ArTiGO dE rEVisO
influncia de excipientes farmacuticos
em reaes adversas a medicamentos
Ana Carolina Fernandes Araujo e Maria de Ftima Borin
rEsUMO
Excipientes so substncias adicionadas s for-
mulaes farmacuticas, excluindo-se os frma-
cos, e tm a funo de garantir a estabilidade e
as propriedades biofarmacuticas dos medica-
mentos, alm de melhorarem as caractersticas
organolpticas e, assim, a aceitao dos medica-
mentos pelos pacientes. Porm, diversos estudos
tm demonstrado que esses compostos no esto
isentos do risco de causar reaes adversas. O ob-
jetivo deste estudo abordar algumas das reaes
adversas j descritas para excipientes comumente
utilizados na indstria farmacutica. Observa-se
que o aspartame e a sacarina esto relacionados
ao aparecimento de tipos de cncer, como linfo-
mas e hiperplasias do urotlio em ratos, respec-
tivamente. O sorbitol e a lactose podem produzir
reaes no trato gastrointestinal, como diarreia e
flatulncias e, assim, dificultar a absoro do fr-
maco. O cloreto de benzalcnio, muito utilizado
em formulaes oculares e descongestionantes
nasais, pode causar prolongada broncoconstri-
o e o aumento progressivo de leses crneas.
J o corante amarelo de tartrazina e os parabe-
nos, por serem estruturalmente semelhantes ao
cido acetilsaliclico, esto relacionados a reaes
de hipersensibilidade, pois pessoas sensveis a es-
se frmaco tambm podem apresentar reaes
alrgicas a tais excipientes. Em concluso, apesar
de conceitualmente inertes, no existe ausncia
de risco comprovada na utilizao de adjuvantes
farmacuticos. Apesar de alguns estudos apre-
sentarem resultados controversos com relao
promoo de efeitos adversos relacionada utili-
zao de alguns excipientes, pode-se concluir que,
quando possvel, a adio desses compostos deve
limitar-se estritamente necessria para manter
a qualidade do medicamento e a funo do frma-
co, para evitar possveis reaes adversas.
Ana Carolina Fernandes Araujo farmacutica clnica e industrial, espe-
cialista em Vigilncia Sanitria pela Universidade Catlica de Gois, mes-
tranda do Programa de Ps-Graduao em Cincias da Sade, Faculdade
de Cincias da Sade, Universidade de Braslia, Distrito Federal, Brasil
Maria de Ftima Borin farmacutica industrial, doutora em Cincias
Farmacuticas pela Universidade de So Paulo, professora do Curso de
Cincias Farmacuticas da Faculdade de Cincias da Sade, Universidade
de Braslia, Distrito Federal, Brasil
Correspondncia. Ana Carolina Fernandes Araujo. Faculdade de
Cincias da Sade, sala B1- 146/10, Universidade de Braslia,
Campus Universitrio Darcy Ribeiro, Asa Norte, CEP 70.910-
900. Telefone: (61) 3107-2004.
internet: anacarolinaaraujo@gmail.com
Recebido em 2-11-2012. Aceito em 5-12-2012.
As autoras declaram no haver potencial conflito de interesses.
Palavras-chave. Excipientes; medicamentos; rea-
es adversas; hipersensibilidade.
ABSTRACT
Influence of pharmaceutical excipients on adverse
reactions to drugs
Excipients are substances added to pharmaceutical for-
mulations, with the exclusion of drugs, which have the
function of guaranteeing the stability and biopharma-
ceutical properties of the drug, in addition to improving
its organoleptic characteristics and, thus, acceptance
of the medication by patients. However, several studies
have shown that these compounds may cause adverse
reactions. The objective of this study is to discuss the
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 ARTIGO DE REVISO
adverse effects caused by excipients commonly used
by the pharmaceutical industry. It is possible to notice
that aspartame and saccharin are associated with the
onset of cancers, such as lymphomas and hyperplastic
urothelium in rats, respectively. Sorbitol and lactose
may produce reactions in the gastrointestinal tract such
as diarrhea and flatulence and, thereby, hinder drug
absorption. Benzalkonium chloride, often used in ocular
formulations and nasal decongestants, can cause pro-
longed bronchoconstriction and a progressive increase
in corneal injury. Because they are structurally similar
to aspirin, the yellow dye tartrazine and parabens are
associated with hypersensitivity reactions, as individu-
als sensitive to this drug may also have allergic reactions
to these excipients. In conclusion, although conceptually
inert, we cannot rule out the risks associated with the
use of pharmaceutical adjuvants. Even though some
studies have presented conflicting results regarding the
adverse effects caused by the use of certain excipients, it
is possible to conclude that the use of these compounds
must be limited to that strictly necessary. This way,the
quality of the product and the function of the drug are
maintained and possible adverse reactions are avoided.
Key words. Excipients; drugs; adverse reactions;
hypersensitivity.
