ANALGEZICE OPIOIDE

Terminologie
Opiul este un extract din sucul unei specii de mac (Papaver somniferum).
Opioid este orice substan endogen sau exogen care produce efecte similare morfinei.
Opiai (termen mai vechi) sunt derivai de sintez i semisintez ai morfinei.
Analgezice narcotice sunt opiacee care la doze mari produc somn narcotic.
Opiopeptide endogene sunt substane endogene cu structur polipeptidic i proprieti opioide,
care alctuiesc sistemul enkefaline - endorfin.

Receptorii opioizi - clasificare:

Receptori specifici (localizai presinaptic i postsinaptic): (mu): 1, 2; (delta): 1, 2; (kappa):
1, 2, 3
Receptori nespecifici: (sigma); (epsilon)
Efecte biologice mediate de receptorii opioizi:
(mu): analgezie spinal i supraspinal, euforie, mioz, deprimare respiratorie, constipaie,
dependen fizic, sedare, modularea eliberrii hormonilor i neuromediatorilor;
(delta): analgezie spinal i supraspinal, modularea eliberarii hormonilor si
neuromediatorilor;
(kappa): analgezie spinal i supraspinal, mioz, constipaie, deprimare respiratorie slab, efecte
psihotomimetice, dependen fizic, sedare;
(sigma): disforie, midriaz, stimulare respiratorie, halucinaii vizuale i auditive;
(epsilon): analgezie.
Au mai fost descrise formele: , , , i de receptori opioizi, dar caracterizarea lor este insuficient. Mai
bine caracterizat este ns receptorului ORL1 (opioid-receptor like, denumit i OP4). Poriunea proteic a
receptorilor opioizi este cuplat, prin intermediul unor proteine reglatoare G, de adenilat-ciclaz sau de canale
ionice (pentru K+ sau Ca2+). Receptorii se gsesc n dou stri interconvertibile, una cu afinitate mare pentru
agoniti, iar cealalt cu afinitate pentru antagoniti. Na+ favorizeaz cea de a doua form. Opioidele exercit
influene inhibitorii asupra neuronilor, corespunztor creterii efluxului de K+ i reducerii influxului Ca2+, cu
hiperpolarizare membranar consecutiv. n mod paradoxal, la nivelul unor tipuri de celule, activarea
receptorilor opioizi poate crete concentraia Ca2+ liber citosolic, att prin eliberare din depozitele intracelulare,
ct i prin influx prin canalele membranare dihidropiridin-dependente. A fost descris i o inhibare a adenilat-
ciclazei, cu scderea concentraiei de AMPc intraneuronal.

