Iranian Journal Original Paper

of Neurology Iran J Neurol 2015; 14(2): 74-82

Efek suplementasi piridoksin

terhadap tingkat keparahan, Diterima: 8 Sep 2014
Disetujui: 15 Jan 2015

frekuensi dan durasi serangan

migrain pada pasien migrain
dengan aura: Studi uji klinis
acak tersamar ganda di Iran
Omid Sadeghi1, Morteza Nasiri2, Zahra Maghsoudi1, Naseh Pahlavani1, Masoud Rezaie3,
Gholamreza Askari1

1
Food Security Research Center AND Department of Community Nutrition, School of Nutrition and Food
Science, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
2
Department of Research Committee, School of Nursing and Midwifery, Ahvaz Jundishapur University of
Medical Sciences, Ahvaz, Iran
3
Department of Research Committee, School of Nursing and Midwifery, Isfahan University of Medical Sciences,
Isfahan, Iran

Kata kunci Metode: Studi uji klinis acak tersamar ganda

Migrain dengan Aura, Piridoksin, Sakit kepala,
Iran
Abstrak
Latar Belakang: Migrain adalah penyakit
kronis yang menyerang hampir 6% pria dan
18% wanita di seluruh dunia. Ada berbagai
macam obat, yang bisa berhasil menurunkan
gejala migrain dan frekuensi serangan
migrain, namun obat ini biasanya mahal
harganya. Oleh karena itu, penelitian ini
bertujuan untuk menilai efek suplementasi
piridoksin terhadap tingkat keparahan,
frekuensi dan durasi serangan migrain serta
headache diary results (HDR).
ini dilakukan pada 66 pasien migrain dengan
aura (MA) di klinik Khorshid dan Emam Mosa
Sadr di Universitas Ilmu Kedokteran Isfahan,
Iran, pada tahun 2013. Pasien diberi alokasi
secara acak untuk menerima suplemen
piridoksin (80 mg piridoksin per hari) atau
plasebo. Tingkat keparahan, frekuensi dan
durasi serangan migrain dan HDR diukur
pada awal dan pada akhir penelitian.
Hasil: Usia rata-rata pasien adalah 34,24
9,44 tahun. Suplementasi piridoksin
menyebabkan penurunan keparahan sakit
kepala yang signifikan (-2,20 1,70
dibandingkan dengan -1 1,50; P = 0,007),
durasi serangan (-8,30 12,60 dibandingkan
dengan -1,70 9,60; P = 0,030) dan HDR (-
89,70 134,60 dibandingkan dengan -6,10
155,50; P = 0,040) dibandingkan dengan
plasebo, namun tidak efektif pada frekuensi
serangan migrain (-2,30 4 dibandingkan
dengan -1,20 7,80; P = 0,510).
Kesimpulan: Suplementasi piridoksin pada
pasien dengan MA efektif pada tingkat
keparahan sakit kepala, durasi serangan dan
HDR, namun tidak mempengaruhi frekuensi
serangan migrain.
Pendahuluan
Migrain adalah penyakit kronis dan
menyakitkan yang mempengaruhi 10-20%
populasi umum di seluruh dunia.1,2 Kelainan
ini ditandai dengan sakit kepala berulang
yang parah, mual, muntah, kepekaan
terhadap cahaya dan suara, nyeri leher dan
ketegangan otot.3-5 Migrain merupakan sakit
kepala sebelah dan berdenyut yang biasanya
berlangsung antara 4 dan 72 jam.3,5 Penyakit
ini lebih banyak terjadi pada wanita daripada
pria dan sering terjadi pada individu paruh
baya.6,7 Berdasarkan kriteria International
Headache Society (IHS); ada dua kelas utama
migrain: migrain dengan aura (MA) dan
migrain tanpa aura.3 Kedua subtipe ini
memiliki gejala yang sama, namun 25%
pasien dengan migrain merasakan aura, yang
merupakan gangguan sementara pada visual,
sensorik, bahasa, atau fungsi motorik dan
dapat didefinisikan sebagai sinyal kejadian
sakit kepala.3,8
Patofisiologi migrain dipengaruhi oleh
faktor genetik dan pemicu lingkungan.9-11
Menurunkan aliran darah serebral di otak
dapat menyebabkan gelombang depolarisasi
pada serangan MA. Gelombang ini menyebar
di korteks otak dan merangsang
trigeminovascular system (TVS). Aktivasi TVS
dapat memicu serangan nyeri kepala.12,13
Selain itu, penyakit vaskular, seperti stroke
iskemik, dianggap sebagai faktor risiko untuk
MA.14-16 Salah satu faktor lain yang
ditunjukkan oleh penelitian terakhir yang
penting dalam etiologi migrain adalah faktor
gizi.17 Telah ditunjukkan bahwa tingginya
Iran J Neurol 2015; 14(2)
kadar homosistein serum, obesitas dan
asupan gizi termasuk kafein, coklat dan
tyramine serta kelaparan dapat meningkatkan
kejadian MA.17,18 Selain itu, disarankan bahwa
suplementasi piridoksin, asam folat dan
cobalamin dapat berperan dalam tingkat
keparahan dan frekuensi serangan
migrain.19,20
Piridoksin adalah sejenis vitamin B yang
terlibat dalam beberapa reaksi metabolisme.