iNTrOdUO
Os excipientes so substncias, por definio, desti-
tudas de poder teraputico, usadas para assegurar
a estabilidade, a eficcia e as propriedades fsicoqu-
micas, farmacolgicas e organolpticas dos produ-
tos farmacuticos.1 So dotados de diversas funes,
como solubilizar, suspender, espessar, diluir, emul-
sificar, estabilizar, colorir, flavorizar entre outras.2
Essas substncias podem ser classificadas em trs
tipos de acordo com a origem: 1) animal, como a
gelatina e a lactose; 2) vegetal, como a celulose e
os acares; 3) sintticos, como o polietilenoglicol,
polissorbatos e povidona.3
Os excipientes so materiais quimicamente hete-
rogneos, podendo ser molculas muito simples
ou misturas de complexos naturais, sintticos ou
semissintticos.3,4
268 Braslia Med 2012;49(4):267-278
Da mesma forma que os frmacos, os excipientes
possuem propriedades termodinmicas prprias e,
assim, podem interagir com o frmaco, com outros
medicamentos ou at com outros excipientes.3,5
Essas interaes podem ser fsicas e qumicas. As
interaes fsicas, que podem modificar, por exem-
plo, o tempo de dissoluo de uma forma farma-
cutica slida, so devidas s foras de atrao
entre o frmaco e os excipientes ou adsoro de
excipientes na superfcie de frmacos. J as intera-
es qumicas podem causar a degradao do fr-
maco ou o aparecimento de impurezas. As reaes
de degradao mais frequentes so a hidrlise, a
oxirreduo, a fotlise, a isomerizao e a polime-
rizao.3 Assim, esses aditivos podem aumentar ou
diminuir a solubilidade de um frmaco, interferin-
do em sua liberao e absoro, podem alterar sua
taxa de dissoluo5 ou induzir o aparecimento de
reaes de decomposio do frmaco, o que pode
produzir medicamentos com doses subteraputi-
cas de frmaco ou mesmo promover a produo de
substncias txicas.
A toxicidade causada pelos excipientes pode ocor-
rer em toda a populao ou em grupos especficos.
Na populao em geral, a toxicidade devida ao
excesso da dose desses compostos, o que pode cau-
sar imunotoxicidade, alergia e intolerncia. J em
grupos especficos, a toxicidade pode ser devida
presena de doenas crnicas, predisposio ge-
ntica ou idade dos pacientes.2,5
De acordo com a Instruo Normativa n 3, de
2008, da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
(Anvisa),6 excipientes so substncias presentes
na formulao dos medicamentos, diferentes dos
frmacos, que no exercem ao farmacolgica ou
toxicolgica.6 Entretanto, efeitos adversos relacio-
nados a excipientes existem e so relatados desde
1930.3 A Resoluo da Diretoria Colegiada (RDC)
n 47 da Anvisa, 2009,7 estabelece que as bulas dos
medicamentos contenham a concentrao de cada
frmaco ou ativo cosmtico; porm, em relao aos
excipientes, exige-se apenas composio qualita-
tiva conforme a Denominao Comum Brasileira.
Assim, as indstrias farmacuticas no so obri-
gadas a discriminar, nas bulas dos medicamentos,
as quantidades de aditivos nas formulaes, o que
 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. Reaes adversas a excipientes farmacuticos
dificulta a verificao da adequao da concen-
trao dos excipientes aos limites especificados
nas farmacopeias. Muitos excipientes so utiliza-
dos em formulaes de venda livre ou peditrica.
Dessa forma, o risco de desenvolvimento de rea-
es adversas fica ainda mais grave, principalmen-
te quanto a alguns aditivos. Isso pode ser devido
sua maior utilizao nos medicamentos ou mesmo
sua alta toxicidade ou carter alergnico.
O objetivo deste estudo descrever as classes de
excipientes que apresentam maior probabilidade
de causar reaes adversas.
EdUlCOrANTEs
Os edulcorantes so substncias doces utilizadas
nos medicamentos com finalidade de mascarar o
sabor desagradvel de alguns frmacos e, assim,
permitir maior adeso do paciente ao tratamen-
to. Nos ltimos quinze anos, houve aumento no
consumo de adoantes em vrias reas da sade,
com o intuito de prevenir o aparecimento de c-
ries dentrias, obesidade e diabetes, causados pela
ingesto excessiva de acar.4 Normalmente, os
medicamentos so compostos por combinaes de
vrios edulcorantes. Os principais utilizados nas in-
dstrias farmacuticas so o aspartame, o sorbitol,
a lactose, a sacarina e o ciclamato de sdio.
Balbani e colaboradores 1 mostraram que 28,7%
dos frmacos analisados por eles continham dois
tipos de adoantes, 9,5% continham trs tipos e
4,1% continham quatro tipos de edulcorantes.
Os mais encontrados na composio dos medi-
camentos foram a sacarose, a sacarina sdica, o
sorbitol, o ciclamato de sdio e o aspartame, em
ordem decrescente.
Aspartame
O aspartame um excipiente sinttico empregado
em mais de noventa pases e em aproximadamen-
te seis mil produtos.8 Quando administrado por via
oral, o aspartame no absorvido, mas sim com-
pletamente hidrolisado por esterases no intestino
em um dipeptdeo de cido asprtico (40%), um
metil ster de fenilalanina (50%) e metanol (10%),
a sim so absorvidos.5,9 O cido asprtico o pre-
cursor de alguns neurotransmissores excitatrios,
como o glutamato, a asparagina e a glutamina. A
fenilalanina participa da estruturao de prote-
nas e, no organismo, convertida em tirosina.
Esta transformada em dihidroxifenilalanina
(DOPA) que, posteriormente, formar a dopami-
na. Assim, a fenilalanina exerce uma importante
funo na regulao de neurotransmissores. J o
metanol pode ser convertido em formaldedo, que
uma substncia carcinognica.9
Existem controvrsias sobre a segurana no uso
do aspartame. Como esse altera a concentrao
de alguns neurotransmissores, as principais re-
aes adversas causadas por esse excipiente so
cefaleia e distrbios psiquitricos, como ataque
do pnico, mudanas de humor, alucinaes vi-
suais e episdios manacos. 10,11 Pacientes com
distrbios afetivos ou de humor tm mais risco
de desenvolver efeitos neuropsiquitricos. 12,13
Porm, Shaywitz e colaboradores, 14 em estudo
envolvendo crianas com dficit de ateno que
receberam, em mdia, 34 mg/kg/dia de asparta-
me por duas semanas, no observaram diferena
significativa no comportamento, cognio e me-
tabolismo da amina em relao s crianas que
receberam placebo, exceto aumento esperado
de fenilalanina e tirosina plasmtica. Os autores
concluram que o consumo dez vezes maior que
o usual de aspartame no causou alteraes cog-
nitivas ou comportamentais nessas crianas. Os
mesmos autores discutiram, em seu trabalho, que
vrios outros estudos prvios a este avaliaram o
efeito do aspartame no comportamento e cogni-
o de adultos, avaliando-se humor, desempenho
cognitivo, tempo de reao, memria e compor-
tamento alimentar, aps administraes de do-
ses que variaram de quatro a mais que 100 mg
por quilo de peso corpreo, e o aspartame no
apresentou efeito em nenhum desses estudos. 14
Resultados similares foram obtidos por Spiers e
colaboradores15 em estudo realizado com indiv-
duos jovens saudveis que receberam doses de
15 ou 45 mg/kg/dia, por dez ou vinte dias, sem
que fossem observados efeitos comportamentais,
neuropsicolgicos ou neurofisiolgicos.