Sistemul opioizilor endogeni

Meyer, 1971 a observat faptul c implantarea de electrozi la nivelul unor zone ale substanei
cenuii cerebrale induce efect analgezic, efect antagonizat de naloxon. Rezultatele obinute au
condus la ipoteza existenei unor substane endogene (opiodele endogene) cu aciune
asemntoare morfinei, substane care ulterior au fost descoperite i caracterizate, structura lor
fiind peptidic, nu de alcaloid (precum n cazul morfinei).
Opioidele endogene acioneaz pe receptori specifici aparinnd familiei de receptori
transmembranari cuplai cu proteina G: (OP3), (OP2) i (OP1).
Opioidele endogene acioneaz ca neurotransmitori sau modulatori sinaptici cu funcii
inhibitorii, fiind concentrate n unele terminaii axonale.
I. O ncercare de clasificare a peptidelor opioide endogene dup provenien i aciune ar reda
urmtoarele trei grupe (cu meniunea c cercetri relativ recente au semnalat existena unei game
mult mai largi de peptide aparinnd acestei categorii, iar clasificarea are destule inconveniente):
1. Enkefalinele provin din proenkefalin (fiind generate prin proteoliz enzimatic), avnd
structur de pentapeptid:
met-enkefalina (metionin-enkefalin): Tyr-Gly-Gly-Phe-Met;
leu-enkefalina (metionin-enkefalin):Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu.
Din proenkefalin (proenkefalina A) provin i alte peptide opioide (peptidul E, Bam 22P i
metorfamida, plus un pentapeptid i un octapeptid), toate acestea avnd captul aminoterminal
reprezentat de met-enkefalin. De altfel, proenkefalina conine 4 cpii de leu-enkefalin i una de
met-enkefalin.
Enkefalinele au afinitate:
mare pentru receptorii ;
medie pentru receptorii (afinitatea pe aceti receptori este mai mare pentru
metionin-enkefalinei, n timp ce afinitatea leucin-enkefalinei este foarte redus);
slab spre absent pentru receptorii ;
Aciunea enkefalinelor este de durat medie.
Distribuia acestora n concentraii mai mari a fost semnalat la nivelul sistemului nervos
vegetativ simpatic (att preganglionar, ct i postgamglionar), dar i n creier. Neuroni enkefalinergici
au fost evideniai la nivelul striatumului dorsal i ventral.
2. -endorfina provine din pro-opiomelanocortin (POMC). Ali hormoni derivai din POMC sunt:
ACTH (hormonul adrenocorticotrop), -lipotropina, hormonii stimulatori al secreiei de melanin , i
MSH). Este un hormon cu 31 de aminoacizi, cu structura: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-
Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu.
-endorfina reprezint de fapt fragmentul C-terminal al -lipotropinei (aminoacizii 61 91).
Captul aminoterminal al -endorfinei reprezint de fapt metionin-enkefalina, dar -endorfina nu
reprezint un precursor met-enkefalinei.
-endorfina are afinitate:
mare pentru receptorii (mai ales) i ;
mic pentru receptorii ;
Aciunea -endorfinei este de (foarte) lung durat.
Pro-opiomelanocortina este sintetizat la nivelul glandei pituitare (adenohipofiz mai ales),
hipotalamus, mezencefal,n nucleul arcuat i nucleul tractului solitar. Dei exist relativ puini neuroni
care conin POMC la nivelul structurilor dopaminergice, aceasta a fost identificat la nivelul
striatumului ventral, nucleus accumbens i tuberculul olfactiv. A fost identificat i la nivelul plexului
nervos de la nivelul mucoasei gastrice.
3. Dinorfinele (A i B) provin din prodinorfin (PDIN, proenkefalina B), sub aciunea proteolitic a
prodinorfin convertazei 2 (PC2). Conine secvene de leu-enefalin, dar nu este identificat ca
precursor al acesteia.
Din prodinorfin se mai formeaz: dinorfina A 1 8 (conine primii 8 aminoacizi ai de la captul
aminoterminal al dinorfinei A), precum i -neoendorfina i -neoendorfina. De remarcat faptul c
secvena pentapeptidic aminoterminal a tuturor structurilor menionate ca provenind din
prodinorfin este de fapt leucin-enkefalina.
Dinorfina are afinitate:
mare pentru receptorii ;
medie pentru receptorii i receptorii .
Aciunea acesteia este de durat medie.
Localizarea neuronilor care sintetizeaz prodinorfin este asemntoare celor enkefalinergici
(hipotalamus, mezencefal, retrohipofiz, cortexul cerebral, mai ales n lobultemporal, amigdal,
hipocamp, i corpii striai). Dinorfina A are concentraii crescute n lobul central medular, acionnd
i ca agonist al receptorilor NMDA, n cazul unui proces inflamator (hiperalgezie de lung durat).
II. Descoperirea mult mai recent a altor peptide opioide adaug la clasificarea anterioar
urmtoarele:
1. Opioide endogene derivate din pronociceptin (orfanic-FQ):
nociceptina (orfanina-FQ) este cel mai recent descoperit endopeptid opioid. Are la
captul aminoterminal secvena: fenilalanin-glicin-glicin-fenilalanin, spre deosebire de endorfine,
cu care se aseamn structural, dar care prezint la captul aminoterminal secvena: tirozin-glicin-
glicin-fenilalanin. nlocuirea tirozinei cu fenilalanina la captul aminoterminal face ca aceste peptide
s nu acioneze ca agonist ai receptorilor , sau (pe care, de fapt, i antagonizeaz), ci fa de un tip
particular de receptor, denumit OP4 sau ORL1. Receptorii ORL1 se gsesc n cortex, amigdal,
hipocamp, nucleii septali, habenula, hipotalamus, mduva spinrii.
2. Opioide endogene derivate din prodermorfin i prodeltorfin:
dermorfina;
deltorfina;
deltorfina I;
deltorfina II.
Precursorii au fost identificai n pielea amfibienilor i reprezint heptapeptide amidate la captul
carboxiterminal, iar la captul aminoterminal prezint un reziduu tirozinic. Dermorfina are afinitate
selectiv pe receptorii , iar deltorfinele pe receptorii .
3. Substane cu precursor neidentificat:
endomorfina I;
endomorfina II.
Endomorfinele reprezint tetrapeptide amidate la captul carboxiterminal, iar la captul
aminoterminal prezint un reziduu d-tirozinic, avnd o afinitate remarcabil pe receptorii .
La nivel plasmatic, au fost identificate, n concentraii de ordinul picomolilor / mL, codein i
morfin, cu rol fiziologic neidentificat.
Inactivarea peptidelor opioide se face prin proteoliz (sub aciunea enkefalonazelor).