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan
bahwa pemberian piridoksin meningkatkan
fungsi vaskular yang terkait dengan serangan
migrain.21,22 Namun, tidak ada penelitian
yang menilai efek suplementasi piridoksin
pada profil migrain secara langsung.
Penelitian sebelumnya sebagian besar
berfokus pada kombinasi piridoksin, asam
folat dan cobalamin.19,20 Selain itu; temuan
penelitiannya tidak konsisten. Satu studi
melaporkan bahwa suplementasi vitamin
dapat menurunkan tingkat keparahan dan
frekuensi serangan migrain,19 sementara yang
lain melaporkan tidak ada dampak asupan
vitamin terhadap frekuensi serangan
migrain.20 Oleh karena itu, karena penelitian
yang langka dan hasil yang bertentangan
dalam hal ini, penelitian ini bertujuan untuk
menilai efek suplementasi piridoksin
terhadap karakteristik serangan migrain
termasuk tingkat keparahan, frekuensi, durasi
dan headache diary results (HDR) pada pasien
dengan MA.
Bahan dan Metode
Studi uji klinis acak tersamar ganda ini
(IRCT2013060411763N9) dilakukan pada 66
pasien dengan MA (12 pria dan 54 wanita) di
klinik Khorshid dan Emam Mosa Sadr dari
Universitas Ilmu Kedokteran Isfahan, Iran,
dari 1 Februari sampai 22 April 2013.
Usia 30-65 tahun, memiliki riwayat
migrain untuk waktu yang lama ( 5 tahun), 1
tahun riwayat serangan migrain berat,
berulang dan bertahan lama (setidaknya satu
serangan per bulan yang berlangsung 4 jam)
dan diagnosis saat ini MA menurut kriteria
75
IHS.3 Karena penelitian telah menunjukkan
bahwa tingkat homosistein pada pasien MA
berhubungan positif dengan tingkat
keparahan dan frekuensi migrain, dan
menggabungkan asupan piridoksin, asam
folat dan cobalamin dapat mengurangi gejala
yang disebutkan pada pasien MA,19,20 maka
kami hanya melakukan penelitian pada
pasien MA saja. Dalam penelitian ini, setiap
pasien mengalami gangguan penglihatan
sebelum sakit kepala dianggap MA.
Konsumsi suplemen vitamin saat ini,
penyakit kardiovaskular klinis, kehamilan
dan perubahan asupan suplemen selama
penelitian berlangsung tidak dimasukkan
kedalam penelitian.
Karena kurangnya studi serupa sebagai
model, kami memperkirakan ukuran sampel
berdasarkan jumlah parameter model regresi
sebanyak 66 subjek. Daya penelitian dianggap
80%.
Informasi terperinci tentang usia, riwayat
medis, konsumsi obat dan suplemen
dikumpulkan dengan daftar periksa yang
dibuat oleh peneliti. Tinggi diukur dalam
posisi berdiri tanpa sepatu dengan pita
pengukur dengan 0,5 cm terdekat. Bobot
diukur dengan pakaian minimal dan tanpa
sepatu dengan skala analog dengan presisi
100 g. Indeks massa tubuh (IMT) dihitung
sebagai berat dalam kilogram dibagi dengan
tinggi dalam meter persegi. Lingkar pinggang
(LP) diukur dengan pita inelastik di tengah
rusuk bawah dan tulang panggul setelah
hembusan nafas normal.