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Christian e colaboradores16 observaram em ratos
que receberam doses de aspartame de 250 mg/kg/
dia, durante um perodo de trs a quatro meses,
alterao no desempenho no labirinto em cruz, su-
gerindo um possvel efeito negativo do aspartame
na memria desses animais. Alm disso, nos ratos
tratados com o aspartame, houve aumento signi-
ficativo da densidade de receptores muscarnicos
em regies do crebro, como no crtex frontal,
midcortex, crtex posterior, hipocampo, hipo-
tlamo e no cerebelo, aumentos estes de 80%, 60%,
61%, 65%, 66% e 60% respectivamente. Os autores
concluram que a administrao crnica de aspar-
tame pode resultar em efeitos neurolgicos em ra-
tos,16 o que corrobora com os achados de Collison e
colaboradores,17 os quais tambm concluram que a
exposio ao aspartame pode resultar em deficin-
cia de memria em roedores.
Com relao aos efeitos carcinognicos, Soffritti e
colaboradores (2005)18 demonstraram que o aspar-
tame aumentava, de forma significativa, os casos
de linfomas e leucemias em ratos fmeas.18 J em
2007, Soffritti e colaboradores19 concluram que o
aspartame um agente carcinognico multipoten-
cial em doses prximas s consumidas diariamente
por pessoas e que, se a exposio a esse excipiente
se iniciasse na fase fetal, havia o aumento do risco
de desenvolvimento de cncer.
AlSuhaibani,20 com o objetivo de determinar se, e
em qual nvel, o aspartame era capaz de induzir
aberraes cromossmicas e trocas de cromtides
irms em clulas da medula ssea de camundon-
gos, tratou camundongos Swiss com dose nica de
aspartame, por administrao intraperitoneal de
uma entre trs concentraes distintas, 3,5, 35 ou
350 mg/kg de peso corpreo, e analisou as clulas
da medula ssea femoral 24 horas aps a adminis-
trao da dose. O autor concluiu que o aspartame
induzia a formao de aberraes cromossmicas
num efeito dose-dependente, mas no induzia as
trocas de cromtides irms. Por outro lado, o as-
partame no aumentou o ndice mittico. Apesar
da anlise estatstica dos dados terem mostrado
que o aspartame no era genotxico a baixas con-
centraes, o autor concluiu que o aspartame apre-
sentava risco genotxico.20
270 Braslia Med 2012;49(4):267-278
Segundo Ursino e colaboradores, pacientes com fenil-
cetonria, com deficincia gentica na enzima feni-
lalanina hidroxilase, devem ser cautelosos no consu-
mo de aspartame, pois acumulam fenilalanina e seus
metablitos, podendo desenvolver ataques epilticos,
hipertonicidade muscular, hipercinesia e retardo no
crescimento.5 Os indivduos heterozigotos para fenil-
cetonria aparentemente no apresentam aumento
significativo de fenilalanina aps a ingesto de altas
doses de aspartame, porm os homozigotos com dieta
restrita devem evitar seu consumo.13
A partir desses dados, a Anvisa lanou um infor-
me tcnico em 2006 reafirmando que os alimen-
tos com esse edulcorante em sua composio de-
vem ter no rtulo a advertncia de que o produto
contm fenilalanina.21,22
Reaes de hipersensibilidade so raras e podem
estar relacionadas s substncias de degradao
formadas aps o armazenamento dos produtos a
altas temperaturas.23
Sorbitol e lactose
Os efeitos adversos apresentados pelo consumo tan-
to de sorbitol quanto de lactose so relacionados ao
trato gastrointestinal, como diarreia, dores abdomi-
nais e flatulncias.2,24 O sorbitol um polilcool iso-
mrico ao manitol e, quanto maior a concentrao
consumida, maior a gravidade dos efeitos gastroin-
testinais.5,25 Pelo fato de o sorbitol causar diarreia
osmtica, ele pode dificultar a absoro do frmaco
presente no medicamento. O sorbitol absorvido
pelo trato gastrointestinal e metabolizado pelo fga-
do em frutose e glicose.5 Pacientes peditricos com
intolerncia hereditria frutose podem desenvol-
ver, em casos graves, danos no fgado, coma e at
morte se consumirem esse excipiente.5
A lactose pode tambm ser usada como diluente na
formulao de medicamentos.24 Ela sofre hidrlise
por meio de reao catalisada pela ao da enzima
lactase, que produzida pelos entercitos, e forma
monossacardeos de glicose e galactose.
Nowak-Wegrzyn (apud Szefler) reportou re-
aes alrgicas ocorridas aps a ingesto de
 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. Reaes adversas a excipientes farmacuticos
medicamentos contendo lactose em pacientes com
alergia ao leite e atribuiu esse fato possibilida-
de da contaminao dos medicamentos com pro-
tenas do leite.26 Segundo Stefani e colaboradores,
pacientes com alergia s protenas do leite de va-
ca geralmente no apresentam reaes adversas
lactose pura. Normalmente, esta pode ser extrada
de forma segura do leite de vaca, com uma sepa-
rao eficaz de suas protenas, para que pessoas
com alergia protena do leite possam consumir
os medicamentos que contm lactose sem riscos.