Rolul fiziologic al opioipeptidelor:

regleaz activitatea sistemului nervos vegetativ;
regleaz tonusul afectiv;
regleaz integrarea central i interpretarea durerii;
intervin n procesul de memorizare;
regleaz sistemul GABA-ergic;
intervin n mecanismul ocului traumatic i septic;
regleaz activitatea endocrin:
stimuleaz secreia de ADH, STH, prolactin (PRL);
inhib secreia de LH;
regleaz activitatea sistemului imun: proliferarea limfocitelor, chemotaxia, producerea de
anticorpi de tip imonoglobulin G.

Receptor Liganzi Localizare Mecanism de aciune Aciuni

endogeni
nucleul caudat Receptori cuplai cu proteine Gi/G0 analgezie supraspinal
neocortex dependen
(straturile inhibarea adenilat-ciclazei 1
celulare III i IV) AMPc intracelular
talamus
nucleus accumbens
efluxului de K+ (hiperpolarizare
amigdal membranar);
deprimare respiratorie
1 hipotalamus
mioz
2 endomorfine substana cenuie Receptorii presinaptici determin, dependen
3 -endorfina periapeductal secundar activrii, blocarea i euforie
inactivarea unor canale de Ca2+ sedare
voltaj-dependente,, i blocarea 2
3 inhibarea motilitii
eliberrii unor neuromediatori gastro-intestinale
excitatori (acetilcolin,
noradrenalin, glutamat, substan
P, serotonin); creterea
sensibilitii receptorilor 5HT3 la
serotonin.
 sistem limbic Receptori cuplai cu proteine Gi/G0 analgezie spinal
amigdala sedare

hipotalamus influxului de Ca2+ mioz
talamus inhibarea secreiei de ADH
putamen efluxului de K+. disforie
nucleus accumbens efecte psihomimetice
mduva spinrii Receptorii presinaptici determin,
1
hipocamp secundar activrii, blocarea i
2
dinorfine inactivarea unor canale de Ca2+
3
voltaj-dependente,, i blocarea
4
eliberrii unor neuromediatori
excitatori (acetilcolin,
noradrenalin, glutamat, substan
P, serotonin); creterea
sensibilitii receptorilor 5HT3 la
serotonin, i scderea produciei de
DAG i IP3.
nucleul caudat Receptori cuplai cu proteine Gi/G0 analgezie spinal analgezie
neocortex lob supraspinal
frontal inhibarea adenilat-ciclazei
nucleus accumbens AMPc intracelular
amigdal efluxului de K+.
bulb olfactiv
nucleii pontini Receptorii presinaptici determin,
neuroni mici din secundar activrii, blocarea i
1 enkefaline
coarnele inactivarea unor canale de Ca2+
2 -endorfina
posterioare ale voltaj-dependente,, i blocarea
mduvei spinrii eliberrii unor neuromediatori
corpi striai excitatori (acetilcolin,
sistem limbic noradrenalin, glutamat, substan
P, serotonin, dopamin i
prostaglandine); creterea
sensibilitii receptorilor la liganzii
menionai.

