70 patrones de formacin gnica como ayuda para las decisiones de tratamiento en el cncer de

mama en etapa inicial

Las mujeres con cncer de mama en etapa inicial a menudo son tratadas con terapia sistmica
adyuvante que consiste en quimioterapia, terapia endocrina, agentes contra el receptor 2 del
factor de crecimiento epidrmico humano (HER2) o combinaciones de estos medicamentos
cuando corresponde. Las decisiones de tratamiento se basan en las caractersticas del tumor
(receptor hormonal y estado de HER2, grado y tamao del tumor y estado de los ganglios
linfticos) y del paciente (edad, estado de la menopausia y estado funcional). Herramientas que
incorporan estas caractersticas, como Adjuvant! online and PREDICT Plus, fueron creados para
ayudar en la toma de decisiones. Sin embargo, estos algoritmos no tienen en cuenta las
caractersticas biolgicas individuales del tumor del paciente. Un nmero considerable de
pacientes con cncer de mama son tratados en exceso y, por lo tanto, estn expuestos al riesgo de
efectos txicos de la terapia adyuvante sin obtener un beneficio significativo. En 2007, los
encuestados en una encuesta internacional identificaron el uso de patrones moleculares para
seleccionar pacientes a los que se podra prescindir de la terapia adyuvante como una alta
prioridad. Los estudios de perfiles de expresin gnica han distinguido al menos cuatro tipos de
cncer de mama molecularmente distintos. Se han desarrollado varias pruebas genmicas para
predecir mejor el resultado clnico y determinar si la adicin de quimioterapia adyuvante a la
terapia endocrina vale la pena. Una de esas pruebas, la firma de 70 genes (MammaPrint), clasifica
los tumores en grupos que se asocian con un buen pronstico o un mal pronstico sobre la base
del riesgo de recurrencia a distancia a los 5 aos y a los 10 aos. Un estudio de validacin
independiente del consorcio TRANSBIG, una red de aproximadamente 40 socios en 21 pases
asociados con el Breast International Group (BIG), confirm que la firma de 70 genes, que ha sido
aprobada por la Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA), es capaz de distinguir a los
pacientes que tienen un riesgo significativo de recaida a distancia y la muerte de aquellos con bajo
riesgo. En este estudio internacional, prospectivo, aleatorizado, fase 3, llamado estudio de
Microarrays en Nodo Negativo y 1 a 3 Enfermedad de Ndulo Linftico Positivo para Evitar la
Quimioterapia (EORTC 10041 / BIG 3-04 MINDACT), intentamos proporcionar evidencia de la
utilidad clnica de la adicin de la firma de 70 genes a los criterios clnico-patolgicos estndar en
la seleccin de pacientes para la quimioterapia adyuvante. Aqu, informamos los resultados a 5
aos y los resultados de la aleatorizacin del tratamiento para los grupos con discordancia en el
riesgo.

METODOS

Pacientes de estudio

Desde 2007 hasta 2011, inscribimos pacientes en 112 instituciones en nueve pases europeos. Los
pacientes elegibles eran mujeres entre las edades de 18 y 70 aos con cncer de mama primario
invasivo confirmado histolgicamente (estadio T1 o T2 o T3 operable). En el diseo del estudio
inicial, todos los pacientes deban tener enfermedad negativa a los ganglios linfticos, como se
describe en el protocolo, disponible con el texto completo de este artculo en NEJM.org. A partir
de agosto de 2009, se revis el protocolo para permitir la inscripcin de mujeres con hasta tres
ganglios axilares positivos. El diseo del estudio solicit seguir a todos los pacientes de acuerdo
con las normas locales durante al menos 10 aos; los que reciben terapia endocrina sern
seguidos por un mnimo de 15 aos. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos
los pacientes. El comit de revisin del protocolo de la Organizacin Europea para la Investigacin
y Tratamiento del Cncer (EORTC) y el comit de tica en cada sitio participante aprobaron el
estudio.

Herramientas pronosticas

Usamos la firma de 70 genes para determinar el riesgo genmico y el adyuvante online (versin
8.0 con estado HER2) (www.adjuvantonline.com) para determinar el riesgo clnico (Fig. S7 en el
Apndice Complementario, disponible en NEJM.org). Detalles sobre la evaluacin de riesgos
clnicos de acuerdo con la versin modificada de Adjuvant! online se proporcionan en la Tabla S13
en el Apndice Complementario.