Karakteristik serangan migrain termasuk
tingkat keparahan, frekuensi, durasi (jam) dan
HDR ditentukan pada awal dan pada akhir
penelitian. Untuk mengukur tingkat
keparahan serangan MA, kami menggunakan
skala analog visual yang menentukan tingkat
keparahan serangan sakit kepala antara 1 dan
10.23 Jumlah serangan migrain dalam sebulan
dianggap sebagai frekuensi serangan. Untuk
menentukan indeks HDR, kami
menggunakan rumus frekuensi serangan
durasi sakit kepala.23
Iran J Neurol 2015; 14(2)
Asupan makanan dinilai dengan
menggunakan rata-rata 3 hari catatan
makanan pada minggu pertama, kedua dan
minggu terakhir penelitian berdasarkan
perkiraan nilai dalam pengukuran rumah
tangga. Asupan nutrisi peserta diperoleh
dengan menggunakan perangkat lunak
Nutritionist IV (First Databank) yang
dimodifikasi untuk makanan Iran.
Kejadian efek samping dievaluasi dengan
mencatat semua efek samping yang diamati
atau dirasakan. Untuk tujuan ini, setiap efek
samping yang terkait dengan penelitian
selama perawatan dipantau dengan evaluasi
harian. Bagi pasien yang mengundurkan diri
atau pasien yang tidak mengikuti tindak
lanjut, efek samping diperoleh melalui
telepon.
Untuk melaksanakan penelitian ini, setelah
menerima persetujuan dari Komite Etika
Universitas Ilmu Kedokteran Isfahan, peneliti
merujuk ke klinik dan pasien terpilih, yang
memiliki kriteria inklusi, dan setelah
mendapat informed consent dari semua peserta
dan memberikan penjelasan lisan tentang
penelitian tersebut serta jaminan kerahasiaan
dan anonimitas, pasien secara acak diberi
suplemen piridoksin (n = 33) atau plasebo (n
= 33) selama 12 minggu dengan
menggunakan amplop berisi nomor dari tabel
nomor acak. Pencocokan pasien dilakukan
untuk usia, jenis kelamin, LP, IMT dan
karakteristik serangan migrain. Pasien dan
penyidik tidak mengetahui kelompok yang
dialokasikan. Pasien dalam kelompok
piridoksin harus mengkonsumsi 2 kapsul
yang mengandung 40 mg piridoksin 2 kali /
hari (80 mg piridoksin / hari) dan pasien
pada kelompok plasebo harus mengkonsumsi
2 kapsul plasebo yang mengandung laktosa 2
kali / hari. Kapsul plasebo memiliki bentuk,
warna, dan rasa yang mirip dengan kapsul
piridoksin, yang diproduksi di Sekolah
Farmasi, Universitas Ilmu Kedokteran
Isfahan. Kami memberi suplemen kepada
peserta dalam dua tahap (pada minggu
pertama dan 6) oleh seseorang kecuali peneliti
76
di pusat perekrutan. Semua pasien menerima
suplemen piridoksin atau plasebo selain
pengobatan rutin migrain (obat anti nyeri
atau obat anti migrain lainnya). Kepatuhan
subjek diukur melalui kapsul yang tersisa
pada akhir penelitian dengan menggunakan
rumus sebagai berikut: jumlah kapsul yang
dikonsumsi / semua kapsul yang diberikan
100.
Semua analisis statistik dilakukan dengan
menggunakan perangkat lunak SPSS (versi
18, SPSS, Inc. Chicago, IL, USA). Kami
menerapkan uji Kolmogrov-Smirnov untuk
memastikan distribusi normal variabel. Untuk
mengetahui perbedaan karakteristik umum
dan intake makanan antara kelompok
piridoksin dan kelompok plasebo, kami
menggunakan uji t sampel independen. Kami
menggunakan sampel berpasangan uji t
untuk mengetahui efek piridoksin dan
plasebo pada karakteristik serangan migrain
termasuk tingkat keparahan, frekuensi, durasi
dan HDR. Kami menerapkan uji t sampel
independen untuk membandingkan
perubahan antara kelompok piridoksin dan
kelompok plasebo. Untuk menilai pengaruh
usia, jenis kelamin dan BMI terhadap
perubahan variabel, kami menyesuaikan
variabel perancu dengan menggunakan
analisis kovarians. P 0,050 dianggap sebagai
tingkat signifikan.