Apesar deste cuidado, j foram descritos casos de
sibilncia e anafilaxia em pacientes que consumi-
ram medicamentos contaminados com protena do
leite de vaca.27
Pessoas com deficincia de lactase devem ser cau-
telosas quanto ao consumo de frmacos com esse
excipiente. Nessas pessoas, a lactose provoca efei-
tos adversos devido formao de cido lctico por
bactrias no intestino, ou formao de dixido
de carbono e gs hidrognio por bactrias fermen-
tadoras, provocando dores estomacais, diarreia,
flatulncia, dor de cabea e cibras musculares.5,13
A lactose no absorvida pode, ainda, impedir a rea-
bsoro de gua e causar efeito laxante.5 Em crian-
as, a intolerncia lactose mais grave e pode
estar associada diarreia grave, proliferao de
bactrias no intestino delgado, desidratao e aci-
dose metablica.13 Outra reao descrita aps o uso
de lactose o aparecimento de eritema fixo.27
Sacarina
A sacarina, sintetizada em 1878, um adoante
com baixo teor de caloria usado em preparaes
slidas e lquidas.13 Tem poder adoante quinhen-
tas vezes maior que a sacarose.5 O consumo dirio
recomendado de cido acetilsaliclico ou acetami-
nofen representa, aproximadamente, a ingesto
da mesma quantidade de sacarina contida em uma
lata de refrigerante.13
Muitos estudos relacionam o consumo excessivo de
sacarina ao cncer de bexiga. De acordo com Hicks,
os efeitos da sacarina in vitro em clulas de bexiga
humana, so comparveis aos encontrados em ex-
perimentos feitos com ratos, causando hiperplasia
do urotlio. Assim, se a sacarina for administrada
antes do desenvolvimento do cncer, ela poderia
funcionar como cofator em seu desenvolvimento
e influenciar a resposta celular a outros agentes
carcinognicos. J se ela for administrada aps o
aparecimento do cncer, poderia estimular a pro-
liferao de clulas pr-neoplsicas.28 Alguns estu-
dos defendem, porm, que no ocorre essa relao,
argumentando que esses resultados foram encon-
trados em experimentos realizados em ratos, e que
as alteraes na bexiga so espcie-especficas.29
A sacarina tambm pode causar outras reaes ad-
versas, incluindo-se reaes cutneas, tais como
prurido, urticria e reaes de fotossensibilida-
de, alm de nusea, diarreia, taquicardia, cefaleia,
diurese e neuropatia.13 Pode ocorrer sensibilidade
cruzada da sacarina com as sulfonamidas, ou seja, a
alergia a sulfas pode ser estendida sacarina.
COrANTEs
Os corantes so utilizados na indstria farmacuti-
ca para distinguir e melhorar a aparncia dos me-
dicamentos. Podem ser:30,31 1) orgnicos sintticos,
que so aqueles obtidos por sntese orgnica; 2)
orgnicos naturais, obtidos por extrao de fontes
vegetais ou, eventualmente, animais; 3) inorgni-
cos, obtidos de substncias minerais e submetidos
a processos de elaborao e purificao adequados
para seu emprego; 4) caramelo, corante natural ob-
tido pelo aquecimento de acares temperatura
superior ao seu ponto de fuso; 5) caramelo (proces-
so amnia), corante orgnico sinttico, idntico ao
caramelo natural, obtido pelo tratamento trmico
controlado de hidratos de carbono, na presena de
compostos contendo ons amnio.
O corante orgnico sinttico pode, ainda, ser sub-
dividido em artificial, no encontrado em produtos
naturais, e idntico ao natural, quando sua estrutura
qumica semelhante estrutura do corante org-
nico natural.30,31
Os corantes no so excipientes essenciais na com-
posio dos medicamentos, pois apenas melho-
ram o aspecto visual do produto. Assim, quando
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 ARTIGO DE REVISO
possvel, essas substncias devem ser evitadas pa-
ra minimizar o risco do aparecimento de efeitos
adversos. Os principais corantes descritos como
responsveis por causarem reaes adversas so
o amarelo de tartrazina, o amarelo crepsculo, a
eritrosina, o carmim entre outros.
Amarelo de tartrazina
A tartrazina um corante orgnico sinttico artifi-
cial, pertencente ao grupo azo. Este grupo respon-
svel por reaes adversas em at 2% da populao.27
Ele tem estrutura qumica similar dos benzoatos,
salicilatos e indometacina. Portanto, pode ocasio-
nar reaes adversas cruzadas com esses frmacos.