Una muestra congelada del tumor resecado se envi en hielo seco a Agendia para pruebas de
diagnstico molecular. La cuantificacin del porcentaje de clulas tumorales fue seguida por un
perfil de 70 genes incrustado en un conjunto de transcriptoma completo que est aprobado para
su uso por la FDA.

Categorizacin en el grupo de riesgo

Se defini un bajo riesgo clnico como la probabilidad a 10 aos de supervivencia especfica para
cncer de mama sin terapia sistmica de ms del 88% entre mujeres con tumores receptores de
estrgeno (ER) y ms del 92% entre mujeres con tumores ER-negativos , para explicar el beneficio
absoluto promedio de 4 puntos porcentuales de la terapia endocrina adyuvante para tumores ER-
positivos. Se recomend a los pacientes con enfermedad de bajo riesgo segn los resultados
clnicos y genmicos que no reciban quimioterapia adyuvante, mientras que a los pacientes que se
clasificaron como pacientes con enfermedad de alto riesgo en ambas pruebas se les recomend
que recibieran quimioterapia.

Los pacientes con resultados discordantes (es decir, alto riesgo clnico y bajo riesgo genmico o
bajo riesgo clnico y alto riesgo genmico) fueron asignados aleatoriamente al grupo de
quimioterapia o al grupo sin quimioterapia sobre la base del resultado clnico o el resultado
genmico. La aleatorizacin del tratamiento utiliz una tcnica de minimizacin que se estratific
segn la institucin, el grupo de riesgo, el estado del receptor hormonal (ER-positivo o
progesterona [PR] -positivo vs. ER-negativo y PR-negativo), afectacin ganglionar (s o no) , edad
(<50 aos vs. 50 aos), estado HER2 (HER2-positivo vs. HER2-negativo vs. desconocido),
tratamiento axilar (nodo centinela solo vs. diseccin), y tipo de ciruga (mastectoma versus
conservacin de la mama).

Se implementaron aleatorizaciones adicionales (opcionales) en las que los pacientes asignados

para recibir quimioterapia adyuvante (ya sea aleatoriamente debido a resultados discordantes o
debido a la concordancia de alto riesgo de ambas pruebas) podran asignarse aleatoriamente para
recibir un rgimen que contenga antraciclina o un docetaxel ms rgimen de capecitabina. Del
mismo modo, los pacientes con cncer de mama con receptor hormonal positivo podran
someterse a una aleatorizacin adicional a un rgimen de tamoxifeno-letrozol o un rgimen de
solo letrozol. Los detalles con respecto a los diversos regmenes de terapia se proporcionan en la
leyenda de la Figura S7 en el Apndice Complementario.
Revisiones de protocolo

Un cambio en la solucin de extraccin de ARN que se us en el clculo de la firma de 70 genes

(un cambio que no fue comunicado por el fabricante) caus un cambio temporal en el clculo del
riesgo desde el 24 de mayo de 2009 hasta el 30 de enero de 2010. , en ese momento el problema
fue descubierto y rectificado (Tabla S5 en el Apndice Complementario). Debido a este cambio,
162 pacientes que haban sido identificados como de alto riesgo genmico se identificaron
posteriormente como de bajo riesgo genmico con el uso de la solucin correcta (cuadros S2 y S4
en el Apndice complementario). Los resultados recalculados retroactivamente se comunicaron al
comit independiente de monitoreo de datos y seguridad, a todos los miembros de los comits de
tica, a los investigadores (que supervisaron la informacin a los pacientes) y al comit de tica de
TRANSBIG. El efecto clnico de esta revisin de riesgo fue que 28 pacientes adicionales recibieron
quimioterapia antes de que se corrigieran los resultados, aunque ningn paciente recibi
tratamiento insuficiente (Tabla S4 en el Apndice Complementario). Para 113 pacientes
adicionales, las designaciones de riesgo clnico o genmico se corrigieron despus de la
inscripcin, debido principalmente al informe incorrecto de las caractersticas tumorales en el
momento de la inscripcin (cuadros S2 y S3 en el Apndice complementario). El riesgo real
despus de la correccin de todos los tipos de errores se conoce como el "riesgo corregido".