Administrarea repetata de opiacee:

Determina apariia fenomenului de toleran (efecte din ce n ce mai reduse, care necesita
creterea progresiva a dozei);
La persoanele tinere i sntoase: adicia se instaleaz rapid datorita activrii genelor c-fos
i c-jun (gene cu rol n transcripia anumitor proteine cum ar fi proteina G).
La persoane cu dureri cronice: nu se produce dependen prin administrare regulat
datorita dereglarii sistemului de producere a mediatorilor algogeni i a activitii genelor
c-fos,c-jun.

Opiaceele
I. Agoniti ai receptorilor opioizi
1. Alcaloizi naturali (derivai fenantrenici din opium Papaver somniferum)
a. cu afinitate mare fa de receptori
- morfin;
Morfina are afinitate maxim pe receptorii , afinitatea pe receptorii fiind mult mai
redus, iar pe receptorii deosebit de redus).
- tebain;
b. cu afinitatea medie / sczut fa de receptori
- codein (metilmorfina);
2. Derivai de semisintez
a. cu afinitate mare fa de receptori
- heroin (diacetilmorfin, diamorfina);
- hidromorfon;
b. cu afinitatea medie fa de receptori:
- oximorfon;
- etilmorfin;
- dihidrocodein;
- etorfin;
- diprenorfin;
c. cu afinitatea redus fa de receptori:
- oxicodon;
- dihidrocodein;
- hidrocodon;
Ultimele trei structuri sunt derivai sintetici ai tebainei.
3. Derivai de sintez
a. cu afinitate mare fa de receptori
a. 1. fenilheptilamine
- metadona;
- piritramida;
a. 2. fenilpiperidine
- meperidina (petidina);
- fentanil;
- alfentanil;
- sufentanil;
- remifentanil;
a. 2. derivai de morfinan
- levometadil (levometadil acetat, LAAM);
- levorfanol;
b. cu afinitatea medie / sczut fa de receptori:
b. 1. fenilheptilamine
- propoxifen (levo / dextro);
- dextrometorfan;
- dextromoramid;
b. 2. fenilpiperidine
- difenoxilat;
- difenoxin (metabolit activ al difenoxilatului);
- loperamid;
II. Agoniti pariali ai receptorilor :
- derivai fenantrenici: buprenorfina;
- alte structuri: tramadol;
III. Agoniti antagoniti (agoniti pe receptorii , antagoniti pe receptorii )
A. Derivai fenantrenici: nalbufina;
B. Derivai de morfinan: butorfanol;
C. Derivai de benzomorfon:
- pentazocina (agonist , antagonist / agonist parial ):
- dezocina;
D. Alte structuri: nalorfina;
IV. Antagoniti puri ai receptorilor :
cu aciune central i periferic:
- naloxon;
- naltrexon;
- nalmefen;
cu aciune periferic:
- alvomopan.
 Opiaceele naturale i cele de semisintez sufer un efect intens al primului pasaj, de aceea
se administreaza numai injectabil.
Traverseaza bariera hemato-encefalic (heroina traverseaza foarte rapid) i bariera feto-
placentar.
Se concentreaza n lapte, iar cele naturale i de semisintez i biliar (concentraii mari
pentru hidromorfon, oximorfon, heroin).
Metabolizare: hepatic. Morfina se metabolizeaz la: morfina 6-glucuronid (cu efect
analgezic mai puternic dect morfina); morfina 3-glucuronid (cu efect toxic la nivelul sistemului
nervos central).
Codeina se metabolizeaz la morfina n proporie de 10%; heroina se metabolizeaz la 6
monoacetilmorfina, care se metabolizeaz la morfin n proporie de 100%.
Eliminare: renal i parial biliar (cele naturale si de semisintez).