Iran J Neurol 2015; 14(2)
Hasil
Follow-up
Secara total, 10 pasien dalam kelompok
piridoksin dikeluarkan karena perubahan
obat (mengubah pengobatan rutin migrain
atau suplementasi vitamin) (n = 5), gangguan
gastrointestinal (heartburn) (n = 3) dan alasan
pribadi (n = 2) . Karena perubahan
pengobatan (mengubah pengobatan rutin
migrain atau suplementasi vitamin), dua
pasien dikeluarkan dari kelompok plasebo.
Sebanyak 54 pasien (23 di kelompok
piridoksin dan 31 di kelompok plasebo)
menyelesaikan penelitian ini, dan mereka
dipertimbangkan untuk analisis akhir
(Gambar 1).
Primary outcomes
Rata-rata umur pasien, IMT dan LP adalah
34,24 9,44 tahun, 25,28 4,28 kg / m2 dan
82,80 9,17. Tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam hal usia, IMT dan LP antara
kelompok piridoksin dan kelompok plasebo
pada awal penelitian. Selain itu, karakteristik
dasar serangan migrain termasuk tingkat
keparahan, frekuensi, durasi dan HDR antara
dua kelompok tidak berbeda, secara
signifikan (Tabel 1). Berdasarkan catatan
makanan 3 hari, rata-rata asupan makanan
tidak berbeda antara mereka yang menerima
piridoksin dan mereka yang menerima
plasebo (Tabel 2).
77
Iran J Neurol 2015; 14(2) 78
Secondary outcomes
Tingkat keparahan serangan migrain
menurun pada kelompok piridoksin dan
kelompok plasebo, secara signifikan, namun
penurunan kelompok piridoksin secara
bermakna lebih banyak daripada kelompok
plasebo (-2,20 1,70 dibandingkan dengan -1
1,50; P = 0,007). Suplementasi piridoksin
mengurangi frekuensi serangan migrain,
namun dibandingkan dengan kelompok
plasebo, pengurangan ini tidak signifikan (-
2,30 4 dibandingkan dengan -1,20 7,80; P =
0,510). Asupan suplemen piridoksin
menyebabkan penurunan durasi serangan
yang signifikan (-8,30 12,60 dibandingkan
dengan -1,70 9,60; P = 0,030) dan HDR (-
89,70 134,60 dibandingkan dengan -6,10
155,50; P = 0,040) dibandingkan dengan
kelompok plasebo (Tabel 3).
Bila analisis disesuaikan dengan usia, jenis
kelamin dan IMT awal, tidak ada perubahan
signifikan yang diamati pada temuan kami
(Tabel 4).
Iran J Neurol 2015; 14(2)
Adverse effects
Dalam penelitian ini, tidak ada efek samping
asupan vitamin yang dilaporkan di akhir
penelitian kecuali heartburn pada 3 peserta
yang dihentikan konsumsi vitamin dan
dikeluarkan dari penelitian.
Pembahasan
Dalam penelitian ini, suplementasi piridoksin
pada pasien MA mengakibatkan penurunan
tingkat keparahan sakit kepala, durasi
serangan dan HDR dibandingkan dengan
asupan plasebo, namun tidak mempengaruhi
frekuensi serangan migrain, secara signifikan.
Sepengetahuan kami, penelitian ini adalah
studi pertama yang meneliti efek
suplementasi piridoksin pada profil serangan
migrain termasuk tingkat keparahan,
frekuensi, durasi dan HDR.