El tamao de la muestra se modific durante el ensayo de 6000 pacientes a 6600 pacientes

porque la proporcin de pacientes que se design como de bajo riesgo clnico y genmico fue
mayor de lo que se haba proyectado inicialmente y debido a la necesidad de compensar el cambio
en la solucin utilizada en Extraccin de ARN.

Puntos finales del estudio

El punto final primario fue la supervivencia sin metstasis a distancia (tasa sin eventos a los 5
aos), segn se evalu en un anlisis de tiempo hasta el evento. Los puntos finales secundarios
fueron la proporcin de pacientes que recibieron quimioterapia de acuerdo con el riesgo clnico en
comparacin con el riesgo genmico, as como la supervivencia global y la supervivencia libre de
enfermedad, segn se evalu en los anlisis de tiempo hasta el evento. La supervivencia sin
metstasis a distancia se defini como el tiempo hasta la primera recurrencia metastsica a
distancia o muerte por cualquier causa. La supervivencia sin enfermedad se defini como el
tiempo transcurrido hasta la primera progresin de la enfermedad (recidiva locorregional, recidiva
a distancia, cncer de mama invasivo ipsilateral o contralateral, carcinoma ductal in situ o un
segundo cncer primario invasivo) o muerte por cualquier causa. La supervivencia global se defini
como el tiempo hasta la muerte por cualquier causa. Los datos para los pacientes que no tuvieron
ningn evento en la fecha de corte para el anlisis final se censuraron en el momento de la ltima
evaluacin de la enfermedad para la supervivencia sin metstasis a distancia y para la
supervivencia libre de enfermedad y en la ltima fecha de seguimiento para la supervivencia
global.

Supervisin del estudio

El ensayo fue supervisado por el comit independiente de monitoreo de datos y seguridad de la

EORTC. Un estudio piloto de logstica valid el anlisis centralizado en tiempo real de muestras
congeladas en varios pases europeos. La fase piloto de MINDACT (que involucr a los primeros
800 pacientes inscritos) confirm la viabilidad del estudio. La revisin patolgica central revel una
alta concordancia entre las evaluaciones locales y centrales (Tabla S12 en el Apndice
Complementario).

Todas las aleatorizaciones se realizaron centralmente, inicialmente en el International Drug

Development Institute y, a partir de 2010, en la EORTC. El perfil genmico fue realizado por
Agendia. Los medicamentos que se administraron durante el estudio fueron proporcionados por
Novartis, Sanofi-Aventis y F. Hoffmann-La Roche, que no tuvieron otro papel en el estudio, no
participaron en la recopilacin o el anlisis de los datos, y no contribuyeron a la redaccin del
manuscrito. La recopilacin de datos y los anlisis estadsticos se realizaron en EORTC. Los anlisis
y la versin final del manuscrito fueron aprobados por todos los autores, que avalan la precisin e
integridad de los datos y la adherencia del estudio al protocolo.

Anlisis estadstico

El anlisis primario se dise para evaluar si, entre pacientes con caractersticas clnicas de alto
riesgo y un perfil de expresin gnica de bajo riesgo que no recibieron quimioterapia, el lmite
inferior del intervalo de confianza del 95% para la tasa de supervivencia a 5 aos sin la metstasis
a distancia sera del 92% (es decir, el lmite de no inferioridad) o superior, en un nivel de
significancia unilateral de 0,025. La prueba primaria se realiz cuando se cumplieron dos
condiciones: el error estndar para la tasa de supervivencia sin metstasis a distancia a los 5 aos
fue de 0,01 o menos y el porcentaje de pacientes en la poblacin de la prueba primaria con
seguimiento a 5 aos fue 33% o ms. Se consider que un intervalo de confianza doble del 95%
para la tasa de supervivencia a 5 aos sin metstasis a distancia de ms del 92% indicaba
significacin estadstica. En estas condiciones, esta prueba tiene un 80% de poder para rechazar la
hiptesis nula si la tasa real de supervivencia a 5 aos sin metstasis a distancia es del 95%.