A principal reao adversa causada por esse corante
devido hipersensibilidade. Esta ocorre em 0,6 a
2,9% da populao, est associada a pessoas com hi-
persensibilidade a salicilatos (cido acetilsaliclico)
e suas principais manifestaes so anafilaxia, bron-
coconstrio, urticria, dores abdominais, vmitos,
dermatite de contato, rinite e angioedema.1,3,22,27
Aproximadamente 2% a 20% dos pacientes asmti-
cos so sensveis ao cido saliclico e, pela similari-
dade com a estrutura qumica, tambm podem ser
sensveis ao amarelo de tartrazina, com reaes que
podem causar broncoespasmos. Porm, a incidncia
dessas reaes cruzadas de apenas 2,4%.24,27 Esse
corante no altera a sntese de prostaglandinas e
no possui atividade anti-inflamatria, como ocorre
com o cido acetilsaliclico. Pode, entretanto, oca-
sionar prpura no trombocitopnica, o que indica
inibio da agregao plaquetria.13,20,22,27
Em estudo realizado com trs geraes de ratos, a
tartrazina produziu poucos efeitos adversos rela-
cionados a parmetros neurocomportamentais.32
Da mesma maneira, na reviso de Elhkim e colabo-
radores se concluiu ser difcil mostrar relao clara
entre a tartrazina e o desenvolvimento de reaes
de intolerncia, pois os mecanismos patognicos so
ainda mal compreendidos.33 Foi, porm, observado
aumento da hiperatividade de ratos machos aps a
administrao do corante amarelo de tartrazina.34
Esse corante pode, ainda, estar relacionado ao
aparecimento de neoplasias. Ele altera o turno-
ver de clulas normais ou durante a hiperplasia
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regenerativa, o que favorece o desenvolvimento de
cncer.34 Foi observado que doses maiores que 10
mg por kg de peso corpreo, administradas por via
oral em ratos, induziram danos ao DNA de clulas
do estmago e do clon.34
Desde 1980 para medicamentos de uso oral
e 1981 para alimentos a Food and Drug
Administration (FDA) exige que o corante tartra-
zina seja listado no rtulo de todos os produtos
que o contenham. Em 2001, a FDA exigiu que os
produtos com esse corante tivessem a seguinte
advertncia: Este produto contm FD&C Yellow
n 5 (tartrazina), que pode causar reaes do tipo
alrgica (incluindo-se asma bronquial) em certas
pessoas susceptveis. Embora a incidncia de sen-
sibilidade a FD&C Yellow n 5 (tartrazina) na po-
pulao em geral seja baixa, esta frequentemen-
te observada em pacientes que tambm possuem
hipersensibilidade aspirina. No Brasil, em 2003,
a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria exigiu,
por meio da Resoluo n 137, o uso da seguin-
te advertncia: Este produto contm o corante
amarelo de TARTRAZINA que pode causar reaes
de natureza alrgica, entre as quais asma brnqui-
ca, especialmente em pessoas alrgicas ao cido
acetilsaliclico.35 Como na maioria dos estudos
no possvel, porm, afirmar que essas reaes
sejam causadas devido apenas tartrazina e no
a outros produtos, o Brasil passou a exigir, me-
diante a RDC n 340, de 13 de dezembro de 2002,
da Anvisa, a declarao do nome tartrazina por
extenso nos rtulos dos produtos e no mais a ad-
vertncia citada.36
CONsErVANTEs
Conservantes so substncias adicionadas a pro-
dutos farmacuticos e cosmticos para prevenir
ou retardar a deteriorao microbiana. So im-
portante meio de limitar o crescimento micro-
biano em vrios tipos de produtos farmacuticos,
cosmticos e alimentos.37 Alguns dos conservan-
tes que podem causar reaes adversas so os
parabenos, o cloreto de benzalcnio, o benzoato
de sdio e o lcool benzlico. A maioria dos medi-
camentos contm combinaes de conservantes
 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. Reaes adversas a excipientes farmacuticos
para melhorar sua eficcia de conservao e am-
pliar o espectro de ao.
Parabenos
Os parabenos so alquil steres de cido p-hidroxi-
benzoico, como metil, etil, propil, isobutil e butilpa-
rabenos. Agem por inibio do transporte da mem-
brana celular ou da funo mitocondrial de leveduras,
tanto na fase germinativa quanto na fase vegetativa
de microrganismos.38 Eles so incolores, inodoros, hi-
drossolveis e tm amplo espectro de ao. Tm sido
utilizados em alimentos, cosmticos e medicamentos
tpicos e sistmicos desde 1930.39 Geralmente, so
usados em baixas concentraes, no ultrapassando
1% da composio do medicamento.1
Balbani e colaboradores1 analisaram as frmulas
de diversos medicamentos e observaram que 45,2%
continham metilparabeno e, 35,6%, propilparabeno.
A principal reao causada por esse conservante
a de hipersensibilidade, pois uma parte dele
metabolizada a cido p-hidroxibenzoico, que es-
truturalmente semelhante ao cido acetilsaliclico.2
Assim, as reaes de hipersensibilidade so pareci-
das com as desse composto. Esses efeitos so leves
e relacionados a dermatites de contato, principal-
mente em cosmticos.2 O primeiro caso de derma-
tite de contato por parabenos foi identificado em
1940.39 Minamoto mostrou que 1,9% de 805 pacien-
tes ambulatoriais atendidos no Japo apresentaram
alergia a parabenos.40 Pessoas com mais de 60 anos
de idade so mais propensas a desenvolver reaes
alrgicas a esses excipientes.41 Os parabenos foram
classificados como os alrgenos mais comuns (43%)
em crianas indianas com dermatite de contato.42
Os parabenos podem provocar diversos efeitos adver-
sos em seres humanos. Recentemente, eles esto sen-
do considerados como genotxicos, estrognicos, co-
mo produtos que afetam o sistema endcrino e existe
relao entre a maior utilizao de protetores solares
com parabenos e o aumento da taxa de aparecimento
de melanomas.43 Sugere-se, ainda, que os parabenos
so iniciadores ou promotores do cncer de mama.44,45
Em ratos machos, os parabenos provocaram dimi-
nuio dose-dependente do peso do epiddimo e da
prstata e reduo na produo de esperma, indican-
do distrbios no sistema reprodutor masculino.46
J foram encontrados parabenos, na forma conju-
gada ou livre, na urina de pessoas que no sabiam
que tinham exposio a esse conservante. Na for-
ma livre, 99%, 96%, 58%, 69% e 39% das amostras
de urina dessas pessoas continham metilparabe-
no, propilparabeno, etilparabeno, butilparabeno
e benzilparabeno, respectivamente. J foram rela-
tados, tambm, a presena de parabenos no leite
materno, o que indica exposio precoce a esse
conservante em bebs.47
Cloreto de benzalcnio
O cloreto de benzalcnio muito usado em descon-
gestionantes nasais e em solues oftlmicas.48 Esse
conservante pode causar diminuio da funo pul-
monar, reaes de hipersensibilidade em pacientes
asmticos e pode agravar a rinite medicamentosa
causada por descongestionantes nasais.24 A inala-
o de cloreto de benzalcnio puro causa prolonga-
da broncoconstrio, proporcional dose inalada,
tosse e prurido.13 A administrao de 124 a 159 g
de cloreto de benzalcnio pode reduzir em 20% a
fora de expirao de um paciente asmtico.13
Em 1980, Burstein49 observou, em estudo conduzi-
do em coelhos e gatos, que o cloreto de benzalc-
nio em concentraes de 0,001% e 0,01% produzia
aumento progressivo nas leses de crnea. Porm,
Lewis e colaboradores50 observaram que a presen-
a desse conservante em medicamento para glau-
coma to segura e eficaz quanto a sua ausncia.
