficientes en hierro, como pudo deducirse por los niveles de hierro en el suero
y los depsitos en la mdula sea, mientras que 5 presentaban una hemosiderosis
probablemente debida al tratamiento previo (9). La gestacin en mujeres con {3
tal menor Se complica primordialmente por un aumento en la gravedad de la anemia
durante las 24 a 28 semanas de gestacin. En un total de 308 pacientes, recopiladas
de la literatura mdica, el nivel mnimo medio de hemoglobina fue de 9,3 g/dI (22).
Esto es ciertamente compatible Con una gestacin normal y, en la mayora de casos,
no fue necesaria ninguna otra teraputica. No obstante, en el paciente ocasional
puede descender este nivel hasta los valores considerados como anmicos intensos,
requiriendo entonces transfusiones para evitar complicaciones graves. En unas se-
ries (29), el 14% de mujeres embarazadas presentaban un nivel mnimo de hemoglo-
bina por debajo de 7,1 g/dI, y 2,5% por debajo de 6,1 g/dI. En nuestro medio se
han observado cambios semejantes (42). En otra experiencia clnica (22), se desta-
can los siguientes hechos: varias mujeres con {3 -tal menor desarrollaron insuficien-
cia cardaca congestiva secundaria a la anemia grave aparecida durante la gestacin.
Tambin sobrevienen con mayor frecuencia muertes perinatales debidas a hipoxia
intrauterina en el grupo de anemias graves. En el pasado, el dficit de cido flico
contribuy probablemente al9rado de anemia, sobre todo en el pacientes cuyo esta-
do nutritivo bordeaba lmites normales. Los suplementos de cido flico en estos
casos son hoy habituales, por lo cual resulta bastante rara la crisis megaloblstica
durante la gestacin.
Por otra parte, la gestacin en mujeres con {3 -tal puede evolucionar usualmente
sin complicaciones. No hay pruebas de que disminuya la fertilidad ni de aumento
en las prdidas fetales. El parto suele ser normal, y el peso medio al nacer tambin.
No paracen existir contraindicaciones para cualquier mtodo quirrgico, y es posi-
ble emplear cualquier tipo de frmaco o dispositivo contraceptivo sin temor a un
aumento en la incidencia de fenmenos tromboemblicos o de infeccin. El por
qu en una minora de mujeres gestantes {3 talasmicos puede surgr una serie de
problemas a causa de la agravacin de la anemia no est claro (8). Afortunada-
mente, como se indi.c antes, la paciente gestante heterocigota generalmente no
necesita asistencia especial, sino solamente una estrecha vigilancia como medida
de seguridad y slo en casos excepcionales puede ser necesaria una transfusin.
En cuanto a trastornos de la hemostasia observables en {3 -tal menor, Fernndez
et al. (7) demuestran una disminucin de la agregacin plaquetaria por diversos
agentes para el caso, excepto para la ristocetina. Igualmente estaba alterada la
adhesividad plaquetaria, siendo normales los tiempo de sangrado y de coagulacin
as como la retraccin del cogulo. Queda claro que la talasemia menor no puede
ser sospechada slo con las evidencias clnicas. Es por lo general un diagnstico
de laboratorio y no surgen problemas cllnicos, excepto -como se seal-, alguna
vez en la gestacin, o a causa de factores agravantes asociados, tales como infec-
cin (51). Prcticamente todos los heterocigotos entran en este grupo. Una vez
que estos pacientes con el rasgo deciden someterse a los cuidados mdicos, surgen
dos problemas principales (8): o se efecta un diagnstico errneo de anemia o
ictericia leve, o el proceso es clasificado como una forma intermedia de talasemia
al pasarse por alto una enfermedad asociada. Ambos errores pueden ser importan
tes. Los heterocigotos no son inmunes a otras causas de anemia, incluido el dficit
de hierro, ves ms seguro atribuir los sfntomas y signos a otro proceso distinto de
 Senz G. & G. Snchez: BETA TALA5EMIA MENOR 41

la talasemia. Otro error comn es la incapacidad para destacar la inocuidad del

proceso y su expectacin normal de vida, causando as un estado de ansiedad inne-
cesario. Una Importante fase en la prevencin de la deletrea forma de beta - tal
homocigota o mayor es la deteccin de los estados heterocigotas en la edad adulta.
Estos abordes analticos deben ser an ms exigentes en aquellas poblaciones en
donde se haya detectado una alta incidencia de las taras talasmicas (4). En este
sentido son necesarias pruebas de escrutinio en todos aquellos individuos con ane-
mia hipocrmica refractaria al tratamiento con hierro. Una vez identificados, los
individuos Con el trastorno deben recibir educacin a travs de un consejo genti-
co que les permita comprender la naturaleza de su trastorno hereditario y de sus
implicaciones genticas. Baste con recordar que dos individuos heterocigotas
afectados por {3 tal menor que deseen contraer matrimonio, tendrn una posibilidad
en cuatro de engendrar un hijo homocigoto severamente enfermo.

Poblaciones genticas de {3 - tal

Las {3 tal se hallan ampliamente distribuidas en las poblaciones mediterrneas, el

Este Medio, parte de la India y Pakistan y a travs del Sureste de Asia. En estas
poblaciones las frecuencias del gene para los diversos tipos de {3tal son del rango del
5 al 20%. Las {3 tal son raras en Africa excepto por algunos grupos aislados en el
Africa Occidental, notablernente en Liberia y en partes de Africa del Norte (51).
La {3 tal se presenta espordicamente en todos los grupos raciales, por lo que el
fenotipo racial no excluye el diagnstico de ninguna forma de {3 tal. La razn para
el mantenimiento del polimorfismo talasmico todava es desconocida (16). Alguna
evidencia relaciona la alta frecuencia del gene en algunas zonas con la existencia
previa de malaria falciparum (51 l. La F-tal o o{3 tal se localiza fundamentalmente
en las poblaciones raciales del Mediterrneo, con ocurrencia espordica en el Media-
no Este y en Africa (51). En cuanto al gene si!encioso de {3 tal, descrito por
Schwartz (44), White (53), cita que en G reci a lo poseen una de cada diez pacientes
con {3tal. En Costa Rica la investigacin de los sndromes de {3- tal ha sido proficua
(30, 31, 32,33, 34, 36, 37,38,39,40, 56). Destacamos la frecuencia de 0,25Sir, del
rasgo clsico en 12.000 nios escolares (36), es decir un caso por cada 400 nios, y
de 0,50 1Y, en 1000 nios pre-escolares y escolares del Cantn de Santa Cruz, Guana-
caste (41). Por otra parte, se han descrito dos formas mayores u homocigticas de
la enfermedad (32, 37), y una {J tal intermedia por la coneu rrencia de dos haploti-
pos anormales de {3 tal, {JO y (o{3)O (40). La existencia de los tipo {JO O e + se han
destacado en dos de esas publicaciones (32, 34, 40), as como el (o{J)O o F-tal (30,
311.

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