Adems, se planificaron tres anlisis secundarios. En el primer anlisis, evaluamos los resultados
en pacientes en los grupos de riesgo discordante segn si se los haba asignado al grupo de
quimioterapia o al grupo sin quimioterapia. En el segundo anlisis, evaluamos los resultados en
todos los pacientes segn si el uso de la quimioterapia haba sido recomendado por riesgo clnico
o riesgo genmico solo. Para tener una estimacin imparcial para este anlisis, los datos para los
pacientes en los grupos de riesgo discordante fueron doblemente ponderados, porque estaban
subrepresentados por un factor de dos en la muestra resultante. En el tercer anlisis, calculamos
el porcentaje de todos los pacientes incluidos que seran asignados a la quimioterapia sobre la
base de riesgo clnico o riesgo genmico.

En los primeros dos anlisis secundarios, informamos los resultados segn la categora de riesgo y
la asignacin del tratamiento en el momento de la inclusin (poblacin con intencin de tratar). En
el tercer anlisis secundario y en todos los anlisis segn el grupo de riesgo (es decir, aquellos para
el resultado, las caractersticas del paciente, la elegibilidad y la adherencia), informamos los
resultados de acuerdo con el grupo de riesgo corregido.

Los anlisis exploratorios que se definieron prospectivamente en el protocolo o en el plan de

anlisis estadstico o que se consideraron de alta relevancia clnica se describen en el texto y en el
Apndice Complementario. Todos los anlisis se realizaron con el uso del software SAS, versin 9.4
(SAS Institute).
Resultados

Pacientes de estudio

La fecha lmite para el anlisis actual fue el 1 de marzo de 2016; la mediana de seguimiento fue de
5.0 aos. Entre 2007 y 2011, un total de 11.288 pacientes se sometieron a exmenes de deteccin
y 6693 se inscribieron en el estudio (Fig. S7 en el Apndice Complementario). De los 4595
pacientes (40,7%) que se sometieron a la deteccin pero no se inscribieron, las principales razones
fueron la inadecuacin del material tumoral para la prueba, una decisin del paciente o un
investigador de no participar en el estudio u otro factor de inelegibilidad (Tabla S1 en el Apndice
Complementario).

Los pacientes se dividieron en cuatro grupos principales, de acuerdo con su riesgo clnico y
genmico: bajo riesgo clnico y bajo riesgo genmico, que incluy 2745 pacientes (41,0%); bajo
riesgo clnico y alto riesgo genmico, que incluy a 592 pacientes (8,8%); alto riesgo clnico y bajo
riesgo genmico, que incluy 1550 pacientes (23.2%); y alto riesgo clnico y alto riesgo genmico,
que incluy 1806 pacientes (27.0%). Estos nmeros se calcularon sobre la base del riesgo
corregido (Fig. 1, y Tabla S2 en el Apndice Complementario). Como referencia, la clasificacin
clnica que se basa en la versin modificada de Adjuvant! online se proporciona en la Tabla S13 en
el Apndice Complementario.

Las caractersticas de los pacientes y los tumores se proporcionan en la Tabla 1. La mediana de

edad de los pacientes fue de 55 aos (rango, 23 a 71); El 79.0% de los pacientes tenan
enfermedad de ganglios negativos y el 20.9% tenan de uno a tres ganglios positivos. (Las
micrometstasis que medan de 0,2 a 2 mm se consideraron positivas para ganglios y las clulas
tumorales aisladas se consideraron negativas para ganglios). Un total de 88,4% de los tumores
expresaron ER, PR o ambos, y 9,5% fueron HER2- positivo.

Elegibilidad y adherencia en los grupos de riesgo discordantes

Se encontr que un total de 75 pacientes (1.1%) no eran elegibles. En los grupos de riesgo
discordante, el cumplimiento general de la asignacin de quimioterapia fue del 86%. Entre los
pacientes con alto riesgo clnico y bajo riesgo genmico, la tasa de cumplimiento fue del 85% entre
los del grupo de quimioterapia y del 89% entre los del grupo sin quimioterapia. Entre los pacientes
con bajo riesgo clnico y alto riesgo genmico, las tasas de cumplimiento fueron 80% y 88%,
respectivamente (Tabla S11 en el Apndice Complementario).