J Kahook e colaboradores51 mostraram que altas
concentraes de cloreto de benzalcnio em medi-
camentos para glaucoma podem causar mais efei-
tos oculares deletrios que os medicamentos sem
conservantes. Assim, ainda so necessrios estudos
para determinar definitivamente o risco desse con-
servante para a sade humana.
Benzoato de sdio
O benzoato de sdio um conservante muito utili-
zado em alimentos, bebidas e em preparaes far-
macuticas lquidas, como os xaropes. As principais
Braslia Med 2012;49(4):267-278 273
 ARTIGO DE REVISO
reaes adversas relacionadas a este conservante
so erupes cutneas, dermatite de contato, ecze-
ma atpico e reaes anafilticas.2 Todavia, essas
reaes so raras. Segundo Nettis e colaboradores52
em estudo retrospectivo entre pacientes que apre-
sentaram urticria aps o consumo de alimentos
ou produtos com benzoato de sdio, apenas 2% ti-
veram a reao aps o consumo de 75 mg do exci-
piente e no tiveram reao ao placebo, ou seja, a
reao a esse composto muito baixa.
lcool benzlico
O lcool benzlico um conservante que compe
solues, cosmticos e medicamentos injetveis.
Alm de suas caractersticas antibacterianas e an-
tifngicas, em altas concentraes ele pode ser
usado como anestsico e antipruriginoso.53
Normalmente, o lcool benzlico oxidado a lcool
benzoico, que no fgado conjugado com glicina e
depois excretado na forma de cido na urina.54 Os
recm-nascidos no so ainda dotados dessa rota
de metabolizao completamente formada e, por
isso, os principais efeitos adversos esto associados
a esses pacientes.54
Tabela. Medicamentos parenterais que contm lcool benzlico
MEdiCAMENTOs QUANTidAdE dE lCOOl
BENzliCO (%)
Aminofilina
Vitamina K neonatal injetvel
(Aquamephyton)
gua bacteriosttica
Dexametasona injetvel
Doxapram (Dopram)
Folato de sdio
Heparina (1.000 U/mL) injetvel
Infuso de multivitaminas
Netromicina injetvel
Pancurnio (Pavulon) injetvel
Atracrio multidose (Tracrium)
Enalapril (Vasotec) injetvel
*Fonte: referncia 13. Multivitaminas orais analisados: Ad-til, Adefort e Plennit, Oligovit, Vitaminerals plus, Vitergan master, Vitergan pr-
natal, Matertabs, Artrotabs, Femitabs. A netromicina neonatal no contm lcool benzlico.13
274 Braslia Med 2012;49(4):267-278
Os medicamentos usados para esses pacientes que
contm o lcool benzlico so as solues salinas
bacteriostticas de uso intravenoso ou as solues
para lavagem do tubo traqueal, que dependendo da
quantidade utilizada, podem causar complicaes
metablicas, respiratrias graves, paralisia cere-
bral, retardo do desenvolvimento e at bito.13,24
Formulaes injetveis com lcool benzlico podem
causar, ainda, colapso cardiovascular neonatal asso-
ciado acidose metablica e anormalidades hema-
tolgicas.24 A utilizao de lcool benzlico em bai-
xas concentraes nos medicamentos segura em
neonatos, porm seu uso em infuso contnua pode
ultrapassar os valores dirios aceitveis em crianas,
que de 5 mg/kg/dia.13,55 Portanto, o consumo des-
se conservante deve ser evitado em recm-nascidos.
Em 1997, foi publicado um estudo sobre medicamen-
tos parenterais que continham lcool benzlico em
suas formulaes, mostrando a quantidade desse
excipiente administrada diariamente, em mdia, em
crianas.13 Esses dados so apresentados na tabela,
junto avaliao de algumas bulas desses medica-
mentos, ou de seus similares, de acordo com os da-
dos atuais. Pode-se observar que houve significativa
diminuio na utilizao do lcool benzlico como
excipiente em vrios dos medicamentos analisados.