Opiacee efecte farmacodinamice

Efecte la nivelul sistemului nervos central:
analgezie: influeneaz dou componente ale durerii: interpretarea central a durerii (componenta
somatic) i componenta afectiv a durerii;
euforie: prin aciune pe receptorii ;
sedare (n special la vrstnici);
mioz (inhibarea nucleului oculomotor Edinger-Westphal din mezencefal cu afectarea adaptrii la
lumin; excepie face meperidina, care determin midriaz prin aciune anticolinergic; voalarea
vederii);
rigiditatea trunchiului (datorita aciunii pe receptorii opioizi medulari);
deprimarea respiraiei si scderea sensibilitii centrului respirator la variaiile concentraiei de CO2;
inhibarea centrului tusei;
inducerea de greuri i varsturi (stimularea centrului vomei).
Efecte periferice:
aparat cardiovascular: bradicardie, hipotensiune arterial (mai ales n ortostatism, mai ales la vrstnici);
creterea presiunii intracraniene;
aparat respirator: crete tonusul musculaturii bronice, scade secreia bronic;
aparat digestiv: crete tonusul peretelui gastro-intestinal i scade peristaltismul musculaturii gastro-
intestinale, scade secreia glandelor gastro-intestinale, constipaie, spasm al sfincterului Oddi, reflux
pancreatic;
aparat urogenital: crete tonusul i scade peristaltismul musculaturii cilor genitale, spasm al
sfincterului vezicii urinare, inhibarea contraciilor uterine;
stimularea eliberrii de histamina din mastocite (mai evident n cazul morfinei i al altor derivai
fenantrenici; este responsabil i de bronhospasm);
efecte asupra eliberrii de hormoni: stimuleaz eliberarea de ADH, STH, PRL; inhib eliberarea de LH;
efecte imunomodulatoare: chemotaxia PMN, proliferarea limfocitelor T, produc_ia de anticorpi de tip
Ig G.
Efecte farmacodinamice la care nu se obine obisnuin: mioza, rigiditatea trunchiului; constipaie.

Ci de administrare ale opiaceelor:

Morfina naturala: numai subcutanat sau intravenos; doza maxima admisa: 20 mg odat, 60 mg/24 ore.
Morfina sintetic (morfina sulfat): per os, transdermic, spray nazal, injectabil (subcutanat sau intravenos,
epidural), pompe implantate subcutanat (PCA = patient controlled analgesia), intrarectal;
Fentanil: injectabil, sublingual.

Administrarea opiaceelor n terapia durerii. Agonitii receptorilor sunt cele mai eficiente analgezice
cunoscute. Aciunea analgezic se realizeaz att la nivelul rdcinii posterioare a nervilor spinali, ct prin
activarea circuitelor cu rol n controlul durerii (cu traseu descendent dinspre mezencefal, prin cordonul
anteromedial al mduvei spinrii, ctre ganglionii spinali pe acest traseu nivelul receptorilor opioizi, dar i al
peptidelor endogene fiind deosebit de ridicat). Eficiena opiaceelor este maxim pe componenta secundar a
percepiei dureroase, nu pe cea primar (pe durerea de tip continuu, chinuitor, nu pe componenta iniial,
acut). Principala utilizare terapeutic este tratamentul durerii. Reducerea durerii neuropate este realizat doar
de ctre doze relativ mari din aceste substane, n schimb opiaceele sunt foarte eficiente n reducerea durerii de
tip emoional. Doze relativ ridicate de opiacee realizeaz efecte anestezice locale, mediate probabil prin aciune
la nivelul rdcinii dorsale a nervilor spinali. Se practic inclusiv administrarea intratecal sau epidural (mai
ales n obstetric), n acest caz efectele asupra funciei motorii i percepiei senzoriale fiind minime. Eficiena
superioar a fentanilului n administrare epidural se datoreaz liposolubilitii marcate (efectul se realizeaz
rapid). Analgezia controlat de pacient reprezint o metod de administrare a opiaceelor n care pacientul
poate optimiza singur doza administrat (administrarea se poate realiza pe cale intern, dar mai nou i prin
dispozitive tip pomp care asigur administrarea injectarea intravenoas, subcutanat, intramuscular sau
intratecal.
Fentanilul i derivaii (alfentanil, sufentanil, remifentanil) sunt utilizai n cadrul anesteziei generale.