Resultado primario

Se cumplieron los criterios para el anlisis primario: el porcentaje de pacientes con seguimiento a
5 aos fue del 60% (> 33%) y el error estndar para la tasa de supervivencia sin metstasis a
distancia a los 5 aos fue de 0.0094 (<0.01) . A los 5 aos, los pacientes con alto riesgo clnico y
bajo riesgo genmico que no recibieron quimioterapia adyuvante (poblacin de prueba primaria)
tuvieron una tasa de supervivencia sin metstasis a distancia del 94.7% (intervalo de confianza [IC]
del 95%, 92.5 a 96.2 ); por lo tanto, el objetivo principal del estudio (es decir, para mostrar si el
lmite inferior del intervalo de confianza del 95% para la tasa de supervivencia sin metstasis a
distancia sera al menos el 92%) se logr.
Anlisis secundario preespecificado

Quimioterapia versus no quimioterapia

Entre los pacientes en la poblacin por intencin de tratar con alto riesgo clnico y bajo riesgo
genmico al momento de la inclusin, aquellos que se aleatorizaron segn el riesgo clnico (y por
lo tanto recibieron quimioterapia) tuvieron una tasa de supervivencia a 5 aos sin metstasis a
distancia de 95.9 % (IC 95%, 94.0 a 97.2), mientras que aquellos que se aleatorizaron segn el
riesgo genmico (y por lo tanto no recibieron quimioterapia) tuvieron una tasa de 94.4% (IC 95%,
92.3 a 95.9) - 1.5 puntos porcentuales menos que la tasa entre quienes recibieron quimioterapia
(razn de riesgo ajustada para metstasis a distancia o muerte con quimioterapia vs. sin
quimioterapia, 0,78; IC del 95%, 0,50 a 1,21; p = 0,27) (Fig. 2A y Tabla S15 en el Apndice
Complementario).

Entre los pacientes con bajo riesgo clnico y alto riesgo genmico, aquellos que se aleatorizaron
segn el riesgo genmico (y por lo tanto recibieron quimioterapia) tuvieron una tasa de
supervivencia a 5 aos sin metstasis a distancia de 95.8% (IC 95%, 92.9 a 97.6) , en comparacin
con una tasa de 95.0% (IC 95%, 91.8 a 97.0%) entre aquellos que se aleatorizaron en base al riesgo
clnico (y por lo tanto no recibieron quimioterapia) (cociente de riesgo ajustado para metstasis a
distancia o muerte con quimioterapia vs. sin quimioterapia, 1,17; IC del 95%, 0,59 a 2,28; P = 0,66)
(Fig. 2B). Este hallazgo no muestra ninguna ventaja de dirigir la terapia sobre la base del riesgo
genmico entre pacientes con bajo riesgo clnico pero alto riesgo genmico, ya que estos
pacientes no se beneficiaron del uso de quimioterapia adyuvante.

Adems, entre los pacientes en los grupos de riesgo discordantes, no hubo diferencias
significativas entre el grupo de quimioterapia y el grupo de nochemoterapia con respecto a la
supervivencia libre de enfermedad (Fig. 2C y 2D) y la supervivencia general (Fig. 2E y 2F). Los
anlisis de sensibilidad en la poblacin de perprotocol se proporcionan en la Tabla 2. Los datos con
respecto a los intervalos sin metstasis a distancia se muestran en la Figura S6 en el Apndice
Complementario.

Riesgo genmico versus riesgo clnico

En general, 3356 pacientes se clasificaron como de alto riesgo clnico (1550 con bajo riesgo
genmico y 1806 con alto riesgo genmico), y 2398 se clasificaron como de alto riesgo genmico
(592 con bajo riesgo clnico y 1806 con alto riesgo clnico). Por lo tanto, de los 6693 pacientes, la
diferencia entre las dos estrategias (riesgo clnico frente a riesgo genmico) para la administracin
de quimioterapia sera de 958 pacientes (14,3%). Entre todos los pacientes con alto riesgo clnico,
el uso de la firma del gen 70 para guiar el tratamiento de quimioterapia conducira a una
reduccin en el uso de quimioterapia adyuvante en 1550 de 3356 pacientes (46.2%).