dAdOs PUBliCAdOs EM 1997*
PrEsENA dE lCOOl BENzliCO
MdiA EsTiMAdA dE (%) NOs MEdiCAMENTOs EM
AdMiNisTrAO diriA dE 2012 sEGUNdO iNFOrMAEs
lCOOl BENzliCO dAs BUlAs
EM CriANAs
0 (Aminofilina Sandoz, soluo
2 2-4 mg/kg
injetvel 240 mg/10 mL)
0 (Vikatron, Kanakion MM)
0,9 4,5 mg
Presena de fenol (Kavit)
0,9 (soluo bacteriosttica de
1,5 99-234 mg/kg
cloreto de sdio a 0,9% USP)
1 2,5 mg 0 (Decadron Injetvel 2 ou 4 mg)
0,9 21,6-32,4 mg/kg -
1,5 0,6-0,9 mg 0 (Endofolin, Folacin, Folin)
1 1,2 mg 0 (Venalot H cumarina, heparina)
0,9 45 mg 0 (em 10 multivitaminas orais)
1 0,4-0,65 mg/kg -
1 2-3 mg/kg 0 (Pancuron)
0,9 3,6 mg/kg 0 (Tracrium)
0,9 0,1-0,5 mg/kg 0 (Renitec e Eupressin)
 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. Reaes adversas a excipientes farmacuticos
Os efeitos adversos comuns em adultos incluem as
reaes de hipersensibilidade caracterizadas por
dermatite de contato e urticria de contato. O lcool
benzlico tambm pode sofrer reaes cruzadas com
os parabenos, blsamo do Peru e benzil cinamatos.56
ANTiOXidANTEs
Antioxidantes so substncias utilizadas na inds-
tria farmacutica e de alimentos para impedir que os
produtos sofram processos oxidativos e, assim, per-
cam sua funo. Em medicamentos, esses compostos
impedem ou retardam a oxidao do frmaco e de
outros excipientes.57,58 De acordo com o mecanismo
de ao, os antioxidantes podem ser classificados
em primrios, sinergistas, que se ligam ao oxignio,
agentes quelantes e antioxidantes mistos. Polifenois,
butil-hidroxianisol (BHA) e butil-hidroxitolueno
(BHT) so exemplos de antioxidantes primrios, que
so capazes de doar um tomo de hidrognio ou um
eltron s espcies reativas, impedindo a propaga-
o da cascata oxidativa. Os sinergistas so compos-
tos que aumentam a atividade dos antioxidantes
primrios. Alguns cidos orgnicos, como o cido
ascrbico, atuam sequestrando o oxignio presente
do meio, por meio de reaes qumicas estveis e,
assim, tornando-o indisponvel para as reaes de
autoxidao. As substncias quelantes, que formam
complexos com metais, como o cido etilenodiami-
notetra-actico (EDTA), atuam como antioxidantes
por retirarem do meio os metais, como o ferro, que
catalisam reaes de oxidao lipdica.59
Alguns exemplos de antioxidantes usados frequen-
temente na indstria farmacutica e de alimentos
so os sulfitos, entre eles sulfito de sdio, meta-
bissulfito de potssio, metabissulfito de sdio, bis-
sulfito de potssio e bissulfito de sdio, o BHA e o
BHT. Os principais antioxidantes responsveis por
efeitos adversos so os sulfitos.57,58
Sulfitos
Medicamentos, cosmticos e alimentos que conte-
nham sulfitos podem causar reaes adversas quan-
do administrados por via oral, inalatria, parenteral
e oftlmica. As manifestaes mais frequentes dessas
reaes so diarreia, nuseas, vmito, clicas abdo-
minais, tontura, urticria, edema local, cefaleia, alte-
raes na frequncia cardaca, inconscincia, coma e,
principalmente, as relacionadas ao trato respiratrio,
como sibilos e dispneia.2 O grupo de risco para esses
excipientes so os asmticos, que podem apresentar
diminuio da funo pulmonar e hipersensibilidade.
A American Academy of Pediatrics, em 1997,13 mostrou
que 66% das crianas asmticas apresentaram hi-
persensibilidade aos sulfitos e esta aumentava com a
idade, ou seja, 31% das crianas com at 10 anos de
idade e 71% das crianas mais velhas apresentaram
sensibilidade aos sulfitos.13,24
Existem alguns possveis mecanismos de ao pro-
postos para explicar a hipersensibilidade aos sul-
fitos em pacientes asmticos. Entre eles, esto as
seguintes hipteses: 1) esses excipientes podem
causar broncoespasmo aps sua inalao por meio
de reflexos colinrgicos; 2) a sensibilidade cutnea
pode ser devida a mecanismo mediado por IgE; 3)
pode ocorrer diminuio da atividade da enzima
sulfito oxidase. Assim, ainda so necessrios mais
estudos para identificar a real causa de hipersensi-
bilidade aos sulfitos nesse grupo de pessoas.58
J o antioxidante BHA pode ocasionar danos e
promover mutaes no DNA, o que favorece o
aparecimento de neoplasias.34 Observou-se que
a administrao oral de BHA e BHT em ratos in-
duziu danos no DNA de clulas do estmago, do
clon, da bexiga e do crebro.34
CONsidErAEs FiNAis
De acordo com a Resoluo da Diretoria Colegiada
n.o 157 da Anvisa, de 31 de maio de 2002,60 os exci-
pientes so substncias farmacuticas auxiliares
que, do ponto de vista farmacolgico, so inativas
e permitem que o frmaco apresente estabilidade e
biodisponibilidade quando administrado em deter-
minada forma farmacutica, ou seja, esses compos-
tos tm a finalidade de favorecer a manipulao do
produto, garantir maior estabilidade, disponibilida-
de e melhorar a adeso do paciente ao tratamento.