Migrain adalah penyakit kronis yang
menyerang hampir 6% pria dan 18% wanita
di seluruh dunia. Sakit kepala migrain
menghasilkan pengurangan kualitas hidup
79
yang substansial dan hal itu menyebabkan
biaya yang besar untuk pasien migrain.24 Ada
berbagai obat, yang dapat berhasil
mengurangi gejala migrain dan frekuensi
serangan migrain, namun obat ini sering kali
mahal dan memiliki banyak efek samping,
dan pengobatannya tidak selalu efektif.25,26
Telah ditunjukkan bahwa beberapa terapi
non-farmakologis seperti relaksasi, pelatihan,
suplemen butterbur, riboflavin, magnesium,
dan koenzim Q10 efektif untuk memperbaiki
gejala migrain.25-27 Metode ini sering berisiko
rendah mengalami efek samping yang serius
dan lebih murah daripada terapi
farmakologis. Salah satu jenis suplemen
lainnya, yang efektivitasnya terbukti dalam
kombinasi dengan vitamin lain pada gejala
pasien MA adalah piridoksin;19,20 namun, data
tentang efek suplemen tunggal vitamin B6
masih langka.
Dalam penelitian ini, kami mengamati
bahwa suplementasi piridoksin menyebabkan
pengurangan keparahan dan durasi serangan
migrain serta HDR, dan tidak memiliki efek
pada frekuensi serangan. Temuan kami
didukung oleh uji klinis acak tersamar ganda
plasebo terkontrol baru-baru ini yang
dilakukan oleh Menon dkk., yang melakukan
6 bulan uji coba piridoksin harian (25 mg),
asam folat (2 mg) dan cobalamin (400 g)
pada 206 pasien wanita yang didiagnosis
dengan MA. Dalam percobaan ini, penurunan
yang signifikan dilaporkan pada tingkat
keparahan sakit kepala dan kecacatan migrain
tinggi, setelah mengkonsumsi suplemen
vitamin 6 bulan dibandingkan dengan asupan
plasebo sementara frekuensi serangan
migrain tidak berkurang secara signifikan.20
Dalam percobaan klinis serupa lainnya yang
dilakukan oleh Lea dkk., asupan piridoksin,
asam folat dan cobalamin menurunkan
tingkat keparahan dan frekuensi serangan
migrain di samping kecacatan migrain secara
signifikan.19 Villegas-Salas dkk., melakukan
uji coba terkontrol triple-blinded secara acak
untuk mengevaluasi efek mengkonsumsi 150
mg suplemen piridoksin pada keparahan
Iran J Neurol 2015; 14(2)
sakit kepala selama 30 hari. Mereka
menemukan penurunan keparahan sakit
kepala yang signifikan pada kelompok
piridoksin dibandingkan dengan kelompok
plasebo sementara tidak ada bukti mengenai
efek suplementasi piridoksin atau vitamin B
pada durasi serangan dan HDR yang
diamati.28
Mekanisme yang tepat untuk menjelaskan
efek menguntungkan asupan piridoksin pada
gejala MA tidak jelas. Penelitian sebelumnya
telah menunjukkan bahwa mutasi titik pada
gen methylenetetrahydrofolate reductase
(MTHFR) lebih banyak terjadi pada pasien
MA.29 Mutasi ini (MTHFR C677T)
menghasilkan penurunan 50% aktivitas
MTHFR, yang dapat menyebabkan serum
hyperhomosisteinemia.30 Telah ditunjukkan
bahwa penurunan tingkat homosistein dapat
mengurangi keparahan sakit kepala, frekuensi
serangan dan kecacatan migrain juga. Oleh
karena itu, suplementasi piridoksin dapat
memperbaiki gejala MA, melalui
pengurangan konsentrasi homosistein serum.
Beberapa keterbatasan penelitian kami
perlu diperhitungkan. Pertama, kami tidak
mengukur tingkat piridoksin dan homosistein
plasma karena keterbatasan sumber daya
keuangan, jadi tidak mungkin untuk
mendiagnosis pasien yang kekurangan
vitamin B6 dan tidak jelas bahwa
suplementasi vitamin dapat menurunkan
kadar homosistein. Oleh karena itu, tidak jelas
bahwa suplementasi piridoksin menurunkan
gejala migrain dengan menurunkan kadar
homosistein atau mekanisme lain yang
mungkin. Kedua, kami tidak bisa memeriksa
efek suplementasi piridoksin pada gejala MA
lainnya termasuk mual, muntah, kepekaan
terhadap cahaya dan suara dan terutama
gejala aura. Ketiga, karena ukuran sampel
yang kecil dari para peserta, kami tidak dapat
memeriksa efek menguntungkan dari
suplemen piridoksin pada jenis kelamin,
secara terpisah. Oleh karena itu, studi
tambahan diperlukan untuk memberikan
lebih banyak wawasan tentang tujuan kami.