Recomendacin de quimioterapia sobre la base de solo riesgo clnico o genmico

Tambin estimamos los resultados en todos los pacientes si el uso de la quimioterapia haba sido
recomendado por riesgo clnico o riesgo genmico solo. A los 5 aos, la tasa de supervivencia sin
metstasis a distancia habra sido del 95,0% con la estrategia de riesgo clnico solo y del 94,7% con
la estrategia de riesgo genmico solo; en otras palabras, con resultados similares pero con un uso
mucho menor de quimioterapia segn a la estrategia de riesgo genmico (Fig. S1 en el Apndice
Complementario).

Anlisis exploratorio preespecificado

Tambin realizamos un anlisis de subgrupos segn el estado ganglionar con datos de pacientes
con alto riesgo clnico y bajo riesgo genmico. Entre los pacientes con enfermedad ganglionar
negativa, la tasa de supervivencia sin metstasis a distancia fue 95.7% (IC 95%, 93.0 a 97.4) en el
grupo de quimioterapia y 93.2% (IC 95%, 90.1 a 95.4) en el grupo sin quimioterapia; entre los
pacientes con enfermedad de nodo positivo, las tasas fueron 96.3% (IC 95%, 93.1 a 98.1) en el
grupo de quimioterapia y 95.6 (IC 95%, 92.7 a 97.4) en el grupo sin quimioterapia (Fig. S2 en el
Apndice Complementario) . En el subgrupo de pacientes con enfermedad ER-positiva, HER2-
negativa y negativa a ganglios, la tasa de supervivencia sin metstasis a distancia fue 95.5% (IC
95%, 92.5 a 97.3) entre los pacientes en el grupo de quimioterapia y 93.9% (95 % IC, 90.6 a 96.1)
en el grupo sin quimioterapia, una tasa de supervivencia que fue 1.6 puntos porcentuales menor
entre los pacientes que no recibieron quimioterapia que entre los que s lo hicieron (Fig. S5 en el
Apndice Complementario).

La Figura 3 muestra la supervivencia sin metstasis a distancia para los cuatro grupos de riesgo
entre todos los pacientes incluidos. (Las tasas de supervivencia libre de enfermedad y global se
proporcionan en la Tabla S6 en el Apndice Complementario). En general, 362 de 6693 pacientes
(5,4%) tenan metstasis a distancia (en 266 pacientes [73,5%]) o murieron por cualquier causa en
el ausencia de recurrencia a distancia (96 pacientes [26.5%]).

La firma de 70 genes se asoci significativamente con la supervivencia sin metstasis a distancia

despus del ajuste para el uso de quimioterapia, el riesgo clnico y las caractersticas del paciente y
del tumor en un anlisis multivariante (hazard ratio para metstasis a distancia o muerte con
quimioterapia versus no quimioterapia, 2,41; 95% IC, 1.79 a 3.26 para pacientes con alto riesgo
genmico frente a aquellos con bajo riesgo genmico; P <0.001) (Tabla S10 en el Apndice
Complementario).

DISCUSION

En nuestro estudio, encontramos importantes compensaciones con respecto al uso de la firma de

70 genes en pacientes con cncer de mama en etapa inicial que se consideraban en alto riesgo de
recurrencia sobre la base de factores clnicos y patolgicos. En una mediana de seguimiento de 5
aos, los pacientes que se clasificaron como de alto riesgo segn los factores clnico-patolgicos y
que por lo tanto habran sido candidatos habituales para la quimioterapia adyuvante pudieron
renunciar a la quimioterapia sobre la base de un riesgo genmico bajo, que result en una tasa de
supervivencia sin metstasis a distancia que fue un promedio de 1.5 puntos porcentuales menor
que la tasa entre aquellos que recibieron quimioterapia. Entre estos pacientes con alto riesgo
clnico y bajo riesgo genmico, el 48% tena enfermedad con ganglios positivos, el 93% tena
enfermedad de grado 2 o 3 y el 34% tena 50 aos o menos, todas las caractersticas que
generalmente indican alto riesgo. Se obtuvieron resultados similares para el subgrupo de
pacientes con tumores ER-positivos, HER2-negativos, as como para los subgrupos de pacientes
que tenan enfermedad de ganglios negativos o que tenan de uno a tres ganglios positivos.
Encontramos una tasa de discordancia global del 32% entre los dos mtodos de asignacin de
riesgo. Para pacientes con alto riesgo clnico que tenan un nodo positivo (801 pacientes) o dos o
tres ganglios positivos (405 pacientes), la firma de 70 genes indicaba un bajo riesgo de
enfermedad para 505 (63.0%) y 226 (55.8%). respectivamente. Por lo tanto, el estudio sugiere que
las caractersticas biolgicas del tumor son tan importantes como la carga tumoral con respecto a
las decisiones de tratamiento y los resultados de los pacientes, incluso entre pacientes con uno a
tres ganglios positivos.