Entretanto, no se pode considerar que esses com-
postos sejam completamente inertes, pois, como foi
Braslia Med 2012;49(4):267-278 275
 ARTIGO DE REVISO

descrito ao longo desse trabalho, eles podem causar a monografia oficial do excipiente na Farmacopeia
diversas reaes adversas e com diferentes mecanis- Brasileira, as agncias reguladoras instruem a adoo
mos de ao. Os efeitos txicos causados pelos adju- das monografias de uma das seguintes farmacopeias:
vantes farmacuticos afetam uma pequena parcela alem, americana, argentina, britnica, europeia,
populacional, mas seus efeitos podem ser graves, co- francesa, internacional (OMS), japonesa, mexicana
mo hipersensibilidade cutnea ou at cncer e bi- ou portuguesa.62 Porm, mesmo que o insumo utili-
to. Os grupos de maior risco quanto a esses efeitos zado no esteja presente nas farmacopeias citadas,
so as pessoas alrgicas, que desenvolvem resposta seu uso nos medicamentos e cosmticos aprovado
imunitria, e os pacientes com algumas predisposi- pela Anvisa, bastando a apresentao das especifi-
es genticas, como os fenilcetonricos e diabti- caes e os mtodos analticos adotados no controle
cos.3 Podem ser includos nesses grupos os pacientes de qualidade dessa matria-prima.63 De acordo com
peditricos que, habitualmente, so mais sensveis a a RDC 47/20097 que estabelece regras para elabora-
esse tipo de reao adversa. o das bulas de medicamentos para pacientes e para
profissionais de sade, as bulas dos medicamentos
Muitas vezes, a aplicao de excipientes em for- devem conter as informaes relativas quantida-
mulaes farmacuticas de extrema importncia, de e qualidade dos frmacos e apenas qualidade
como o uso dos conservantes e antioxidantes. No dos excipientes, ou seja, as indstrias farmacuticas
entanto, outras vezes, eles exercem funo mera- no so obrigadas a discriminar a quantidade desses
mente esttica, como os corantes e, em algumas insumos em suas bulas, mas devem descrever quais
situaes, os flavorizantes e as essncias. Assim, substncias esto utilizando. No entanto, para regis-
quando possvel, o emprego desses compostos em trar um medicamento na Anvisa, as empresas devem
formulaes destinadas a grupos de risco deve li- apresentar a quantidade e as funes dos excipien-
mitar-se aos estritamente necessrios para manter tes utilizados nas formulaes.64 Assim, cabe apenas
a qualidade do medicamento e a funo do frma- s agncias reguladoras verificarem se a quantidade
co, de forma a evitar possveis reaes adversas. desses excipientes est de acordo com as especifica-
es determinadas nas farmacopeias.
Efeitos adversos relacionados a excipientes so
relatados desde 1930. 3 Em 1999, o consumo de Aos mdicos e outros profissionais de sade esta regra
excipientes correspondeu a seiscentas mil tone- da Anvisa dificulta o clculo de administrao diria
ladas de material para as indstrias alimentcia, de um excipiente especfico a um paciente com pre-
cosmtica, qumica e farmacutica. 3 Em um le- disposio de risco, como uma criana, por exemplo.
vantamento realizado na Inglaterra, uma amos-
tra de 12.132 medicamentos possuam 3.816 exci- Outro aspecto frgil em relao identificao dos
pientes.1 Dessa forma, pode-se concluir que esses excipientes nas bulas relativo ao segredo indus-
adjuvantes so muito utilizados no mundo todo e trial. A populao tem o direito de saber o que e
cabe s Agncias Reguladoras regulamentarem e quanto de cada matria-prima est consumindo
fiscalizarem sua correta utilizao. ao usar um medicamento, para que pessoas sen-
sveis possam se prevenir de possveis reaes
Pifferi e colaboradores3 apresentaram dados rela- adversas. Por outro lado, os grandes laboratrios
tando que Estados Unidos, Japo e Europa usavam devem guardar seus segredos relativos frmula
uma mdia de mil excipientes de diversas origens, do medicamento, para impedir que qualquer outra
estruturas mais ou menos complexas e de diferen- indstria farmacutica possa copiar seu produto.
tes classes qumicas. O mesmo estudo mostrou que
apenas um quinto desses compostos estava descrito Balbani e colaboradores1 avaliaram a bula de setenta
em Farmacopeias. Estas so compndios oficiais que e trs medicamentos. Uma dessas bulas, de um fr-
definem os parmetros mnimos para a fabricao maco de venda livre e uso peditrico, no tinha a lis-
e o controle da qualidade de insumos e especialida- ta dos excipientes utilizados. Em 77% das bulas dos
des farmacuticas.61 No Brasil, quando no houver medicamentos no havia descrito o teor de acar

276 Braslia Med 2012;49(4):267-278

 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. Reaes adversas a excipientes farmacuticos
empregado e duas bulas de medicamentos que con-
tinham aspartame no apresentaram as informaes
referentes aos fenilcetonricos. Entre esses medica-
mentos, os conservantes mais usados foram o me-
tilparabeno, em 45,2%, e o propilparabeno em 35,6%
dos casos. Com relao aos edulcorantes, os mais
frequentes foram a sacarose, a sacarina sdica e o
sorbitol, em, respectivamente, 53,4%, 38,3% e 36,9%
das bulas dos medicamentos analisados.1 Como ex-
plicado ao longo desse artigo, os excipientes mais
utilizados nesses medicamentos esto propensos a
causarem diversas reaes adversas. Mesmo com
todo o rigor das legislaes da Vigilncia Sanitria,
ainda existem medicamentos com pouca ou nenhu-
ma informao em suas bulas referente aos exci-
pientes que compe o medicamento.
Atualmente, a preocupao com a qualidade e a
segurana dos excipientes vem aumentando no
mundo todo. Em 2009, o Sindicato da Indstria de
Produtos Farmacuticos no Estado de So Paulo
Sindusfarma participou de um congresso em
Washington, nos Estados Unidos65 para discutir
temas como as normas e legislaes sobre exci-
pientes, a necessidade de haver uma adequada
auditoria dos fornecedores e a introduo, no
Pas, de uma regulamentao para boas prticas
de fabricao quanto a excipientes no contexto da
indstria farmacutica. A perspectiva que se de-
senvolvam mtodos de fiscalizao e anlise mais
eficazes em relao aos excipientes para garantir
a segurana de sua utilizao.
Outro aspecto importante, em relao s rea-
es adversas aos excipientes, o despreparo das
equipes de sade para lidar com esse problema.
Muitos profissionais no sabem que tanto os fr-
macos quanto os outros compostos da formula-
o podem originar reaes adversas e, assim,
esses casos so subnotificados. A identificao e
a anlise dessas reaes so complexas, gerando
diversos estudos controversos quanto ao fato de
o excipiente ser ou no o causador do efeito ad-
verso. Essas informaes devem ser disseminadas
no ambiente hospitalar, para que, no futuro, essas
reaes sejam identificadas e resolvidas o mais ra-
pidamente possvel, de forma que seja garantido
menor desconforto aos pacientes.
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