80
Selain itu, dosis yang sesuai dari suplemen
pyridoxine pada pasien dengan MA tidak
dapat disimpulkan dari penelitian ini, dan
penelitian lebih lanjut diperlukan.
Kesimpulan
Suplementasi piridoksin pada pasien dengan
MA efektif pada tingkat keparahan sakit
kepala, durasi serangan dan HDR, namun
tidak mempengaruhi frekuensi serangan
migrain.
Konflik Kepentingan
Penulis menyatakan tidak ada konflik
kepentingan dalam penelitian ini.
Ucapan Terima Kasih
Penelitian ini didukung oleh dana dari
Universitas Ilmu Kedokteran Isfahan. Penulis
menghargai bantuan yang berharga dari
semua peserta. Kami juga ingin mengucapkan
terima kasih kepada pihak berwenang Pusat
Penelitian Ketahanan Pangan, Universitas
Ilmu Kedokteran Isfahan atas kerja sama
mereka.
Cara mengutip artikel ini: Sadeghi O,
Nasiri M, Maghsoudi Z, Pahlavani N,
Rezaie M, Askari Gh. Effects of pyridoxine
supplementation on severity, frequency
and duration of migraine attacks in
migraine patients with aura: A double-blind
randomized clinical trial study in Iran. Iran
J Neurol 2015; 14(2): 74-82.

Referensi 6. Stewart WF, Lipton RB, risk factor for migraine.

1. Lipton RB, Bigal ME. The Celentano DD, Reed ML.
epidemiology of migraine. Prevalence of migraine
Am J Med 2005; 118(Suppl headache in the United
1): 3S-10S. States. Relation to age,
2. Yoon MS, Katsarava Z, income, race, and other
Obermann M, Fritsche G, sociodemographic factors.
Oezyurt M, Kaesewinkel JAMA 1992; 267(1): 64-9.
K, et al. Prevalence of 7. Haut SR, Bigal ME, Lipton
primary headaches in RB. Chronic disorders with
Germany: results of the episodic manifestations:
German Headache focus on epilepsy and
Consortium Study. J migraine. Lancet Neurol
Headache Pain 2012; 13(3): 2006; 5(2): 148-57.
215-23. 8. Classification and
3. The International diagnostic criteria for
Classification of Headache headache disorders,
Disorders: 2nd edition. cranial neuralgias and
Cephalalgia 2004; 24(Suppl facial pain. Headache
1): 9-160. Classification Committee
4. Battista J, Badcock DR, of the International
McKendrick AM. Migraine Headache Society.
increases centre-surround Cephalalgia 1988; 8(Suppl
suppression for drifting 7): 1-96.
visual stimuli. PLoS One 9. Kowa H, Yasui K,
2011; 6(4): e18211. Takeshima T, Urakami K,
5. Goadsby PJ, Lipton RB, Sakai F, Nakashima K. The
Ferrari MD. Migraine- homozygous C677T
current understanding and mutation in the
treatment. N Engl J Med methylenetetrahydrofolate
2002; 346(4): 257-70. reductase gene is a genetic
Am J Med Genet 2000;
96(6): 762-4.
10. Camboim RF, Castro K,
Rossoni dO, V, da Silveira
PA, Fagundes Chaves ML,
Schweigert Perry ID.
Perceived migraine
triggers: do dietary factors
play a role? Nutr Hosp
2012; 27(2): 483-9.
11. Raggi A, Giovannetti AM,
Quintas R, D'Amico D,
Cieza A, Sabariego C, et al.
A systematic review of the
psychosocial difficulties
relevant to patients with
migraine. J Headache Pain
2012; 13(8): 595-606.
12. Goadsby PJ. Current
concepts of the
pathophysiology of
migraine. Neurol Clin
1997; 15(1): 27-42.