Presentamos resultados de seguimiento medio de 5 aos. Se reconoce que la quimioterapia

adyuvante ejerce la mayora de sus efectos beneficiosos temprano en el curso de la enfermedad
(es decir, durante los primeros 5 aos), lo que justifica nuestro punto final primario. Dado que la
mayora de los tumores en nuestra poblacin de estudio se consideraron "luminales", con un
riesgo continuo de recada ms all de los 5 aos, reconocemos que el seguimiento a largo plazo y
los datos de resultado sern esenciales, y estamos recolectando esos datos. Los peligros para los
eventos pueden tener una dependencia de tiempo compleja, y adyuvante! online y la firma de 70
genes fueron validados para resultados de 10 aos; por lo tanto, el anlisis planificado de
seguimiento de 10 aos puede ser de inters.

A los 5 aos, los pacientes clasificados como de alto riesgo segn los mtodos clnicos y genmicos
tenan la tasa ms baja de supervivencia sin metstasis a distancia (90,6%), mientras que los que
se clasificaron como de bajo riesgo con ambos mtodos tenan la tasa ms alta la tasa (97.6%) y
aquellos con evaluaciones discordantes tuvieron una tasa intermedia (aproximadamente 95%)
(Tabla S6 en el Apndice Complementario). Usamos Adjuvant! online para la prediccin clnica, ya
que proporcion una forma prctica y homognea de evaluar el riesgo clnico-patolgico y cre un
grupo de control transparente e inequvoco. El punto de corte dicotmico fue elegido por
consenso de todos los socios de TRANSBIG, incluidos los representantes de los pacientes, para
definir una situacin en la que el beneficio absoluto de la quimioterapia equilibrara sus efectos
secundarios asociados. Sin embargo, una evaluacin de riesgo-beneficio y las decisiones con
respecto al uso de la quimioterapia adyuvante son subjetivas y muy variables entre los mdicos, e
incluso las directrices nacionales e internacionales difieren en sus recomendaciones. En ltima
instancia, la decisin de recibir o renunciar a la quimioterapia (o cualquier otro tratamiento) recae
en cada paciente que est debidamente informado sobre los posibles efectos secundarios y los
beneficios potenciales de dicho tratamiento. Para el mismo escenario de riesgo-beneficio,
diferentes pacientes pueden tomar decisiones diferentes.

En el grupo crtico de pacientes con alto riesgo clnico y bajo riesgo genmico, el uso de
quimioterapia adyuvante condujo a una tendencia hacia una tasa ms alta del resultado a 5 aos
que la ausencia de quimioterapia, que incluy una tasa de supervivencia sin metstasis a distancia
que fue 1.5 puntos porcentuales ms alta, una tasa de supervivencia libre de enfermedad que fue
2.8 puntos porcentuales ms alta, y una tasa de supervivencia total que fue 1.4 puntos
porcentuales ms alta con quimioterapia que sin quimioterapia en la poblacin con intencin de
tratar y una tasa de la supervivencia sin metstasis a distancia fue 1,9 puntos porcentuales ms
alta, una tasa de supervivencia libre de enfermedad 3 puntos porcentuales ms alta y una tasa de
supervivencia global 1,5 puntos porcentuales ms alta con quimioterapia que sin quimioterapia en
la poblacin por protocolo. El estudio no fue capaz de evaluar la significacin estadstica de estas
diferencias.
Alrededor del 50% de los pacientes del estudio se definieron como de bajo riesgo clnico. En este
grupo, no encontramos ninguna diferencia significativa en la tasa de supervivencia a 5 aos sin
metstasis a distancia entre pacientes con alto riesgo genmico que recibieron quimioterapia y
aquellos que no recibieron quimioterapia. Sobre la base de estos datos, los resultados para la
firma de 70 genes no proporcionan evidencia para hacer recomendaciones con respecto a la
quimioterapia para pacientes con bajo riesgo clnico. En la prctica clnica, las pruebas genmicas
se usan mejor en combinacin con factores clnico-patolgicos, ya que la firma gentica tiene un
valor pronstico agregado e independiente.