Agoniti ai receptorilor opioizi

Morfina
Indicaii:
o analgezic: neoplazii; alte dureri cronice dect neoplaziile (reumatism cronic degenerativ, poliartrita
reumatoid);
o dureri viscerale (colici renoureterale, biliare);
o infarct miocardic acut;
o edem pulmonar acut;
o preanestezie, intraoperator pentru anestezia general, neuroleptanalgezie.
Contraindicaii:
o criza de astm bronic, bronhopneumopatia cronica obstructiv;
o travaliu, sarcina, alptare;
o abdomen acut chirurgical;
o insuficiena cardiaca sever, tulburri de ritm, bradicardie, bloc atrioventricular;
o hipertensiune intracranian;
o contraindicaii relative: insuficiena renal i hepatic, mixedem.
Efecte adverse:
o deprimare respiratorie;
o bradicardie, hipotensiune arterial;
o vrsturi;
o constipaie;
o spasm al sfincterului Oddi cu reflux biliar si pancreatic;
o retenie acuta de urina;
o alergii de tip I;
o adicie (dependena psihic i fizic).
Codeina (metilmorfina). Indicaii: antitusiv (n tuse uscat, iritativ), de elecie; analgezic (singur sau n asociere
cu alte analgezice) n stomatologie, chirurgie bucomaxilo-facial. Are potenial adictiv. Contraindicaii: tusea
productiv.
Dihidrocodeina i ali derivai de semisintez (oxicodon, hidrocodon). Indicaii: analgezia (de elecie). Au
potenial adictiv mai mare dect morfina.
Meperidina. Indicaii: analgezic n colici viscerale, n reumatism cronic degenerativ, n infarctul de miocard (n
special cel cu hipotensiune arteriala sau cu bradicardie). Prezint i efecte de tip atropinic (deci nu determin
vrsturi, spasm al sfincterului Oddi).
Metadona. indicaii: tratamentul adiciei la opiacee. Are durat de aciune mai lung dect morfina, determin
euforie i un sindrom de abstinen de intensitate mai reduse dect morfina.
Fentanil i derivaii si (alfentanil, sufentanil, remifentanil) prezint efect analgezic de 80-100 de ori mai
puternic dect morfina, dar sunt mult mai toxici. Au aciune rapid i de scurt durat. Indicaii:
neuroleptanalgezie (alturi de neurolepticele droperidol sau haloperidol); anestezie general. Remifentanil are
eficacitate nalt n administrare intrarectal sau sub form de patch transdermic.
Propoxifen, dextropropoxifen, levopropoxifen. Indicaii: antitusiv (tuse uscat). Contraindicaii: tuse
productiv.
Loperamid, difenoxin, difenoxilat indicaii: diaree (neinfecioas). Nu traverseaz bariera hematoencefalic, la
dozele cu efect antidiareic.

Agoniti pariali ai receptorilor opioizi

Buprenorfina. indicaii: intoxicaia acut cu opiacee la persoane care sunt consumatoare cronice; intoxicaia
cronic cu opiacee, pentru restabilirea sensibilitii receptorilor opioizi fa de opiopeptidele endogene, dup ce a
fost tratata furtuna vegetativ.
Tramadol. Mecanism de aciune: agonist parial al receptorilor ; antagonist al receptorilor pentru noradrenalina
si serotonina. Efecte adverse intensitate redus.
Agoniti-antagonisti ai receptorilor opioizi
Pentazocina, nalorfina, nalbufina, butorfanol
Indicaii: analgezice (pentazocina i nalbufina sunt bune analgezice, dar produc disforie, produc mai lent
adicie); nalorfina: intoxicaia acut cu opiacee la persoane care sunt consumatoare cronice.
Antagoniti competitivi ai receptorilor opioizi: naloxon, naltrexon, nalmefen. Indicaii: antidot n intoxicaia
acuta cu opiacee la persoane care nu sunt consumatoare cronice.