13. Ferrari MD. Migraine.
Lancet 1998; 351(9108):
1043-51.
14. Sadeghi O, Askari Gh,
Maghsoudi Z, Nasiri M,
Khorvash F. Migraine and
Risk of Stroke: Review of

Iran J Neurol 2015; 14(2) 81

 Current Evidence.
Jundishapur Journal of
Chronic Disease Care 2014;
3(3): e21707.
15. Etminan M, Takkouche B,
Isorna FC, Samii A. Risk of
ischaemic stroke in people
with migraine: systematic
review and metaanalysis
of observational studies.
BMJ 2005; 330(7482): 63.
16. Schurks M, Rist PM, Bigal
ME, Buring JE, Lipton RB,
Kurth T. Migraine and
cardiovascular disease:
systematic review and
meta-analysis. BMJ 2009;
339: b3914.
17. Finocchi C, Sivori G. Food
as trigger and aggravating
factor of migraine. Neurol
Sci 2012; 33(Suppl 1): S77-
S80.
18. Moschiano F, D'Amico D,
Usai S, Grazzi L, Di SM,
Ciusani E, et al.
Homocysteine plasma
levels in patients with
migraine with aura.
Neurol Sci 2008; 29(Suppl
1): S173-S175.
19. Lea R, Colson N, Quinlan
S, Macmillan J, Griffiths L.
The effects of vitamin
supplementation and
MTHFR (C677T) genotype
on homocysteine-lowering
and migraine disability.
Pharmacogenet Genomics
2009; 19(6): 422-8.
20. Menon S, Lea RA, Roy B,
Hanna M, Wee S, Haupt
LM, et al. Genotypes of the
MTHFR C677T and MTRR
A66G genes act
Iran J Neurol 2015; 14(2)
independently to reduce 25. Mauskop A. Non-
migraine disability in medication, alternative,
response to vitamin and complementary
supplementation. treatments for migraine.
Pharmacogenet Genomics Continuum (Minneap
2012; 22(10): 741-9. Minn) 2012; 18(4): 796-806.
21. Christen WG, Glynn RJ, 26. Pini LA, Lupo L. Anti-
Chew EY, Albert CM, epileptic drugs in the
Manson JE. Folic acid, preventive treatment of
pyridoxine, and migraine headache: a brief
cyanocobalamin review. J Headache Pain
combination treatment and 2001; 2(1): 13-9.
age-related macular 27. Condo M, Posar A,
degeneration in women: Arbizzani A, Parmeggiani
the Women's Antioxidant A. Riboflavin prophylaxis
and Folic Acid in pediatric and adolescent
Cardiovascular Study. migraine. J Headache Pain
Arch Intern Med 2009; 2009; 10(5): 361-5.
169(4): 335-41. 28. Villegas-Salas E, Ponce de
22. Czeizel AE, Puho E, LR, Juarez-Perez MA,
Banhidy F, Acs N. Oral Grubb GS. Effect of
pyridoxine during vitamin B6 on the side
pregnancy: potential effects of a low-dose
protective effect for combined oral
cardiovascular contraceptive.
malformations. Drugs R D Contraception 1997; 55(4):
2004; 5(5): 259-69. 245-8.
23. Asadi B, Khorvash F, 29. Rubino E, Ferrero M,
Najaran A, Khorvash F. Rainero I, Binello E, Vaula
Cyproheptadine versus G, Pinessi L. Association of
propranolol in the the C677T polymorphism
prevention of migraine in the MTHFR gene with
headaches in children. migraine: a meta-analysis.
Pakistan Journal of Cephalalgia 2009; 29(8):
Medical Sciences 2012; 818-25.
28(2): 309-11. 30. Frosst P, Blom HJ, Milos R,
24. Hagen K, Zwart JA, Vatten Goyette P, Sheppard CA,
L, Stovner LJ, Bovim G. Matthews RG, et al. A
Head-HUNT: validity and candidate genetic risk
reliability of a headache factor for vascular disease:
questionnaire in a large a common mutation in
population-based study in methylenetetrahydrofolate
Norway. Cephalalgia 2000; reductase. Nat Genet 1995;
20(4): 244-51. 10(1): 111-3.
82