En conclusin, en un gran grupo de pacientes con alto riesgo clnico de recidiva del cncer de
mama, la adicin de la firma de 70 genes a los factores clnicos y patolgicos tradicionales
proporcion informacin valiosa para considerar qu pacientes podran beneficiarse de la
quimioterapia adyuvante. Descubrimos que la quimioterapia con sus efectos txicos podra
evitarse en estos pacientes con alto riesgo clnico pero bajo riesgo genmico a un costo de riesgo
de metstasis a distancia a los 5 aos que es 1.5 puntos porcentuales mayor. Se est realizando un
seguimiento para determinar si estas conclusiones siguen siendo vlidas para el resultado a ms
largo plazo.

Figura 1. Grupos de inscripcin y riesgo incluidos en los anlisis. Los pacientes fueron
categorizados en cuatro grupos de riesgo sobre la base de la firma de 70 genes para determinar el
riesgo genmico y el adyuvante. En lnea para determinar el riesgo clnico. Los pacientes se
categorizaron segn su "riesgo corregido" despus del descubrimiento de cambios de riesgo
debido a factores que incluyeron un cambio en la solucin de extraccin de ARN mientras el
estudio estaba en curso (riesgo genmico) y el informe incorrecto del riesgo clnico en la
inscripcin (riesgo clnico) . En los anlisis segn el grupo de riesgo (es decir, aquellos para el
resultado, las caractersticas del paciente, la elegibilidad y la adherencia), los resultados se
informan de acuerdo con el riesgo corregido. El anlisis primario se realiz en la poblacin de
prueba primaria. Esta poblacin incluy pacientes con alto riesgo clnico y bajo riesgo genmico,
que fueron asignados aleatoriamente para usar el riesgo genmico para la decisin de renunciar a
la quimioterapia y que se adhirieron a la asignacin de tratamiento sin quimioterapia. Los
pacientes con cambios en el riesgo clnico o genmico se excluyeron de la poblacin de prueba
primaria. Los anlisis de aleatorizacin del tratamiento para los grupos con riesgos clnicos y
genmicos discordantes se realizaron con el uso del riesgo al momento de la inclusin (poblacin
con intencin de tratar). En la poblacin por intencin de tratar, los pacientes se analizaron de
acuerdo con el grupo aleatorizado, independientemente de la adherencia. Los anlisis de
aleatorizacin del tratamiento se repitieron en la poblacin por protocolo, que excluy a los
pacientes que no eran elegibles, tuvieron un cambio en su riesgo clnico o genmico, o no
cumplieron con la asignacin al tratamiento. (Los pacientes pueden tener ms de un motivo de
exclusin).

Figura 2 (frente a la pgina). Supervivencia sin metstasis a distancia, supervivencia sin

enfermedad y supervivencia global en los dos grupos de riesgo discordante, segn el tratamiento
aleatorizado.
Se muestran los tres principales resultados de supervivencia: supervivencia sin metstasis a
distancia (paneles A y B), supervivencia libre de enfermedad (paneles C y D) y supervivencia global
(paneles E y F) entre pacientes con riesgo discordante (es decir, alto riesgo clnico y bajo riesgo
genmico o bajo riesgo clnico y alto riesgo genmico), de acuerdo con el tratamiento
aleatorizado. Este anlisis se realiz en la poblacin de intencin de tratar (intention-to-treat
population), que incluy pacientes con riesgo discordante al momento de la inclusin y que se
analizaron segn la asignacin al tratamiento. Las curvas de tiempo hasta el evento se estimaron
mediante el mtodo de Kaplan-Meier. Las inserciones muestran los mismos datos en un eje y
expandido.

Figura 3. Supervivencia sin metstasis a distancia en los cuatro grupos de riesgo.

El anlisis incluye a todos los pacientes inscritos, y los grupos de riesgo se basan en el riesgo
corregido. Las curvas de tiempo hasta el evento se estimaron mediante el mtodo de Kaplan-
Meier.